EA021753B1 - 3-({[3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиовая кислота - Google Patents
3-({[3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиовая кислота Download PDFInfo
- Publication number
- EA021753B1 EA021753B1 EA201290909A EA201290909A EA021753B1 EA 021753 B1 EA021753 B1 EA 021753B1 EA 201290909 A EA201290909 A EA 201290909A EA 201290909 A EA201290909 A EA 201290909A EA 021753 B1 EA021753 B1 EA 021753B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- butyl
- ethyl
- methyloxy
- phenyl
- stirred
- Prior art date
Links
- CZGVOBIGEBDYTP-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-yl)methylamino]pentanedioic acid Chemical compound N1C(CCCC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(CNC(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(OC)C=C2C1C1=CC=CC=C1 CZGVOBIGEBDYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 claims description 2
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 22
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 22
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 21
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 12
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 12
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 11
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L glutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCC([O-])=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 8
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 ΡΥΥ Proteins 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- PXJFLUYRGQUUIN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-aminopentanedioate Chemical compound COC(=O)CC(N)CC(=O)OC PXJFLUYRGQUUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWQSBRYPYDQFRE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1lambda6,4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound COC1CNC(c2ccccc2)c2ccccc2S1(=O)=O KWQSBRYPYDQFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038408 Kinesin-like protein KIF22 Human genes 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZTJCOOSHTYASGD-LNJFAXJLSA-N [(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-17-(2-oxopropanoyl)-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ZTJCOOSHTYASGD-LNJFAXJLSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BERJDKNLNWRJSZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-aminopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(N)CC(=O)OCC BERJDKNLNWRJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 2
- BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N isoglutamic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(O)=O BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- KBRZBBOTZJFKFH-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KBRZBBOTZJFKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STHGIPXTOHPLTB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1lambda6,2-benzothiazepin-7-ol Chemical compound S1(N=CC=CC2=C1C=CC(=C2)O)(=O)=O STHGIPXTOHPLTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004915 1,4-thiazepines Chemical class 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNENZBWNUNHDFL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine Chemical compound COC1SC2=C(C(NC1)C1=CC=CC=C1)C=CC=C2 SNENZBWNUNHDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- PPNNICOJLVHBDG-UHFFFAOYSA-N COC1S(C2=C(C(NC1)C1=CC=CC=C1)C=C(C=C2)O)(=O)=O Chemical compound COC1S(C2=C(C(NC1)C1=CC=CC=C1)C=C(C=C2)O)(=O)=O PPNNICOJLVHBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010090205 OriP-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090207 OriP-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 108091006614 SLC10A2 Proteins 0.000 description 1
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QJGRKOMLBCJWAY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dimethyl 3-aminopentanedioate Chemical compound CC(O)=O.COC(=O)CC(N)CC(=O)OC QJGRKOMLBCJWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000031154 cholesterol homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethyl ether Natural products COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 208000001921 latent autoimmune diabetes in adults Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002643 lithocholic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001843 polymethylhydrosiloxane Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 210000001599 sigmoid colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011863 silicon-based powder Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/36—Seven-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
- C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Раскрыты соединения формули способы лечения метаболических расстройств.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые полезны в лечении и предупреждении нарушений обмена веществ, в том числе сахарного диабета (типа I и типа II), ожирения и родственных расстройств, а также включает способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и терапевтические применения таких соединений.
Предшествующий уровень техники
Более 200 миллионов людей в мире больны диабетом. По оценкам Всемирной организации здравоохранения 1,1 млн людей умерли от диабета в 2005 г., и предполагается, что количество смертей от диабета во всем мире увеличится в два раза в период с 2005 по 2030 г. Новые химические соединения, которые эффективно лечат диабет, могут сохранить миллионы человеческих жизней.
Диабет относится к нарушениям обмена веществ, приводящим к неспособности организма эффективно регулировать уровни глюкозы. Примерно 90% из всех диабетических случаев являются результатом диабета II типа, тогда как остальные 10% являются результатом диабета I типа, гестационного диабета и латентного аутоиммунного диабета у взрослых (ЬЛЬЛ). Все формы диабета приводят к повышенным уровням глюкозы крови, и если его постоянно оставлять без лечения, то он может привести к увеличению риска макрососудистых (болезни сердца, удара, других форм сердечно-сосудистого заболевания) и микрососудистых [почечной недостаточности (нефропатии), слепоты от диабетической ретинопатии, повреждения нервов (диабетической невропатии)] осложнений.
Диабет I типа, также известный как ювенильный или инсулинзависимый сахарный диабет (ΓΌΌΜ), может иметь место в любом возрасте, но наиболее часто его диагностируют у детей, подростков или молодых совершеннолетних людей. Диабет I типа обусловлен аутоиммунной деструкцией β-клеток, вырабатывающих инсулин, которая приводит к неспособности продуцировать достаточное количество инсулина. Инсулин контролирует уровни глюкозы крови путем стимуляции транспорта глюкозы крови в клетки для энергетического использования. Недостаточная выработка инсулина будет приводить к уменьшенному поглощению глюкозы в клетках и, в результате, к накоплению глюкозы в кровотоке. Отсутствие в клетках доступной глюкозы будет в итоге приводить к появлению симптомов диабета I типа: полиурии (частому мочеиспусканию), полидипсии (жажде), постоянному голоду, потере массы, изменениям зрения и усталости. В пределах 5-10 лет после диагностирования диабета I типа β-клетки поджелудочной железы пациента, вырабатывающие инсулин, полностью разрушаются, и организм больше не может продуцировать инсулин. В результате пациентам с диабетом I типа в последующие периоды их жизни требуется ежедневное введение инсулина.
Диабет II типа, также известный как инсулиннезависимый сахарный диабет (ΝΊΌΌΜ) или диабет взрослых, имеет место, когда поджелудочная железа вырабатывает недостаточное количество инсулина и/или ткани становятся устойчивыми к нормальным или высоким уровням инсулина (инсулинорезистентность), что приводит к чрезмерно высоким уровням глюкозы крови. К инсулинорезистентности могут привести многие факторы, включая постоянно повышенные уровни глюкозы крови, генетические факторы, ожирение, отсутствие физической нагрузки и увеличение возраста. В отличие от диабета I типа симптомы диабета II типа выражены более явно, и заболевание в результате может быть не диагностировано в течение нескольких лет после появления с максимумом преобладания у взрослых в возрасте около 45 лет. К сожалению, у детей увеличивается коэффициент заболеваемости диабетом II типа.
Первичной целью лечения диабета II типа является достижение и удержание контроля над уровнем глюкозы для снижения риска микрососудистых (диабетической невропатии, ретинопатии или нефропатии) и макрососудистых (болезни сердца, удара, других форм сердечно-сосудистого заболевания) осложнений. Рекомендации, касающиеся лечения диабета II типа, которые в настоящее время имеются от Американской ассоциации диабетологов (ΑΌΑ) и Европейской ассоциации по исследованию диабета (ΕΑδΌ) |Ь|аЬс1с5 Саге, 2008, 31 (12), 1], в общих чертах описывают изменение образа жизни, включая уменьшение массы и увеличенную физическую нагрузку в качестве первичного терапевтического подхода при ведении пациента с диабетом II типа. Однако для большинства пациентов этот подход сам по себе в течение первого года становится недостаточным, заставляя врачей со временем предписывать медикаменты. ΑΌΑ и ΕΑδΌ рекомендуют метформин, агент, который снижает выработку глюкозы печенью, в качестве медикамента класса 1а; однако значительное количество пациентов, принимающих метформин, может испытывать желудочно-кишечные побочные эффекты и, в редких случаях, потенциально фатальный лактоцидоз. Рекомендации в отношении медикаментов класса 1Ь включают сульфонилмочевины, которые стимулируют секрецию инсулина поджелудочной железой путем модулирования активности калиевых каналов, и экзогенный инсулин. Несмотря на то, что оба медикамента быстро и эффективно снижают уровни глюкозы крови, инсулин требует 1-4 инъекции в сутки, и оба агента могут привести к нежелательному увеличению массы и потенциально фатальной гипогликемии. Рекомендации класса 2а включают новейшие агенты, такие как тиазолидиндионы (ΤΖΌ) (пиоглитазон и розиглитазон), которые увеличивают инсулинорезистентность мышц, печени и жира, а также аналоги ОЬР-1 (глюкагоноподобного пептида-1), которые увеличивают опосредованную глюкозой секрецию инсулина после приема пищи из β-клеток поджелудочной железы. Несмотря на то, что ΤΖΌ демонстрируют надежный,
- 1 021753 длительный контроль над уровнями глюкозы крови, неблагоприятные эффекты включают увеличение массы, отек, переломы костей у женщин, обострение застойной сердечной недостаточности и потенциально увеличенный риск ишемических сердечно-сосудистых явлений. Аналоги СЬР-1 также эффективно контролируют уровни глюкозы крови; однако для этого класса медикаментов требуется инъекция, и многие пациенты жалуются на тошноту. Медикаменты, добавленные в список класса 2 совсем недавно, представляют собой ингибиторы ΌΡΡ-4 (дипептидилпептидазы-4), которые, подобно аналогам СЬР-1, увеличивают опосредованную глюкозой секрецию инсулина из β-клеток. К сожалению, ингибиторы ΌΡΡ-4 только лишь умеренно контролируют уровни глюкозы крови, и остается надежно установить долгосрочную безопасность ингибиторов ΌΡΡ-4. Другие медикаменты, менее предписанные для диабета II типа, включают ингибиторы α-гликозидазы, глиниды и аналоги амилина. Очевидно, что для пациентов с диабетом II типа необходимы новые медикаменты с улучшенными эффективностью, длительностью и профилями побочных эффектов.
ΟΕΡ-1 и ΟΙΡ (желудочный ингибиторный полипептид) представляют собой пептиды, известные как инкретины, которые секретируются Ь- и К-клетками соответственно из желудочно-кишечного тракта в кровоток после приема питательных веществ. Этот важный физиологический ответ служит первичным механизмом сигнализации между концентрацией питательного вещества (глюкоза/жир) в желудочнокишечном тракте и другими периферическими органами. После секреции оба циркулирующих пептида инициируют сигналы в β-клетках поджелудочной железы для увеличения стимулированной глюкозой секреции инсулина, которая, в свою очередь, контролирует концентрации глюкозы в кровотоке (см. обзоры в Э1аЬеОс Мебюше 2007, 24 (3), 223; Мо1еси1аг аиб Се11и1аг Епбостшо1оду 2009, 297 (1-2), 127; Ехрептеп1а1 апб СНтса1 Епбосгшо1оду & Э|аЬе1е5 2001, 109(§ирр1. 2), §288).
