RS55079B1 - Hemijska jedinjenja - Google Patents

Hemijska jedinjenja

Info

Publication number
RS55079B1
RS55079B1 RS20160709A RSP20160709A RS55079B1 RS 55079 B1 RS55079 B1 RS 55079B1 RS 20160709 A RS20160709 A RS 20160709A RS P20160709 A RSP20160709 A RS P20160709A RS 55079 B1 RS55079 B1 RS 55079B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
phenyl
ethyl
methyloxy
tetrahydro
Prior art date
Application number
RS20160709A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Joseph Aquino
Jon Loren Collins
David John Cowan
Yulin Wu
Original Assignee
Glaxosmithcline Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44861895&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55079(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxosmithcline Llc filed Critical Glaxosmithcline Llc
Publication of RS55079B1 publication Critical patent/RS55079B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/36—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Polje pronalaska
[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su korisna u tretmanu i prevenciji metaboličkih poremećaja, uključujući dijabetes melitus (tip I i tip II), gojaznost i povezane poremećaje a takođe uključuje postupke za izradu jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja i terapeutsku upotrebu ovih jedinjenja.
Poreklo pronalaska
[0002]Više od 200 miliona ljudi širom sveta ima dijabetes. Svetska Zdravstvena Organizacija procenjuje daje 1.1 milion ljudi umrlo od dijabetesa u 2005. a procenjuje se da će smrtnost od dijabetesa širom sveta da se duplira između 2005. i 2030. godine. Nova hemijska jedinjenja koja efikasno tretiraju dijabetes mogu da sačuvaju milione ljudskih života.
[0003] Dijabetes predstavlja metaboličke poremećaje koji dovode do nesposobnosti organizma da efikasno reguliše vrednosti glukoze. Približno 90% od svih slučajeva dijabetesa se odnosi na dijabetes tip 2 dok je preostalih 10% rezultat dijabetesa tip 1, gestacionog dijabetesa i latentnog autiimunog dijabetesa odraslih (I-ADA). Svi oblici dijabetesa dovode do porasta vrednosti glukoze u krvi i, ukoliko se hronično ostavi nelečen, može da poraste rizik od mikrovaskularnih (oboljenje srca, šlog i drugi oblici kardiovaskularnih bolesti) i mikrovaskularnih [insuficijencija bubrega (nefropatija), slepilo od dijabetične retinopatije, oštećenje nerava (dijabetična neuropatija)] komplikacija.
[0004]Dijabetes tip 1, takođe poznat kao juvenilni ili insulin-zavisni dijabetes melitus (IDDM), može da se javi u bilo kom starosnom dobu, al i se najčešeće dijagnostikuje kod dece, adolescenata i mladih ljudi. Dijabetes tip 1 je izazvan autoimunom destrukcijom beta ćelija koje produkuju insulin. što dovodi do nemogućnosti da se produkuje dovoljno insulina. Insulin kontroliše vrednosti glukoze u krvi omogućavanjem transporta glukoze iz krvi u ćelije za korišćenje energije. Insuficijencija produkci je insulina će da dovede do smanjenja preuzimanja glukoze u ćelijama što dovodi do akumulacije glukoze u krvotoku. Nedostatak raspoložive glukoze u ćelijama će konačno da dovede do početka simptoma dijabetesa tip 1: poliurije (često uriniranje), polidipsije (žeđi), konstantne gladi, gubitka težine, promene vida i iscrpljenosti. U toku 5 do 10 godina od dijagnostikovanja dijabetesa tip 1. kod pacijenta dolazi do potpunog razaranja beta ćelije pankreasa koje produkuju insulin i organizam ne može više da produkuje insulin. Kao rezultat toga. paci jenti sa dijebetesom tip 1 moraju dnevno da uzimaju insulin do kraja života.
[0005]Dijabetes tip 2, takođe poznat kao insulin nezavisni dijabetes melitus (NIDDM) ili dijabetes odraslih, se javlja kada pankreas ne produkuje dovoljno insulina i/ili tkiva postaju rezistentna na normalne ili visoke vrednosti insulina (insulin rezistentni) što dovodi do previsokih vrednosti glukoze u krvi. Brojni faktori mogu da dovedu do rezistencije na insulin, uključujući hronično povećane vrednosti glukoze u krvi, genetiku, gojaznost, nedostatak fizičke aktivnosti i starenje. Za razliku od dijabetesa tip 1, simptomi dijabetesa tip 2 su mnogo manje izraženi i kao rezultat toga bolest može da ostane neotkrivena čak nekoliko godina nakon početka sa preovlađujućim pikom kod odraslih starosti oko 45 godina. Nažalost, pojava dijabetesa tip 2 kod dece je u porastu.
[0006]Osnovni cilj u tretmanu dijabesa tip 2 je đa se postigne i održi glikemička kontrola kako bi se smanjio rizik od mikrovaskularnih (dijabetična neuropatija, retinopatija ili nefropatija) i makrovaskularnih (bolesti srca, slog. drugi oblici kardiovaskularnih bolesti) komplikacija. Savremeni vodiči za tretman dijabetesa tip 2 izdati od American Diabetes Association (ADA) i European Association for the Study of Diabetes (EASD) [Diabetes Care, 2008, 31 (12), 1] naglašavaju promenu načina života uključujući smanjenje telesne težine i povećanje fizičke aktivnosti kao primarni terapeutski pristup za kontrolu dijabetesa tip 2. Međutim, samo ovakav pristup ne postiže cilj kod većine pacijenata u toku prve godine, što navodi lekare da tokom vremena prepisuju lekove. ADA i EASD preporučuju metformin, sredstvo koje redukuje produkciju hepatične glukoze, kao lek broj 1 za početak; međutim, kod značajnog broja pacijenata koji uzimaju metformin mogu da se jave gastrointestinalni neželjeni efekti, a u retkim slučajevima, potencijalno fatalna laktatna acidoza. U preporučenu grupu početnih lb lekova spadaju sulfonilurea, koja stimuliše sekreciju pankreatičnog insulina preko modulacije aktivnosti kanala kalij uma i egzogeni insulin. Dok oba leka brzo i efikasno smanjuju vrednosti glukoze u krvi. za insulin je potrebno 1-4 injekcije dnevno a oba sredstva mogu da dovedu do neželjenog porasla težine i potenci jalno fatalne hipoglikemije. U. preporučene početne 2a lekove spadaju nova sredstva kao što su tiazolidindioni (TZDi. pioglilazon i rosiglitazon), koji povećavaju osctljivost mišića, jetre i masti na insulin. kao i GLP-1 analozi. koji povećavaju sekreciju insulina posredstvom post-prandijalne glukoze iz beta ćelija pankreasa. Dok TZDi pokazuju snažnu, trajnu kontrolu vrednosti glukoze u krvi, negativni efekti uključuju porast težine, edeme, frakture kostiju kod žena. pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i potencijalno povećani rizik od ishemičnih kardiovaskularnih slučajeva. GLP-1 analozi takođe efikasno kontrolišu vrednosti glukoze u krvi, međutim, ova grupa lekova zahteva injekcije a mnogi pacijenti su se žalili na mučninu. Najčešći dodatak na listu početnih 2 lekova su DPP-4 inhibitori, koji, kao GLP-1 analozi, povećavaju sekreciju insulina iz beta ćelija posredstvom glukoze. Nažalost, DPP-4 inhibitori samo umereno kontrolišu vrednosti glukoze u krvi, a preostaje da se dalje istražuju dugotrajno bezbedni DPP-4 inhibitori. U ostale manje prepisivane lekove za dijabetes tip 2 spadaju inhibitori a-glukozidaze, glinidi i analozi amilina. Nesporno, potrebni su novi lekovi sa poboljšanim profilima efikasnosti, dugotrajnosti i neželjenih efekata za pacijente sa dijabetesom tip 2.
