AT269140B - Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurederivaten und von deren Säureadditions- und Metallsalzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurederivaten und von deren Säureaddition- und Metallsalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurederivaten der allgemeinen Formel : 
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 in der R CF3-Gruppen, Halogenatome oder niedere Alkylreste, die untereinander gleich oder verschieden sein können, R1 eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, eine durch eine niedere Dialkylaminogruppe substituierte niedere Alkoxygruppe oder eine Amino-, niedere Alkylamino-oder niedere Dialkylaminogruppe und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, und von Säureadditions- und Metallsalzen dieser Verbindungen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bilden wasserlösliche Säureadditionssalze. Da diese
Verbindungen therapeutisch wertvoll sind, werden medizinisch annehmbare Säureadditionssalze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet werden, bevorzugt. Diese Additionssalze können so- wohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildet werden, z. B. mit Chlorwasserstoff- säure, Salpetersäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Säuren des Phosphors und Weinsäure. 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen Nicotinsäurederivate bilden ferner Salze mit Metallen, z. B. Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, Erdalkalimetallen wie Magnesium, Barium und Kalzium oder mit Aluminium. 



   Die freien Basen der   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen sind im allgemeinen kristalline Feststoffe und wenigstens etwas in den üblichen organischen Lösungsmitteln und in Wasser löslich. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind physiologisch aktiv und daher für pharmazeutische Zwecke geeignet. Es hat sich gezeigt, dass sie besondere Vorteile als Hypotonica oder entzündungshemmende Mittel, nicht süchtig machende Analgetica und Diuretika bei Warmblütern bieten. 



   Es wurde gefunden, dass die   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen aktive Analgetica, die als Antagonisten des Phenyl-p-chinon   (PPQ)-"Krampfsyndroms"wirken,   darstellen. Die Verbindungen werden nach einer Abänderung der von E. Siegmund et   al.,   Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, S. 729 (1957) beschriebenen Methode geprüft. Die Prüfung wird im folgenden kurz beschrieben : Zwei Mäusen wird die   Prüfverbindung   oral 30 min vor der intraperitonealen Injektion von 1   mg/kg   Phenyl-p-chinon verabreicht. 15 min später werden die Mäuse 3 min lang beobachtet und die Gesamtzahl an typischen Anfällen bei beiden Tieren wird gezählt und aufgezeichnet.

   Die mittlere Zahl der Anfälle, die bei 21 Paaren von Kontrolltieren auftraten, denen oral 2% ige Stärke verabreicht wurde, betrug 29. Wenn bei dieser Prüfung durch eine Verbindung das Auftreten von Krämpfen auf 18 oder weniger vermindert wird, wird die Verbindung in dem PPQ-Test als aktiv angesehen, andernfalls wird sie ausgeschieden. Diese Verbindungen besitzen entzündungshemmende Wirksamkeit, wie durch einen Test nachgewiesen wurde, bei dem die Verminderung des   Ödems,   das durch Injektion einer   l% igen   Carageeninlösung in die Pfoten von Ratten erzeugt wird, geprüft wird. 



   Ferner wurde gezeigt, dass diese Verbindungen bei Ratten und Hunden diuretische Wirkung zeigen. 



  Beispielsweise wurden die diuretischen Eigenschaften bei ausgewachsenen Ratten nach folgender Methode bestimmt : Auf vier Käfige verteilten ausgewachsenen männlichen Ratten mit einem Gewicht zwischen 180 und 300 g (zwei Ratten pro Käfig) wurde vor der Untersuchung eine normale   Flüssigkeitsaufuabme   gestattet. Eine Einzeldosis von 400 Mikrogramm der Prüfverbindung wurde oral in 0, 5 ml einer 2%igen 

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 wässerigen   Stärkesuspension   verabreicht. Weitere Tiere in vier Käfigen mit zwei Ratten pro Käfig dienten als Kontrolle. Den Kontrolltiere wurde lediglich die Stärkesuspension gegeben. Nach der Verabreichung wurden die Prüftiere in Stoffwechselkäfige gebracht. Nach 5 h wurde die ausgeschiedene Urinmenge'festgestellt.

   Die gemessenen Urinwerte wurden dann zur Berücksichtigung der unterschiedlichen Gewichte der einzelnen Tiere korrigiert. Die nach 5 h genommenen Urinproben der Kontrolltiere und der behandelten Ratten wurden auf Natrium-und Chloridgehalt untersucht. 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel : 
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 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 in der R und n wie oben definiert sind, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 in der R und n wie oben definiert sind, umsetzt, diese zu der Verbindung der allgemeinen Formel I oxydiert und decarboxyliert, gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein   Säureadditions- oder Metallsalz   überführt und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure oder ein Salz davon in einen Ester bzw. in einen Ester und anschliessend in ein Amid umwandelt. 



   Eine besondere Arbeitsweise gemäss der Erfindung besteht darin, dass man durch Erwärmen von 4-Chlor- 
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 (ococ, oc-Trifluor-m-toluidin) (IIIzur oralen Anwendung u. dgl., verabreicht werden. Die wirksame Dosierung kann je nach den Warmblütern von 100 mg bis 200 mg/kg schwanken. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



   Beispiel : 
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 Lösung mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet, engt ein und führt durch Zugabe von n-Hexan die Kristallisation gelber Nadeln vom F. = 118--120 C herbei. Durch Sublimation erhält man eine Analysenprobe in Form farbloser Nadeln vom F. =   121-123  C.   e)   4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-Trifluor-m-toluidino)-nicotinamid.   



   Eine Lösung aus   1,     47 g Methyl-4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluor-m-toluidino)-nicotinat   und 20 ml Ammoniak in 80 ml Äthanol wird in einem Stahlautoklaven 80 h auf 50   C erwärmt. Der Rückstand, der beim Ein- 
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  Man extrahiert das Produkt mit Chloroform und wäscht den Extrakt mit 10%iger Natriumhydroxydlösung und mit Wasser. Nach Eindampfen wird das erhaltene Öl an 150 g Kieselsäuregel chromatographiert. Das mit einer Mischung von Äther und Dichlormethan   (3 :   7) erhaltene Eluat liefert beim 

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5PATENTANSPRUCH :

   Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurederivaten der allgemeinen Formel : 
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 in der R CF3-Gruppen, Halogenatome oder niedere Alkylreste, die untereinander gleich oder verschieden sein können, n eine ganze Zahl von 1 bis 3, und   R   eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, niedere Dialkylaminoalkoxy-, Amino-, niedere Alkylamino- oder niedere Dialkylaminogruppe bedeuten, und von deren   Säureadditions- und Metallsalzen,   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel : 
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Claims (1)

1. in der R und n wie oben definiert sind, umsetzt, diese zu der Verbindung der Formel I oxydiert und decarboxyliert, gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionsoder Metallsalz überführt und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure oder ein Salz davon in einen Ester bzw. in einen Ester und anschliessend in ein Amid umwandelt. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.