CN101711233A - 低血钙、高抗增殖的钙三醇类似物 - Google Patents

低血钙、高抗增殖的钙三醇类似物 Download PDF

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Abstract

本发明提供化合物、组合物以及使用这些化合物和组合物刺激细胞分化和抑制包括癌细胞和皮肤细胞在内的某些细胞过度细胞增殖的方法，它们可用于治疗以异常的细胞增殖和/或细胞分化为特征的疾病例如白血病、骨髓纤维化和牛皮癣，而没有熟知的引起高钙血综合症的对钙代谢的影响。

Description

低血钙、高抗增殖的钙三醇类似物
相关申请的交叉引用
本申请依照美国35USC§119(e)要求2007年4月18日递交的美国临时专利申请号60/923,998的优先权权益，其在此通过引用整体并入，用于所有目的。关于在联邦资助的研究或开发下作出的发明的权利的声明
本研究由美国国家健康研究所(National Institute ofHealth)依据CA 93547部分支持。美国政府可以拥有本发明的某些权利。
本公开的背景
类固醇激素对于人的良好健康是必要的。[Witzmann，R.，Steroids：Keys to Life，Van Nostrand Reinhold Co.，New York，NY，1977；Hammes，S.R.，Proc.Nat′l.Acad.Sci.2003，100921680-21700]例如，这些化合物在治疗和/或预防癌症、皮肤疾病、骨病、甲状腺疾病、免疫疾病、伤口愈合和骨质疏松症中是有用的。多年以来，已经制备不同的氧杂类固醇以探索由氧原子取代-CH2基团怎样影响生物活性。已经记录包括以下的一些氧杂类固醇的显著和有价值的生物益处：(1)作为GABAA受体调节剂的6-氧杂类固醇[Nicoletti，S.R.等，Steroids 2000，65，349-356]；(2)作为有效和选择性的孕酮受体拮抗剂的7-氧杂类固醇[Kang，F.A.等；Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，907-910]；(3)作为促孕剂的11-氧杂类固醇[Engel，C.R.等；Steroids 1986，47，381-399；Cachoux，F.；Tetrahedron Lett.2000，41，1767-1769]；和(4)作为雌激素剂的15-氧杂类固醇[Rosen，P.等；J.Med.Chem.1980，23，329-330]。
已经报告了维生素D开环类固醇的一些氧杂类似物[Calverley，M.J.等；Analogues，美国专利5,378,695和5,401,732(1995)]。天然激素1α，25-二羟基维生素D3(钙三醇A)的最值得注意的氧杂类似物是Chugai Pharmaceutical Company的马沙骨化醇(maxacalcitol)B[Kubodera，N.，Current Bioactive Compounds 2006，2，301-315]。该22-氧杂-25-羟基类似物是当前用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的临床使用药物并且是用于牛皮癣——免疫介导的慢性皮肤病——的局部治疗的候选药物。已经研究了天然激素A的其它23-氧杂-25-羟基类似物，但是就有利分离抗增殖和/或前分化(prodifferentiation)活性与不利的血钙(calcemic)活性而言，没有一个超过或甚至相当于Chugai的药物22-氧杂-25-羟基B。[Steinmcycr，A.，等；Curr.Pharm.Des.2000，6，767-789]例如，在广泛研究A的23-氧杂-25-羟基类似物中的结构-活性关系(SAR)中，Schering公司发现，与Chugai药物22-氧杂-25-羟基B的大治疗窗带相比[Allewaert，K.等；Steroids 1994，59，686-690]，期望高的抗增殖或前分化活性和期望低的血钙活性之间可能的治疗窗带(therapeutic window)对于23-氧杂钙三醇、20-烯-23-氧杂钙三醇和22-烯-25-氧杂钙三醇是小的[Steinmeyer，A.，等；Curr.Pharm.Des.2000，6，767-789]。
因此，本领域中所需要的是选择性地显出期望的药理学活性、但不显出血钙过多和其它不期望活性的维生素D开环类固醇的其它类似物。
本公开概述
本公开提供缺少常见的25-OH基团的天然激素A的生物活性类似物[Sinishtaj，S.等；Bioorg.Med.Chem.2006，14，6341-6348；Agoston，E.S.等；Anti-Cancer Agents Med.Chem.2006，6，53-71；Kahraman，M.等；Sinishtaj，S.；Dolan，P.M.；Kensler，T.W.；Peleg，S.；Saha，U.；Chuang，S.S.；Bernstein，G.；Korczak，B.；Posner，G.H.Potent，selective and low-calcemic inhibitors of CYP24 Hydroxylase：24-Sulfoximine analogues of the hormone 1α，25-dihydroxyvitamin D3.2004，47，6854-6863]。在一些实施方式中，除去天然25-OH基团并用氧原子取代天然23-CH2基团。这种总体平衡的从25-位去除氧并在23-位引入氧产生几种新的具有高治疗潜力的维生素D醚类似物。使用烯丙基、苄基和炔丙基醚类似物1可以容易地合成本公开的系列，其中氧原子位于C，D-环侧链上的23-位，并且第一次在其中不存在标准侧链端-OH基团。尽管该端-OH基团不存在——端-OH基团被认为对于有效结合到维生素D受体(VDR)是必需的[Feldman，D.等；Eds.Vitamin D.2nd Ed.，Elsevier，2005]，但是本公开的类似物在体外具有高抗增殖活性和在体内具有期望的低钙尿(calciuric)活性。
Figure G2008800195534D00031
因此，一方面本公开提供具有式I化合物：
Figure G2008800195534D00032
或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
Figure G2008800195534D00033
是单键或双键；
X独立地是O、NR2、S、S(O)或S(O)2；
L1独立地是直接键(direct bond)或者取代或未取代的烷基，其中烷基用1到3个R9基团任选地独立地取代；
L2独立地是直接键或者取代或未取代的烷基，其中烷基用1到3个R9基团任选地独立地取代；
R1独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂芳基烷基，其中R1用1到5个R3基团任选地独立地取代；
R2是H、烷基或全氟烃基；
R3独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8、或-(CH2)jS(O)2NR5R6，其中每个j独立地是从0到6的整数，其中m独立地是从0到2的整数，和其中烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基每个任选地用1到3个R9基团独立地取代；
R4独立地是H、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂芳基烷基，其中R4任选用1到3个R9基团独立地取代；
R5、R6、R7和R8每个独立地是直接键、H、OH、-(CH2)jOR9、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂芳基烷基，其中R5、R6、R7和R8每个任选用1到3个R9基团独立地取代，或
R7和R8是如上所描述的，并且R5和R6与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的杂芳基，其中R5和R6每个任选用1到3个R9基团独立地取代；和
R9是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH2)jOR10、-(CH2)jC(O)R10、-(CH2)jC(NR13)R4、-(CH2)jC(O)OR10、-(CH2)jNR11R12、-(CH2)jC(O)NR11R12、-(CH2)jOC(O)NR11R12、-(CH2)jNR13C(O)R14、-(CH2)jNR13C(O)OR10、-(CH2)jNR13C(O)NR11R12、-(CH2)jS(O)mR15、-(CH2)jNR13S(O)2R15或-(CH2)jS(O)2NR11R12；其中每个j独立是从0到6的整数，其中m独立地是从0到2的整数；和
R10、R11、R12、R13、R14和R15每个独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
在其他方面，本公开提供：含有一种或多种式I化合物的药物组合物；通过给予式I化合物或含有式I化合物的药物组合物治疗以异常的细胞增殖和/或细胞分化为特征的疾病的方法；通过给予式I化合物或含有式I化合物的药物组合物治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的方法；以及制备式I化合物的方法。
附图简述
图1图解显示所公开的维生素D3类似物对大鼠尿中钙水平影响的体内测定。
图2图解化合物1a的VDR结合测定结果。
图3图解化合物1b的VDR结合测定结果。
图4图解化合物1c的VDR结合测定结果。
图5图解化合物1d的VDR结合测定结果。
图6图解化合物1f的VDR结合测定结果。
图7图解化合物1g的VDR结合测定结果。
图8图解化合物1h的VDR结合测定结果。
图9图解化合物1i的VDR结合测定结果。
本公开详述概述
本文使用的缩写具有它们的化学和生物领域内的普通含义。
在通过它们从左往右写的常规化学式指出取代基团的地方，它们等同地包括从右往左书写结构产生的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等于-OCH2-。
除非另有说明，术语“烷基”自身或作为另外一个取代基的一部分表示的是直链(即未支化)或支链、或环烃基团、或其组合，其可以是全饱和的、单或多不饱和的，并可以包括二价和多价基团，具有指定的碳原子数(即，C1-C10表示的是1到10个碳)。饱和烃基团的例子包括但不限于基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基和例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。不饱和烷基基团是有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基基团的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁间二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高的同系物和异构体。限于烃基团的烷基基团被称为“高烷基(homoalkyl)”。
术语“亚烷基”自身或作为另外一个取代基的一部分表示源于烷基的二价基团，示例但不限于-CH2CH2CH2CH2-。典型地，烷基(或亚烷基)基团具有1到24个碳原子，在本公开中优选的是那些有10或更少碳原子的基团。“低碳烷基”或“低碳亚烷基”是较短链烷基或亚烷基基团，一般而言有8个或更少的碳原子。
除非另有说明，术语“杂烷基”自身或与另外一个术语结合表示的是由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子组成的稳定直链或支链、或环烃基团、或其组合，并且其中氮和硫原子可以任选地被氧化和氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N、P和S以及Si可以放置在杂烷基基团的任何内部位置或放置在烷基基团与分子的其余部分连接的位置。例子包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多达2个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
类似地，术语“杂亚烷基”自身或作为另外一个取代基的一部分表示源于杂烷基的二价基团，示例但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基基团，杂原子也可以占据任一个或两个链末端(例如亚烷基氧代、亚烷基二氧代、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步地，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团的分子式的书写方向不表示连接基团的方向。例如，分子式-C(O)OR′-表示-C(O)OR′-和-R′OC(O)-。
如以上所描述，如本文使用的杂烷基基团包括通过杂原子连接到分子的其余部分的那些基团，例如-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR′R″、-OR′、-SR′和/或-SO2R′。当提到“杂烷基”、紧接着提到具体的杂烷基例如-NR′R″等时，应该理解术语杂烷基和-NR′R″不是冗余的或互相排斥的。相反，提到具体的杂烷基基团为了增加清楚性。因此，术语“杂烷基”在本文不应该解释为排除具体的杂烷基基团，例如-NR′R″等。
除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”它们自身或与其它术语结合各自表示“烷基”和“杂烷基”的环形式。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子其余部分连接的位置。环烷基的例子包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的例子包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。术语“环亚烷基”和“杂环亚烷基”各自指的是环烷基和杂环烷基的二价衍生物。
术语“环烷基”或“环烷基烷基”也指的是经过未取代的亚烷基连接到分子的其余部分的3到7元环烷基基团。提及碳原子具体数量(例如，C1-C10环烷基烷基)指的是亚烷基基团的碳原子数。
术语“杂环烷基”或“杂环烷基烷基”也指的是经过未取代亚烷基基团连接到分子的其余部分的3到7元杂环烷基基团。提及碳原子具体数量(例如，C1-C10杂环烷基烷基)指的是亚烷基基团中碳原子数。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”它们自身或者作为另外一个取代基的一部分表示的是氟、氯、溴或碘原子。另外，术语如“卤代烷基”意思是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意思是指包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“芳基”表示的是可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(优选地1到3个环)的芳香烃取代基。术语“杂芳基”指的是包含1到4个选自N、O和S的杂原子的芳基基团(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化和氮原子(一个或多个)任选地被季铵化。杂芳基基团可以经过碳或杂原子连接到分子的其余部分。芳基和杂芳基基团的非限制性例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。用于以上提到的芳基和杂芳基环系统中的每一个取代基选自以下描述的可接受的取代基。术语“亚芳基”和“亚杂芳基”各自指的是芳基和杂芳基的二价衍生物。
简而言之，当与其它术语(例如芳基氧代(aryloxo)、芳基硫代(arylthioxo)/芳烷基)结合使用时，术语“芳基”包括以上所定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”旨在包括其中芳基基团连接到烷基基团的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶甲基等)，包括那些碳原子(例如，亚甲基)已经被例如氧原子所取代的烷基基团(例如，苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