[0007]GLP-1 i GIP su peptidi. poznati kao inkretini, koji nakon uzimanja hrane luče L i K ćelije, tim redom, iz gastrointestinalnog trakta u krvotok. Ovaj važan fiziološki odgovor služi kao primami mehanizam signalizacije između koncentracije hrane (glukoza/mast) u gastrointestinalnom traktu i drugih perifernih organa. Nakon sekrecije, oba peptida u cirkulaciji iniciraju signale u beta ćelijama pankreasa da pojačaju sekreciju insulina stimulisanog glukozom koji, nasuprot tome. kontroliše koncentraciju glukoze u krvotoku (za pregled videti: Diabetic Medicine 2007. 24(3), 223; Molecular and Cellular Endocrinology 2009, 297(1-2), 127; Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 2001, 109 (Suppl. 2), S288).
[0008]Veza između inkretin hormona GLP-1 i GIP i dijabetesa tip 2 je široko istražena. Većina studija ukazuje daje dijabetes tip 2 povezan sa stečenim nedostatkom u sekreciji GLP-1 kao i u delovanju GIP (videti Diabetes 2007, 56(8), 1951 i Current Diabetes Reports 2006, 6(3), 194). Upotreba egzogenih GLP-1 za tretman pacijenata sa dijabetesom tip 2 je ozbiljno ograničena zbog njegove brze degradacije od strane proteaze DPP-4. Stvoreni su višestruko modifikovani peptidi kao GLP-1 mimetici koji su rezistenti na DPP-4 i pokazuju duži polu-život nego endogeni GLP-1. Pokazano je da su sredstva sa ovim profilom visoko efikasna za tretman dijabetesa tip 2 i uključuju eksenatid i liraglutid, međutim, ova sredstva zahtevaju primenu injekcije. Oralna sredstva koja inhibiraju DPP-4. kao što su sitagliptin vildagliptin i saksagliptin, podižu intaktni GLP-1 i umereno kontrolišu vrednosti glukoze u cirkulaciji (videti Pharmacologv & Therapeutics 2010, 125(2). 328; Diabetes Care 2007, 30(6), 1335; Expert Opinion on Emerging Drugs 2008. 13(4). 593). Novi oralni lekovi koji povećavaju sekreciju GLP-1 bi trebalo da budu poželjniji za tretman dijabetesa tip 2.
[0009]Pokazano je da žučne kiseline pojačavaju sekreciju peptida iz gaslrointestinalnog trakta. Žučne kiseline se oslobađaju iz žučne kese u tanko crevo nakon svakog obroka da se omogući varenje hrane, posebno masti, lipida i vitamina rastvorljivih u mastima. Žučne kiseline takođe funkcionišu kao hormoni koji regulišu homeostaze holesterola. energiju i homeostaze glukoze preko nuklearnih receptora (FXR. PXR, CAR. VDR) i G-protein udvojenog receptora TGR5 (za pregled videti: Nature Drug Discoverv 2008, 7, 672; Diabetes, Obesity and Metabolism 2008, 10. 1004). TGR5 je član Rodopsinu-slične subfamilije GPCRa (klasa A) koja se pojavljuje u tankom crevu, žučnoj kesi. adipoznom tkivu, jetri i određenim regionima centralnog nervnog sistema. TGR5 se aktivira višestrukim žučnim kiselinama sa litoholnom i deoksiholnom kiselinom kao najjačim potentnim aktivatorima (Journal of Medicinal Chemistry 2008, 51 (6). 1 831). I deoksiholna i litoholna kiselina povećavaju sekreciju GLP-1 iz enteroendokrine STC-I ćelijske linije, đelimično preko TGR5 (Biochemical and Biophysical Research Communications 2005, 329, 386). Pokazano je đa sintetički TGR5 agonist INT-777 povećava intestinalnu sekreciju GLP-1 in vivo kod miševa (Cell Metabolism 2009, 10, 167). Takođe je pokazano đa žučne soli pokreću sekreciju GLP-1 iz L ćelija kolona u modelu vaskularno perfusiranom kolonu pacova (Journal of Endocrinology 1995, 145(3), 521) kao i GLP-1. peptid YY (PYY) i neurotenzin u modelu vaskularno perfusiranom ileumu pacova (Endocrinology 1998, 139(9), 3780). Kod ljudi, infuzija deoksiholata u sigmoidnom kolonu produkuje brzu i značajnu dozu povećanog odgovora PYY u plazmi i koncentraciji enteroglukagona (Gut 1993, 34(9), 1219). Sredstva koja povećavaju žučne kiseline u ileumu i kolonu ili koncentracije žučnih soli će da povećaju sekreciju peptida creva, uključujući, ali bez ograničenja na, GLP-1 i PYY. [0010JŽučne kiseline se stvaraju od holesterola u jetri i nakon toga se podvrgavaju konjugaciji karboksilne kiseline sa amino funkcionalnom grupom taurina i glicina. Konjugovane žučne kiseline se izlučuju u žučnu kesu gde dolazi do njihove akumulacije sve dok se uzima hrana. Nakon prestanka uzimanja hrane, žučna kese se kontrahuje i prazni svoj sadržaj u duođenum gđe konjugovane žučne kiseline omogućavaju apsorpciju holesterola« masti i vitamina rastvorljivih u ulju u proksimalni deo tankog creva (za pregled videti: Frontiers in Bioscience 2009. 14, 2584; Clinical Pharmacokinetics 2002, 41 (10). 