Связь между инкретиновыми гормонами ΟΕΡ-1 и ΟΓΡ и диабетом II типа хорошо изучена. В большинстве исследований показано, что диабет II типа ассоциируется с приобретенным нарушением секреции ΟΕΡ-1, а также действия СР (см. Э|аЬе1е5 2007, 56 (8), 1951 и Сиггеп! Э|аЬе1е5 Керобь 2006, 6 (3), 194). Применение экзогенного ΟΕΡ-1 для лечения пациентов с диабетом II типа очень ограничено вследствие быстрого разрушения его протеазой ΌΡΡ-4. В качестве миметиков ΟΕΡ-1 разработано множество модифицированных пептидов, которые являются устойчивыми к ΌΡΡ-4 и демонстрируют большую длительность действия, чем эндогенный ΟΕΡ-1. Агенты с таким профилем, которые, как было показано, являются очень эффективными для лечения диабета II типа, включают экзенатид и лираглутид, однако для этих агентов требуется инъекция. Пероральные агенты, которые ингибируют ΌΡΡ-4, такие как ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин, повышают интактный ΟΕΡ-1 и умеренно контролируют уровни циркулирующей глюкозы (см. ΡЬа^тасо1оду & ТЬетареийск 2010, 125 (2), 328; Э|аЬе1е5 Саге 2007, 30(6), 1335; Ехрег! Ор1топ оп Ететдшд Этидк 2008, 13 (4), 593). Для лечения диабета II типа были бы желательны новые пероральные медикаменты, увеличивающие секрецию ΟΕΡ-1.
Желчные кислоты, как было показано, увеличивают секрецию пептидов из желудочно-кишечного тракта. Желчные кислоты высвобождаются из желчного пузыря в тонкую кишку после каждого приема пищи для облегчения переваривания питательных веществ, в частности жира, липидов и липидорастворимых витаминов. Желчные кислоты также функционируют в качестве гормонов, регулирующих холестериновый гомеостаз, энергию и гомеостаз глюкозы посредством ядерных рецепторов (ЕХР, ΡΧΚ, САК, УЭК) и связанного с Ο-белком рецептора ТСК5 (см. обзоры в Ыа!ше Эгид Эйсоуегу 2008, 7, 672; Э1аЬе1еч ОЬекйу апб Ме!аЬоЙ8т 2008, 10, 1004). ТСК5 является членом родопсинподобного подсемейства связанных с Ο-белком рецепторов (ΟΡΟΚ) (класс А), который экспрессируется в кишечнике, желчном пузыре, жировой ткани, печени и избранных областях центральной нервной системы. ТСК5 активируется многочисленными желчными кислотами, при этом литохолевая и деоксихолевая кислоты являются наиболее мощными активаторами (1оита1 о! Мебюта1 СНепиЧгу 2008, 51 (6), 1831). Деоксихолевая и литохолевая кислоты увеличивают секрецию ΟΕΡ-1 из линии энтероэндокринных клеток §ТС-1, частично через ТСК5 (ВюсЬетюа1 апб ВюрЬу8юа1 КекеагсЬ Соттишсайопк 2005, 329, 386). Синтетический ТСК5агонист ЮТ-777, как было показано, увеличивает ш У1уо интестинальную секрецию ΟΕΡ-1 у мышей (Се11 Ме!аЬоЙ8т 2009, 10, 167). Соли желчных кислот, как было показано, стимулируют секрецию ΟΕΡ-1 из Ьклеток ободочной кишки на васкулярно-перфузируемой модели ободочной кишки крысы (1оита1 о! Епбостшо1оду 1995, 145(3), 521), также как и ΟΕΡ-1, пептид ΥΥ (ΡΥΥ) и нейротензин на васкулярноперфузируемой модели подвздошной кишки крысы (Епбосйпо1оду 1998, 139(9), 3780). У людей инфузия деоксихолата в сигмовидную ободочную кишку приводит к быстрому и заметному, чувствительному к дозе увеличению концентраций в плазме ΡΥΥ и энтероглюкагона (Си! 1993, 34(9), 1219). Агенты, которые увеличивают концентрации желчной кислоты в подвздошной и ободочной кишке или концентрации соли желчной кислоты, будут увеличивать секрецию кишечного пептида (ди! рерйбе), включая ΟΕΡ-1 и ΡΥΥ, но не ограничиваясь ими.
Желчные кислоты синтезируются в печени из холестерина, затем подвергаются реакции конъюгации карбоновой кислоты с аминной функциональной группой таурина и глицина. Конъюгированные желчные кислоты секретируются в желчном пузыре, где происходит накопление до тех пор, пока потребляется пища. После еды желчный пузырь сокращается и выпускает свое содержимое в двенадцати- 2 021753 перстную кишку, где конъюгированные желчные кислоты облегчают абсорбцию холестерина, жира и жирорастворимых витаминов в проксимальный отдел тонкой кишки (см. обзоры в Ргоийегк ίη Вюкшеисе 2009, 14, 2584; СНтса1 РЬагтасоЙиейск 2002, 41 (10), 751; 1оигиа1 оГ РеФайтс Оа81гоейего1оду аиб ΝιιΙπίίοη 2001, 32, 407). Конъюгированные желчные кислоты продолжают движение через тонкую кишку до дистального отдела подвздошной кишки, где 90% реабсорбируются в энтероциты посредством апикального натрийзависимого транспортера желчной кислоты (А8ВТ, также известного как ίΒΆΤ). Оставшиеся 10% деконъюгируются до желчных кислот с помощью кишечных бактерий в терминальном отделе подвздошной кишки и толстой кишки, из которых 5% затем пассивно реабсорбируются в толстую кишку, а оставшиеся 5% экскретируются в экскременты. Желчные кислоты, которые реабсорбируются в подвздошной кишке с помощью А8ВТ, затем транспортируются в воротную вену для рециркуляции к печени. Этот весьма регулируемый процесс, называемый печеночно-кишечной рециркуляцией, важен для общего поддержания суммарной совокупности желчных кислот организма, так как количество желчной кислоты, которое синтезируется в печени, эквивалентно количеству желчных кислот, которые экскретируются в экскременты. Фармакологическое нарушение реабсорбции желчных кислот с помощью ингибитора А8ВТ приводит к увеличенным концентрациям желчных кислот в ободочной кишке и экскрементах, при этом физиологическим результатом является увеличенная конверсия печеночного холестерина до желчных кислот для компенсирования фекальной потери желчных кислот. Многие фармацевтические компании рассматривали этот механизм в качестве стратегии снижения сывороточного холестерина у пациентов с дислипидемией/гиперхолестеринемией (см. обзоры в Сиггей Мебюша1 СНетМгу 2006, 13, 997). Важно, что увеличение концентрации желчной кислоты/соли в ободочной кишке, опосредованное А8ВТ-ингибитором, также будет увеличивать гормональную секрецию кишечных ОЬР-1, ΡΥΥ, ОЬР-2 и других кишечных пептидов. Таким образом, ингибиторы А8ВТ могут быть полезны для лечения диабета II типа, диабета I типа, дислипидемии, ожирения, синдрома укороченной кишки, хронического идиопатического запора, синдрома раздраженной кишки (1В8), болезни Крона и артрита.
Некоторые 1,4-тиазепины раскрыты, например, в АО 94/18183 и АО 96/05188. Сообщается, что эти соединения полезны в качестве ингибиторов обратного захвата желчных кислот в подвздошной кишке (А8ВТ).
Краткое изложение сущности изобретения
Кратко в одном из аспектов настоящего изобретения раскрыто соединение
В другом аспекте настоящего изобретения раскрыто соединение
В предпочтительном воплощении вышеуказанное соединение является кристаллическим.
В еще одном аспекте настоящего изобретения раскрыта фармацевтически приемлемая соль любого из вышеуказанных соединений.
В еще одном аспекте настоящего изобретения раскрыта фармацевтическая композиция, которая ингибирует 1ВАТ (котранспортер желчных кислот в подвздошной кишке), содержащая любое из вышеуказанных соединений или солей.
В еще одном аспекте настоящего изобретения раскрыта фармацевтическая композиция для применения в лечении нарушения обмена веществ у человека, содержащая любое из вышеуказанных соединений или солей.
В предпочтительном воплощении вышеуказанная фармацевтическая композиция применяется для лечения сахарного диабета (типа I и типа II) или ожирения.
В еще одном аспекте настоящего изобретения раскрыто применение любого из вышеуказанных соединений или солей в лечении нарушения обмена веществ у человека.
Подробное описание изобретения
Атом углерода, с которым связано незамещенное фенильное кольцо, является хиральным. Предпоч- 3 021753 тигельной стереохимией при таком атоме углерода является К-стереохимия.
О представляет собой Соалкил (т.е. отсутствует).
К4 представляет собой ΝΚ5Κ5.
Один К5 представляет собой Н, а другой представляет собой СН(К7)С1алкилСО2Н.
К7 представляет собой С1алкилСО2Н.
Если ясно, что не указано иное, то алкил, используемый в данном описании изобретения, может представлять собой алкил с прямой цепью или алкил с разветвленной цепью.
Обзор подходящих фармацевтически приемлемых солей присутствует, например, в Вегде с1 а1., 1. РЬагт. δοί., 66, 1-19, 1977. В одном из воплощений соли присоединения кислоты выбраны из гидрохлорида, гидробромида, гидройодида, сульфата, бисульфата, нитрата, фосфата, гидрофосфата, ацетата, бензоата, сукцината, сахарата, фумарата, малеата, лактата, цитрата, тартрата, глюконата, камсилата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната и памоата. В другом воплощении соли присоединения основания включают соли металлов (такие как соли натрия, калия, алюминия, кальция, магния и цинка) и аммониевые соли (такие как соли изопропиламина, диэтиламина, диэтаноламина). Другие соли (такие как трифторацетаты и оксалаты) можно использовать в процессе получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, и они включены в объем этого изобретения. Специалист-химик может получить соли присоединения кислоты и основания путем обработки соединения формулы (I) подходящей кислотой или основанием в подходящем растворителе с последующей кристаллизацией и фильтрованием.
Способ лечения или предупреждения нарушений обмена веществ может в качестве монотерапии включать введение как такового(ой) соединения или соли по этому изобретению. Соединения и соли по этому изобретению также можно применять в комбинации с другими терапевтическими агентами. Подходящие агенты для применения в комбинации с соединениями и солями по этому изобретению включают, например, усилители чувствительности к инсулину, ингибиторы абсорбции глюкозы, бигуаниды, усилители секреции инсулина или метформин.
Примеры
Соединения по этому изобретению могут быть получены множеством способов, включая хорошо известные стандартные способы синтеза. Общие иллюстративные способы синтеза изложены ниже; конкретные соединения по изобретению получают в рабочих примерах.