如本文所使用的术语“氧代”意思是指双键连接到碳原子的氧。
每个以上术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”和“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”以及它们的二价衍生物)旨在包括所指基团的取代和未取代形式。以下提供用于每种类型基团的优选取代基。
用于烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基单价和二价衍生物基团(包括通常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于以下的多种基团的一种或多种：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)OR′、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2，数量是从0到(2m′+1)，其中m′是这样的基团中碳原子的总数。R′、R″、R″′和R″″每个优选独立地指的是氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如，用1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基团或芳烷基基团。当本公开的化合物包括多于1个的R基团时，例如，R基团中的每一个独立地选择，如同当多于一个这些基团存在时独立选择每个R′、R″、R″′和R″″基团一样。当R′和R″连接到相同的氮原子上时，它们可以与氮原子结合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR′R″旨在包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从以上取代基的讨论，本领域技术人员会理解术语“烷基”旨在包括包含碳原子结合到除了氢基团以外的基团的基团，例如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于用于描述以上烷基基团的取代基，芳基和杂芳基基团(以及它们的二价衍生物)的示例性取代基是多样的并选自例如：卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)OR′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷基氧代和氟代(C1-C4)烷基，数量范围是从0到芳香环系统上的开放化合价(open valences)的总数；并且其中R′、R″、R″′和R″″优选地独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或末取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本公开的化合物包括多于1个的R基团时，例如，R基团中的每一个独立地选择，如同当多于一个这些基团存在时独立选择每个R′、R″、R″′和R″″基团一样。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR′-或单键，和q是从0到3的整数。可选地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地用式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立地是-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，和r是从1到4的整数。如此形成的新环的单键中的一个可以任选地用双键取代。可选地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地用式-(CRR′)s-X′-(C″R″′)d-取代，其中s和d独立地是从0到3的整数，和X′是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R″和R″′优选地独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
如本文所使用的，术语“杂原子”或“环杂原子”旨在包括氧(O)、单(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
本公开的化合物可以作为盐存在。本公开包括这些盐。可适用的盐形式的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐(如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物——包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和具有氨基酸例如谷氨酸的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。还包括碱加成盐(base addition salt)如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐或类似的盐。当本公开的化合物含有相对碱性官能度时，通过这些化合物的中性形式与足够量的所需酸接触可以获得酸加成盐(acid addition salts)，不是纯的就是在适当的惰性溶剂中。可接受的酸加成盐的例子包括源于无机酸像盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些盐，以及源于有机酸像乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。也包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，和有机酸像葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。本公开的某些特定化合物同时含有碱和酸官能度，其允许化合物转变成为碱或酸加成盐。
优选地通过使盐与碱或酸接触、并以常规的方式分离母体化合物再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与各种盐的形式在某些物理性质上不同，例如在极性溶剂中的溶解性。
本公开的某些化合物可以以未溶剂化形式以及包括水合形式的溶剂化形式存在。一般而言，溶剂化形式等价于未溶剂化形式，并包含在本公开的范围内。本公开的某些化合物可以以多晶或无定形的形式存在。一般而言，所有的物理形态对于本公开考虑的应用是等价的，并意图是在本公开的范围内。
本公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；对映体、外消旋、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式——就绝对立体化学而言，它们可以被定义为(R)-或(S)-或对于氨基酸定义为(D)-或(L)-——和单独的异构体被包含在本公开的范围内。本公开的化合物不包括在本领域已知是太不稳定以至于不能合成和/或分离的那些化合物。本公开旨在包括外消旋和光学纯形式的化合物。可以使用手性合成子或手性试剂制备旋光(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体、或使用常规技术拆分。当本文描述的化合物含有烯键或其它几何不对称中心时，并且除非另有说明，该化合物意欲包括E和Z两种几何异构体。
如本文使用的，术语“互变异构体”指的是平衡存在的并且容易从一种异构体形式转变成另一种的两种或多种结构异构体之
对于本领域技术人员显而易见的是，本公开的某些化合物可以以互变异构体的形式存在，化合物的所有这些互变异构体是在本公开的范围内。
除非另有说明，本文描述的结构也旨在包括该结构的所有立体化学形式，即每个不对称中心的R和S构型。因此，本化合物的单个立体化学异构体及对映体和非对映体的混合物是在本公开的范围内。
除非另有说明，本文描述的结构也旨在包括仅在一种或多种同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚取代、或碳被13C-或14C-富集的碳取代外，具有目前结构的化合物是在本公开的范围内。
本公开的化合物也可以在组成这些化合物的一种或多种原子中含有非天然比例的原子同位素。例如，这些化合物可以用放射性同位素进行放射性标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。不论是否是放射性的，本公开化合物的所有同位素变型被包括在本公开的范围内。
取决于在本文描述的化合物上出现的具体取代部分，术语“药学上可接受的盐”旨在包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本公开的化合物含有相对酸性官能度时，通过使这些化合物的中性形式与足够量的期望碱接触，可以获得碱加成盐，所述碱不是纯的就是在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐、或类似的盐。当本公开的化合物含有相对碱性官能度时，通过使这些化合物的中性形式与足够量的期望酸接触，可以获得酸加成盐，所述酸不是纯的就是在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的例子包括源于无机酸像盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些盐，以及源于相对无毒的有机酸像乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。也包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，和有机酸像葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本公开的某些特定化合物同时含有碱和酸的官能度，其允许化合物转变成为碱或酸加成盐。
除了盐形式，本公开涉及前药(前体药物，prodrug)形式的化合物。本文描述的化合物的前药是在生理条件下容易经历化学变化以提供本公开化合物的那些化合物。另外，在离体环境中通过化学或生物化学的方法，前药可以转变为本公开的化合物。例如，当前药放置在具有适当的酶或化学试剂的透皮贴剂储存器中时，前药可以缓慢地转变为本公开的化合物。
当本文提及一组取代基而使用时，术语“一个(a)”、“一个(an)”或“一个(a(n))”表示的是至少一个。例如，在化合物用“一个”烷基或芳基取代的地方，该化合物任选地用至少一个烷基和/或至少一个芳基取代。此外，在部分被用R取代基取代的地方，该基团可以称为“R取代的”。在部分是R取代的地方，该部分用至少一个R取代基取代，并且每个R取代基任选地不同。
本公开化合物的描述被本领域技术人员知道的化学键合原则限制。因此，在基团可以被许多取代基的一个或多个取代时，选择这样的取代基以符合化学键合原则并给出不是固有不稳定和/或本领域普通技术人员知道可能在环境条件下不稳定的化合物，所述环境条件例如水性、中性、生理条件。
关于具体疾病，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括疾病的预防。
结构
Figure G2008800195534D00131
表示“R”部分到分子其余部分的连接点。
结构
Figure G2008800195534D00132
表示α-和β-异构体的混合物。钙三醇的类似物
本公开提供化合物、组合物和使用这些化合物及组合物以刺激细胞分化和抑制包括癌细胞和皮肤细胞的某些细胞的过度细胞增殖的方法。本公开的化合物、组合物和方法在治疗以异常的细胞增殖和/或细胞分化为特征的疾病中可以是有用的，而没有熟知的对钙代谢的影响——其引起高钙血综合征，这些疾病例如白血病、骨髓纤维化和牛皮癣。本公开还与剂量单位的在用于治疗以异常细胞分化和/或细胞增殖为特征的疾病的方法中有用的这类制剂一起提供这些化合物和组合物。
因此，一方面，本公开提供具有式I的化合物：
Figure G2008800195534D00141
或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
Figure G2008800195534D00142
是单键或双键；
X独立地是O、NR2、S、S(O)或S(O)2；
L1独立地是直接键或者取代或未取代的烷基，其中烷基用1到3个R9基团任选地独立地取代；
L2独立地是直接键或者取代或未取代的烷基，其中烷基用1到3个R9基团任选地独立地取代；
R1独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂芳基烷基，其中R1用1到5个R3基团任选地独立地取代；
R2是H、烷基或全氟烃基；
R3独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6，其中每个j独立是从0到6的整数，其中m独立地是从0到2的整数，并且其中烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基每个任选地用1到3个R9基团独立地取代；
R4独立地是H、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂芳基烷基，其中R4任选用1到3个R9基团独立地取代；
R5、R6、R7和R8每个独立地是直接键、H、OH、-(CH2)jOR9、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂芳基烷基，其中R5、R6、R7和R8每个任选用1到3个R9基团独立地取代，或
R7和R8为如以上所描述，并且R5和R6与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的杂芳基，其中R5和R6每个任选用1到3个R9基团独立地取代；和
R9是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH2)jOR10、-(CH2)jC(O)R10、-(CH2)jC(NR13)R4、-(CH2)jC(O)OR10、-(CH2)jNR11R12、-(CH2)jC(O)NR11R12、-(CH2)jOC(O)NR11R12、-(CH2)jNR13C(O)R14、-(CH2)jNR13C(O)OR10、-(CH2)jNR13C(O)NR11R12、-(CH2)jS(O)mR15、-(CH2)jNR13S(O)2R15或-(CH2)jS(O)2NR11R12；其中每个j独立是从0到6的整数，其中m独立地是从0到2的整数；和
R10、R11、R12、R13、R14和R15每个独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
另外一方面，本公开提供式I化合物，其中：
X独立地是O；
L1独立地是直接键或(C1-C6)烷基；
L2独立地是直接键或(C1-C6)烷基；
R1独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的炔基；和
R3独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
另外一方面，本公开提供式I化合物，其中：
R1独立地是取代或未取代的(C1-C12)烷基、取代或未取代的(C3-C12)环烷基、取代或未取代的(C2-C12)链烯基、取代或未取代的(C4-C12)环烯基、或取代或未取代的(C2-C12)炔基，其中R1任选用1到3个R3基团独立地取代；和
R3独立地是F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
另外一方面，本公开提供式I化合物，其中：
L1独立地是直接键、
Figure G2008800195534D00161
L1独立地是直接键或CH2；和
R1独立地是：
Figure G2008800195534D00171
其中n独立地是从0到2的整数。
另外一方面，本公开提供式I化合物，其中：
L1独立地是直接键、
Figure G2008800195534D00182
L1独立地是直接键或CH2；和
R1独立地是：
Figure G2008800195534D00183
Figure G2008800195534D00191
另外一方面，本公开提供具有式II或式III的式I化合物：
Figure G2008800195534D00192
其中：
L1独立地是直接键、