751 ; Journal of Pediatric Gastroenterologv and Nulrition 2001. 32. 407). Konjugovane žučne kiseline nastavljaju da se kreću kroz tanko crevo sve do distalnog dela ileuma gde se 90% apsorbuje u enterocite preko apikalnog transportera natrijum-zavisne žučne kiseline (ASBT, takođe poznat kao iBAT). Preostalih 10% se dekonjuguje u žučne kiseline preko intestinalne bakterije u terminalnom delu ileuma i kolona od čega se nakon toga 5% pasivno reapsorbuje u kolon a preostalih 5% se izluči u fecesu. Žučne kiseline koje su pomoću ASBT reapsorbovane u ileumu se nakon toga transportuju u portalnu venu za recirkulaciju u jetru. Ovaj visoko regulisani proces, poznat pod nazivom enterohepatiČna recirkulacija, je važan za ukupno održavanje ukupnih izlučenih žučnih kiselina u organizmu tako sto je količina žučne kiseline koja se sintetiše u jetri ekvivalentna sa količinom žučnih kiselina koje se izluče u fecesu. Farmakološki poremećaj reapsorpcije žučne kiseline sa inhibitorom ASBT dovodi do povećanja koncentracije žučnih kiselina u kolonu i fecesu a fiziološka posledica je povećanje konverzije hepatičnog holesterola u žučne kiseline kako bi se kompenzovao gubitak žučnih kiselina preko fecesa. Brojne farmaceutske kompanije su koristile ovaj mehanizam kao strategiju za smanjenje holesterola u serumu kod pacijenata sa dislipidemijom/hiperholesterolemijom (za pregled videti: Current Medicinal Chemistry 2006, 13, 997). Treba da se naglasi da ASBT-inhibitor koji posreduje u povećanju žučnih kiselina u kolonu i koncentraciji žučnih soli će takođe đa poveća sekreciju intestinalnog GLP-1, PYY, GLP-2 i drugih peptida hormona creva. Prema tome, inhibitori ASBT treba da budu korisni u tretmanu dijabetesa tip 2, dijabetesa tip 1. dislipidemije, gojaznosti, sindroma kratkog creva, hronične idiopatske konstipacije, sindroma nadraženih creva (IBS), Kronove bolesti i artritisa.
[0011]Izvesni 1,4-tiazepini su otkriveni, na primer u WO 94/18183 i WO 96/05188. Za ova jedinjenja je rečeno da su korisni kao inhibitori preuzimanja žučne kiseline ileusa (ASBT). W02004/076430, US2007/077625 i VV096/05188 su otkrili derivate benzodiazepina kao inhibitore ponovnog preuzimanja žučne kiseline ileusa.
Kratak sadržaj pronalaska
[0012]Ukratko, u jednom aspektu, ovaj pronalazak otkriva jedinjenje Formule 1 pri čemu je R<1>H, CI. Br, N(CH3)2ili metoksi grupa;
R2 je H ili OH grupa;
svaki R3 je nezavisno Ci-6alkil grupa;
X je Cl-h, CO ili CH=CH grupa;
Q je Co-6aIkil grupa;
R4 je NR<5>R<5>grupa gde je jedan R<5>H a drugi je CH2C0211. CH2SO3H, CH2CH2SO3H ili alkil CO2H grupa; i R7 je C0-6alkilCO2H, Ct).(,alkilOH, Co-oalkiiSCbH ili Co-6alkilP03H2 grupa.
[0013]U još jednom aspektu, ovaj pronalazak otkriva farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule 1.
[0014] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak otkriva farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenje Formule 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0015] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak otkriva jedinjenje (1) za upotrebu u postupku lečenja ili prevenciji metaboličkih poremećaja, uključujući dijabetes melitus (tip 1 i tip 2), gojaznost i povezane poremećaje kod ljudi, uključujući primenu jedinjenja Formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Detaljan opis pronalaska
[0016]Preferirano, R<1>je metoksi grupa.
[0017]Preferirano, R2 je H.
[0018]Preferirano, svaki R3 je nezavisno C2-4alkil grupa. Najpoželjnije, svaki R3 je nezavisno etil ili n-butil grupa.
[0019]Kada su R<3>grupe različite, ugljenik za koji su vezane je asimetričan. U ovakvim asimetričnim jedinjenjima, preferirana stereohemija na tom atomu ugljenika je R.
[0020]Atom ugljenika za koji je vezan nesupstituisani fenilni prsten je asimetričan. Preferirana stereohemija na tom atomu ugljenika je R.
[0021]Preferirano. X je CH2ili C(O) grupa. Najpoželjnije, X je CH > grupa.
[0022] Preferirano, Q je Co-2alkil grupa. Najpoželjnije, Q je Coalkil grupa (to jesi nema je).
[0023[Preferirano, R<4>je NR<5R5><g>rupa
[0024JPreferirano, jedan R3 je I I a drugi je
[0025]CH2CO2H, CH2SO3H, CH2CH2SO3H ili CH(R<7>)Co.ialkilC02H grupa.
[0026]Preferirano, R7 je C0-ialkilCO2H ili Co-2alkilSOjH grupa. Najpoželjnije, R<7>je Co-ialkilC02H grupa.
[0027]Kako se ovde koristi, "alkil" može da bude ravan lanac ili račvasti alki 1 lanac, ukoliko nije drugačije izričito naznačeno.