Согласно общим принципам синтетической химии, если необходимо, то для чувствительных или реакционноспособных групп на всех описанных ниже схемах используют защитные группы. Манипуляции с защитными группами осуществляют в соответствии со стандартными способами органического синтеза (Т.А. Сгееп апб Р.О.М. АШк (1991), Рго1ес1еб Огоирк ίη Огдатс 8уйЬек1К, ίοΐιη Абеу & δοπκ, документ включен путем ссылки на защитные группы). Эти группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения, используя способы, которые очевидны специалистам в данной области. Выбор способов, а также условий реакций и порядка их осуществления должен быть согласован с получением соединений по настоящему изобретению. Специалисты в данной области могут легко получить соединения по изобретению в соответствии со схемами 1-9.
Как показано на схеме 1, некоторые ключевые промежуточные соединения могут быть получены из (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7,8-бис-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида (Впеаббу Ь.Е., АО 9605188, 1996). После деметилирования, опосредованного кислотой Льюиса, и последующего взаимодействия с трифторметансульфоновым ангидридом (Т£2О) получали промежуточный трифлат (А). После взаимодействия А с оксидом углерода и палладиевым катализатором в МеОН получали промежуточный сложный эфир (В). После взаимодействия А в присутствии цианида и палладиевого катализатора получали промежуточный нитрил (С), который восстанавливали диизобутилалюминийгидридом (ΌίΒΑΕ-Η) с получением промежуточного альдегида (Ό).
- 4 021753
Схема 1
Соединения по изобретению могут быть получены, как показано на схеме 2. В результате обработки промежуточного альдегида (Ό) замещенным амином в условиях восстановительного аминирования и последующего, если необходимо, снятия защиты с помощью кислоты, основания или функционализации (окисления) получали 8-аминометиловые примеры (Р).
Схема 2
Получение аминометиловых замещенных соединений
НАТИ - гексафторфосфат 1,1,3,3-тетраметилурония, ΌΟΜ - дихлорметан,
ОСЕ - 1,2-дихлорэтан, ϋΙΡΕΑ - диизопропилэтиламин,
ОМЕ - 1,2-диметоксиэтан, ϋΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид, ϋΜδΘ - диметилсульфоксид,
ЕьО - диэтиловый эфир,
ЕЮАс - этилацетат,
ЕЮН - этанол, ч - час,
НОАс - уксусная кислота,
ΜβΟΝ - ацетонитрил,
МеОН - метанол,
МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир,
ΝΜΡ - Ν-метилпирролидинон,
РЬН - бензол,
ΡΙιΜο - толуол,
ТНР - тетрагидрофуран.
Ι. Получение промежуточных соединений.
Промежуточные соединения 1а и 1Ь: (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1-диоксид (1а) и (3К,5К)-3-бутил-3-этил-8-(метилокси)-5-фенил2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-7 -ол-1,1 -диоксид (1Ь)
- 5 021753
Способ 1. Раствор (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7,8-бис-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин-1,1-диоксида (200 г, 479 ммоль) (полученного, как описано Впса66у Ь.Е. в \УО 9605188, 1996) в ОСЕ (1 л) насыщали НС1, затем обрабатывали одной порцией хлорида алюминия (200 г, 1,5 моль). Реакционную смесь перемешивали с медленным охлаждением до температуры окружающей среды, затем перемешивали в течение 2,5 ч. При интенсивном перемешивании реакционную смесь добавляли к смеси лед-Н2О. Двухфазную смесь обрабатывали 1н. НС1 (примерно 200 мл), затем после перемешивания в течение 30 мин разделяли фазы. Органическую фазу отделяли, промывали (2 раза) разбавленной НС1 (1,5 л Н2О/примерно 200 мл 1н. НС1), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха с получением региоизомерной смеси 7-ОН и 8-ОН продуктов (185 г, 458 ммоль, выход 96%) в виде белой пены. Анализ методом Ή ЯМР указал на смесь 7/8-фенолов в соотношении 47:53 соответственно. Региоизомеры разделяли хиральной хроматографией [С8Р (хиральная неподвижная фаза): полимер целлюлоза-трис-(3,5-дихлорфенилкарбамат), иммобилизованный на диоксиде кремния (СН1КАГРАК 1С®, 20 мкм, 20x25 см), ΌΓΜ и изопропанол (98/2 об./об.) в качестве подвижной фазы] с получением промежуточных соединений 1а и 1Ь.
Промежуточное соединение 1Ь (пик, элюирующийся быстрее): (3К,5К)-3-бутил-3-этил-8(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-7-ол-1,1-диоксид (86,3 г, белое твердое вещество, чистота 98,2%):
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-66) δ м.д. 0.74 (1, 1=7,0 Гц, 3Н), 0.79 (1, 1=7,4 Гц, 3Н), 0.94-1.28 (т, 4Н),
1.30- 1.53 (т, 2Н), 1.64-1.81 (т, 1Н), 1.91-2.10 (т, 1Н), 2.45 (6, 1=9,8 Гц, 1Н), 3.04 (6, 1=14,8 Гц, 1Н), 3.49 (6, 1=14,8 Гц, 1Н), 3.80 (5, 3Н), 5.85 (6, 1=10,0 Гц, 1Н), 6.06 (5, 1Н), 7.19-7.52 (т, 6Н), 9.93 (5, 1Н).
Промежуточное соединение 1а (пик, элюирующийся медленнее): (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1-диоксид (72,5 г) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-66) δ м.д. 0.75 (1, 1=7,1 Гц, 3Н), 0.79 (1, 1=7,5 Гц, 3Н), 0.95-1.28 (т, 4Н),
1.31- 1.53 (т, 2Н), 1.64-1.76 (т, 1Н), 1.98-2.10 (т, 1Н), 2.43 (6, 1=9,8 Гц, 1Н), 3.06 (6, 1=14,8 Гц, 1Н), 3.42 (5, 3Н), 3.49 (6, 1=14,8 Гц, 1Н), 5.85 (6, 1=9,8 Гц, 1Н), 6.04 (5, 1Н), 7.24-7.35 (т, 1Н), 7.35-7.48 (т, 5Н), 9.72 (5, 1Н).
Способ 2. Перемешиваемый раствор (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7,8-бис-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида (1250 г, 2,99 моль) в 1,2-дихлорэтане (6 л) насыщали НС1 (газ.) при температуре окружающей среды (во время осуществления этой стадии внутренняя температура увеличилась до 39°С). После достижения 39°С барботирование НС1 (газ.) через раствор продолжали в течение 5 мин. Порциями в течение 40 мин добавляли хлорид алюминия (1250 г, 9,37 моль) с небольшим наружным охлаждением, поддерживая температуру реакционной смеси 38-42°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем медленно вливали в 10 кг смеси лед/вода. Аналогичным образом хлоридом алюминия и НС1 обрабатывали две дополнительные порции из 1250 г и 500 г (3К,5К)-3-бутил3-этил-7,8-бис(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида. Три реакционные смеси (теоретически суммарно 7,19 моль), погашенные смесью лед/вода, объединяли и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали СН2С12 (3 л) и объединенные органические слои промывали водой (3x4 л) и концентрировали до тех пор, пока не начинал кристаллизоваться продукт. Смесь разбавляли гептаном и выдерживали при перемешивании. Осадок собирали фильтрованием, сушили на воздухе в течение 2 суток, а затем в вакуумной печи при 55°С в течение 48 ч с получением смеси (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1-диоксида и (3К,5К)-3-бутил-3-этил8-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-7-ол-1,1-диоксида (примерно 9:8, 2,8 кг). После очистки смеси в соответствии с методикой способа 1 получали 1235 г (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества.
Способ 3. Раствор (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7,8-бис-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин-1,1-диоксида (11,1 кг, 26,58 моль) в ОСЕ (69,7 кг) обрабатывали водой (0,48 кг, 26,67 моль), затем устанавливали температуру 35-40°С. В раствор загружали оксалилхлорид (3,4 кг, 26,78 моль) и перемешивали в течение 30 мин. Затем в раствор загружали трихлорид алюминия в последовательности 3,6 кг, 26,9 моль; 3,6 кг, 26,9 моль; 1,8 кг, 13,4 моль; 1,8 кг, 13,4 моль, 0,9 кг, 6,8 моль с предоставлением между загрузками промежутка времени 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 3540°С до завершения реакции. Реакционную смесь гасили путем медленного добавления реакционного раствора к воде (119 кг). Органическую фазу отделяли, затем экстрагировали два раза водой (60 кг) и один раз насыщенным раствором хлорида натрия (30 кг). Дихлорэтанный раствор смеси продуктов кон- 6 021753 центрировали до конечной массы 39 кг. Этот раствор использовали в качестве питательного раствора для препаративной хроматографии, как описано в способе 1.
Фракции с целевым продуктом частично концентрировали до объема примерно 12 л. Затем растворы концентрировали путем дистилляции при атмосферном давлении до внутренней температуры котла 80°С. После охлаждения произошла кристаллизация. Исходную суспензию разбавляли водой (6-12 л) и перемешивали в течение 2 ч. Продукт собирали фильтрованием, промывали водой (4 л), затем сушили при 60°С под вакуумом до постоянной массы. Из этого продукта получали 4,1 кг (10,22 моль) (3Р,5Р)-3бутил-3 -этил-8-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-7-ол-1,1 -диоксида (промежуточное соединение 1Ь) и 3,9 кг (9,72 моль) (3Р,5Р)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1-диоксида (промежуточное соединение 1а).
Переработка промежуточного соединения 1Ь в (3Р,5Р)-3-бутил-3-этил-7,8-бис-(метилокси)-5фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-1,1 -диоксид.
Раствор (3Р,5Р)-3-бутил-3-этил-8-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-7-ол1,1-диоксида (4,1 кг, 10,22 моль) в ацетоне (19,7 кг) обрабатывали карбонатом калия (3,84 кг) и доводили до 25-30°С. Загружали метилйодид (5,84 кг, 41,14 моль) и реакционную смесь выдерживали при 25-30°С до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали путем дистилляции до объема, составляющего в итоге примерно 8 л, затем загружали дихлорэтан (31 кг). Реакционную смесь экстрагировали (2 раза) водой (20,8 кг) и осуществляли дополнительную загрузку дихлорэтана (26 кг). Раствор продукта концентрировали до примерно 23 л с образованием раствора, подходящего для повторного снятия защиты с получением промежуточных соединений 1а и 1Ь, как описано выше в способе 3.
Промежуточное соединение 2. (3Р,5Р)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил-трифторметансульфонат
Способ 1. К раствору (3Р,5Р)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин-8-ол-1,1-диоксида (105 г, 26 ммоль) и пиридина (27,3 мл, 34 ммоль) в ИСМ, охлажденному до 0°С, под азотом медленно в течение 30 мин добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (57,1 мл, 34 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру 5-10°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока анализ методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) и жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (ЖХ-МС) не показал полное превращение в продукт. К смеси медленно добавляли Н2О (250 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего разделяли слои. Водный слой экстрагировали ИСМ и объединенные органические вещества промывали 10%-ной НС1, рассолом, затем сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали до половины объема. До тех пор пока раствор не стал мутным, добавляли гексаны, и начинала происходить кристаллизация. Затем твердую фазу фильтровали из раствора с получением указанного в заголовке соединения (134,6 г, 95%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки:
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 0.76-0.96 (т, 6Н), 1.03-1.40 (т, 4Н), 1.40-1.67 (т, 4Н), 1.77-1.97 (т, 1Н), 2.10-2.28 (т, 1Н), 3.07 (й, 1=14,8 Гц, 1Н), 3.48 (й, 1=14,9 Гц, 1Н), 3.62 (5, 3Н), 6.09 (5, 1Н), 6.34 (5, 1Н),
7.32-7.50 (т, 5Н), 7.96 (5, 1Н); ЭР (электрораспыление) - ЖХ-МС т/ζ 536 (М+Н)+.