Figure G2008800195534D00193
L1独立地是直接键或CH2；和
R1独立地是：
Figure G2008800195534D00201
另一方面，本公开提供式I化合物，其中：
X独立地是O；
L1独立地是直接键或(C1-C6)烷基；
L2独立地是直接键或(C1-C6)烷基；
R1独立地是取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；和
R3独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
另一方面，本公开提供式I化合物，其中：
R1独立地是取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基，其中R1任选用1到3个R3基团独立地取代；和
R3独立地是F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR3R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
另一方面，本公开提供式I化合物，其中：
L1独立地是直接键、
Figure G2008800195534D00211
L1独立地是直接键或CH2；和
R1独立地是：
另一方面，本公开提供具有式II或式III的式I化合物：
Figure G2008800195534D00221
其中：
L1独立地是直接键、
Figure G2008800195534D00222
L1独立地是直接键或CH2；和
R1独立地是：
另一方面，本公开提供式I化合物，其中式I化合物具有式IV：
Figure G2008800195534D00224
其中：
q独立地是从0到2的整数；
R1独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、或取代或未取代的炔基；和
R3独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(0)2NR5R6。
另一方面，本公开提供式IV的化合物，其中：
R1独立地是取代或未取代的(C1-C12)烷基、取代或未取代的(C3-C12)环烷基、取代或未取代的(C2-C12)链烯基、取代或未取代的(C4-C12)环烯基或取代或未取代的(C2-C12)炔基，其中R1任选用1到3个R3基团独立地取代；和
R3独立地是F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
另一方面，本公开提供式IV的化合物，其中：
R1独立地是：
Figure G2008800195534D00231
Figure G2008800195534D00241
其中n独立地是从0到2的整数。
另一方面，本公开提供式IV的化合物，其中R1独立地是：
Figure G2008800195534D00261
另一方面，本公开提供具有式V或式VI的式IV的化合物：
Figure G2008800195534D00262
其中：
R1独立地是：
Figure G2008800195534D00263
Figure G2008800195534D00271
另一方面，本公开提供式IV的化合物，其中：
R1独立地是取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基：和
R3独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4  、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
另一方面，本公开提供式IV的化合物，其中：
R1独立地是取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基，其中R1任选用1到3个R3基团独立地取代；和
R3独立地是F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
另一方面，本公开提供式IV的化合物，其中：
R1独立地是：
Figure G2008800195534D00281
另一方面，本公开提供具有式V或式VI的式IV的化合物：
Figure G2008800195534D00282
其中：
R1独立地是：
Figure G2008800195534D00283
另一方面，本公开提供具有式I的化合物，其中式I化合物具有式VII：
Figure G2008800195534D00291
其中：
R1独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、或取代或未取代的炔基；和
R3独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
另一方面，本公开提供式VII的化合物，其中：
R1独立地是取代或未取代的(C1-C12)烷基、取代或未取代的(C3-C12)环烷基、取代或未取代的(C2-C12)链烯基、取代或未取代的(C4-C12)环烯基或取代或未取代的(C2-C12)炔基，其中R1任选用1到3个R3基团独立地取代；和
R3独立地是F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
另一方面，本公开提供式VII的化合物，其中：
R1独立地是：
Figure G2008800195534D00301
Figure G2008800195534D00311
其中n独立地是从0到2的整数。
另一方面，本公开提供式VII的化合物，其中R1独立地是：
Figure G2008800195534D00312
另一方面，本公开提供具有式VIII或式IX的式VII化合物：
Figure G2008800195534D00322
其中：
R1独立地是：
Figure G2008800195534D00331
另一方面，本公开提供式VII的化合物，其中：
R1独立地是取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基：和
R3独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
另一方面，本公开提供式VII的化合物，其中：
R1独立地是取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基，其中R1任选用1到3个R3基团独立地取代；和
R3独立地是F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
另一方面，本公开提供式VII化合物，其中：
R1独立地是：
Figure G2008800195534D00341
另一方面，本公开提供具有式VIII或式IX的式VII的化合物：其中：
R1独立地是：
Figure G2008800195534D00352
另一方面，本公开提供具有以下式的化合物：
Figure G2008800195534D00353
Figure G2008800195534D00361
或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物。
另一方面，本公开提供含有有效量的一种或多种式I化合物与一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。
另一方面，本公开提供含有有效量的一种或多种式I化合物与一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物，其中该药物组合物是以局部的形式。
另一方面，本公开提供含有有效量的一种或多种式I化合物与一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物，其中该药物组合物是以局部、口服或可注射的形式。
另一方面，本公开提供用于治疗患有以异常细胞增殖和/或细胞分化为特征的疾病的患者的方法，其通过给予有效量的式I化合物或含有式I化合物的药物组合物到需要这种治疗的患者而进行。
另一方面，本公开提供用于治疗患有以异常细胞增殖和/或细胞分化为特征的疾病的患者的方法，其包括给予有效量的式I化合物或含有式I化合物的药物组合物到需要这种治疗的患者，其中该异常细胞增殖和/或细胞分化是牛皮癣。
另一方面，本公开提供用于治疗患有继发性甲状旁腺功能亢进症的患者的方法，其通过给予有效量的式I化合物或含有式I化合物的药物组合物到需要这种治疗的患者而进行。
另一方面，本公开提供用于治疗患有继发性甲状旁腺功能亢进症的患者的方法，其通过给予有效量的式I化合物或含有式I化合物的药物组合物到需要这种治疗的患者而进行，其中该患者患有慢性肾病(CKD)。
另一方面，本公开提供制备式I化合物的方法，其包括：
a)将式XI化合物与碱反应以形成相应的阴离子；和
b)将阴离子与式XII的化合物偶联：
Figure G2008800195534D00371
其中PG是保护基团；和
c)去除该保护基团以提供式I化合物。
另一方面，本公开提供制备式I化合物的方法，其包括：
a)将式XI的化合物与碱反应以形成相应的阴离子，其中该碱是碱金属或有机锂化合物；和
b)将该阴离子与式XII化合物偶联，其中保护基团是甲硅烷基保护基团；和
c)去除该保护基团以提供式I化合物。
另一方面，本公开提供用于制备式I化合物的方法，其包括：
a)将式XI的化合物与碱反应以形成相应的阴离子，其中该碱是碱金属或有机锂化合物，其中该碱金属是是氢化钠或氢化锂，并且该有机锂化合物是正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；和
b)将该阴离子与式XII化合物偶联，其中保护基团是叔丁基二甲基硅烷；和
c)去除该保护基团以提供式I化合物。
另一方面，本公开提供通过本文公开的任一方法制备的式I化合物。继发性甲状旁腺功能亢进症和慢性肾病(CKD)
继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是主要因为维生素D缺乏而发展的疾病。它以异常升高的甲状旁腺激素(PTH)的血液水平并且缺乏早期检测和治疗为特征；它与甲状旁腺增生和一系列代谢性骨病相关。它是常见的慢性肾病(CKD)的并发症，随着CKD进展而具有升高的发病率。由于阻止足够维生素D供给的环境、文化或饮食因素，继发性甲状旁腺功能亢进症也可以在具有健康肾的个体中发展。
骨与关节痛是常见的，继发性甲状旁腺功能亢进症中肢体畸形也常见。升高的PTH也对血液、免疫系统和神经系统具有多效性作用。
式I化合物可用于治疗患有继发性甲状旁腺功能亢进症的患者中甲状旁腺激素(PTH)水平的抑制。式I化合物可以能够高亲和力地结合到维生素D受体(VDRs)，不仅在甲状旁腺中，而且在全身的细胞中。例如，最近的数据已经显示脉动的、静脉内的维生素D治疗(钙三醇或帕立骨化醇)通过VDR活化赋予透析人群生存优势。式I化合物也可以影响VDR活化，特别是在CKD的前透析阶段，在该阶段中最近已经记载由于心血管疾病引起的高死亡率。先前未充分利用钙三醇治疗以控制3和4阶段CKD的PTH水平经常是由于关注加速由于高钙血综合征、高钙尿症或高磷酸盐血症引起的CKD进展的可能性。然而，式I化合物可以显示更具选择性的VDR活性，并且因此在没有不利地影响肾功能情况下，在早期的CKD中有预防甲状旁腺增生和骨丢失的更大潜力。进一步地，式I化合物也可以降低早期CKD中心血管发病率和死亡率。式I化合物的制备
用便宜的维生素D2可以容易地制备这些公开的化合物。已经显示维生素D2可以被分解并转变成C，D-环结构单元(buildingblock)23-醇2[Posner，G.H.等；J.Org.Chem.1997，62，3299-3314]。自C，D-环23-醇2开始，威廉逊醚偶合(Williamson ether coupling)和C-8脱甲硅烷基作用以30-85％产率产生23-氧杂醚4a-d、g-i、f(方案I)。方案I
Figure G2008800195534D00391
以CD-环C-22碘化物[J.L.等；J.Org.Chem.1986，51，1269-1272]和糠醇开始，以极反转方式产生类似物1i。用PDC(重铬酸吡啶鎓盐)氧化4a-d、g-i、f以＞75％产率产生C-8酮5a-d、g-i、f。偶联C-8酮与已知的[Daniewski，A.R.等；J Org.Chem.2002，67，1580-1587]A-环锂膦氧化物(lithiophosphine oxide)6，并且随后脱甲硅烷基以10-65％产率提供期望的23氧杂醚类似物KSP-23-氧杂-25-CH2-26TB(1a)、KSP-23-氧杂-25-烯-26-TB(1b)、KSP-23-氧杂-25-C(CH2)-McCyclohex(1c)、KSP-23-氧杂-CH2Me2环己烯(1d)、KSP-23-氧杂-25-C(CH2)-Ph(1g)、KSP-23-氧杂-24-CH2Ph(1h)、KSP-23-氧杂-糠基(1i)和KSP-23-氧杂-25炔-TB(1f)。
合成方案I的会聚性(convergent nature)和在起始原料和目标类似物之间相对小数量的化学步骤表明，候选前药的大规模制作应该是可行的和经济有利的。除呋喃类似物1i以外的所有这些23-氧杂类似物(没有天然的25-OH基团)比天然激素A更亲脂(更高的log P)(表I)。
公开的式I化合物的其它例子包括如在以下方案II显示的类似物1a-1o。方案II
Figure G2008800195534D00401
同时公开如方案III中显示的式I化合物。方案III
用于测定新类似物1a-d、g-i、f在鼠科动物角化细胞中的抗增殖活性的标准的体外方案[Posner，G.H.等；J.Org.Chem.1997，62，3299-3314]产生表I中显示的数据。值得注意的是烯丙基醚类似物1a和1d特别是炔丙基醚类似物1f格外高的抗增殖效力(表I)。具有2nM的IC50的炔丙基醚类似物1f比天然激素A(IC50＝80nM)多约40倍的抗增殖活性。[Peleg，S.等；J.Med.Chem.2006，49，7513-7517]。表I
  类似物   抗增殖IC50 a(nM)   转录活性ED50(nM)   竞争VDR结合IC50(nM)  与1比较，钙尿活性   Log P
  A   80   1.5   0.8  1   3.6
  1a   20   6   85  ＜002   4.7
  类似物   抗增殖IC50 a(nM)   转录活性ED50(nM)   竞争VDR结合IC50(nM)  与1比较，钙尿活性   Log P
  1b   400   _a   _a  _a   4.9
  1c   100   350   198  ＜0.02   5.3
  1d   50   52   300  ＜0.02   4.9
  1f   2   40   47  ＜0.02   4.6
  1g   400   _a   _a  _a   5.1
  1h   180   410   63  ＜0.02   4.4
  1i   600   _a   _a  _a 3.3
使用ChemAxon′s Marvin和计算器插入演示(calculatorplugin demo)计算Log P的值。根据HPLC分析，类似物1a-d、g-i、f的纯度判断为≥96％。式I化合物的生物学
用于测定新类似物1a-d、g-i、f在鼠科动物角化细胞中的抗增殖活性的标准的体外方案[Posner，G.H.等；J.Org.Chem.1997，62，3299-3314]产生表I中显示的数据。值得注意的是烯丙基醚类似物1a和1d特别是炔丙基醚类似物1f格外高的抗增殖效力(表I)。具有2nM的IC50的炔丙基醚类似物1f比天然激素A(IC50＝80nM)多约40倍的抗增殖活性。
使用重组人VDR和含有维生素D响应元件(VDRE)的报道基因的标准方案[Liu，Y.Y.等；J.Biol.Chem.1997，272，3336-3345]给出如表I中显示的23-氧杂类似物1a-d、g-i、f的转录效力。值得注意的是烯丙基醚1a非常高的转录效力(ED50＝6nM)，接近A的转录效力(ED50＝1.5nM)。
竞争结合到人VDR的标准测定产生表I中显示的IC50值。值得注意的是烯丙基醚1a仅为天然激素A的大约1％结合到人VDR，然而具有与天然激素A几乎相同的转录效力并且比A更高的抗增殖活性。也值得注意的是炔丙基醚1f结合到人VDR仅为烯丙基醚1a的2倍，但是它比1a高近10倍的抗增殖活性[Peleg，C.等；Mol.Endocrinol.1998，12，524-535]。