[0028]Za pregled odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih soli videti, na primer. Berge i saradnici J. Pharm. Sci., 66, 1-19. 1977. U jednom aspektu, soli nastale dodavanjem kiseline su izabrane od hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, sulfata, bisulfata, nitrata, fosfata, hidrogen fosfata, acetata, benzoata, sukcinata, saharata, fumarata. maleata, laktata, citrata, tartrata, glukonata, kamsilata, metansulfonata, etansulfonata, benzensulfonata, p-toluensulfonata i pamoata. U jednom aspektu, soli nastale dodavanjem baze uključuju soli metala (kao što su natrijum, kalijum, aluminijum. kalcijum, magnezij um i cink) i soli amonijuma (kao što su izopropilamin, dietilamin, dietanolamin soli). Druge soli (kao što su trifluoroacetati i oksalati) mogu da se koriste u proizvodnji jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i obuhvaćene su okvirom pronalaska. Soli nastale dodavanjem kiseline ili baze može da izradi hemičar sa iskustvom, tretiranjem jedinjenja formule (I) sa odgovarajućom kiselinom ili bazom u pogodnom rastvaraču, a nakon toga kristalizacijom ili filtracijom. [0029JPostupak lečenja ili prevencije metaboličkih poremećaja može da uključi primenu samo jedinjenja ili soli iz ovog pronalaska kao mono-terapiju. Jedinjenja i soli iz ovog pronalaska mogu takođe da se koriste u kombinaci ji sa drugim terapeutskim sredstvima. U pogodna sredstva za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima i solima iz ovog pronalaska spadaju, na primer, pojacivači osetljivosti insulina, inhibitori apsorpcije glukoze, bigvanidini, pojačivači sekrecije insulina ili metformin.
Primeri
[0030JJedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izrade različitim postupcima, uključujući
dobro poznate standardne postupke sinteza. Ilustrativni opšti postupci sinteza su niže dati a nakon toga su specifična jedinjenja iz pronalaska izrađena u primerima izrade.
[0031] U svim niže opisanim šemama, za osetljive ili reaktivne grupe se koriste zaštitne grupe kada je to potrebno, u skladu sa opštim principima hemijskih sinteza. Zaštitne grupe se koriste u skladu sa standardnim postupcima sinteze organskih jedinjenja (T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991 ) Protecting Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons). Ove grupe se uklanjaju u uobičajenoj fazi sinteze jedinjenja koristeći postupke koji su lako uočljivi stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Izbor procesa kao i uslova reakcije i redosled njihovog sprovođenja može da bude konzistentan sa izradom jedinjenja iz ovog pronalaska. Stručnjak sa iskustvom u tehnici može lako da izradi jedinjenja iz pronalaska u skladu sa Semama 1 do 9.
[0032] Kako je ilustrovano u Šemi 1, od (3R,5R)-3-butil-3-elil-7.8-bis(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazcpin 1,1-dioksida (Brieaddv, L.E. W09605188, 1996) može da se izradi nekoliko ključnih međuproizvoda. Demetilacijom Lewis-ove kiseline, a nakon toga reakcijom sa triflatnim anhidridom, dobija se međuproizvod trillat (A). Reakcijom A sa ugljen monoksidom i paladijum katalizatorom u MeOH, dobija se estar, međuproizvod (B). Reakcijom A u prisustvu cijanida i paladijum katalizatora, dobija se međuproizvod nitril (C), koji se redukuje sa diizobutilaltiminijum hidridom (DiBAL-H) da se dobije međuproizvod aldehid (D) ili hidrogenacijom u prisustvu paladijuma i kiseline dolazi do stvaranja aminometil međuproizvoda (E).
[0033]Jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade kao u Šemi 2. Podvrgavanje međuproizvoda aldehida (D) uslovima reduktivne aminacije sa supstituisanim aminom, a nakon toga, ukoliko je potrebno, deprotekcijom sa kiselinom, bazom ili funkcionalizacijom (oksidacijom) dolazi do stvaranja 8-aminometil primera (F). Alternativno, međuproizvod (E) se aciluje sa hlor alkil kiselim Kloridima, nakon toga se podvrgne reakciji sa različitim nukleofilima koji uključuju sulfit, fosfit, hidroksid i supstituisani amini, a nakon toga, ukoliko je potrebno; vrši se deprotekcija zaštitne grupe da se dobije acilovani 8-aminometil primera (F). Treća i četvrta procedura za izradu 8-aminometil jedinjenja iz pronalaska uključuju reakciju međuproizvoda (E) sa funkcionalizovanim bromidima u prisustvu baze ili paraformaldehida i trietil fosfita, da se dobiju druga supstituisana 8-aminometil jedinjenja (F).
[0034] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade kao u Šemi 3. Estar međuproizvoda (B) se saponifikuje pod baznim uslovima da se dobije karboksilna kiselina (G) koja se nakon toga podvrgne uslovima standardnog udvajanja amida u prisustvu susptituisanog amina, da se dobije amid primera (H). Estar međuproizvoda (B) se takođe redukuje sa DiBAL-H u alkohol (1) koji se nakon toga konvertuje u bromid (J). Bromid (J) reaguje sa različitim nukleofilima (sulfit, fosfit, hidroksid, amini) a nakon toga se, ukoliko je potrebno, deprotekcijom se dobija primer (K).
[0035] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade kao u Šemi 4 od tiflata međuproizvoda (A). Podvrgavanjem međuproizvoda (A) Heck reakciji se dobija nezasićeni estar (L) koji se saponifikuje u nezasićenu kiselinu (M). Estar (L) se podvrgne uslovima hidrogenacije a nakon toga se saponifikacijom dobija kiselina (N). Standardnim formiranjem amida sa supstituisanim aminima se dobija amid primera (O). Redukcijom kiseline (N) sa borom a nakon toga mesilacijom ili formiranjem bromida se đobijaju jedinjenja (P), od kojih se reakcijom sa različitim nukleofilima (cijanid, dietil fosfit, hidroksid, sulfit) a nakon toga, ukoliko je potrebno, hidrolizom, oksidacijom ili deprotekcijom dobijaju primeri (Q).
[0036]Jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade kao u Šemi 5. Međuproizvod aldehid (D) se konvertuje u nezasićeni fosfonat (R) koji se nakon loga deprotektuje sa TMSBr da se dobije nezasićena fosfonatna kiselina primera (S). Fosfonat (R) se podvrgne hidrogenaciji a nakon toga deprotektuje sa TMSBr da se dobije zasićena fosfonatna kiselina primera (T).