Способ 2. К перемешиваемой суспензии (3Р,5Р)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1-диоксида (1099 г, 2,72 моль) в трет-бутилметиловом эфире (16 л) добавляли пиридин (441 мл, 5,45 моль) при охлаждении до 15°С. По каплям в течение 45 мин добавляли чистый трифторметансульфоновый ангидрид (1076 г, 3,81 моль), поддерживая температуру реакционной смеси 14-16°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Медленно добавляли воду (6 л) и смесь быстро перемешивали в течение 15 мин. Слои разделяли и органическую фазу промывали смесью вода/рассол (1:1, 5 л), сушили над М§§О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали для удаления большей части трет-бутилметилового эфира (удаляли примерно 13-14 л). Полученную суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали гептаном. После сушки осадка на фильтре в вакууме в течение ночи при 40°С получали (3Р,5Р)-3-бутил-3-этил-7(метилокси)-1,1 -диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепин-8-ил-трифторметансульфонат в виде не совсем белого твердого вещества (1342 г). Вторую партию продукта получали из маточного раствора (63 г). Суммарный выход составил 1405 г.
Способ 3. В реактор загружали 2,75 кг (6,8 моль) (3Р,5Р)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1-диоксида, 19,9 кг 1,4-диоксана, 1,08 кг (13,6 моль) пиридина при 25°С и перемешивали при этой температуре до растворения. Затем раствор охлаждали до примерно 10°С, после чего добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (2,8 кг, 9,9 моль) с такой скоро- 7 021753 стью, чтобы внутренняя температура составляла примерно 5-15°С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение примерно 45 мин. Затем температуру рубашки увеличивали до примерно 25°С и реакционную смесь перемешивали при этой температуре до завершения реакции. Затем в реактор добавляли толуол (16,3 кг) и 10%-ный рассол (8,3 л) и смесь перемешивали в течение по меньшей мере 5 мин, затем давали отстояться в течение дополнительных 5 мин. Водный слой удаляли. Добавляли воду (8,3 кг) и смесь перемешивали в течение примерно 5 мин, затем давали отстояться в течение по меньшей мере 10 мин. Водный слой удаляли и повторяли промывку водой. После удаления водного слоя объем органического слоя уменьшали путем вакуумной перегонки до примерно 11 л. Добавляли гептан (18,8 кг) и общий объем снова уменьшали путем вакуумной перегонки до примерно 14 л. Добавляли еще 4 кг гептанов и смесь медленно охлаждали до примерно 5°С в течение ночи. Продукт собирали фильтрованием и 2 раза промывали гептанами (3,6 кг и 4,0 кг). Осадок извлекали сухим в атмосфере Ν2, затем сушили в вакууме (примерно 60°С) с получением 3,47 кг (95%) (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил-трифторметансульфоната.
Промежуточное соединение 6. (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро1,4-бензотиазепин-8-карбонитрил-1,1 -диоксид
Способ 1. Смесь (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро1.4- бензотиазепин-8-ил-трифторметансульфоната (0,535 г, 1,0 ммоль), Р42(йЬа)3 (0,055 г, 0,06 ммоль), ΌΡΡΡ (0,066 г, 0,12 ммоль), порошка цинка (0,004 г, 0,06 ммоль) и Ζη(ΟΝ)2 (0,117 г, 0,99 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин в потоке азота. Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 8 ч. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды, удаляли в вакууме ΌΜΡ, добавляли Εΐ2Ο и органические вещества промывали 2н. ΝΗ4ΟΗ (водн.), а потом рассолом. Органические вещества сушили (Να2δΟ.4)„ фильтровали и концентрировали. Остаток растирали со смесью гексаны/ЕЮЛс, и белое твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,386 г, 92%):
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ м.д. 0.73-0.97 (т, 6Н), 0.98-1.62 (т, 8Н), 1.77-1.92 (т, 1Н), 2.08-2.24 (т, 1Н), 3.01 (4, 1=14,9 Гц, 1Н), 3.45 (4, 1=14,9 Гц, 1Н), 3.62 (δ, 3Η), 6.08 (Ьг. 5., 1Н), 6.26 (5, 1Н), 7.32-7.49 (т, 5Н), 8.28 (5, 1Η); ЭР-ЖХ-МС т/ζ 413 (М+Н)+.
Способ 2. В раствор (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил-трифторметансульфоната (1,346 кг, 2,51 моль) в ΌΜΡ (2,5 л) загружали Ζη(ΟΝ)2 (440 г, 3,75 моль) и перемешиваемую смесь дегазировали путем пропускания Ν2 через смесь в течение 60 мин. Добавляли воду (25 мл) и дегазирование продолжали в течение 30 мин. Добавляли ΌΡΡΡ (14,5 г, 26,16 ммоль) и Р42(4Ьа)3 (10,5 г, 11,47 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 8085°С, продолжая дегазирование. Полагали, что при этой температуре реакция завершилась через 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до 60°С добавляли толуол (500 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при охлаждении до температуры окружающей среды. Добавляли толуол (8 л) и смесь промывали водой (4x2 л). Органическую фазу сушили над Μ§δΟ4 и фильтровали и фильтрат перемешивали над смолой РЬ-ΒηδΗ (460 г, для извлечения примесей тяжелых металлов) в течение 3 суток. Смолу удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали до кристаллизации продукта. Добавляли гептан (12 л) и полученную твердую фазу собирали фильтрованием и промывали гептаном. Затем белую твердую фазу сушили под вакуумом с получением (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро1.4- бензотиазепин-8-карбонитрил-1,1-диоксида (1,010 кг).
Способ 3. В реактор помещали (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил-трифторметансульфонат (2160 г, 4,05 моль) и цианид цинка (266 г, 2,23 моль), а затем воду (1084 мл) и Ν-метилпирролидинон (10830 мл). Содержимое помещали под азот, затем подвергали вакуумированию (3 раза). Реакционную смесь нагревали до 100°С и обрабатывали суспензией ацетата палладия (4,8 г, 0,02 моль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (15,7 г, 0,03 моль) в ΝΜΡ (50 мл). Реакционную смесь сразу обрабатывали полиметилгидросилоксаном (ΡΜΗδ, 22 г) в ΝΜΡ (50 мл) и выдерживали при 100°С в течение примерно 1 ч, после чего анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) показал завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до примерно 35°С и обрабатывали приготовленным раствором воды (8685 г), гидроксида аммония (1958 г) и этанола (17130 г) в течение примерно 10 мин. Полученную суспензию нагревали до примерно 80°С для растворения. Раствор охлаждали до 20°С в течение примерно 60 мин и выдерживали при 20°С в течение примерно 90 мин. Твердую фазу фильтровали, промывали приготовленным раствором 50% этанол/вода (4330 мл), затем гептаном (4300 мл) и извлекали сухим. Твердую фазу сушили в вакуумной печи при
- 8 021753
50°С с получением (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин8-карбонитрил-1,1-диоксида (1482 г, 89%).
Промежуточное соединение 9. (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро1,4-бензотиазепин-8-карбальдегид-1,1 -диоксид
Способ 1. (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8карбонитрил-1,1-диоксид (7,42 г, 17,99 ммоль), растворенный в ЭСМ (150 мл), обрабатывали 1М ΌΙΒΑΓН в толуоле (36,0 мл, 36,0 ммоль) при 0°С и перемешивании в течение 1 ч, после чего анализ методом ЖХ-МС показал полное превращение. Реакционную смесь вливали в смесь лед/1н. НС1 и интенсивно перемешивали в течение 1 ч. Органическую фазу отделяли, сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Неочищенный продукт растворяли в 80 мл горячего ЕЮАс, к которому добавляли 250 мл гексанов до появления мутности. Смесь оставляли медленно охлаждаться до температуры окружающей среды, а затем охлаждали в ледяной бане. Полученный осадок отфильтровывали, промывали холодной смесью 20% ЕЮАс/гексаны и сушили на воздухе с получением (3К,5К)-3 -бутил-3 -этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-карбальдегид-1,1диоксида (4,00 г, выход 53,5%) в виде белого кристаллического твердого вещества. Маточный раствор концентрировали досуха и остаток очищали на 120 г силикагеля, элюируя смесью 20-40% ЕЮАс/гексаны, с получением дополнительного продукта в виде белого твердого вещества:
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-й6) δ м.д. 0.74 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н), 0.81 (1, 1=7,4 Гц, 3Н), 0.96-1.29 (т, 4Н),
1.33-1.54 (т, 2Н), 1.68-1.81 (т, 1Н), 2.01-2.13 (т, 1Н), 2.80 (й, 1=9,8 Гц, 1Н), 3.13 (й, 1=15,0 Гц, 1Н), 3.58 (5, 3Н), 3.63 (й, 1=15,0 Гц, 1Н), 5.98 (й, 1=9,8 Гц, 1Н), 6.27 (5, 1Н), 7.32-7.40 (т, 1Н), 7.40-7.49 (т, 4Н), 8.23 (5, 1Н), 10.27 (5, 1Н); ЖХ-МС (ЭР+) т/ζ 416.3 [М+Н].
Способ 2. К перемешиваемому раствору (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-карбонитрил-1,1-диоксид (673,3 г, 1,63 моль) в СН2С12 (3,3 л) в течение 50 мин добавляли 1,5М раствор ЭЮй-Н в толуоле (1,467 л, 2,20 моль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при охлаждении до -10°С. Реакционную смесь гасили путем очень медленного добавления 1М НС1 (8 л) в течение 1,25 ч, поддерживая температуру реакционной смеси ниже +15°С (внимание: добавление первых 500 мл НС1 является очень экзотермичным!). Добавляли толуол (7 л) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Водную фазу удаляли, а органический слой промывали 1М НС1 (5 л). Объединенные водные слои экстрагировали СН2С12 (2,5 л) и СН2С12- и СН2С12/толуол-слои объединяли и промывали 10%-ным Ыа2С03 (5 л), сушили над М§§04, фильтровали и частично концентрировали до тех пор, пока не образовалась густая суспензия. Суспензию разбавляли гептаном (2-3 объема) и выдерживали при перемешивании в течение 15 мин. Твердую фазу собирали фильтрованием и промывали гептаном. Осадок на фильтре сушили на воздухе в течение 3 ч, а затем в вакуумной печи в течение ночи при 50°С с получением (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-карбальдегид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (533 г).