标准体外[Posner，G.H.等；J Med.Chem.1998，41，3008-3014]测定调查这些新23-氧杂类似物的钙尿活性。引人注目地，23-氧杂烯丙基醚1a和1d以及23-氧杂炔丙基醚1f比A至少小50倍的钙尿(图1)。因此，缺少25-OH基团的23-氧杂烯丙基醚1a有可观的治疗窗带，并且也缺少25-OH基团的23-氧杂炔丙基醚1f有甚至更好的治疗窗带，这有利地相比于Chugai药物22-氧杂-25-羟基B [Kubodera，N.，Current Bioactive Compounds 2006，2，301-315；Allewaert，K.等；Steroids 1994，59，686-690]。
预期该系列的23-氧杂类似物通过细胞色素P-450酶的体内分解代谢(羟基化作用)[Jones，G.等；Physiological Reviews 1998，4，1193-1231]会主要发生在C-24，因为23-氧原子的自由基稳定化作用并且也因为邻近的烯或炔多重键的自由基稳定化作用。由于这种烯丙基或炔丙基自由基中间体通过共振离域而被稳定，所以预计它们将比在饱和的23-氧杂侧链类似物中更容易形成。因此，23-氧杂烯丙基醚1a和1d以及炔丙基醚1f的体内半衰期预计比天然激素A的要短，在所有三种情况都导致侧链片段化并形成仅为弱抗增殖的相同22-CH2-OH醇(数据没显示)。具有相对短的体内半衰期的类似物可在最小化任何不期望的钙尿活性方面表现治疗优势，正如用于局部应用的抗牛皮癣药物钙泊三醇的情形。[Masuda，S.等；J.Bio.Chem.1994，269，4794-4803]。
A的这些新的亲脂性类似物中的三个具有非常理想的高抗增殖活性治疗谱(therapeutic profile)和理想地低的血钙活性。在这三个化合物中，23-氧杂烯丙基醚1a和特别是23-氧杂炔丙基醚1f以结构特征的最佳组合为特征，导致高抗增殖活性和低血钙活性。基于这些有希望的结果，这些容易地且会聚地合成的23-氧杂维生素D新化学体的药理学性质和医用潜力(medical potential)的进一步评估是适当和适时的。保护基团
使用化学合成领域一般知道的一种或多种保护基团可以合成本公开的化合物。术语“保护基团”指的是封闭化合物的一些或所有的反应部分并阻止这些部分参与化学反应直到保护基团被去除的化学部分，例如，在Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，3rded.John Wiley & Sons(1999)中列出和描述的那些部分。在使用不同的保护基团的地方，每种(不同)保护基团通过不同的方法去除可能是有利的。在完全不同的反应条件下分离的保护基团允许有区别地除去这些保护基团。例如，保护基团可以通过酸、碱和氢解去除。基团例如三苯甲基、二甲氧三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是酸不稳定的，并且在用Cbz基团——其通过氢解可以被去除——和Fmoc基团——其是碱不稳定的——保护的氨基基团存在的情况下可以用于保护羧基和羟基反应部分。在用酸不稳定基团例如氨基甲酸叔丁酯或用酸和碱都稳定、但可水解去除的氨基甲酸酯封闭的胺存在的情况下，羧酸和羟基反应部分可以用碱不稳定基团封闭，例如但不限于甲基、乙基和乙酰基。
羧酸和羟基反应部分也可以用水解可去除的保护基团例如苄基封闭，而能够与酸氢键结合的氨基可以用碱不稳定基团如Fmoc封闭。羧酸反应部分可以用氧化可去除的保护基团例如2，4-二甲氧基苄基封闭，而共存的氨基基团可以用氟化物不稳定的氨基甲酸甲硅烷基酯封闭。
烯丙基保护基团在酸和碱保护基团存在的情况下是有用的，因为前者是稳定的并可以随后通过金属或π酸(pi-acid)催化剂去除。例如，在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的醋酸胺保护基团存在的情况下，烯丙基封闭的羧酸可以用钯(0)催化的反应脱保护。保护基团的更另外一种形式是化合物或中间体可以与之连接的树脂。只要残基连接到树脂，该官能团则被封闭并不能反应。一旦从树脂释放，该官能团可以用于反应。
甲硅烷基醚是含有被共价连接到烷氧基的硅原子和被通常用作醇的保护基团的一组化合物。基本结构可以表示为R1R2R3Si-O-R4，其中R4是烷基基团或芳基基团。由于R1R2R3可以为不同基团的组合——该不同基团可以改变以提供多种甲硅烷基醚，该保护基团为保护基团化学提供广泛范围的选择性。常见的甲硅烷基醚包括但不限于三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)。它们是特别有用的，因为它们可以在温和条件下非常有选择性地被安装和被去除。
典型的封闭或保护基团包括，例如：
Figure G2008800195534D00451
药物组合物和给药
另外一方面，本公开提供包括与一种或多种药学上可接受赋形剂混合的一种或多种式I化合物的药物组合物。本领域技术人员将认识到这些药物组合物包括如以上描述的式I化合物的药学上可接受的盐。
式I公开的化合物意欲用于在治疗如以上提到的以异常细胞增殖和/或分化为特征的人和兽疾病中有用的药物组合物中。在治疗和/或诊断应用中，本公开的化合物可以被配制用于各种给药模式，包括全身和局部或局限性给药。一般可以在Remington：The Science andPractice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)中找到技术和配方。
公开的式I化合物在广泛剂量范围可以是有效的。例如，在成人治疗中，可以应用每天0.001到1000mg的剂量。其它实施方式中，剂量范围可以从0.5到100mg/每天；可以使用1到50mg/每天和/或从5到40mg/每天。优选的剂量是1到30mg/每天，然而，确切的剂量会取决于给药途径、化合物在其中被给药的形式、被治疗的对象、被治疗对象的体重和主治医师的偏爱和经验。
本公开的化合物可以通过肠胃外、肠内或局部途径给药。当肠内给予时，它们被很好地吸收，并且这是治疗全身疾病的给药的优选形式。治疗皮肤病像牛皮癣中，局部形式像软膏、乳脂或洗液为优选的。治疗全身疾病中，式I化合物每天给药的剂量0.001-1000mg，优选地为1-50mg剂量。局部治疗皮肤病中，可以给予含有0.001-1000mg/g、优选地1-50mg的式I化合物的软膏、乳脂或洗液。口服组合物可以配制为每个剂量单位含有0.001-1000mg、优选地1-50mg式I化合物的片剂、胶囊剂或滴剂。虽然活性成分可能作为原始化学药品单独地给予，但是优选地以药物制剂提供。
术语“剂量单位”意味着单元(unitary)，即能够被给药到患者的单剂量，并且其可以被容易地处理和包装，保持为物理和化学稳定的单位剂量，其包括如此活性物质或它与固体或液体药物稀释剂或载体的混合物。
用于兽和人两者医用的本公开的制剂包括与药学上可接受的载体和任选地其它治疗成分(一种或多种)联合的活性成分。载体(一种或多种)必须是“可接受的”，含义是与其它制剂成分相容和对其接收者无害。
制剂包括例如以适合于口服、直肠、肠胃外(包括皮下、肌肉和静脉)和局部给药形式的那些。
制剂可以方便地以剂量单位提供并可以通过药学领域熟知的任一方法制备。所有的方法包括使活性成分与构成一种或多种附属成分的载体联合的步骤。一般而言，制剂通过均一和紧密地使活性成分与液体载体或细分固体载体或两者联合进行制备，然后，如必要的话，使产品成形为期望的制剂。
适合于于口服给药的本公开的制剂可以是离散单元形式，如胶囊剂、囊剂、片剂或锭剂，每个含有预先确定量的活性成分；粉末或颗粒的形式；水成液或非水成液中溶液或悬浮液的形式；或水包油型乳剂或油包水型乳剂形式。活性成分也可以以大丸剂、干药糖剂或糊剂的形式给药。
可以通过压缩或模制任选地具有一种或多种附属成分的活性成分制成片剂。压缩片剂可以通过在适当机器中压缩自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分来制备，该活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在适当机器中模制粉末状活性成分和用惰性液体稀释剂湿润的适当载体的混合物制成。
直肠给药的制剂可以是并入活性成分和载体如可可油的栓剂形式，或以灌肠剂的形式。
适合于肠胃外给药的制剂便利地包括优选地与接收者的血液等渗的活性成分的无菌的油或水制剂。
适合于局部给药的制剂包括液体或半液体制剂例如搽剂、洗剂、敷物；水包油型或油包水型乳剂例如乳膏剂、软膏剂或糊剂；或溶液或悬浮剂例如滴剂。
除了前面提到的成分，本公开的制剂还可以包括一种或多种另外的成分，例如稀释剂、缓冲液、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂例如甲基羟基苯甲酸酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。
药学上可接受的盐对于本领域普通技术人员通常是众所周知的，可以包括，以举例的方式但是不限于醋酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙(calcium edetate)、右旋樟脑磺酸盐(carnsylate)、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘苯胂盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐或8-氯茶碱盐。其它药学上可接受的盐可以在例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams &Wilkins(2000)中找到。优选的药学上可接受的盐包括例如醋酸盐、苯甲酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。
基于被治疗的特定病况，这些药剂可以配制成液体或固体剂量形式并全身或局部给药。药剂可以例如以本领域技术人员已知的定时或持续低释放的形式递送。在Remington：The Science andPractice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)中可以找到用于配制和给药的技术。适当途径可以包括口服、含剂、通过吸入喷雾、舌下、直肠、经皮、阴道、经粘膜、鼻腔或肠道给药；胃肠外送递，其包括肌内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、心房内、胸骨内、滑膜内、肝内、损伤区内、颅内、腹腔内、鼻内或眼内注射或其它方式的递送。
对于注射，可以以水溶液配制和稀释本公开的药剂，例如以生理相容的缓冲液如汉克溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液。对于这种经粘膜给药，在制剂中使用适合于被渗透屏障的渗透剂。这些渗透剂在本领域通常是公知的。
使用药学上可接受的惰性载体配制本文公开用于实践本公开的化合物成为适合于全身给药的剂型在本公开的范围内。通过适当选择载体和合适的制造规范，本公开的组合物，特别是配制为溶液的那些，可以肠胃外给药，例如通过静脉注射。使用在本领域众所周知的药学上可接受的载体可以容易地配制化合物成为适合于口服给药的剂型。这些载体使公开的化合物能够被配制为片剂、丸剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮剂等，用于被治疗患者口服摄取。
对于鼻或吸入递送，也可以通过本领域技术人员已知的方法配制本公开的药剂，其包括例如但不限于如下例子：增溶、稀释或分散物质例如盐水、防腐剂如苯甲醇、吸收促进剂和碳氟化合物。
适合于本公开中应用的药物组合物包括其中包含有效量的活性成分以获得其预期目的的组合物。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围之内，特别是根据本文提供的详细公开。
除了活性成分，这些药物组合物还可以含有适当的药学上可接受的载体，该载体包括有助于活性化合物加工成为可以在药学上使用的制剂的赋形剂和辅助剂。为口服给药配制的制剂可以是片剂、锭剂、胶囊剂或溶液的形式。
用于口服使用的药物制剂可以通过以下获得：使活性化合物与固体赋形剂结合、任选地磨碎形成的混合物和在加入适当的辅助剂(如果需要的话)后加工该颗粒混合物以获得片剂或锭剂核。适当的赋形剂具体而言是填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。如果需要的话，可以加入崩解剂如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。
锭剂核具有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液(1acquer solutions)和适当的有机溶剂或溶剂混合物。可以加入染料或颜料到片剂或锭剂包衣中，用于识别或表征不同的活性化合物剂量组合。
可用于口服的药物制剂包括凝胶制成的推入配合(push-fit)胶囊、以及凝胶制成的软的密封胶囊、和增塑剂如甘油或山梨醇。推入配合的胶囊可以含有混合了填充剂如乳糖的活性成分、粘合剂例如淀粉、和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁、以及任选地稳定剂。软胶囊中，可以在适当液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEGs)中溶解或悬浮活性化合物。另外，可以加入稳定剂。
公开的组合物可以进一步地含有通常在治疗以上提到的病理学病况中应用的其它治疗活性化合物。根据被治疗或预防的具体病况或疾病状态，通常给药以治疗或预防那种疾病的另外治疗剂可以与本公开的抑制剂一起给药。例如，化疗剂或其它抗增生剂可以与本公开的抑制剂联合以治疗增生疾病和癌症。已知化疗剂的例子包括但不限于阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉醇、干扰素和铂衍生物。
本公开的抑制剂的其它例子可以与以下联合：包括但不限于，消炎剂如皮质类固醇、TNF阻滞剂、白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1RA)、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸吗乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森病药；用于治疗心血管疾病的药物如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻滞剂和他汀类药物；用于治疗肝病的药物如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒药物；用于治疗血液疾病的药物如皮质类固醇、抗白血病药物和生长因子；用于治疗糖尿病的药物如胰岛素、胰岛素类似物、阿尔法葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类和胰岛素增敏剂；以及用于治疗免疫缺陷病的药物如丙种球蛋白。
这些另外的药物可以与含有抑制剂的组合物分开给药，作为多个给药方案的一部分。可选地，这些药物可以是单剂量形式的一部分，在单一组合物中与抑制剂混合在一起。
以上描述的化合物可以使用本领域普通技术人员已知的配制方法提供为药学上可接受的制剂。这些制剂可以通过标准途径给药。一般而言，组合物可以通过局部、经皮、口服、直肠或肠胃外(例如静脉、皮下或肌内)途径给药。另外，组合物可以并入可生物降解的聚合物中，以允许化合物的持续释放，所述聚合物被植入期望药物递送的地方附近。
本公开不被限于示例性实施方式的的范围中，示例性实施方式之目的为说明本公开的单一方面。实际上，除了在本文描述的以外，本公开的各种修改对于本领域技术人员从先前的描述会变得显而易见。这样的修改旨在落入本公开的范围内。此外，在不偏离本公开的范围情况下，本公开的任一种实施方式的任一个或多个特征可以与本公开的任一种其它实施方式的任一个或多个特征组合。贯穿于该申请中引用的参考文献是本领域技术水平的例子，并且其通过引用在此并入其整体用于所有的目的，不论先前是否特定地并入。
本公开现在在以下的非限制性实施例中进一步地描述。
实施例
提供以下的实施例以说明但不是限制要求保护的发明。实施例1：类似物1a-1i的 制备
Figure G2008800195534D00511
如先前描述2产生化合物1a-1i(除1e外)。酮5e