[0037] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade kao u Šemi 6. Jedinjenje J (iz Šeme 3) se oksiduje u N-hidroksil derivat koji se podvrgne reakciji sa trietilfosfilom, a nakon toga deprotekciji da se dobije N-hidroksil primer (U). Međuproizvod nitril (C) se oksiđiše, nakon toga se nitril redukuje u aldehid (V), koji nakon toga reaguje sa supstituisanim aminima pod uslovima reduktivne aminacije da se dobiju primeri (W). Jedinjenje X (izrađeno kao u Šemi 2) se oksiduje, redukuje i deprotektuje da se dobije N-hidroksil primera (Y).
[0038] Jedinjenja iz pronalaska mogu đa se izrade kako je ilustrovano u Šemi 7. Međuproizvod nitrila (C) se oksiduje u imin, nakon toga se nitril redukuje u aldehid pomoću DiBAL-H, podvrgne se redukciji borom, reaguje sa trietil fosfatom i deprotektuje da se dobije C(5) b-fenil primera (AA). Jedinjenje Z se oksiduje sa DessMartin perjodanom, nakon toga podvrgne supstituisanim aminima pod uslovima reduktivne aminacije, a nakon toga, ukoliko je potrebno, deprotekciji u dodatne primere (BB).
[0039] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade kako je ilustrovano u Šemi 8. Konverzijom norleucina u etil estar. nakon toga formiranjem imina sa benzaldehidom i alkilacijom sa jodbutanom se dobija međuproizvod jedinjenja (CC). Hidrolizom imina, nakon toga redukcijom sa LAH i formiranjem sulfata se dobija aminosuifat međuproizvoda (DD)). Acilacijom 2-bromo-l,4-bis(metiloksi)benzena sa benzoil hloridom a nakon toga selektivnom demetilacijom se dobija međuproizvod fenola. Acilacijom a nakon toga Newman-Kwart preraspoređivanjem se dobija međuproizvod (EE). Deprotekcijom jednog dela (EE) i alkilacijom sa aminosulfatom (DD) dolazi do stvaranja produkta (FF). Intramolekularnom ciklizacijom u imin a nakon toga karbonilacijom posredstvom paladijuma dobija se estar međuproizvoda koji se redukuje sa LAH da se dobije međuproizvod (GG). Redukcijom imina a nakon toga oksidacijom sulfida se dobija međuproizvod (HH). Konverzija (HH) u primere iz pronalaska (II i JJ) može da se izvrši u skladu sa reakcijama opisanim u Šemama 2 i 3. tim redom.
l)EtOH, [0040] Jedinjenja iz 3) pronalaska mogu da se , ,, izrade kako je ilustrovano u Šemi 9. Demetilacijom (3R,5R)-3-butil-™/";u-bis(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin 1,1 -dioksida (Brieaddy, L.E. W09605188, 1996) a nakon toga formiranjem triflata i aminacijom posredstvom ' > _ ia se dobija derivat (KK). Demetilacijom, formiranjem triflata i cijanacijom posredstvom paladijuma dolazi do stvaranja nitrila (LL). Redukcijom nitrila sa DiBAL-H u^^IM), nakon toga podvrgavanjem supstituisanim aminima pod uslovima reduktivne aminacije i, ukoliko je potrebno, deprotekcijom, dobijaju se primeri (NN).
Skraćenice
|0041)
HATU 1 ,1.3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfal DCM dihlormetan
DCE 1,2-dihloretan
DIPEA diizopropiletilamin
DME 1,2-dimetoksietan
DMSO dimetilsulfoksid
Et20 dietil etar
EtOAc elil acetat
EtOI I etanol
h sat
HOAc sirćetna kiselina
MeCN acetonitril
MeOH metanol
MTBE metil terc-butil etar
NMP N-metilpirolidinon
PhH benzen
PhMe toluen
TUF tetrahidrofuran
1. Izrada međuproizvoda
[0042]Međuproizvodi la i lb: (3R,5R)-3-butiI-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-ol-1,1-dioksid (la) i (3R,5R)-3-butil-3-etil-8-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-7-ol-1,1-dioksid (1 b)
(0043] Postupak 1: Rastvor (3R,5R)-3-butil-3-elil-7,8-bis(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin 1,1-dioksida (200 g, 479 mmol) (izrađen kao u Brieaddv, L.E. W09605188, 1996) u DCE (1L) se zasiti sa HCl(g) a nakon toga tretira u jednoj porciji sa aluminijum hloridom (200 g, 1.5 mol). Reaktivna smeša se mesa uz polako hlađenje na temperaturu sredine a nakon toga meša 2.5 h. Reaktivna smeša se doda u smešu led-HiO uz energično mešanje. Dvofazna smeša se tretira sa 1 N rastvorom HC1 (~200mL) a nakon 30 min rnešanja faze se razdvoje. Organska faza se izdvoji, ispere dva puta sa razblaženom HC1 (1.5 L H2O~200mL 1 N rastvor HCl), suši preko MgS04. filtrira i koncentruje do sušenja da se dobije regioizomerna smeša 7-OH i 8-OH produkata (185 g. 458 mmol, 96 % prinos) kao bela pena. 'H NMR pokazuje 47:53 smešu 7/8-fenola, tim redom. Regioizomeri se razdvoje asimetričnom hromatografijom [stacionarna faza (CSP)-celuloza tris(3,5-dihlorfenilkarbamat) polimer imobilisan na silika gelu (CMIRALPAK 20 mikrona, 20 cm x 25 cm), DCM i izopropanol (98/2 wv) kao mobilna laza] da se dobiju međuproizvodi la i 1 b: Međuproizvod 1 b (pik brže eluacije): (3R,5R)-3-bulil-3-etil-8-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-7-ol-1.1-dioksid. (86.3g. bela čvrsta supstanca, čistoća= 98.2%): 'H NMR (400 MHz, DMSO-cU) 6 ppm 0.74 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3 H). 0.94 - 1.28 (m, 4 H), 1.30 - 1.53 (m, 2 H), 1.64-1.81 (m. 1 H), 1.91 - 2.10 (m, 1 H), 2.45 (d, .1=9.8 Hz. 1 H), 3.04 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.49 (d, J=14.8 Hz. 1 H), 3.80 (s, 3 H). 5.85 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 6.06 (s, l H). 7.19 - 7.52 (m, 6 H), 9.93 (s, l H) Međuproizvod la (pik soporije eluacije): (3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-ol 1,1 -dioksid (72.5 g) kao bela Čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d&) 8 ppm 0.75 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.79 (t, J=7.5 Hz. 3 H), 0.95-1.28 (m, 4 H), 1.31-1.53 (m. 2 H), 1.64-i .76 (m, 1 H), 1.98-2.10 (m, 1 H), 2.43 (d, J=9.8 20 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.49 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H). 7.24-7.35 (m, 1 H). 7.35-7.48 (m. 5 H). 9.72 (s, 1 H).