Способ 3. В реактор добавляли (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро1,4-бензотиазепин-8-карбальдегид-1,1-диоксид (2402 г, 5,82 моль) и толуол (20714 г) и перемешивали при 40°С с образованием раствора. Затем раствор охлаждали до примерно -35°С и обрабатывали раствором ΌΙΒΑΓ-Н (1,5М в толуоле, 4472 г, 7,85 моль), поддерживая внутреннюю температуру меньше -30°С. Реакционную смесь перемешивали при примерно -30°С в течение 1 ч до завершения реакции и затем гасили путем медленного добавления 1н. раствора НС1 (примерно 40 кг) до рН 1,0. Реакционную смесь нагревали до примерно 30°С и перемешивали в течение 1 ч. Перемешивание останавливали, нижний водный слой отделяли, а органический слой еще два раза промывали 1н. раствором НС1 (каждый раз 7200 мл), поддерживая температуру примерно 40°С. Водные слои объединяли и обратно промывали толуолом (4126 г). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия (9000 мл), а затем упаривали при пониженном давлении до примерно 12 л. Потом при атмосферном давлении выпаривали растворитель до конечного объема примерно 7 л и обрабатывали гептанами (16420 г). Содержимое охлаждали до примерно 15°С и перемешивали в течение примерно 2 ч. Твердую фазу вручную делили на мелкие части и ополаскивали гептанами из реактора (2x3260 г) и собирали фильтрованием. Собранный твердый материал промывали дополнительным количеством гептанов (3180 г), затем сушили при 50°С с получением (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин-8-карбальдегид-1,1-диоксида (2128 г, 88%).
Промежуточное соединение 18. Диэтил-3-аминопентандиоат
- 9 021753
ΟΝΟ
К раствору β-глутаминовой кислоты (500 мг, 3,40 ммоль) в ЕЮН (10 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (0,992 мл, 13,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между ЭСМ и насыщенным раствором карбоната калия. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили (Να3Ο4) фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (702 мг, 97%) в виде бесцветного масла:
1Н ЯМР (СЭС13) δ м.д. 4.04-4.27 (т, 4Н), 3.46-3.74 (т, 1Н), 2.24-2.60 (т, 4Н), 1.09-1.29 (т, 6Н).
Промежуточное соединение 26. [(3К,5§)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метанол
Стадия 1. К ледяному раствору (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро1.4- бензотиазепин-8-карбонитрил-1,1-диоксида (2,37 г, 5,74 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляли ЭЭО (2,3дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон) (1,956 г, 8,62 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 72 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О и ЭСМ. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки с использованием силикагеля (ЕЮАс/гексаны = от 1:4 до 3:1) и дополнительной очистки с использованием силикагеля (МеОНЮСМ = от 0:100 до 5:95) получали (3К)3 -бутил-3 -этил-7 -(метилокси)-5-фенил-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-8-карбонитрил-1,1 -диоксид (1,42 г, 59%) в виде белого твердого вещества:
1Н ЯМР (СЭС13) δ м.д. 8.27 (5, 1Н), 7.60 (й, 1=7,2 Гц, 2Н), 7.44-7.54 (т, 1Н), 7.35-7.45 (т, 2Н), 6.77 (5, 1Н), 3.90 (5, 3Н), 3.63-3.86 (т, 3Н), 1.02-1.76 (т, 8Н), 0.89 (1, 1=7,2 Гц, 3Н), 0.83 (1, 1=6,8 Гц, 3Н); ЭР-ЖХМС т/ζ 411 (М+Н)+.
Стадия 2. К ледяному раствору (3К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-8-карбонитрил-1,1-диоксида (1,32 г, 3,22 ммоль) в ЭСМ (30 мл) по каплям добавляли ΌΙВАЬ-Н (6,43 мл, 643 ммоль) в виде 1М раствора в толуоле. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, обрабатывали 1н. раствором соляной кислоты и перемешивали в течение 1 ч, после чего разделяли слои. Водный слой экстрагировали ЭСМ, а объединенные органические слои промывали Н2О, насыщенным рассолом, сушили (Να2§Ο4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (3К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-8-карбальдегид-1,1-диоксида (1,0 г, 75%) в виде белого твердого вещества:
1Н ЯМР (СЭС13) δ м.д. 10.48 (5, 1Н), 8.50 (5, 1Н), 7.59-7.68 (т, 2Н), 7.43-7.52 (т, 1Н), 7.34-7.43 (т, 2Н), 6.80 (5, 1Н), 3.89 (5, 3Н), 3.63-3.83 (т, 2Н), 0.99-1.36 (т, 5Н), 0.88 (1, 1=7,0 Гц, 3Н), 0.82 (1, 1=7,0 Гц, 3Н); ЭР-ЖХ-МС т/ζ 414 (М+Н)+.
Стадия 3. К раствору (3К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-8карбальдегид-1,1-диоксида (720 мг, 1,741 ммоль) в ТНР (20 мл) по каплям добавляли комплекс боранТНР (3,48 мл, 1М раствор в ТНР, 3,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем при 40°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили МеОН, перемешивали в течение 30 мин и концентрировали при пониженном давлении. Несколько раз добавляли МеОН и выпаривали при пониженном давлении. После очистки с использованием силикагеля (Е1ОАс:гексаны = от 20:80 до 50:50) получали указанное в заголовке соединение (306 мг, 42%) в виде белого твердого вещества:
1Н ЯМР (СЭС13) δ м.д. 8.05 (5, 1Н), 7.30-7.53 (т, 5Н), 6.18 (5, 1Н), 6.08 (Ьг. 5., 1Н), 4.53-4.82 (т, 2Н), 3.56 (5, 3Н), 3.43 (й, 1=14,9 Гц, 1Н), 3.08 (й, 1=14,9 Гц, 1Н), 2.38 (йй, 1=14,7, 7,4 Гц, 1Н), 2.14 (1, 1=5,9 Гц, 1Н), 1.71-1.87 (т, 1Н), 1.44-1.57 (т, 2Н), 1.09-1.42 (т, 5Н), 0.91 (1, 1=6,8 Гц, 3Н), 0.79 (1, 1=1,2 Гц, 3Н); ЭРЖХ-МС т/ζ 418 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27. (3К,5§)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро1.4- бензотиазепин-8-карбальдегид-1,1-диоксид
- 10 021753
К раствору [(3Р,5Р)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин-8-ил]метанола (460 мг, 1,102 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (491 мг, 1,157 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтровали через набивку из силикагеля. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (391 мг, выход 85%) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СОС13) δ м.д. 10.35 (5, 1Н), 8.55 (β, 1Н), 7.33-7.52 (т, 5Н), 6.30 (в, 1Н), 6.13 (в, 1Н), 3.63 (в, 3Н), 3.47 (й, 1=14,9 Гц, 1Н), 3.08 (й, 1=14,9 Гц, 1Н), 2.40 (йй, 1=14,9, 7,4 Гц, 1Н), 1.83 (йй, 1=14,9, 7,4 Гц, 1Н), 1.11-1.47 (т, 5Н), 0.91 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н), 0.78 (ΐ, 1=7,4 Гц, 3Н); ЭР-ЖХ-МС т/ζ 416 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 48. Диметил-3-аминопентандиоат МеО- ОМе ϊ Υ ϊ о νη2 о
Диметил-(22)-3-амино-2-пентендиоат (613 г, 3,54 моль) порциями при перемешивании добавляли к ТРА (3,15 л), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 30°С с помощью наружного охлаждения. После растворения большей части твердой фазы по каплям в течение 1 ч добавляли 1М ВН3-ТНР (1,53 л, 1,53 моль), поддерживая температуру реакционной смеси 18-21°С. Реакционную смесь охлаждали до 10°С и гасили путем добавления воды (500 мл) по каплям в течение 5 мин, поддерживая температуру реакционной смеси 10-15°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали для удаления большей части ТРА и полученный материал растворяли в СН2С12 (4 л). К перемешиваемому раствору К3РО4 (3 кг) в воде (3 л) медленно добавляли СН2С12 раствор при температуре окружающей среды и смесь быстро перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали СН2С12 (2 л). Объединенные СН2С12 слои сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением диметил-3-аминопентандиоата (568 г) в виде жидкости золотистого цвета:
Ή ЯМР (1)М8О-й.) δ м.д. 3.56 (5, 6Н), 3.35 (т, 1Н), 2.42 (йй, 1=16 Гц, 1=5,3 Гц, 2Н), 2.29 (йй, 1=16 Гц, 1=8 Гц, 2Н), 1.93 (Ьг 5, 2Н).
Промежуточное соединение 49. Диметил-3-аминопентандиоат (соль уксусной кислоты)
МеО., /ч ОМе
ХД НПз ХД Х>Пз^ХД2
Раствор диметил-3-аминопентандиоата (568 г, 3,24 моль) в трет-бутилметиловом эфире (2,3 л) охлаждали в ледяной бане и по каплям добавляли ледяную уксусную кислоту (195, 3,24 моль), поддерживая температуру реакционной смеси примерно 15°С. В полученную смесь вносили затравку небольшого количества целевого кристаллического продукта и перемешивали в течение 90 мин при охлаждении до 5°С. Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали смесью трет-бутилметиловый эфир/гептан (1:1). Осадок на фильтре сушили под вакуумом с получением уксуснокислой соли диметил3-аминопентандиоата в виде не совсем белого твердого вещества (640 г):
Ή ЯМР (1)М8О-й.) δ м.д. 5.30 (Ьг 5, 3Н), 3.56 (5, 6Н), 3.36 (т, 1Н), 2.44 (йй, 1=16 Гц, 1=5 Гц, 2Н), 2.31 (йй, 1=16 Гц, 1=8 Гц, 2Н), 1.86 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 50. Диметил-3-({[(3Р,5Р)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиоат
К перемешиваемой смеси (3Р,5Р)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин-8-карбальдегид-1,1-диоксида (857 г, 2,06 моль) в изоРгОАс (8 л) добавляли ледяную уксусную кислоту (420 г, 6,99 моль), а затем уксуснокислую соль диметил-3-аминопентандиоата (645 г, 2,74 моль). Порциями в течение 45 мин добавляли триацетоксиборогидрид натрия (656 г, 3,09 моль),
- 11 021753 поддерживая температуру реакционной смеси ниже 22°С. Через 1 ч реакционную смесь промывали водой (8 л) и 10%-ным Ыа2СО3 (8 л). Органическую фазу сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением диметил-3-({[(3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиоата в виде масла (1,2 кг):
Ή ЯМР (ΌΜδΟ-дб) δ м.д. 7.90 (δ, 1Н), 7.42-7.34 (т, 4Н), 7.34-7.26 (т, 1Н), 6.04 (5, 1Н), 5.91 (д, 1=9,87 Гц, 1Н), 3.67-3.53 (т, 3Н), 3.55 (5, 3Н), 3.54 (5, 3Н), 3.50 (д, 1=15 Гц, 1Н), 3.40 (5, 3Н), 3.23 (т, 1Н), 3.01 (д, 1=15 Гц, 1Н), 2.58-2.39 (т, 4Н), 2.03 (т, 1Н), 2.16 (Ьг 5, 1Н), 1.76-1.66 (т, 1Н), 1.50-1.30 (т, 2Н), 1.27-0.96 (т, 4Н), 0.77 (1, 1=7,5 Гц, 3Н), 0.73 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
II. Получение соединений по изобретению.
Пример 26. 3-({ [(3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиовая кислота
Способ 1, стадия 1. К раствору (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро1,4-бензотиазепин-8-карбальдегид-1,1-диоксида (683 мг, 1,644 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляли диэтил-3-аминопентандиоат (501 мг, 2,465 ммоль) и уксусную кислоту (0,188 мл, 3,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем обрабатывали №НВ(ОАс)3 (697 мг, 3,29 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водным раствором карбоната калия. Смесь экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои промывали Н2О, насыщенным рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением диэтил-3-({[(3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиоата (880 мг, 88%) в виде светло-желтого масла: МС-ЖХ-МС т/ζ 603 (М+Н)+.