将NaH(在矿物油中11mg的60％悬浮液，0.28mmol)加入到在DMF(2mL)中的23(45mg，0.14mmol)的冰冷溶液。混合物在室温搅拌1小时，直到浅黄色出现。冷却化合物到0℃后，4-氟苄溴(34μL，0.28mmol)加入到反应烧瓶并且混合物在室温搅拌14小时。通过加入水使反应猝灭并用CH2Cl2(二氯甲烷)(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物以MgSO4干燥、过滤、浓缩，并用柱色谱(正己烷中5％的乙酸乙酯)纯化，提供56mg的粗TES保护醇。CH3CN(3mL)中溶解该粗TES保护醇并加入HF(160μL，3.86mmol)。溶液在被用饱和NaHCO3溶液猝灭之前搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯萃取(3×5mL)、用盐水洗涤和用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。柱色谱(正己烷中20％乙酸乙酯)以2个步骤40％产率提供17mg为无色油的醇4e。[α]D 29+42.3(c 0.20，CHCl3)；IR(纯的，cm-1)3457(brs)，2933(m)，2866(m)，1604(w)，1509(m)，1456(w)，1222(m)，1091(m)944(w)，823(w)，772(w)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.29(m，2H)，7.02(m，2H)，4.43(q，2H，J＝14.4Hz)，4.08(m，1H)3.41(dd，1H，J＝9.2，3.6Hz)，3.18(dd，1H，J＝8.8，7.2Hz)，1.99(m，1H)，1.87-1.14(m，13H)，1.04(d，3H，J＝6.8Hz)，0.95(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ162.22(d，J＝243Hz)，149.60(d，J＝4Hz)，129.18(d，J＝8Hz)，115.11(d，J＝21Hz)，75.54，72.35，69.28，53.48，52.37，41.95，40.24，36.35，33.63，26.71，22.60，17.45，17.41，13.57；19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-115.86(七重峰，J＝2.82Hz)。
在CH2Cl2(2mL)中的醇4e(12mg，0.04mmol)溶液被用导管插入配备PDC(42mg，0.11mmol)和烘箱干燥
Figure G2008800195534D00521
(45mg)的反应容器中。搅拌过夜后，过滤混合物、真空中浓缩，并用柱色谱(正己烷中20％的乙酸乙酯)纯化，以96％产率提供为无色油的2mg酮5e。[α]D 29+2.8(c 0.20，CHCl3)；IR(纯的，cm-1)2957(m)，2874(m)，1713(s)，1509(m)，1456(w)，1359(w)，1221(w)，1091(w)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.29(m，2H)，7.02(m，2H)，4.44(q，2H，J＝211.6Hz)，3.41(dd，1H，J＝8.8，3.2Hz)，3.22(dd，1H，J＝8.8，6.8Hz)，2.44(m，1H)，2.24(m，2H)，2.11(m，1H)，1.83-1.51(m，9H)，1.09(d，3H，J＝6.4Hz)，0.64(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ211.73，162.24(d，J＝244Hz)，134.44(d，J＝3Hz)，129..19(d，J＝32Hz)，115.15(d，J＝21Hz)，75.27，72.42，61.67，53.47，49.89，40.94，38.82，36.52，27.03，24.01，19.16，17.65，12.50；19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-115.68(七重峰，J＝5.64Hz)；HRMS：C20H27FO2[MH+]计算为：319.2073，发现为319.2076。类似物1e
对映体纯的氧化膦(-)-63和CD-环酮5e分开地用无水苯(3×5mL)在旋转式蒸发器上共沸干燥，并在使用之前维持在真空度(大约0.1mm Hg)下至少48小时。
火焰干燥的装备磁搅拌棒和氩气球的10mL回收烧瓶被装载氧化膦(-)-6(33mg，0.06mmol)。在2.0mL新蒸馏的THF(四氢呋喃)中溶解试剂并冷却到-78℃。在数分钟中逐滴加入n-BuLi(35μL，0.06mmol，在正己烷中1.60M溶液)到该溶液中，在这段时间深红显现并且持续。让该混合物在-78℃又搅拌30分钟。同时，含有CD-环酮5e(7mg，0.021mmol)的火焰干燥的10mL烧瓶在0.75mL新蒸馏的THF中溶解并冷却到-78℃。CD-环酮5e的溶液在数分钟内经过插管逐滴转移入含有氧化膦阴离子的-78℃烧瓶中。在加入完成后，深红色持续并且让混合物在-78℃搅拌4小时。当观察到浅黄色时，反应用5mL的pH7的缓冲液猝灭并让其升温到室温。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤、用MgSO4干燥和过滤。滤液在真空中浓缩以给出粗产品，该粗产品用柱色谱(具有1％NEt3的正己烷中5％乙酸乙酯)纯化，提供12mg的保护产物。在THF(2mL)中溶解该保护类似物并加入氟化四正丁基铵(TBAF)(THF中1.0M，180μL，0.18mmol)。在搅拌过夜后，反应用H2O猝灭并用CH2Cl2(3×5mL)萃取、用MgSO4干燥和过滤。滤液在真空中浓缩，给出粗产物，该粗产物用柱色谱(具有1％NEt3的正己烷中50-75％的乙酸乙酯)纯化以提供为油的类似物1e 6mg(2个步骤的产率为53％)。[α]D 25+24.9(c 0.30，CHCl3)；IR(纯的，cm-1)3355(brs)，2943(m)，2872(m)，1604(w)，1509(m)，1222(m)，1056(w)，824(w)，756(w)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.28(m，2H)，7.02(m，2H)，6.38(d，1H，J＝11.2Hz)，6.02(d，1H，J＝11.2Hz)，5.32(s，1H)，5.00(s，1H)，4.45(m，3H)，4.23(m，1H)，3.43(dd，1H，J＝8.8，3.2Hz)，3.18(dd，1H，J＝8.8，7.2Hz)，2.83(m，1H)，2.60(m，1H)2.31(dd，1H，J＝13.2，6.4Hz)，2.08-1.16(m，16H)，1.07(d，3H，J＝6.8Hz)，0.56(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ162.22(d，J＝244Hz)，147.66，142.99，134.57(d，J＝3Hz)，132.99，129.20(d，J＝8Hz)，124.95，117.09，115.13(d，J＝21Hz)，111.76，75.58，72.36，70.84，66.86，56.06，53.34，46.00，45.28，42.89，40.32，37.16，29.07，27.18，23.55，22.36，17.70，12.04；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-115.83(七重峰，J＝8.46Hz)；HRMS：C29H39FO3[M+]计算：454.2883，发现454.2875；UV(MeOH)λmax263nm(ε14，702)。实施例2：类似物1j-1k的制备
Figure G2008800195534D00541
化合物1j如以前报道5产生。类似物1k
对映体纯氧化膦(-)-6和CD-环酮9，5分开地用无水苯(4×5mL)在旋转式蒸发器上共沸干燥，并在使用之前维持在真空度(大约0.1mm Hg)下至少48小时。
火焰干燥的装备磁搅拌棒和氩气球的10mL回收烧瓶装载氧化膦(-)-6(28mg，0.048mmol)。在2.0mL新蒸馏的THF(四氢呋喃)中溶解试剂并冷却到-78℃。在数分钟中逐滴加入n-BuLi(32μL，0.06mmol，在正己烷中1.50M溶液)到该溶液，在这段时间深红显现并且持续。让该混合物在-78℃又搅拌10分钟。同时，含有CD-环酮9(7mg，0.024mmol)的火焰干燥的10mL烧瓶在0.75mL新蒸馏的THF中溶解并冷却到-78℃。CD-环酮9的溶液在数分钟经过插管逐滴转移入含有氧化膦阴离子的-78℃烧瓶中。在加入完成后，深红色持续并且使混合物在-78℃搅拌3小时。当观察到浅黄色时，反应用5mL的pH7的缓冲液猝灭并让其升温到室温。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤、用MgSO4干燥和过滤。滤液在真空中浓缩以给出粗产品，该粗产品用柱色谱(具有1％NEt3的正己烷中5％乙酸乙酯)纯化以27％产率提供4.3mg的10。在无水吡啶(3mL)中溶解化合物10并加入盐酸羟胺(8mg，0.12mmol)。混合物在氩气下搅拌15小时，反应混合物直接使用硅胶柱色谱(具有1％NEt3的正己烷中10％乙酸乙酯)纯化。保护的肟类似物在THF(2mL)和TBAF(THF中1.0M，200μL)中溶解，与其一起加入一滴NEt3。在搅拌过夜后，反应用H2O猝灭并用CH2Cl2(3×5mL)萃取、用MgSO4干燥和过滤。滤液在真空中浓缩给出粗产物，该粗产物用柱色谱(具有1％NEt3的正己烷中75％的乙酸乙酯)纯化以提供1.7mg为油的类似物1k(2个步骤的产率为63％)。[α]D 23+28.5(c 0.085，CHCl3)；IR(纯的，cm-1)3328(brs)，2925(m)，2853(m)，2363(s)，2334(s)，1464(w)，1111(w)，951(w)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.38(d，1H，J＝11.2Hz)，6.02(d，1H，J＝11.2Hz)，5.33(t，1H，J＝2.0Hz)，5.00(m，1H)，4.43(m，1H)，4.24(m，3H)，3.93(m，2H)，3.45(dd，1H，J＝8.8，3.2Hz)，3.20(dd，1H，J＝8.8，7.6Hz)，2.83(dd，1H，J＝12.0，4.0Hz)，2.60(dd，1H，J＝13.2，3.6Hz)，2.31(dd，1H，J＝13.2，6.4Hz)，2.08-1.14(m，23H)，1.04(d，3H，J＝6.8Hz)，0.86(m，3H)，0.56(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ163.69，147.63，142.99，132.95，124.97，117.08，111.78，70.84，66.86，62.81，56.05，53.27，45.99，45.26，42.86，40.32，37.03，36.92，29.06，27.93，27.19，23.54，22.35，17.62，14.11，12.05；HRMS：C28H46NO4[MNa+]计算：482.3241，发现482.3227；UV(MeOH)λmax264nm(ε21，634)。实施例3：类似物1l的制备
Figure G2008800195534D00551
Figure G2008800195534D00561
类似物11
用己烷洗涤KH(30％，0.15g，1.1mmol，5当量)并在真空下在25mL圆底烧瓶中干燥2小时。在单独的10mL圆底烧瓶中，在干燥的THF(1.5mL)中溶解TES保护的醇2(0.07g，0.215mmol，1当量)并用导管导入KH。让溶液搅拌2-3小时，直到橙色/黄色持续。在该时间加入1，2-环氧-3，3-二甲基丁烷并让反应在室温搅拌过夜。TLC分析显示反应已经完全，用水猝灭反应并用CH2Cl2(3x)萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥并在真空中浓缩。在接下的步骤中没有进一步纯化的情况下使用粗醇。该醇溶解在CH2Cl2中，并加入PDC(0.62g.1.6mmol，1.5当量)和
Figure G2008800195534D00562
(0.24g)。让反应混合物搅拌过夜。TLC分析显示反应已经完全。反应混合物用过滤并经过使用正己烷中25％乙酸乙酯的柱色谱纯化，以60％化学产率产生想要的酮11(0.055g，0.13mmol)。1H NMR数据与已知的化合物5匹配。
将无水吡啶(2mL)中的11(0.04g，0.1mmol，1当量)和O-烯丙基羟胺(0.06g，0.05mmol，5当量)加入10mL的圆底烧瓶中。让反应在室温搅拌直到TLC分析显示起始原料完全消耗。反应用水(10mL)猝灭并用CH2Cl2(3x)萃取、经MgSO4干燥，并经过柱色谱纯化以80％产率产生想要的TES保护的肟(0.03g，0.08mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.95(m，1H)；5.18(m，3H)；4.55(d，2H，J＝6Hz)；4.22(m，3H)；3.40(dd，1H，J＝8.7，3.0Hz)；3.15(t，1H，J＝8.7Hz)；2.0(m，1H)；1.85(m，3H)；1.7-0.8(m，26H)。加入在-78℃的THF中的0.3mL 1M TBAF溶液到装载有在无水THF(2mL)中的肟(0.05g，0.1mmol，1当量)的10mL圆底烧瓶中。让反应慢慢升温到室温并搅拌过夜。TLC分析显示起始原料完全消耗。随后用水猝灭反应并用CH2Cl2(3x)萃取、用无水MgSO4干燥，并经过柱色谱纯化以42％的产率产生想要的醇(0.015g，0.1mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.95(m，1H)；5.18(m，3H)；4.55(d，2H，J＝6.1Hz)；4.22(m，3H)；3.40(dd，1H，J＝8.6，3.0Hz)；3.17(t，1H，J＝8.6Hz)；2.0(m，1H)；1.85(m，3H)；1.7-0.8(m，26H)。将无水CH2Cl2(2mL)中的醇(0.015g，0.041mmol，1当量)、PDC(0.045，0.12mmol，2.9当量)和
Figure G2008800195534D00571
(0.05g)加入到10mL圆底烧瓶中。让反应混合物在室温搅拌过夜。TLC分析显示起始原料完全消耗。随后用
Figure G2008800195534D00572
过滤反应物，并经过柱色谱纯化以76％的产率产生想要的酮12(0.011g，0.036mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.96(m，1H)；5.29(m，2H)；4.55(m，2H)；4.13(q，2H，J＝21.3Hz)；3.38(m，1H)；3.22(m，1H)；2.41(m，1H)；2.28(m，2H)；2.15-0.81(25H)。
在-78℃逐滴加入THF中0.065mL 1M n-BuLi溶液到装载有在无水THF(2mL)中的氧化膦6(0.063g，0.11mmol，2.9当量)的圆底烧瓶中。在这时，反应混合物转变为明亮红橙色并让反应在-78℃搅拌20分钟。在THF(1mL)中的酮12(0.012g，0.037mmol，1当量)的预冷溶液经过插管加入锂化溶液中。让反应在-78℃搅拌7小时，在此之后用pH7的缓冲液猝灭反应、用水稀释、用CH2Cl2(3x)萃取、用无水MgSO4干燥，并经过柱色谱纯化，以95％产率产生想要的TES保护的deltanoid(0.025g，0.035mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.25(m，1H)；6.03(m，2H)；5.25(m，3H)；4.86(s，1H)；4.55(s，2H)；4.35(s，1H)；4.16(m，5H)；3.4(m.1H)；3.15(m，1H)；2.85(m，1H)；2.25(m，1H)；1.95-0.8(m，20H)，0.15(30H)。