|0044]Postupak 2: Izmešani rastvor (3R.5R)-3-buti]-3-etil-7.8-bis(mctiloksi)-5-feniI-2,3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-ol-U-dioksida (1250 g, 2.99 mol) u 1.2-dihIoretanu (6 L) se zasiti sa HCl gasom na temperaturi sredine (unutrašnja temperatura se poveća na 39 °C u toku ove faze). Propuštanje mehurića HCl gasa kroz rastvor se nastavl ja u toku 5 min nakon što temperatura dostigne 39 °C. U porcijama se u toku 40 min dodaje aluminijum hlorid (1250 g, 9.37 mol) uz spoljašnje hlađenje održavajući temperaturu reakcije između 38-42 °C. Reaktivna smeša se meša 2 h i nakon toga sipa polako na 10 kg smeše led/voda. Dve dodatne serije od 1250 g i 500 g (3R,5R)-3-butil-3-etil-7,8-bis(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-ol-1,1-dioksida se na sličan način podvrgnu reakciji sa aluminijum hloridom i HCl. Tri neutralisane reaktivne smeše led/vođa (7.19 mola teoretski kombinovane) se kombinuju i faze se razdvoje. Vođena faza se ekstrahuje sa CH2CI2(3 L) i kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (3 x 4 L) i koncentruju sve dok produkt ne počne da kristališe. Smeša sc razblaži sa hepatanom i ostavi uz mešanje. Precipitat se sakupi filtriranjem, suši 2 dana na vazduhu i nakon toga suši 48 h u pećnici pod vakuumom na 55 °C da se dobije približno 9:8 smeša (3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil 2,3,4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-ol 1 T-dioksida i (3R,5R)-3-butil-3-etil-8-(metiloksi)-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-7-ol 1.1-dioksida (2.8 kg). Prečišćavanjem smeše u skladu sa procedurom u Postupku 1 dobija se 1235 grama (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-ol 1,1-dioksida kao bela čvrsta supstanca.
[0045]Postupak 3: Rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-7.8-bis(metiloksi)-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin 1.1-dioksida (11.1 kg, 26.58 mol) u DCE (69.7 kg) se tretira sa vođom (0.48 kg, 26.67 mol), nakon toga se tmperatura podesi na 35 - 40 °C. Rastvor se dopuni sa oksalil hloridom (3.4 kg, 26.78 mol) i meša trideset minuta. U rastvor se nakon toga u razmaku od po trideset minuta dodaje aluminijum trihlorid u količinama od (3.6 kg, 26.9 mol; 3.6 kg, 26.9 mol; 1.8 kg, 13.4 mol; 1.8 kg, 13.4 mol. 0.9 kg. 6.8 mol). Reaktivna smeša se meša na 35 - 40 °C sve dok se reakcija ne završi. Reakcija se neutrališe sporim dodavanjem reaktivnog rastvora u vodu (119 kg). Organska faza se izdvoji, nakon toga ekstrahuje još dva puta sa vodom (60 kg) i jedanput sa zasićenim rastvorom natrij um hlorida (30 kg). Rastvor dobijene smeše u dihloretanu se koncentruje do konačne mase od 39 kg. Ovaj rastvor se koristi kao rastvor za preparativnu hromatografiju, kako je opisano u Postupku 1.(0046]Frakcije sa odabranim produktom se delimično koncentruju do zapremine od približno 12L. Rastvori se nakon toga dalje koncentruju atmosferskom destilacijom pri unutrašnjoj temperaturi reakcije od 80 °C. Nakon hlađenja, dolazi do kristalizacije. Nastala suspenzija se razblaži sa vodom (6-12L) i meša dva sata. Produkt se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom (4L), nakon toga suši na 60 °C pod vakuumom do konstantne mase. Iz ovoga se dobija 4.1 kg (10.22 mol) (3R,5R)-3-butil-3-etil-8-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-7-ol-l,l-dioksidfenil-2,3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-7-ol 1.1 -dioksid (međuproizvod 1 b) i 3.9 kg (9.72 mol) (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-ol 1,1-dioksid (Međuproizvod 1 a).
[0047]Reciklizacija međuproizvoda 1 b u (3R,5R)-3-butil-3-etil-7,8-bis(metiloksi)-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin 1.1 -dioksid: rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-8-(metiIoksi)-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-7-ol 1.1-dioksida (4.1 kg 10.22 mol) u acetonu (19.7 kg) se tretira sa kalijum karbonatom (3.84 kg) i podesi na 25 ° - 30 °C. Doda se metil jodiđ (5.84 kg, 41.14 mol) i temperatura reakcije se održava na 25 ° - 30 °C dok se ne završi. Reakcija se koncentruje destilacijom na~8L ukupne zapremine, nakon toga se doda dihloretan (31 kg). Reakcija se ekstrahuje dva puta sa vodom (20.8 kg) i doda se nova količina dihloretana (26 kg). Dobijeni rastvor se koncentruje do~23L da se formira rastvor pogodan za redeprotekciju u med upro izvode 1 a i 1 b, kako je prethodno opisano u Postupku 3.