Способ 1, стадия 2. К раствору диэтил-3-({[(3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиоата (880 мг, 1,460 ммоль) в смеси ТНР-/МеОН/Н2О (1:1:1, 30 мл) добавляли гидроксид лития (175 мг, 7,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении. Для растворения остатка добавляли Н2О и МеСЫ. Раствор подкисляли уксусной кислотой до рН 4-5, частично концентрировали при пониженном давлении для удаления МеСЫ и оставляли стоять в течение 30 мин. Белый осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (803 мг, 100%) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (МеОН-д4) δ м.д. 8.05 (5, 1Н), 7.27-7.49 (т, 5Н), 6.29 (5, 1Н), 6.06 (5, 1Н), 4.25 (5, 2Н), 3.603.68 (т, 1Н), 3.58 (5, 3Н), 3.47 (д, 1=14,8 Гц, 1Н), 3.09 (д, 1=14,8 Гц, 1Н), 2.52-2.73 (т, 4Н), 2.12-2.27 (т, 1Н), 1.69-1.84 (т, 1Н), 1.48-1.63 (т, 1Н), 1.05-1.48 (т, 5Н), 0.87 (I, 1=7,4 Гц, 3Н), 0.78 (I, 1=7,0 Гц, 3Н); ЭРЖХ-МС т/ζ 547 (М+Н)+.
Способ 2. Раствор диметил-3-({[(3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиоата (примерно 600 г) в ТНР (2,5 л) и МеОН (1,25 л) охлаждали в ледяной бане и по каплям в течение 20 мин добавляли раствор ЫаОН (206 г, 5,15 моль) в воде (2,5 л) (температура реакции 10-22°С). После перемешивания в течение 20 мин раствор концентрировали (для удаления ТНР/МеОН) и подкисляли концентрированной НС1 до рН примерно 4. Выпавший в осадок продукт выдерживали при перемешивании, собирали фильтрованием и сушили на воздухе в течение ночи. Вторую 600 г партию диметил-3-({[(3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиоата подвергали омылению аналогичным образом. Объединенные неочищенные продукты (теоретически примерно 2 моль) суспендировали в СН3СЫ (8 л) и воде (4 л) и перемешиваемую смесь нагревали до 65°С. Образовывался раствор, который охлаждали до 10°С в течение 2 ч, несколько раз используя в этот период времени затравку аутентичного образца целевого кристаллического продукта.
Полученную суспензию перемешивали при 10°С в течение 2 ч и фильтрованием собирали твердое вещество. Осадок на фильтре промывали водой и сушили на воздухе в течение ночи. После дополнительной сушки до постоянной массы в вакуумной печи при 55°С получали кристаллическую 3({[(3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8ил]метил}амино)пентандиовую кислоту в виде белого твердого вещества (790 г).
Способ 3. (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8карбальдегид-1,1-диоксид (1802 г, 4,336 моль) и диметил-3-аминопентандиоат (1334 г, 5,671 моль) суспендировали в изоРгОАс (13,83 кг). К реактору прикладывали азотную атмосферу. К суспензии при 20°С
- 12 021753 добавляли ледяную уксусную кислоту (847 мл, 14,810 моль) и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдалось полное растворение. Потом к реакционной смеси в течение периода времени 7 мин добавляли твердый триацетоксиборогидрид натрия (1424 г, 6,719 моль). Реакционную смесь выдерживали при 20°С в течение 3 ч, после чего анализ образца методом жидкостной хроматографии (ЖХ) показал полное израсходование (3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8карбальдегид-1,1-диоксида. Затем в реактор добавляли воду (20,36 кг) и рассол (4,8 кг). Содержимое реактора перемешивали в течение 10 мин и потом давали отстояться в течение 10 мин. Нижний водный слой затем удаляли и направляли в отходы. В реактор добавляли заранее приготовленный 10%-ный (мас./мас.) водный раствор бикарбоната натрия (22,5 л). Содержимое перемешивали в течение 10 мин и потом давали отстояться в течение 10 мин. Нижний водный слой затем удаляли и направляли в отходы. В реактор добавляли вторую промывку 10%-ного (мас./мас.) водного бикарбоната натрия (22,5 л). Содержимое реактора перемешивали в течение 10 мин и давали отстояться в течение 10 мин. Нижний водный слой затем удаляли и направляли в отходы. Затем путем вакуумной перегонки уменьшали содержимое реактора до масла. К маслу добавляли ТНР (7,15 кг) и МеОН (3,68 кг). Содержимое реактора нагревали до 55°С и интенсивно перемешивали до тех пор, пока не наблюдось полное растворение. Затем содержимое реактора охлаждали до 25°С, потом добавляли заранее приготовленный водный раствор №ЮН (6,75 кг воды и 2,09 кг №ЮН (50%-ный мас./мас. раствор)) при охлаждении с использованием рубашки. Содержимое реактора выдерживали при температуре ниже 42°С, добавляя при этом раствор №ЮН. После добавления №ЮН снова устанавливали температуру 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение 75 мин, после чего анализ методом ВЭЖХ показал, что реакция завершилась. В реактор добавляли гептан (7,66 кг) и содержимое перемешивали в течение 10 мин и затем оставляли отстаиваться в течение 10 мин. Водный слой собирали в чистую бутыль №йуспс®. Гептановый слой удаляли из реактора и направляли в отходы. Затем водный раствор возвращали в реактор и реактор подготавливали для вакуумной перегонки. В процессе вакуумной перегонки собирали примерно 8,5 л дистиллята, сбрасывали вакуум и снова устанавливали температуру содержимого реактора 25°С. В реактор в течение периода времени 40 мин добавляли 1н. раствор НС1 (30,76 кг). Полученную суспензию перемешивали при 25°С в течение 10 ч, затем охлаждали до 5°С в течение периода времени 2 ч. Суспензию выдерживали при 5°С в течение 4 ч, после чего вакуумным фильтрованием собирали продукт в фильтровальном сосуде (йЬег сгоск). Затем осадок на фильтре промывали холодной (5°С) водой (6 кг). Осадок продукта сушили на воздухе в фильтровальном сосуде под вакуумом в течение примерно 72 ч. Затем продукт переносили в три сушильных лотка и сушили в вакуумной печи при 50°С в течение 79 ч. Потом температуру вакуумной печи увеличивали до 65°С в течение еще 85 ч. Продукт выгружали, получая единичную партию из 2568 г (выход 93,4%) 3-({[(3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиовой кислоты промежуточного качества в виде не совсем белого твердого вещества.
3-({[(3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиовую кислоту промежуточного качества растворяли (4690 г) в смеси ледяной уксусной кислоты (8850 г) и очищенной воды (4200 г) при 70°С. Полученный раствор пропускали через 5 мкм фильтр тонкой очистки, поддерживая температуру выше 30°С. Реактор и фильтр ополаскивали смесью ледяной уксусной кислоты (980 г) и очищенной воды (470 г). Устанавливали температуру раствора 50°С. К раствору добавляли фильтрованную очищенную воду (4230 г). Затем в мутный раствор вносили затравку кристаллической 3-({[(3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиовой кислоты (10 г). Поддерживая температуру 50°С в суспензию загружали фильтрованную очищенную воду с контролируемой скоростью (11030 г в течение 130 мин). Затем к суспензии добавляли дополнительное количество фильтрованной очищенной воды с более быстрой контролируемой скоростью (20740 г в течение 100 мин). Окончательная загрузка фильтрованной очищенной воды (3780 г) приводила к получению суспензии. Затем суспензию охлаждали до 10°С с линейной скоростью в течение 135 мин. Твердую фазу фильтровали через фильтр из гладкой блестящей ткани (кЬагкккш ГШег рарег) для удаления маточного раствора. Осадок на фильтре ополаскивали отфильтрованным этилацетатом (17280 г), затем промывочные жидкости удаляли фильтрованием. Полученный влажный осадок отделяли в лотки и сушили под вакуумом при 50°С в течение 23 ч. Затем температуру увеличивали до 60°С и сушку продолжали в течение еще 24 ч с получением кристаллической 3-({[(3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиовой кислоты (3740 г, выход 79,7%) в виде белого твердого вещества.
К суспензии этой кристаллической 3-({[(3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиовой кислоты (3660 г) и фильтрованной очищенной воде (3,6 л) добавляли фильтрованную ледяную уксусную кислоту (7530 г). Температура увеличилась до 60°С и наблюдалось полное растворение. Температуру понижали до 55°С, смесь фильтровали и обрабатывали очищенной водой (3,2 л). Затем в раствор вносили затравку кристаллической 3-({[(3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиовой кислоты (18 г), получая суспензию. В суспензию загру- 13 021753 жали фильтрованную очищенную воду с контролируемой скоростью (9 л в течение 140 мин). Затем к суспензии добавляли дополнительное количество фильтрованной очищенной воды с более быстрой контролируемой скоростью (18 л в течение 190 мин). Потом суспензию охлаждали до 10°С с линейной скоростью в течение 225 мин. Твердую фазу фильтровали через фильтр из гладкой блестящей ткани для удаления маточного раствора. Затем осадок на фильтре ополаскивали фильтрованной очищенной водой (18 л) и промывочные жидкости удаляли фильтрованием. Полученный влажный осадок отделяли в лотки и сушили под вакуумом при 60°С в течение 18,5 ч с получением кристаллической 3-({[(3К,5К)-3-бутил3 -этил-7-(метилокси)-1,1 -диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино) пентандиовой кислоты (3330 г, выход 90,8%) в виде белого твердого вещества, которое анализировали на кристалличность, как в итоге показано ниже.
