AT267524B

AT267524B - Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurederivaten und von deren Säureadditions-und Metallsalzen

Info

Publication number: AT267524B
Application number: AT298266A
Authority: AT
Inventors: Ruddy Littel; James Miller Smith Jr; Duff Shederic Allen Jr
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1965-05-28
Filing date: 1966-03-29
Publication date: 1969-01-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurederivaten und von deren Säureaddition- und Metallsalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurederivaten der allgemeinen Formel : 
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 gestattet. Eine Einzeldosis von 400 Mikrogramm der   Prüfverbindung   wurde oral in 0, 5 ml einer 2%igen wässerigen Stärkesuspension verabreicht. Weitere Tiere in vier Käfigen mit zwei Ratten pro Käfig dienten als Kontrolle. Den Kontrollieren wurde lediglich die Stärkesuspension gegeben. Nach der Verabreichung wurden die   Prüftiere   in   Stoffwechselkäfige   gebracht. Nach 5 h wurde die ausgeschiedene Urinmenge festgestellt. Die gemessenen Urinwerte wurden dann zur Berücksichtigung der unterschiedlichen Gewichte der einzelnen Tiere korrigiert.

   Die nach 5 h genommenen Urinproben der Kontrolltiere und der behandelten Ratten wurden auf Natrium-und Chloridgehalt untersucht. 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 worin   R.   wie oben definiert ist und A ein Halogenatom oder eine   NO,-,   NHa-,   Aryloxy-oder   Arylthiogruppe bedeutet, oder das 1-Oxyd davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :

   
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 in der B ein Halogenatom oder eine   NH2-Gruppe   bedeutet und R und n wie oben definiert sind, zu einer Verbindung der Formel I oder zu dem entsprechenden 1-Oxyd davon, das dann zu der Verbindung der Formel I hydriert wird, umsetzt, gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in deren Säureadditionsoder Metallsalz überführt und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure oder ein Metallsalz davon in einen Ester bzw. in einen Ester und anschliessend in ein Amid umwandelt. 



   Das folgende Reaktionsschema A zeigt Verfahrensvariationen für die Herstellung einer erfindunggemäss erhältlichen Verbindung. 



   Reaktionsschema A : 
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 (I)nicotinsäure-l-oxyd (V)   mit (II)   herstellen. Ferner kann   4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluor-m-toluidino)-nicotinsäure   (IV) auch durch Erwärmen von 4-Chlornicotinsäure (VI) mit (II) hergestellt werden. 



   In analoger Weise erhält man nach den vorstehend beschriebenen Reaktionsfolgen durch Verwendung der verschiedenen in Liste A aufgeführten Amine die entsprechende in Liste B angegebenen Nikotinsäurederivate. 



   A B 
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4- (2, 3-Xylidino) nicotinsäurem-Toluidin 4-(m-Toluidino)nicotinsäure   p-Toluidin 4- (p-Toluidino) nicotinsäure    
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Eine weitere Variante zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besteht darin, dass man   4-Aminonicotinsäure   (VII)   mit 3-Brom-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluortoluol   (VIII) in Gegenwart von Kupfer, Kupferoxyd und Kaliumcarbonat erwärmt, wodurch   man 4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-Trifluor-m-toluidino)-nicotinsäure   
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   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen können als wirksame Bestandteile von Zusammensetzungen zur Verabreichung in Form von Dosierungseinheiten, wie z. B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Anwendung u. dgl., verabreicht werden. Die wirksame Dosierung kann je nach den Warmblütern von 100 bis 200 mg/kg schwanken. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 
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 (A) Eine Mischung aus 3, 0 g 4-Nitronicotinsäure-l-oxyd und 12   ml &alpha;,&alpha;,&alpha;-Trifluor-m-toluidin   wird 3 h auf   140#150  C erwärmt.   Nach Abkühlen wird die Mischung in 10%iger wässeriger Kaliumhydroxydlösung und mit Äther gewaschen. Durch Ansäuern der wässerigen Schicht erhält   man 4,1 g 4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-Tri-     fluor-m-toluidino)-nicotinsäure-l-oxyd   als lohfarbenes Pulver vom F. =   277#280  C   (Zers. ). 



   (B) Eine Mischung aus 1, 0 g   4-Chlornicotinsäure-l-oxyd   und 3 ml   &alpha;,&alpha;,&alpha;-Trifluor-m-toluidin   wird 1, 5 h auf   130   C erwärmt.   Nach Abkühlen und Filtrieren erhält   man 2, 0   g weisser Kristalle. Durch Ein- 
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    4- (cx ;, cx ;, cx ; -Triiluor-m-toluidino)-nicotinsäure-l-oxyd   als bräunliches Pulver vom F. = 282  C (Zers. ) erhalten. 



   (C) Man erwärmt eine Mischung aus 1, 0 g 4-Thiophenoxynicotinsäure-l-oxyd und 6   ml &alpha;,&alpha;,&alpha;-Tri-   fluor-m-toluidin 2 h auf 180  C. Nach Abkühlen verdünnt man die Mischung   mit 10% iger Natrium-   hydroxydlösung, wäscht einmal mit Äther und neutralisiert mit 6n-Salzsäure, wodurch man   4- ( < x, < x, < x-     Trifluor-m-toluidino)-nicotinsäure-l-oxyd vom   F. = 277-280   0 C erhält. 1, 0   g 4-Phenoxynicotinsäure-loxyd und 6 ml   oc, oc, a-Trifluor-m-toluidin   ergeben bei Umsetzung unter den gleichen Bedingungen ebenfalls das gleiche Produkt. 
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 ( < x, < x, < x-Trifluor-m-toluidino)-nicotinsäure.10% Palladium-auf-Kohle-Katalysators wird bei 60  C und einem Druck von 3, 15 atm 2, 5 h hydriert.

   Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zu einer 
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 (Zers. ) liefert. Eine durch Sublimation bei 180   C und   0, 01 nun   Hg erhaltene analysenreine Probe weist einen F. von 268 bis 271   C auf. c)   Natrium-4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluor-m-toluidino)-nicotinat.   
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 ein, bis Kristallisation eintritt. Nach Filtrieren werden 400   mg Natrium-4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluor-m-toluidino)-   nicotinat als weisses wasserlösliches Pulver vom F. über   400'C erhalten.   d)   N-(2-Dimethylaminoäthyl)-4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluor-m-toluidino)-nicotinat.   



    Eine Mischung aus 2, 74 g Natrium-4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluor-m-toluidino)-nicotinat und 1, 05 g 2-Chlor-N, N- dimethyläthylamin in 30 ml Äthanol wird 24 h bei Zimmertemperatur gerührt. Man filtriert die Mischung   

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 (2-Dimethylaminoäthyl)-4- ( < x, < x, < x-4 h auf   1400 C   erwärmt. Nach Abkühlen gibt man 10%ige wässerige   Kaliumhydroxydlösung   zu und wäscht die erhaltene Lösung mehrere Male mit Äther. Die Ätherextrakte werden verworfen. Nach Filtrieren und Neutralisieren der wässerigen Schicht mit 6n-Salzsäure werden   3,   1   g 4- (m-Toluidino)-   nicotinsäure-l-oxyd vom F. =   270-272   C erhalten.   



   Eine Suspension aus 2, 5 g dieser Verbindung in 200 ml Essigsäure, die 800 mg eines   10%   Palladiumauf-Kohle-Katalysators enthält, wird bei 60   C und 3, 15 atm 24 h hydriert. Wenn unvollständige Reduktion festgestellt wird, kann die Umsetzung mit Methanol als Lösungsmittel wiederholt werden. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Methanols erhält man 4-(m-Toluidino)-nicotinsäure vom F. =   280#282  C.   



   Beispiel7 :4-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-nicotinsäure. 



   Eine Mischung aus 1, 0 g 4-Chlornicotinsäure und 5 g   2, 6-Dichlor-m-toluidin   wird 2 h auf 200   C erwärmt. Nach Abkühlen setzt man 100 ml Wasser zu und destilliert die Mischung, bis sämtliches 2, 6Dichlor-m-toluidin entfernt ist. Nach Abkühlen tritt in der Blase Kristallisation ein. Nach Abfiltrieren werden   1,   3 g 4-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-nicotinsäure vom F. =   310-312   C erhalten.   



   Beispiel 8   : 4- (m-Fluoranilino)-nicotinsäure.   



   Eine Mischung aus 4, 0 g 4-Nitronicotinsäure-l-oxyd und 12 ml m-Fluoranilin wird 4 h auf 200   C erwärmt, abgekühlt und in   10% piger   wässeriger Natriumhydroxydlösung gelöst. Nach Extrahieren mit 
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 vom F. =   269-271 0   C liefert. 



   Beispiel 11   : 4- (p-Chloranilino)-nicotunsäure.   



   Eine Mischung aus 1, 5 g   4-Chlornicotinsäure,     5, 5   g p-Chloranilin und 50 ml Xylol wird 15 min auf   1300 C   erwärmt. Nach Abkühlen filtriert man den weissen Feststoff ab und kristallisiert aus Methanol um. Durch Sublimation wird reine   4- (p-Chloranilino)-nicotinsäure   vom F. =   277-280'C erhalten.   



   Beispiel 12   : 4- (o-ChloraniIino)-nicotinsäure.   



   Eine Mischung aus 1, 5 g   4-Chlornicotinsäure,   8 ml   o-Chloranilin   und 50   m1   Xylol wird 1 h unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und filtriert. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts aus Wasser erhält man 4-(o-Chloranilino)-nicotinsäure vom F. =   288#290  C.   
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Claims

4- (o-Toluidino)-nicotinsäure.PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurederivaten der allgemeinen Formel : EMI5.4 in der R CFg-Gruppen, Halogenatome oder niedere Alkylreste, die untereinander gleich oder verschieden sein können, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, niedere Dialkylaminoalkoxy-, Amino-, niedere Alkylamino- oder niedere Dialkylaminogruppe bedeuten, und von deren Säureadditions- und Metallsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> worin R wie oben definiert ist und A ein Halogenatom oder eine NO2-, NH2-, Aryloxy- oder Arylthiogruppe bedeutet, oder das 1-Oxyd davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :

EMI6.1 in der B ein Halogenatom oder eine NH-Gruppe bedeutet und R und n wie oben definiert sind, zu einer Verbindung der Formel 1 oder zu dem entsprechenden 1-Oxyd davon, das dann zu der Verbindung der Formel I hydriert wird, umsetzt, gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in deren Säureadditionsoder Metallsalz überführt und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure oder ein Metallsalz davon in einen Ester bzw. in einen Ester und anschliessend in ein Amid umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man α,α,α-Trifluor-m-toluidin und 4-Nitronicotinsäure-1-oxyd als Ausgangsstoffe verwendet.