Međuproizvod 2: (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-lJ-dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il trifluorometansulfonat
[0048|
[0049]Postupak 1: u rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-ol-1,1 -dioksida (105 g, 26 mmol) i piridina (27.3 rnL, 34 mmol) u DCM, ohlađen na 0 °C se u atmosferi azota se polako, u toku 30 minuta, dodaje trifluorometansulfonatni anhidrid (57.1 mL, 34 mmol) održavajući unutrašnju temperaturu između 5-10 °C. Po završenom dodavanju reakcija se meša sve dok TLC i LCMS ne pokažu daje konverzija u produkt završena. U smešu se polako dodaje H2O (250 mL) i smeša se meša 10 min, nakon čega se slojevi razdvoje. Vodeni sloj se dodatno ekstrahuje sa DCM i kombinovani organski slojevi se isperu sa 10% rastvorom HCl, .slanim rastvorom, nakon toga suše ("Na2S04). filtriraju i koncentruju do polovine zapremine. Dodaju se heksani sve dok rastvor ne postane zamućen i ne počne kristalizacija. Čvrste supstance sc nakon toga filtriraju iz rastvora da se dobiju naslovoljena jedinjenja (134.6 g, 95%) kao bela čvrsta supstanca koja se koriste bez naknadnog prečišćavanja: 'H NMR (400 MHz. CDC1 j) 8 ppm 0.76-0.96 (m, 6 H), 1.03-1.40 (m, 4 H), 1.40-1.67 (m, 4 H). 1.77-1.97 (m. 1 H), 2.10-2.28 (m. 1 H), 3.07 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.48 (d, J=14.9 Hz, 1 H). 3.62 (s. 3 H). 6.09 (s, 1 H). 6.34 (s, 1 H), 7.32-7.50 (m. 5 H), 7.96 (s, 1 H); ES-LCMS m/z 536 (M+H)<+>.
[0050]Postupak 2: piridin (441 mL, 5.45 mol) se doda u izmešanu suspenziju (3R,5R)-3-butil-3-etiI-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3.4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-ol 1,1-dioksida (1099 g, 2.72 mol) u terc-butil metil etru (16 L) uz hlađenje na 15 °C. Čist triflik anhidrid (1076 g. 3.81 mol) se u toku 45 min dodaje u kapima, održavajući temperaturu reakcije između 14-16 °C. Nakon dodavanja, reaktivna smeša se meša 2 h na temperaturi sredine. Polako se doda voda (6 L) i smeša se brzo meša 15 min. Slojevi se razdvoje i organska faza se ispere sa smešom 1:1 voda/slani rastvor (5 L), suši preko MgSC»4 i filtrira. Filtrat se koncentruje da se ukloni najveći deo terc-butil metil etra (približno 13-14 L se ukloni). Dobijena suspenzija se filtrira i filter pogača se ispere sa heptanom. Nakon sušenja filter pogače pod vakuumom u toku noći na 40°C dobije se (3R.5R)-3-butil 3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-feniI-2,3,4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il trifluorometansulibnat kao beličasta čvrsta supstanca (1342 g). Druga količina produkta se dobija od osnovnog rastvora (63 g). Kombinovani prinos je 1405 g.
[0051]Postupak 3: U reaktor se na 25 °C stavi 2.75 Kg (6.8 mol) (3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-ol-l,l-dioksida, 19.9 kg 1.4-dioksana, 1.08 Kg (13.6 mol) piridina i meša na ovoj temperaturi sve dok se ne rastvori. Rastvor se nakon toga ohladi na približno 10 °C a nakona toga se triflik anhidrid (2.8 Kg, 9.9 mol) dodaje takvom brzinom daje unutrašnja temperatura približno 5-15 °C. Reaktivna smeša se meša na ovoj temperaturi u toku približno 45 minuta. Spoljašnja temperatura se nakona toga podigne na približno 25 °C i reakcija se meša na ovoj temperaturi sve dok se ne završi. Nakon toga se u reaktor dodaju toluen (16.3 Kg) i 10% slani rastvor (8.3L) i smeša se meša najmanje 5 minuta a nakon atoga ostavi narednih 5 minuta. Vodeni sloj se ukloni. Doda se voda (8.3 Kg) i smeša meša približno 5 minuta a nakon toga ostavi najmanje 10 minuta. Vodeni sloj se ukloni a ispiranje sa vodom se ponovi. Nakon uklanjanja vodenog sloja. organski sloj se vakuum destilacijom redukuje do približno 11 L. Doda se heptan (18.8 Kg) i ukupna zapremina se vakuum destilacijom ponovo redukuje do približno 14 L. Ponovo se doda 4 kg heptana i smeša se polako ohladi na približno 5 °C u toku noći. Produkt se sakupi filtriranjem i ispere dva puta sa heptanima (3.6 Kg i 4.0 Kg). Filter pogača se izdvoji u atmosferi N?a nakona toga suši pod vakuumom (~60 °C) da se dobije 3.47 Kg (95%)
(3R.5R)3-butil-3-etil-7-( metiloksi)-l ,l-dioksido-5-fenil-2,3.4.5-tetrahidro-l .4-benzotiazepin-8-il triliuorometansulfonata.
Međuproizvod 3: metil (3R,5R)-3-bulil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-23,4.5-telrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karboksilat 1,1-dioksid
[0052]
[0053]U reaktivnu epruvetu u kojoj se nalaze (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l ,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin-8-il trifluorometansulfonat (0.103 g, 0.192 mmol), Pd2(dba)3 (0.011 g, 0.012 mmol), dppf (0.013 g, 0.024 mmol) i trietilamin (0.040 mL, 0.288 mmol) u DMF (1 mL) se u mehurićima propušta gas ugljen monoksiđ u toku 15 min. Doda se anhidrovani MeOH (0.039 mL, 0.962 mmol) i reaktivna posuda se zatvori u atmosferi ugljen monoksida, a nakon toga zagreva na 70 °C u toku noći. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, sadržaj se razblaži sa EtzO i sipa u H2O. Slojevi se razdvoje, vodeni sloj se još jedanput ekstrahuje sa Et20 a kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše (Na2S04), filtriraju i koncentruju. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći smeđu heksani/EtOAc da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.080 g, 91%) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, CDClj) 5 ppm 0.75-0.96 (m, 6 FI), 0.99-1.36 (m, 4 H), 1.36-1.59 (m. 5 H), 1.86 (ddd,J=14.4, 12.0,4.4 Hz, 1 H), 2.07-2.23 (m, 1 H), 3.02 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.45 (d, .1=14.9 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H). 3.86 (s, 3 H), 6.08 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H). 7.29-7.48 (m, 5 H), 8.52 (s. 1 H); ES-LCMS m/z 446
(M+H)<+>.