Пример 43. 3-({[(3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиовая кислота
Стадия 1. Раствор (3К,5§)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-карбальдегид-1,1-диоксида (100 мг, 0,241 ммоль) и диметил-3-аминопентандиоата (63,2 мг, 0,361 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) перемешивали в течение 30 мин, затем обрабатывали уксусной кислотой (0,069 мл, 1,203 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, обрабатывали №НВ(ОАс)3 (102 мг, 0,481 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили 2н. водн. раствором карбоната натрия. После перемешивания в течение 30 мин смесь экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили (Иа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки с использованием силикагеля (Е1ОАс/гексаны = от 1:4 до 1:1) получали диметил-3-({[(3К,5К)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиоат (92,7 мг, 67%) в виде бесцветного масла:
Ή ЯМР (СИС13) δ м.д. 7.99 (5, 1Н), 7.21-7.52 (т, 5Н), 6.12 (5, 1Н), 6.06 (5, 1Н), 3.74 (й, 1=5,3 Гц, 2Н), 3.66 (5, 6Н), 3.50 (5, 3Н), 3.23-3.44 (т, 2Н), 3.05 (й, 1=14,6 Гц, 1Н), 2.56 (й, 1=6,2 Гц, 4Н), 2.26-2.44 (т, 1Н), 1.67-1.87 (т, 2Н), 1.03-1.56 (т, 7Н), 0.89 (1, 1=6,6 Гц, 3Н), 0.76 (1, 1=7,2 Гц, 3Н); ЭР-ЖХ-МС т/ζ 575 (М+Н)+.
Стадия 2. К раствору диметил-3-({[(3К,58)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиоата (92 мг, 0,160 ммоль) в смеси ТНР/МеОН/Н2О (1:1:1, 6 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (67,2 мг, 1,601 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем частично концентрировали при пониженном давлении для удаления органических растворителей. 1н. соляной кислотой устанавливали рН водной фазы 5. Белый осадок собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 45%) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (ИМЗО-й6) δ м.д. 7.94 (5, 1Н), 7.41 (й, 1=4,3 Гц, 4Н), 7.26-7.38 (т, 1Н), 6.10 (5, 1Н), 5.93 (Ьг. 5, 1Н), 3.80 (5, 2Н), 3.55 (й, 1=14,9 Гц, 1Н), 3.08 (й, 1=14,9 Гц, 1Н), 2.57-2.76 (т, 1Н), 2.31-2.47 (т, 3Н), 2.04-2.21 (т, 1Н), 1.55-1.82 (т, 1Н), 1.07-1.51 (т, 7Н), 0.86 (1, 1=6,6 Гц, 3Н), 0.66 (1, 1=7,2 Гц, 3Н); ЭР-ЖХМС т/ζ 547 (М+Н)+.
Способ определения кристалличности.
Анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) осуществляли с использованием прибора ТА 1п51гитеп15 01000 Э8С. Образец загружали в негерметично закрытый алюминиевый тигль и сканировали при продувке азотом при 10°С/мин. Термогравиметрический анализ (ТГА) осуществляли с использованием прибора ТА 1п51гитеп15 05000 ТСА. Образец загружали в платиновый тигль и сканировали от комнатной температуры до выше начала разложения при 10°С/мин.
Образец конечного кристаллического примера 26 после способа 3 продемонстрировал начало разложения при примерно 207°С. ТГА анализ подтвердил, что эндотерма ДСК была обусловлена скорее разложением, чем настоящим плавлением. Незначительная потеря массы (меньше чем 0,5% мас./мас.) до разложения наблюдалась при ТГА анализе.
Образец конечного кристаллического примера 26 после способа 3 имел существенные дифракционные пики на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке (картине РХКП) при значениях 2θ° и й-расстоянии в А в скобках 4,9 (18), 5,3 (17), 9,8 (9,0), 12,0 (7,4), 13,2 (6,7), 18,5 (4,8), 19,8 (4,5), 21,1 (4,2).
Изображение дифракции рентгеновских лучей на порошке получали, заполняя образцом 1-мм стеклянный капилляр. Изображение РХРИ получали с использованием дифрактометра РАКа1уйса1 Х'Рей Рго МРИ, снабженного медной рентгеновской трубкой, эллиптическим зеркалом для падающих лучей и детектором РАШкОса! Х'се1ега1ог. В качестве внутреннего стандарта для корректировки, если необходимо,
- 14 021753 экспериментальных ошибок 2Θ использовали кремниевый порошок (ΝΙ3Τ 640Ь). Кроме того, негативное изображение для узкого диапазона низких значений углов сравнивали с позитивным изображением для узкого диапазона низких значений углов для оценки ошибки в отношении 2Θ для наименьших наблюдаемых дифракционных пиков (около 5° 2Θ), а также для подтверждения того, что капилляр находился, по существу, на одной линии с пучком рентгеновских лучей. Данные по дифракции собирали для углов 2Θ от 3,5 до 90°. Отдельно получали картину капилляра, заполненного чистым образцом (без внутреннего стандарта), при углах 2Θ от 3,5 до 50°.
Способ определения ингибирования ίΒΑΤ человека.
Для измерения поглощения желчных кислот клетками, экспрессирующими котранспортер желчных кислот в подвзвошной кишке (ίΒΑΤ), клетки НЕК293 культивировали в ΌΜΕΜ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла)/Р12 с добавлением 10% РВЗ (фетальной бычьей сыворотки). Клетки при достижении конфлюентности 80-90% собирали за 24 ч до начала эксперимента. Клетками засевали покрытые поли-б-лизином планшеты в концентрации 50000 клеток на планшет, добавляли вирус ίΒΑΤ Вастат человека таким образом, чтобы каждый планшет содержал 3,67х10е6 р£л (бляшкообразующих единиц) (73,4 р£и/лунка). Каждый планшет для анализа покрывали свободнодышащей изоляцией ВгеаШе Еаку Зеа1 и помещали в инкубатор на 24 ч для предоставления экспрессии транспортера.
В день проведения эксперимента по поглощению к сбалансированному солевому раствору Хенкса добавляли 10 мкМ НЕРЕЗ (4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновую кислоту) и устанавливали рН 7,4 с помощью ТК1З (трис-(гидроксиметил)аминометана) (НВЗЗН). Буфер для анализа приготавливали путем добавления 100 пМ [3Н]-таурохолата и 10 мкМ холодного таурохолата к НВЗЗН (сбалансированному солевому раствору Хенкса с НЕРЕЗ) при комнатной температуре. Отдельный промывочный буфер приготавливали путем добавления 10 мкМ холодного таурохолата к НВЗЗН (примерно 30 мл на планшет для анализа) и помещали на лед. Используя 100%-ный ΌΜ3Ο для каждого тестируемого соединения получали 8-точечные, 3-кратные кривые разведения, начиная с 200 мкМ. Аналогичным образом получали 8-точечную кривую доза-ответ для контрольного соединения, представляющего собой [(3К,5К)-3-бутил-3-этил-7,8-бис-(метилокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид (Впеаббу Ь.Е., АО 9605188, 1996)], начиная с 1,8 мМ. Планшеты с лекарственными средствами изготавливали, добавляя 3 мкл каждой концентрации в ν-донный 96-луночный планшет, затем 60-кратно разводили 177 мкл буфера для анализа. Планшеты удаляли из инкубатора и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Среду отсасывали и лунки один раз промывали 300 мкл НВЗЗН. 50 мкл каждой концентрации на кривой доза-ответ добавляли в трех повторах с помощью колонки для планшетов для анализа, резервируя колонку 10 для контроля (буфер для анализа + 1,67% ЬМЗО). а колонки 11 и 12 для контрольного соединения. Планшеты инкубировали при температуре окружающей среды в течение 90 мин, затем планшеты подвергали отсасыванию, потом промывали 1x300 мкл промывочного буфера. В каждую лунку добавляли 220 мкл Мюгоксш! 20 и планшеты герметично закрывали. Количество [3Н]таурохолата в клеточном лизате подсчитывали на следующие сутки с использованием сцинтилляционного счетчика для микропланшетов.
Процент ингибирования поглощения определяли для каждой концентрации лекарственного средства с использованием следующей формулы: 100-(1-((Т1-С2)/(С1-С2))); где Т1 представляет собой среднее число импульсов в минуту (срт) для тестируемого соединения, С1 представляет собой среднее срт, наблюдаемое в отсутствие какого-либо добавленного ингибитора, а С2 представляет собой среднее срт, наблюдаемое в присутствии вещества, известного в качестве вызывающего 100%-ное ингибирование поглощения (30 мкМ контрольное соединение). Величины 1С50 можно определить, используя формулу, у=(Утах* хлп)/(Клп+хлп).
Соединения по изобретению были протестированы в описанном выше анализе; результаты суммированы ниже, где каждое число является средним по меньшей мере для 2 полученных результатов.
Соединение ίΒΑΤ 1С$о (нМ)
Пример 26 43
Пример 43 7679
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение- 15 021753НО Г.НО2С
- 2. СоединениеНО оНО2С
- 3. Соединение по п.2, где указанное соединение является кристаллическим.
- 4. Фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп.1-3.
- 5. Фармацевтическая композиция, которая ингибирует ίΒΑΤ (котранспортер желчных кислот в подвздошной кишке), содержащая соединение или соль по любому из пп.1-4.
- 6. Фармацевтическая композиция для применения в лечении нарушения обмена веществ у человека, содержащая соединение или соль по любому из пп.1-4.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где указанное нарушение обмена веществ представляет собой сахарный диабет (типа I и типа II) или ожирение.