将在无水THF(0.185mL，5当量)中的1M TBAF溶液加入到装有在无水THF(2mL)中的保护类似物(0.025g，0.035mmol，1当量)的10mL琥珀玻璃圆底烧瓶中。让反应混合物在室温搅拌过夜。TLC分析显示起始原料完全消耗，并用水猝灭反应、CH2Cl2(3x)萃取、无水MgSO4干燥，并经过柱色谱纯化以43％的产率产生想要的deltanoid 11(0.0077g，0.015mmol)。[α]21.1 D 13.5(c 0.19，CHCl3)；IR(CHCl3，cm-1)3327，2924，2869，2360，1647，1457，1393，1363，1044，916；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.39(d，1H，J＝8.7Hz)，5.98(m，2H)，5.33(m，3H)，4.99(s，1H)，4.54(s，2H)，4.43(s，1H)，4.26(m，4H)，3.41(m，1H)，3.15(m，1H)，2.82(d，1H，J＝9.9Hz)，2.58(d，1H，J＝12Hz)，2.36(m，1H)，2.05(m，6H)，1.86(m，3H)，1.7-1.4(m，7H)，1.4-1.1(m，4H)，1.04(d，5H，J＝5.1Hz)，0.89(m，4H)，0.55(s，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.0，162.0，148.0，145.0，134.5，132.9，124.9，117.6，116.7，111.8，74.5，70.8，66.8，62.8，56.1，53.3，45.9，45.2，42.7，40.3，37.0，29.7，29.1，28.1，27.2，23.6，22.3，17.7，12.0；UV(MeOH)λmax 265nm(ε7612)。HRMS：计算的C31H29NO4Na+＝522.3544；发现的＝522.3547。实施例4：类似物1m的制备
Figure G2008800195534D00581
16-烯-24-醇14
火焰干燥的装备磁搅拌棒和氩气气球的100mL圆底烧瓶装有醛136(0.146g，0.434mmol)、15mL的干燥CH2Cl2并冷却到-78℃。将DIBAL-H(1.5mL的1.0M CH2Cl2溶液，1.5mmol)注射进入烧瓶并让其搅拌45分钟。当经过TLC分析看见起始原料消耗时，反应用稀HCl(0.1N，15mL)猝灭。溶液用CH2Cl2萃取、用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤和用无水MgSO4(硫酸镁)干燥、过滤，并经过柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯为1.5∶1)纯化以产生为无色油的醇14(143mg，98％)。[α]D 25＝+38.8(c＝7.1，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.63(t，J＝2.4Hz，1H)，5.30(t，J＝1.6Hz，1H)，4.11(m，1H)，2.75-2.66(m，1H)，2.58(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，2.41(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)，2.24(tt，J＝13.2，1.2Hz，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.77-1.61(m，3H)，1.53-1.44(m，2H)，1.43-1.35(m，1H)，1.06(d，3H)，1.03(s，3H)，0.94(t，J＝8.0Hz，9H)，0.55(q，J＝8.0Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ203.09，158.68，121.78，68.79，54.94，49.93，46.89，35.90，34.80，30.75，26.59，22.00，18.98，18.02，6.91，4.88。16-烯-24-氧杂-26-炔-TB 15
干燥正己烷洗涤的KH(16mg，9.0当量，0.40mmol)加入到25mL的接受瓶中。在2.5mL的THF中的醇14(15mg，0.044mmol)溶液加入到KH中并让其在室温搅拌45分钟。加入甲苯磺酸炔丙酯7(61mg，0.23mmol)并让反应在室温搅拌过夜。反应用水猝灭、用乙酸乙酯萃取、经无水MgSO4干燥、过滤和在真空中浓缩。粗的TES-保护醇在2.5mL的THF中溶解并加入TBAF(0.13mL，THF中的0.13mL的1M溶液)到溶液中。让混合物搅拌过夜、用水猝灭反应、用乙酸乙酯萃取、用无水MgSO4干燥、过滤，并用柱色谱纯化以2个步骤62％的产率产生脱保护的醇15。[α]D 25＝+27.3(c 0.75，CHCl3)；IR(纯的，cm-1)3466(br)，2966(s)，2933(s)，2700(m)，2242(w)，1658(w)，1475(w)，1450(w)，1367(w)，1259(w)，1209(w)，1092(m)，992(w)，942(w)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.09(m，3H)，3.45(dd，1H，J)8.8，3.2Hz)，3.24(dd，1H，J)8.8，6.8Hz)，1.99(m，1H)，1.92-1.03(m，22H)，1.02(d，3H，J)6.8Hz)，0.95(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ94.84，74.80，74.68，69.32，58.62，53.35，52.37，41.88，40.18，36.07，33.61，30.98，27.42，26.63，22.56，17.45，17.41，13.56；HRMS(FAB)C20H32O2[M-H+]计算的为317.2481；发现的为317.2459。16-烯-24-氧杂-26-炔-TB酮16
在50mL接受瓶中的2mL CH2Cl2中溶解醇15(20mg，1.0当量，0.07mmol)、NMO(13mg，1.5eq.，0.11mmol)和分子筛。在搅拌10分钟后，加入TPAP(过钌酸四丙基铵)(1.5mg，0.05当量，0.004mmol)并用TLC跟踪反应。在3个小时后，反应用水猝灭、过滤、用CH2Cl2萃取、经无水MgSO4干燥，并用柱色谱纯化以50％的收率产生酮16。[α]D 25＝+1.22(c 0.50，CHCl3)；IR(纯的，cm-1)2968(s)，2929(s)，2849(m)，1714(s)，1476(w)，1456(m)，1381(m)，1358(m)，1306(w)，1264(m)，1239(w)，1096(s)，1010(w)，942(w)，834(w)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.09(m，2H)，3.43(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)，3.29(dd，1H，J＝8.8，6.4Hz)，2.45(dd，1H，J＝11.6，7.6Hz)，2.28-1.28(m，11H)，1.22(s，9H)，1.07(d，3H，J＝6.4Hz)，0.64(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ211.88，94.98，74.62，74.36，61.68，58.66，53.30，49.85，40.94，38.75，36.24，30.94，29.67，26.94，24.02，19.09，17.65，12.47；HRMS(FAB)：C20H30O2[MH+]计算的为317.2481；发现的为317.2478。类似物1m
对映体纯氧化膦6和CD-环酮19分开地用无水苯(3×2mL)在旋转式蒸发器上共沸干燥，并在使用之前在真空条件下维持120小时。火焰干燥的装备磁搅拌棒和氩气球的10mL回收烧瓶装载氧化膦6(35mg，0.060mmol)，在1mL新蒸馏的THF中溶解并冷却到-78℃。在5分钟中逐滴加入n-BuLi(33μL，0.054mmol，在正己烷中1.60M)到该溶液中，在这段时间深红显现并且持续。让该混合物在-78℃又搅拌25分钟。同时，含有CD-环酮16(9mg，0.028mmol)的火焰干燥的10mL烧瓶在1mL THF中溶解并冷却到-78℃。该溶液在5分钟经过插管逐滴转移入含有氧化膦阴离子的-78℃烧瓶中。在加入完成后，深红色持续并且让反应在-78℃搅拌4小时。当观察到浅黄色时，反应用3mL的pH7的缓冲液猝灭并让其升温到室温。用乙酸乙酯(1×5mL)和二氯甲烷(2×5mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用MgSO4干燥并过滤。滤液在真空中浓缩以给出粗产品，该粗产品用柱色谱(具有1％NEt3的正己烷中10％乙酸乙酯)纯化，提供该保护的类似物。在2mL的THF中溶解该保护类似物并加入氟化四丁基铵(TBAF)(100μL，在THF中的1.6M溶液)并让混合物搅拌过夜。反应用水猝灭、用乙酸乙酯(1×5mL)和二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥和过滤。滤液在真空中浓缩，粗产物通过柱色谱纯化(具有1％NEt3的正己烷中70％乙酸乙酯)，得到为无色油的1m(2.3mg，0.005mmol，58％)。[α]D 25＝+22.7(c＝0.35，CHCl3)；IR(薄膜型)3300，2960，2873，1651，1487，1375，932，870cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.25(d，J＝11.2Hz，1H)，6.09(d，J＝11.2Hz，1H)，5.32(t，J＝1.6Hz，1H)，5.30(m，1H)，5.00(m，1H)，4.42-4.44(m，1H)，4.20-4.4.26(m，1H)，3.80(bs，1H)，2.78-2.83(m，1H)，2.40-2.61(m，3H)，2.29-2.38(m，2H)，2.13-2.24(m，2H)，1.90-1.93(m，2H)，1.60-1.89(m，6H)，1.45-1.54(m，1H)，1.35(s，3H)，1.34(s，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，0.66(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ158.60，151.55，147.65，143.10，132.91，124.98，117.04，111.76，94.88，74.78，70.84，66.85，58.61，56.07，53.23，45.95，45.27，42.87，40.26，36.86，31.92，29.69，29.07，27.11，25.50，23.55，18.76，11.26；HRMS(FAB)：C30H44O3[(M+H)+]计算为452.3292，发现为452.3290；UV(MeOH)λmax 263nm(ε10790)。实施例5：类似物1n的制备
Figure G2008800195534D00611
醇18
-78℃加入在正己烷中的13.5mL(13.5mmol)的1M氯化二甲基铝溶液到低聚甲醛(272mg，9.1mmol)在50mL的CH2Cl2中的悬浮液中。30分钟后，(+)-176(503mg，2.8mmol)在5mL的CH2Cl2中的溶液在-78℃加入混合物中，然后反应混合物升温到-40℃。在-40℃搅拌16小时后，用10％K2HPO4在-40℃猝灭反应并随后升温到室温。反应混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，用10％HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、干燥、真空浓缩然后通过色谱(50％乙酸乙酯/正己烷)纯化，给出为油的400mg(68％)的(+)-18。[α]D 25+1.63°(c 3.2，CHCl3)；IR(CHCl3，cm-1)3579，2937，1727；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.40(t，J＝1.6Hz，1H)，5.21(m，1H)，3.57(m，2H)，2.34(m，1H)，2.10(m，2H)，2.04(s，3H)，1.81(m，4H)，1.57(m，3H)，1.41(m，1H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ156.97，121.66，70.56，66.57，52.85，46.52，34.82，34.60，30.65，21.34，18.41，17.90，12.35；HRMSm/z：C13H21O计算为：193.1593，发现为193.1596。醇19
干燥正己烷洗涤的KH(16mg，9.0当量，0.40mmol)加入到25mL接受瓶。在2.5mL的THF中的醇18(15mg，0.044mmol)溶液加入该KH并让其在室温搅拌45分钟。加入甲苯磺酸炔丙酯(61mg，0.23mmol)并让反应在室温搅拌过夜。反应用水猝灭、乙酸乙酯萃取、无水MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。粗的TES-保护醇在2.5mL的THF中溶解并加入TBAF(0.13mL，THF中的0.13mL的1M溶液)到溶液中。让混合物搅拌过夜，用水猝灭，乙酸乙酯萃取，用无水MgSO4干燥，过滤和通过柱色谱纯化以2个步骤65％产率产生为无色油的19(20mg)。[α]D 25＝+14.8(c 0.75，CHCl3)；IR(纯的，cm-1)3466(br)，2966(s)，2933(s)，2700(m)，2242(w)，1658(w)，1475(w)，1450(w)，1367(w)，1259(w)，1209(w)，1092(m)，992(w)，942(w)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.09(m，3H)，3.45(dd，1H，J＝8.8，3.2Hz)，3.24(dd，1H，J＝8.8，6.8Hz)，1.99(m，1H)，1.92-1.03(m，22H)，1.02(d，3H，J＝6.8Hz)，0.95(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ156.97，121.66，94.84，74.80，74.68，69.32，58.62，53.35，52.37，41.88，40.18，36.07，33.61，30.98，27.42，26.63，22.56，17.45，17.41，13.56；HRMS(FAB)：C20H32O2计算为304.24036；发现为304.2401。酮20
在50mL接受瓶中的2mL的CH2Cl2中溶解醇19(20mg，1.0当量，0.07mmol)、NMO(N-吗啉-N-氧化物)(13mg，1.5当量，0.11mmol)和
Figure G2008800195534D00621
分子筛。在搅拌10分钟后，加入TPAP(1.5mg，0.05当量，0.004mmol)并用TLC跟踪反应。在3个小时后，反应用水猝灭、过滤和用CH2Cl2萃取、无水MgSO4干燥，并用柱色谱纯化以50％的收率产生酮20。[α]D 25＝+1.22(c 0.50，CHCl3)；IR(纯的，cm-1)2968，2929，2849，1714，1476，1456，1381(m)，1358，1306，1264，1239，1096，1010，942，834；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.09(m，2H)，3.43(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)，3.29(dd，1H，J＝8.8，6.4Hz)，2.45(dd，1H，J＝11.6，7.6Hz)，2.28-1.28(m，11H)，1.22(s，9H)，1.07(d，3H，J＝6.4Hz)，0.64(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ211.88，156.97，121.66，94.98，74.62，74.36，61.68，58.66，53.30，49.85，40.94，38.75，36.24，30.94，29.67，26.94，24.02，19.09，17.65，12.47；HRMS(FAB)C20H30O2计算为：302.2247；发现为：302.2250。类似物1n