- 8. Применение соединения или соли по любому из пп.1-4 в лечении нарушения обмена веществ у человека.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32821210P | 2010-04-27 | 2010-04-27 | |
| US32922510P | 2010-04-29 | 2010-04-29 | |
| PCT/US2011/034024 WO2011137135A1 (en) | 2010-04-27 | 2011-04-27 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201290909A1 EA201290909A1 (ru) | 2013-05-30 |
| EA021753B1 true EA021753B1 (ru) | 2015-08-31 |
Family
ID=44861895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201290909A EA021753B1 (ru) | 2010-04-27 | 2011-04-27 | 3-({[3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиовая кислота |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9040518B2 (ru) |
| EP (1) | EP2563122B1 (ru) |
| JP (1) | JP5702853B2 (ru) |
| KR (1) | KR101769079B1 (ru) |
| CN (1) | CN102858159B (ru) |
| AR (1) | AR081337A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011245393B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012026767B1 (ru) |
| CA (1) | CA2795543C (ru) |
| CL (1) | CL2012003009A1 (ru) |
| CO (1) | CO6612267A2 (ru) |
| CR (1) | CR20120557A (ru) |
| CY (1) | CY1118187T1 (ru) |
| DK (1) | DK2563122T3 (ru) |
| DO (1) | DOP2012000263A (ru) |
| EA (1) | EA021753B1 (ru) |
| ES (1) | ES2588743T3 (ru) |
| HK (1) | HK1175650A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20161103T1 (ru) |
| HU (1) | HUE029480T2 (ru) |
| IL (1) | IL222365A (ru) |
| JO (1) | JO3131B1 (ru) |
| LT (1) | LT2563122T (ru) |
| MA (1) | MA34235B1 (ru) |
| ME (1) | ME02490B (ru) |
| MX (1) | MX2012012527A (ru) |
| MY (1) | MY162933A (ru) |
| NZ (1) | NZ602754A (ru) |
| PE (1) | PE20130384A1 (ru) |
| PL (1) | PL2563122T3 (ru) |
| PT (1) | PT2563122T (ru) |
| RS (1) | RS55079B1 (ru) |
| SG (1) | SG184812A1 (ru) |
| SI (1) | SI2563122T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201600293B (ru) |
| UA (1) | UA110338C2 (ru) |
| UY (1) | UY33353A (ru) |
| WO (1) | WO2011137135A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201207858B (ru) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2591188C2 (ru) | 2010-11-08 | 2016-07-10 | Альбирео Аб | Ингибиторы ibat для лечения заболеваний печени |
| US8889657B2 (en) | 2011-08-31 | 2014-11-18 | Mallinckrodt Llc | Nanoparticle PEG modification with H-phosphonates |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| WO2014178018A1 (en) | 2013-05-02 | 2014-11-06 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Therapeutic peptides |
| CA2952406A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Ea Pharma Co., Ltd. | Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof |
| CN106687451B (zh) * | 2014-08-05 | 2018-11-16 | 葛兰素史克知识产权第二有限公司 | 苯并硫氮杂*的合成 |
| KR101674806B1 (ko) * | 2014-10-20 | 2016-11-10 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10183934B2 (en) | 2015-02-02 | 2019-01-22 | Forma Therapeutics, Inc. | Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors |
| SG10202100916PA (en) | 2015-02-02 | 2021-02-25 | Valo Early Discovery Inc | 3-aryl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| EP3472131B1 (en) | 2016-06-17 | 2020-02-19 | Forma Therapeutics, Inc. | 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors |
| EP3475266B1 (en) | 2016-06-27 | 2023-09-06 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (No. 2) Limited | Synthetic methods |
| WO2019032026A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
| EP3802504B1 (en) | 2018-06-05 | 2023-01-18 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11802115B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2020161216A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| LT3921028T (lt) | 2019-02-06 | 2023-02-10 | Albireo Ab | Benzotiadiazepino junginiai ir jų naudojimas kaip tulžies rūgšties moduliatorių |
| JP2022519905A (ja) * | 2019-02-12 | 2022-03-25 | ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胆汁酸塩排出ポンプ欠損症の患者における遺伝子型およびａｓｂｔｉに対する用量依存的反応 |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2021110885A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120674A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar |
| CA3158181A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120676A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
| AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
| TW202134223A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| JP2023504644A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| JP2023504647A (ja) * | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| IL293379A (en) | 2019-12-04 | 2022-07-01 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3186857A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP4232043A1 (en) | 2020-10-20 | 2023-08-30 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.2) Limited | Methods for treating cholestatic pruritus |
| KR20230106651A (ko) | 2020-11-12 | 2023-07-13 | 알비레오 에이비 | 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트 |
| CN116583504A (zh) | 2020-12-04 | 2023-08-11 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| WO2022136335A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Forms of linerixibat |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| WO2023203248A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Albireo Ab | Subcutaneous administration of an asbt inhibitor |
| US20230398125A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
| US20240067617A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-02-29 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US20240207286A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-27 | Albireo Ab | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996005188A1 (en) * | 1994-08-10 | 1996-02-22 | The Wellcome Foundation Limited | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxides |
| US20030195218A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-10-16 | Pharmacia Corporation | Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake |
| US20100130472A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-05-27 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2370015A (en) | 1933-07-24 | 1945-02-20 | Merck & Co Inc | Derivatives of tertiary amino aliphatic acids |
| GB9203347D0 (en) * | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| IL108634A0 (en) | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6268392B1 (en) * | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US20020183307A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
| WO2002053548A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
| US20040110785A1 (en) | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
| US20040077625A1 (en) * | 2001-07-25 | 2004-04-22 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ZA200504990B (en) | 2003-01-09 | 2006-08-30 | Genentech Inc | Purification of polypeptides |
| GB0304194D0 (en) * | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1786813A2 (en) | 2004-09-03 | 2007-05-23 | Plexxikon, Inc. | Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors |
-
2011
- 2011-04-25 JO JOP/2011/0139A patent/JO3131B1/ar active
- 2011-04-26 UY UY0001033353A patent/UY33353A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-04-26 AR ARP110101432A patent/AR081337A1/es active IP Right Grant
- 2011-04-27 BR BR112012026767A patent/BR112012026767B1/pt active IP Right Grant
- 2011-04-27 UA UAA201211711A patent/UA110338C2/ru unknown
- 2011-04-27 US US13/640,166 patent/US9040518B2/en active Active
- 2011-04-27 EA EA201290909A patent/EA021753B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-04-27 PE PE2012002082A patent/PE20130384A1/es active IP Right Grant
- 2011-04-27 ES ES11775513.2T patent/ES2588743T3/es active Active
- 2011-04-27 CA CA2795543A patent/CA2795543C/en active Active
- 2011-04-27 PT PT117755132T patent/PT2563122T/pt unknown
- 2011-04-27 DK DK11775513.2T patent/DK2563122T3/en active
- 2011-04-27 RS RS20160709A patent/RS55079B1/sr unknown
- 2011-04-27 NZ NZ602754A patent/NZ602754A/en unknown
- 2011-04-27 EP EP11775513.2A patent/EP2563122B1/en active Active
- 2011-04-27 MA MA35373A patent/MA34235B1/fr unknown
- 2011-04-27 KR KR1020127030621A patent/KR101769079B1/ko active IP Right Grant
- 2011-04-27 SG SG2012074860A patent/SG184812A1/en unknown
- 2011-04-27 HU HUE11775513A patent/HUE029480T2/en unknown
- 2011-04-27 JP JP2013508174A patent/JP5702853B2/ja active Active
- 2011-04-27 MX MX2012012527A patent/MX2012012527A/es active IP Right Grant
- 2011-04-27 CN CN201180021342.6A patent/CN102858159B/zh active Active
- 2011-04-27 SI SI201130920A patent/SI2563122T1/sl unknown
- 2011-04-27 ME MEP-2016-160A patent/ME02490B/me unknown
- 2011-04-27 MY MYPI2012004753A patent/MY162933A/en unknown
- 2011-04-27 WO PCT/US2011/034024 patent/WO2011137135A1/en active Application Filing
- 2011-04-27 AU AU2011245393A patent/AU2011245393B2/en active Active
- 2011-04-27 LT LTEP11775513.2T patent/LT2563122T/lt unknown
- 2011-04-27 PL PL11775513.2T patent/PL2563122T3/pl unknown
-
2012
- 2012-09-28 CO CO12170751A patent/CO6612267A2/es active IP Right Grant
- 2012-10-04 DO DO2012000263A patent/DOP2012000263A/es unknown
- 2012-10-11 IL IL222365A patent/IL222365A/en active IP Right Grant
- 2012-10-18 ZA ZA2012/07858A patent/ZA201207858B/en unknown
- 2012-10-26 CL CL2012003009A patent/CL2012003009A1/es unknown
- 2012-11-01 CR CR20120557A patent/CR20120557A/es unknown
-
2013
- 2013-03-07 HK HK13102840.3A patent/HK1175650A1/zh unknown
-
2016
- 2016-08-24 CY CY20161100830T patent/CY1118187T1/el unknown
- 2016-08-29 HR HRP20161103TT patent/HRP20161103T1/hr unknown
- 2016-08-29 SM SM201600293T patent/SMT201600293B/it unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996005188A1 (en) * | 1994-08-10 | 1996-02-22 | The Wellcome Foundation Limited | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxides |
| US20030195218A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-10-16 | Pharmacia Corporation | Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake |
| US20100130472A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-05-27 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZHANG et al. Topology Scanning and Putative Three-Dimensional Structure of the Extracellular Binding Domains of the Apical Sodium-Dependent Bile Acid Transporter (SLC10A2) Biochemistry, 2004, Vol. 43, pp. 11380-11392, pg. 11383, pg. 11385-11390 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA021753B1 (ru) | 3-({[3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]метил}амино)пентандиовая кислота | |
| RU2760266C2 (ru) | Новые производные фенилпропионовой кислоты и их применение | |
| ES2533833T3 (es) | Formas cristalinas de sal de clorhidrato de (4a-R,9a-S)-1-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridin-6-carbonitrilo y su uso como inhibidores de HSD 1 | |
| EP4284795A1 (en) | Gpcr receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods for their use | |
| CA2540452A1 (en) | Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
| JP2013537234A (ja) | Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしてのピペリジニル置換ラクタム | |
| TW201040186A (en) | Phthalazine-containing antidiabetic compounds | |
| AU2015313829B2 (en) | Fused heterocyclic compounds as GPR120 agonists | |
| CN102898400B (zh) | Gpr119激动剂及其应用 | |
| EA024207B1 (ru) | Пиразольные соединения | |
| WO2020188301A1 (en) | Heterocyclyl(phenyl)methanol compounds useful in the treatment of hyperglycaemia | |
| CA2997364A1 (en) | Novel pyridinium compounds | |
| AU2015298377B2 (en) | Synthesis of benzothiazepines | |
| WO2009128360A1 (ja) | 糖尿病治療剤 | |
| US20080076788A1 (en) | Solid forms of (3'-chlorobiphenyl-4-yl)(1-(pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)methanone and methods of their use | |
| KR20110053837A (ko) | Ｎ1-(펜에틸)-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 | |
| KR101858881B1 (ko) | 4-｛4-[(1e)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데스-2-일)부트-1-엔-1-일]-2-메틸벤질｝-5-(프로판-2-일)-1h-피라졸-3-일 베타-d-글루코피라노시드 아세테이트 | |
| TW201425326A (zh) | 新穎脲化合物 | |
| KR20130018623A (ko) | Ｎ1-고리아민-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 | |
| JPWO2010050422A1 (ja) | 糖尿病治療剤 | |
| JP2016535032A (ja) | グルコピラノシル置換インドール尿素誘導体およびそのｓｇｌｔ阻害剤としての使用 | |
| TWI843243B (zh) | 作為glp-1受體激動劑的化合物、包含其的藥物組成物及其用途 | |
| JP6119088B2 (ja) | ２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン誘導体、それらを含む医薬組成物及びその使用 | |
| TW202342014A (zh) | １，３－苯并二氧戊環衍生物 | |
| TW202317554A (zh) | 作為glp-1受體激動劑的化合物、包含其的藥物組成物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM KG TM |