对映体纯氧化膦6和CD-环酮20分开地用无水苯(3×2mL)在旋转式蒸发器上共沸干燥，并在使用之前在真空条件下维持120小时。火焰干燥的装备磁搅拌棒和氩气球的10mL回收烧瓶装载氧化膦6(35mg，0.060mmol)，在1mL新蒸馏的THF中溶解并冷却到-78℃。在5分钟中逐滴加入n-BuLi(33μL，0.054mmol，在正己烷中1.60M溶液)到该溶液，在这段时间深红显现并且持续。让该混合物在-78℃又搅拌25分钟。同时，含有CD-环酮20(10mg，0.028mmol)的火焰干燥的10mL圆底烧瓶在1.0mL的THF中溶解并冷却到-78℃。该溶液在5分钟经过插管逐滴转移入含有氧化膦阴离子的-78℃烧瓶中。在加入完成后，深红色持续并且让反应在-78℃搅拌4小时。当观察到浅黄色时，反应用3mL的pH＝7的缓冲液猝灭并让其升温到室温。用乙酸乙酯(1×5mL)和二氯甲烷(2×5mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用MgSO4干燥和过滤。滤液在真空中浓缩以给出粗产品，该粗产品用柱色谱(具有1％的NEt3的正己烷中10％乙酸乙酯)纯化，提供该保护的类似物。在2mL的THF中溶解该保护类似物并加入TBAF(100μL，在THF中的1.6M溶液)并让混合物搅拌过夜。反应用水猝灭、用乙酸乙酯(1×5mL)和二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥和过滤。滤液在真空中浓缩，粗产品用柱色谱(具有1％的NEt3的正己烷中70％乙酸乙酯)纯化，提供为无色油的1n(2.3mg，0.005mmol，51％)。[α]D 25＝+14.6(c＝0.35，CHCl3)；IR(薄膜型)3300，2960，2873，1651，1487，1375，932，870cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.25(d，J＝11，2Hz，1H)，6.09(d，J＝11.2Hz，1H)，5.32(t，J＝1.6Hz，1H)，5.30(m，1H)，5.00(m，1H)，4.42-4.44(m，1H)，4.20-4.4.26(m，1H)，3.80(bs，1H)，2.78-2.83(m，1H)，2.40-2.61(m，3H)，2.29-2.38(m，2H)，2.13-2.24(m，2H)，1.90-1.93(m，2H)，1.60-1.89(m，6H)，1.45-1.54(m，1H)，1.35(s，3H)，1.34(s，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，0.66(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ158.60，151.55，147.65，143.10，132.91，124.98，117.04，111.76，94.88，74.78，70.84，66.85，58.61，56.07，53.23，45.95，45.27，42.87，40.26，36.86，31.92，29.69，27.11，25.50，23.55，18.76，11.26；HRMS(FAB)：C29H42O3计算为438.3156，发现为438.3156；UV(MeOH)λmax260nm(ε10800)。实施例6：类似物1o的制备
Figure G2008800195534D00641
醇22
火焰干燥的装备磁搅拌棒和氩气球的10mL圆底烧瓶装载有在新蒸馏的2mL THF中的218(48mg，0.17mmol)并冷却到0℃。在5分钟中逐滴加入正丁基锂(0.11mL，0.17mmol，在正己烷中1.6M溶液)到该溶液，并且让该混合物在0℃搅拌20分钟，随后升温到室温并搅拌16小时。当经过TLC分析看见起始原料消耗时，反应用H2O(5mL)猝灭。水层用乙醚(3×5mL)萃取，有机物用饱和盐水溶液(10mL)洗涤、用MgSO4干燥和过滤。滤液在真空中浓缩，粗产品用柱色谱(正己烷中0-10％乙醚)纯化，以提供中间醚。火焰干燥的装备磁搅拌棒和氩气球的10mL圆底烧瓶装载有在新蒸馏的2mL THF中的中间醚(21mg，0.056mmol)。氟化四丁基铵(0.28mL，0.28mmol，在THF中的1.0M)逐滴加入到该溶液并让该混合物搅拌16小时。当经过TLC分析看见起始原料消耗时，反应用H2O(3mL)猝灭。水层用CH2Cl2(3×5mL)萃取。有机物用饱和盐水溶液(10mL)洗涤、用MgSO4干燥和过滤。滤液在真空中浓缩，粗产品用柱色谱(正己烷中10％乙酸乙酯)纯化，提供为透明油的22(13mg，0.051mmol，2个步骤30％的产率)。[α]D 23＝+7.2(c＝0.67，CHCl3)；IR(薄膜型)3477，2966，2927，2864，1454，1361，1263，1086，989，962，893，720cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.13(s，2H)，4.04(d，1H，J＝2.8Hz)，3.47(t，1H，J＝8Hz)，2.06-1.71(m，5H)，1.54-1.24(m，7H)，1.21(s，9H)，1.01s，3H；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ94.5，87.8，74.5，69.2，57.8，47.7，41.9，38.2，33.7，30.9，27.4，26.9，21.7，17.1，13.1；HRMS(FAB)：C17H29O2[(M+H)+]计算为265.2168，发现为265.2159。酮23
火焰干燥的装备磁搅拌棒和氩气球的10mL圆底烧瓶装载有在2mL二氯甲烷中的醇22(13mg，0.049mmol)。PDC(55mg，0.15mmol)和
Figure G2008800195534D00651
(60mg)加入到该溶液并且该反应搅拌18小时。当经过TLC分析看见起始原料消耗时，反应物直接装柱并用柱色谱(正己烷中0-15％的乙酸乙酯)纯化以提供为无色油的23(11mg，0.043mmol，86％)。[α]D 25＝-7.3(c＝0.57，CHCl3)；IR(薄膜型)2967，2868，1715，1454，1361，1263，1226，1102，483cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.14(q，2H，J＝13Hz)，3.79(t，1H，J＝8Hz)，2.42-1.86(m，8H)，1.58-1.5(m，3H)，1.22(s，9H)，0.72(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ209.4，94.8，87.1，74.9，57.8，57.6，49.3，40.9，36.7，30.9，27.4，26.9，23.7，18.2，12.0。类似物1o
对映体纯氧化膦6和CD-环酮23分开地用无水苯(3×2mL)在旋转式蒸发器上共沸干燥，并在使用之前在真空条件下维持120小时。
火焰干燥的装备磁搅拌棒和氩气球的10mL梨形烧瓶装载有氧化膦6(45mg，0.077mmol)，在1mL新蒸馏的THF中溶解并冷却到-78℃。在5分钟中逐滴加入n-BuLi(52μL，0.077mmol，在正己烷中1.6M溶液)到该溶液，在该时间深红显现并且持续。让该混合物在-78℃又搅拌25分钟。同时，含有CD-环酮23(8mg，0.031mmol)的火焰干燥的10mL圆底烧瓶在1mL的THF中溶解并冷却到-78℃。该溶液在5分钟经过插管逐滴转移入含有氧化膦阴离子的-78℃烧瓶中。在加入完成后，深红色持续并且让混合物在-78℃搅拌6小时。当观察到浅黄色时，反应用3mL的pH＝7的缓冲液猝灭并让其升温到室温。用乙酸乙酯(1×5mL)和二氯甲烷(2×5mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用MgSO4干燥和过滤。滤液在真空中浓缩以给出粗产品，该粗产品用柱色谱(具有1％的NEt3的正己烷中0-15％乙酸乙酯)纯化，提供该保护的类似物，其具有主要副产物(4.7mg，0.0075mmol，10％)。在乙腈(2mL)中溶解该保护类似物并加入氟化四丁基铵(100μL，0.1mmol，在THF中的1.0M溶液)。搅拌24小时后，反应用H2O(5mL)猝灭并让其搅拌直到气体停止放出。水层用乙酸乙酯萃取(3×5mL)，用MgSO4干燥和过滤。滤液在真空中浓缩，粗产品用柱色谱(具有1％的NEt3的正己烷中60％乙酸乙酯)纯化，提供为无色油的1o(1mg，0.0024mmol，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.37(d，1H，J＝12Hz)，6.01(d，1H，J＝11Hz)，5.35(s，1H)，5.01(s，1H)，4.44(m，1H)，4.22(m，1H)，4.14(d，2H，J＝6Hz)，3.69(t，1H，J＝8Hz)，2.84(m，1H)，2.58(m，1H)，2.34-0.58(m，27个H在1.17到0.58)；HRMS(FAB)：C26H38O3Na+[(M+Na)+]计算为421.2721，发现为421.2708。实施例7：皮肤乳膏的制备
任一公开的式I化合物可以溶解在1g的杏仁油中。40g的矿物油和20g的自乳化蜂蜡加入到该溶液中。可以加热混合物以液化。在加入40ml的热水后，该混合物可以混合良好，其中生成的乳膏含有每克乳膏大约10μg的式I化合物。实施例8：胶囊的制备
任一公开的式I化合物可以溶解在中链脂肪酸的甘油三酯中到50μg/ml油的最终浓度。可以把按重量计10份明胶、按重量计5份甘油、按重量计0.08份山梨酸钾和按重量计14份蒸馏水混合在一起并加热，形成软明胶胶囊。这些胶囊可以被每个装载100μl的油溶液，使得每个胶囊含有5μg的式I化合物。实施例9：VDR结合试验
依照Jones等(1980)和Fujishima等(2001)进行竞争结合测定，其中有一些修改9，10。简单地说，在结合缓冲液(50mM Tris-HClpH7.4，1.5mM EDTA，300mM KCl，5mg/ml明胶和10mM DTT)中制备的人重组VDR(1pmol/反应；Biomol，Plymouth Meeting，PA，USA，Cat#SE-140)用1α，25(OH)2D3(10-8-10-10M)或化合物(10-6-10-10M)在室温预温育1小时。然后，0.25nM的[3H]1α，25(OH)2D3(～20,000cpm；Perkin Elmer，Boston，MA，USA，Cat#NET626)加入到该溶液，完全混合并在室温温育1小时。未结合的放射性配体通过在冰上与炭-葡聚糖(charcoal-dextran)温育30分钟去除，然后通过在4℃以2000rpm离心分离10分钟成为沉淀物。使用闪烁计数器测量100μl的上清液中的放射性。对照反应不含有VDR蛋白质(背景)或不含有竞争性配体(最大结合)。化合物1a、1b、1c、1d、1f、1g、1h和1i的VDR结合测定结果各自在图2-9中显示。实施例10：CYP24诱导：测定11，12 细胞培养、刺激&铺板
HPK1a-ras细胞在DMEM+10％FBS(Invitrogen)中繁殖到80％融合(confluence)的水平。通过离心使细胞成为沉淀和重悬浮到每1mL培养基中100×103细胞的浓度。1ml的悬浮液加入到24-孔板中的每个孔并在37℃+5％CO2温育过夜。细胞处理&TRIzol加入
细胞用PBS洗涤，然后每个孔中加入1ml的DMEM+1％BSA培养基。1μl的每个化合物1、10和100nM工作液加入到每个孔中。作为对照，1μl的异丙醇加入到未处理的细胞，一式二份。细胞在37℃+5％CO2温育8小时，用TRIzol试剂(Invitrogen，Cat#15596-018)溶胞和在-80℃贮存。每个处理以一式两份进行。RNA分离和cDNA合成
从TRIzol的细胞溶胞产物中按照制造商(Invitrogen)的说明书经过相分离、RNA沉淀和RNA洗涤分离RNA。使用分光光度计在260nm波长测量每个样品的光密度，测定RNA的浓度。依照制造商的说明书，使用ThermoScriptTM RT-PCR系统试剂盒(Invitrogen，Cat#11146-016)从1μg RNA形成cDNA。CYP24/GAPDH
Figure G2008800195534D00671
实时PCR
来自Applied Biosystems Inc.(ABI-Foster City，CA)用于人CYP24和GAPDH的商用探针被用于分别测定每个样品中存在的CYP24和GAPDH的mRNA量。在相同的20μl反应中检测两个基因，在ABI PRISM 96-孔光学反应板中进行。依照制造商的说明书设置反应，一式三份地进行并使用ABI Prism 7000 Sequence Detection进行50次循环。
通过100nM一些本公开的化合物进行的CYP24相对倍数诱导(relative fold induction)在表II中提供：表II
  类似物   100nM化合物的CYP24相对倍数诱导(％)
  1a   89.8
  1b   9.8
  1c   1.4
  1d   73.8
  类似物   100nM化合物的CYP24相对倍数诱导(％)
  1g   5.8
  1h   2.3
  1i   18.3
  1f   0.3
  钙三醇   100.0
References1.Peleg，S.；Petersen，K.S.；Suh，B.C.；Dolan，P.；Agoston，E.S.；Kensler，T.W.；Posner，G.H.J.Med.Chem.2006，49，7513-7517.2.Petersen，K.S.；Dolan，P.M.；Kensler，T.W.；Peleg，S.；Posner，G.H.J.Med.Chem.2007，50，5824-5832.3.Posner，G.H.；Lee，J.K.；White，M.C.；Hutchings，R.H.；Dai，H.；Kachinski，J.L.；Dolan，P.；Kensler，T.W.J.Org.Chem.1997，62，3299-3314.4.Daniewski，A.R.；Garofalo，L.M.；Hutchings，S.D.；Kabat，M.M.；Liu，W.；Okabe，M.；Radinov，R.；Yiannikouros，G.P.J.Org.Chem.2002，67，1580-1587.5.Posner，G.H.；Suh，B.C.；Petersen，K.S.；Dolan，P.’Agoston，E.S.；Kensler，T.W.；Koh，J.T.；Peleg，S.J.Steroid Biochem.Mol.Biol.2007，103，213-221.6.Hatcher，M.A.；Posner，G.H.Tetrahedron Lett.2002，43，5009-5012.7.Schelper，M.；Meijere，A.Eur.J.Org.Chem.2005，3，582-592.8.Moman，E.N.D.；Mourino，A.J.Org.Chem.2004，69，4615-4625.9.Ross T K，Prahl J M，DeLuka H.Overproduction of rat1，25-dihydroxyvitamin D3 receptor in insect cells using the baculovirusexpression system.(1991)Proc Natl Acd Sci USA 88：6555-6559.10.Wecksler W R，Norman A W.An hydroxylapatite batch assayfor the quantitation of lalpha，25-dihydroxyvitamin D3-receptor complexes(1979)Anal Biochem 92：314-323.11.Hashimoto Y，Ikeda I，Ikeda M，Takahashi Y，Hosaka M，UchidaH，Kono N，Fukui H，Makino T，Honjo M.Construction of a specific andsensitive sandwich enzyme immunoassay for 20KD human growthhormone(1998)J Immunol Methods 221：77-85.12.Jone G，Byford V，Makin H L J，Kremer R，Rice R H，deGraffenried，L A，Knutson J C，Bishop C W.Anti-proliferative activityand target cell catabolism of the vitamin D analogue l alpha，24(OH)2D2 innormal and immortalized human epidermal cells(1996)BiochemPharmacol 52：133-140.
本领域普通技术人员会认识到用于可以取代本文描述的核心结构位置同时保持抗增殖活性的方法。应该理解的是本文描述的实施例和实施方式仅用于说明目的，根据其进行的各种修改或改变将提示给本领域技术人员并且被包括在该申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用在此整体并入用于所有的目的。

Claims (42)

1.具有式I的化合物：
Figure F2008800195534C00011
或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
是单键或双键；
X独立地是O、NR2、S、S(O)或S(O)2；
L1独立地是直接键、或取代或未取代的烷基，其中烷基任选独立地用1到3个R9基团取代；
L2独立地是直接键、或取代或未取代的烷基，其中烷基任选独立地用1到3个R9基团取代；
R1独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基，其中R1任选独立地用1到5个R3基团取代；
R2是H、烷基或全氟烃基；
R3独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6，其中每个j独立地是从0到6的整数，其中m独立地是从0到2的整数，和其中烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基每个任选独立地用1到3个R9基团取代；
R4独立地是H、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基，其中R4用1到3个R9基团任选独立地取代；
R5、R6、R7和R8每个独立地是直接键、H、OH、-(CH2)jOR9、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基，其中R5、R6、R7和R8每个任选独立地用1到3个R9基团取代，或
R7和R8如上所述，并且R5和R6与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的杂芳基，其中R5和R6每个任选独立地用1到3个R9基团取代；和
R9是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH2)jOR10、-(CH2)jC(O)R10、-(CH2)jC(NR13)R4、-(CH2)jC(O)OR10、-(CH2)jNR11R12、-(CH2)jC(O)NR11R12、-(CH2)jOC(O)NR11R12、-(CH2)jNR13C(O)R14、-(CH2)jNR13C(O)OR10、-(CH2)jNR13C(O)NR11R12、-(CH2)jS(O)mR15、-(CH2)jNR13S(O)2R15或-(CH2)jS(O)2NR11R12；其中每个j独立是从0到6的整数，其中m独立地是从0到2的整数；和
R10、R11、R12、R13、R14和R15每个独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X独立地是O；
L1独立地是直接键或(C1-C6)烷基；
L2独立地是直接键或(C1-C6)烷基；
R1独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、或取代或未取代的炔基；和
R3独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
R1独立地是取代或未取代的(C1-C12)烷基、取代或未取代的(C3-C12)环烷基、取代或未取代的(C2-C12)链烯基、取代或未取代的(C4-C12)环烯基或取代或未取代的(C2-C12)炔基，其中R1任选独立地用1到3个R3基团取代；和
R3独立地是F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中：
L1独立地是直接键、
Figure F2008800195534C00041
L1独立地是直接键或CH2；和
R1独立地是：
Figure F2008800195534C00042
Figure F2008800195534C00051
其中n独立地是从0到2的整数。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1独立地是：
Figure F2008800195534C00052
6.根据权利5所述的化合物，其具有式II或式III：
Figure F2008800195534C00071
7.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X独立地是O；
L1独立地是直接键或(C1-C6)烷基；
L2独立地是直接键或(C1-C6)烷基；
R1独立地是取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂芳基烷基；和
R3独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中：
R1独立地是取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基，其中R1任选独立地用1到3个R3基团取代；和
R3独立地是F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中：
L1独立地是直接键、
L1独立地是直接键或CH2；和
R1独立地是：
10.根据权利要求9所述的化合物，其具有式II或式III：
Figure F2008800195534C00083
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物具有式IV：
Figure F2008800195534C00091
其中：
q独立地是从0到2的整数；
R1独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、或取代或未取代的炔基；和
R3独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中：
R1独立地是取代或未取代的(C1-C12)烷基、取代或未取代的(C3-C12)环烷基、取代或未取代的(C2-C12)链烯基、取代或未取代的(C4-C12)环烯基或取代或未取代的(C2-C12)炔基，其中R1任选独立地用1到3个R3基团取代；和
R3独立地是F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中：
R1独立地是：
Figure F2008800195534C00101
Figure F2008800195534C00111
其中n独立地是从0到2的整数。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R1独立地是：
Figure F2008800195534C00112
Figure F2008800195534C00121
15.根据权利要求14所述的化合物，其具有式V或式VI：
Figure F2008800195534C00131
16.根据权利要求11所述的化合物，其中：
R1独立地是取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂芳基烷基；和
R3独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中：
R1独立地是取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基，其中R1任选独立地用1到3个R3基团取代；和
R3独立地是F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中：
R1独立地是：
Figure F2008800195534C00141
19.根据权利要求18所述的化合物，其具有式V或式VI：
Figure F2008800195534C00142
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物具有式VII：
Figure F2008800195534C00143
其中：
R1独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、或取代或未取代的炔基；和
R3独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中：
R1独立地是取代或未取代的(C1-C12)烷基、取代或未取代的(C3-C12)环烷基、取代或未取代的(C2-C12)链烯基、取代或未取代的(C4-C12)环烯基或取代或未取代的(C2-C12)炔基，其中R1任选独立地用1到3个R3基团取代；和
R3独立地是F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中：
R1独立地是：
Figure F2008800195534C00151
Figure F2008800195534C00161
Figure F2008800195534C00171
其中n独立地是从0到2的整数。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R1独立地是：
Figure F2008800195534C00181
24.根据权利要求23所述的化合物，其具有式VIII或式IX：
25.根据权利要求20所述的化合物，其中：
R1独立地是取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂芳基烷基；和
R3独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、取代或未取代的烷基、全氟烃基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中：
R1独立地是取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基，其中R1任选独立地用1到3个R3基团取代；和
R3独立地是F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、烷基、全氟烃基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH2)jOR4、-(CH2)jC(O)R4、-(CH2)jC(NR7)R4、-(CH2)jC(NNR7)R4、-(CH2)jC(O)OR4、-(CH2)jNR5R6、-(CH2)jC(O)NR5R6、-(CH2)jOC(O)NR5R6、-(CH2)jNR7C(O)R4、-(CH2)jNR7C(O)OR4、-(CH2)jNR7C(O)NR5R6、-(CH2)jS(O)mR8、-(CH2)jNR7S(O)2R8或-(CH2)jS(O)2NR5R6。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中：
R1独立地是：
Figure F2008800195534C00191
28.根据权利要求27所述的化合物，其具有式VIII或式IX：
Figure F2008800195534C00201
29.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下式：
Figure F2008800195534C00202
Figure F2008800195534C00211
或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物。
30.具有下式的化合物：
Figure F2008800195534C00212
或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物。
31.具有下式的化合物：
Figure F2008800195534C00221
或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物。
32.药物组合物，其包括有效量的一种或多种权利要求1所述的式I化合物与一种或多种药学上可接受的载体。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其为局部、口服或注射形式。
34.根据权利要求32所述的药物组合物，其为口服形式。
35.用于治疗患有以异常细胞增殖和/或细胞分化为特征的疾病的患者的方法，其包括给予有效量的权利要求1所述的式I化合物或权利要求32所述的组合物到需要这种治疗的患者。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述异常细胞增殖和/或细胞分化是牛皮癣。
37.治疗患有继发性甲状旁腺功能亢进症的患者的方法，其包括给予有效量的权利要求1所述的式I化合物或权利要求32所述的组合物到需要这种治疗的患者。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述患者患有慢性肾病(CKD)。
39.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，其包括：
a)使式XI化合物与碱反应，形成相应的阴离子；和
b)使所述阴离子与式XII化合物偶联：
Figure F2008800195534C00231
其中PG是保护基团；和
c)去除该保护基团以提供式I化合物。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述碱是碱金属或有机锂化合物；和所述保护基团是甲硅烷基保护基团。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述碱金属是氢化钠或氢化锂；所述有机锂化合物是正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂，和所述甲硅烷基保护基团是叔丁基二甲基硅烷。
42.根据权利要求1所述的化合物，其通过权利要求39所述的方法制备。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8518917B2 (en) * 2009-10-02 2013-08-27 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-19-nor-vitamin D analogs and their uses

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6047978U (ja) * 1983-09-09 1985-04-04 株式会社　共立 燃料管継手
IL77668A (en) * 1986-01-21 1989-03-31 Teva Pharma Production of cholecalciferol derivatives and novel intermediates used therefor
JPS63107931A (ja) * 1986-06-25 1988-05-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd ２０−オキサビタミンｄ↓３を有効成分とする医薬
EP0296800B1 (en) * 1987-06-23 1991-10-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Vitamin d3 derivatives
US4927815A (en) * 1988-04-29 1990-05-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds effective in inducing cell differentiation and process for preparing same
GB8929059D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
GB9007236D0 (en) * 1990-03-30 1990-05-30 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
JP2900607B2 (ja) * 1992-02-28 1999-06-02 三菱自動車工業株式会社 吸排気可変機構付きエンジンの制御装置
US5274142A (en) * 1992-03-12 1993-12-28 The Johns Hopkins University Vitamin D3 analogues
JP2850751B2 (ja) * 1994-05-10 1999-01-27 ダイキン工業株式会社 含フッ素ビタミンｄ３類縁体
TW584627B (en) * 1996-07-01 2004-04-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The method for purifying vitamin D derivatives and its crystalline products
WO1998051678A1 (en) * 1997-05-16 1998-11-19 Women & Infants Hospital CYCLIC ETHER VITAMIN D3 COMPOUNDS, 1α (OH) 3-EPI-VITAMIN D3 COMPOUNDS AND USES THEREOF
GB9805482D0 (en) * 1998-03-13 1998-05-13 Sgs Thomson Microelectronics Microcomputer
EP1180035B1 (en) * 1999-04-01 2006-11-02 Johns Hopkins University NON-CALCEMIC, ANTIPROLIFERATIVE, TRANSCRIPTIONALLY ACTIVE SULFUR-CONTAINING ANALOGS OF 1-alpha, 25-DIHYDROXY VITAMIN D3
CN1152011C (zh) 1999-04-23 2004-06-02 里奥药物制品有限公司 维生素d类似物及其药物用途
US6358939B1 (en) * 1999-12-21 2002-03-19 Northern Lights Pharmaceuticals, Llc Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease
AU775576B2 (en) * 2000-01-10 2004-08-05 Leo Pharma A/S Novel vitamin D analogues
PL356366A1 (en) * 2000-01-31 2004-06-28 Leo Pharma A/S Use of vitamin d-derivatives in the treatment of osteoporosis and related bone disorders, as well as novel vitamin d3-derivatives
JP4803939B2 (ja) * 2000-04-19 2011-10-26 中外製薬株式会社 ビタミンｄ誘導体
CA2411409C (en) * 2000-06-15 2011-05-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Vitamin d derivatives
DE10134370B4 (de) 2001-07-14 2006-01-05 Daimlerchrysler Ag Abdeckvorrichtung für einen Verdeckkasten
DE60231987D1 (de) * 2001-08-22 2009-05-28 Univ Johns Hopkins 24-schwefel-substituierte 1-alpha-25-dihydroxy-vitamin-d3-analogen
CA2463505C (en) * 2001-10-12 2011-07-12 Johns Hopkins University Low-calcemic oxime analogs of 1.alpha.,25-dihydroxy vitamin d3
DE10156596A1 (de) * 2001-11-13 2003-05-28 Schering Ag Vitamin D-Derivate mit Acyloxygruppen in der Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AR041696A1 (es) * 2002-10-23 2005-05-26 Leo Pharm Prod Ltd Compuestos analogos de vitamina d, composiciones que comprenden dichos compuestos analogos y su uso
FR2871695B1 (fr) * 2004-06-17 2008-07-04 Galderma Sa Composition pharmaceutique comprenant un agent silicone et deux principes actifs solubilises
WO2006074227A2 (en) * 2005-01-04 2006-07-13 Johns Hopkins University HIGHLY ANTIPROLIFERATIVE, LOW-CALCEMIC, ANALOGS OF THE HORMONE 1α, 25-DIHYDROXYVITAMIN D3 WITH CARBONYL SIDE CHAINS
KR20090017640A (ko) * 2006-06-02 2009-02-18 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 9,10-세코프레그난 유도체 및 의약
US9416102B2 (en) * 2013-01-23 2016-08-16 Wisconsin Alumni Research Foundation (22E)-2-methylene-22-dehydro-1α,24,25-trihydroxy-19-nor-vitamin D3 analogs

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