Međuproizvod 4: (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2.3.4,5-tetrahidro-l ,4- benzotiazepin-8-karboksilna kiselina 1.1-dioksid
10054]
H20 (0.333 mL), MeOH (0.333 mL) i THF (1 ml.) se dodaju u metil (3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-karboksilat 1.1-dioksid (0.046 g, 0.103 mmol) zajedno sa LiOH (0.013 g, 0.310 mmol) i smeša meša 2 h na temperaturi sredine da dođe do hidrolize u benzoevu kiselinu. Reaktivna smeša se koncentruje do polovine zapremine a nakon toga se doda 6N rastvor HCl. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, ispere sa slanim rastvorom, suši (Na2S04). filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.039 g, 86%):<]>H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 0.67-0.99 (m, 6 H), 0.99-1.64 (m, 7 H), 1.87 (t, J=l 1.8 Hz, 1 H). 2.08-2.29 (m, 1 H), 3.09 (d..1=14.8 Hz, 1 H), 3.46 (d, J=14.9 Hz. 1 H). 3.70 (br. s., 3 H), 6.11 (br. s.. 1 H). 6.33 (br. s., 1 H), 7.30-7.60 (m.
5 H), 8.73 (br. s., 1 H); ES-LCMS m/z 432 (M+H)<+>.
Međuproizvod 5: [(3R,5R)-3-butiI-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metanol
[0055]
|0056]Rastvor metil (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-L4-benzotiazepin-8-karboksilat 1,1-dioksida (0.275 g, 0.617 mmol) u DCM (2 mL) se na 0 °C u atmosferi azota doda 1 M rastvor DIBAL-H u toluenu (1.3 mL, 1.30 mmol). Reakcija se zagreje na temperaturu sredine i meša 1.5 h, nakon toga se doda MeOH a zatim H?0. Reaktivna smeša se koncentruje a nakon toga ponovo rastvori u EtOAc. Slojevi se razdvoje, vodeni sloj se još neko vreme ekstrahuje sa EtOAc. nakon toga se kombinovani organski
slojevi isperu sa slanini rastvorom, suše (NaiSO-i), filtriraju i koncentruju. Hromatigrafijom na silika gelu koristeći smešu heksani/EtOAc dobija se naslovljeno jedinjenje (0.238 g, 91%): 1I I NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 0.76-0.93 (ni, 6 H). 1.04-1.36 (m. 6 H). 1.36-1.59 (m, 6 H). 1.76-1.93 (m, 1 H). 2.05-2.24 (m. 2 H). 3.02 (d. J=14.8 Hz, 1 (d, J=14.8 Hz. 1 H), 3.54 (s. 3 H), 4.65 (qd, J=13.2. 6.3 Hz. 2 H). 6.07 (br. s., 1 H), 6.17 (s, 1 H). 7.29-7.50 (m, 5 H), 8.03 (s, 2 H); ES-LCMS m/z 418 (MH J)+.
Međuproizvod 6: (3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3.4.5-tetrahidro-l.4-benzotiazepin-8-karbonitril-1,1 -dioksid
[0057]
[0058]Postupak 1: smeša (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-iI trifluorometansulfonata (0.535 g, 1.0 mmol), Pdjfdbab (0.055 g, 0.06 mmol), DPPF (0.066 g, 0.12 mmol), cinka u prahu (0.004 g, 0.06 mmol) i Zn(CN)2(0.1 17 g. 0.99 mmol) u DMF (10 mL) se meša 15 min na temperaturi sredine u struji azota. Reakcija se 8 h zagreva na 80 °C uz mešanje. Nakon hlađenja smeše na temperaturu sredine, DMF se ukloni pod vakuumom, doda se Et20 i organski slojevi se isperu sa 2N vodenim rastvorom NELtOH, a nakon toga sa slanim rastvorom. Organski slojevi se suše preko Na2S04, filtriraju i koncentruju. Ostatak se triturira sa smešom heksani/EtOAc a bela čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.386 g,
92%): 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 0.73-0.97 (m, 6 H), 0.98-1.62 (m, 8 H), 1.77-1.92 (m. 1 H), 2.08-2.24 (m, 1 H), 3.01 (d, J=14.9 Hz, 1 H). 3.45 (d, J=14.9 Hz, 1 H). 3.62 (s, 3 H), 6.08 (br. s., 1 H), 6.26 (s, 1 H), 7.32-7.49 (m, 5 H). 8.28 (s, 1 H); ES-LCMS m/z 413 (M+H)<+.>
[0059]Postupak 2: u rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l ,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il trifluorometansulfonata (1.346 kg, 2.51 mol) u DMF (2.5 L) se doda Zn(CN)2(440 g, 3.75 mol) i izmešana smeša se degasira propuštanjem N2kroz smešu u toku 60 min. Doda se voda (25 ml.) i degasiranje se nastavi u toku 30 min. Dodaju se DPPF (14.5 g, 26.16 mmol) i Pd2(dba)3 (10.5 g, 1 1.47 mmol) i reaktivna smeša se zagreva na 80-85 °uz kontinuirano degasiranje. Nakon 2 h na ovoj temperaturi, proverava se da li je reakcija završena. Nakon hlađenja reaktivne smeše na 60 °C. doda se toluen (500 mL) i smeša se meša u toku noći na temperaturu sredine, uz hlađenje. Doda se toluen (8 L) i smeša se ispere sa vodom (4 x 2 L). Organska faza se suši preko MgS04 i filtrira a filtrat se meša 3 d preko PL-BnSH smole (460g, da se sakupe nečistoće teških metala). Smola se ukloni filtriranjem i filtrat se koncentruje sve dok ne dođe do kristalizacije produkta. Doda se heptan (12 L) i dobijene čvrste supstance se sakupe filtriranjem i isperu sa heptanom. Bele čvrste supstance se dalje suše pod vakuumom da se dobije (3R,5R)-3-butil-3-etil~7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbonitriI I.l-dioksiđ (1.010 kg).
[0060]Postupak 3: (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-lenil-2,3,4.5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il trifluorometansulfonat (2160g, 4.05 mola) i cink cijanid (266g, 2.23 mola) se stave u reaktor a nakon toga se dodaju voda (1084 ml) i N-metilpirolidinon (10830 ml). Sadržaji se podvrgnu struji azota a nakon toga tri puta očiste. Reakcija se zagreje na 100 °C i tretira sa suspenzijom paladijum acetata (4.8g, 0.02 mola) i l,r-Bis(difenilfosfino)ferocena (15.7g. 0.03 mola) u NMP (50 ml). Reakcija se odmah tretira sa polimetilhidrosiloksanom (PMHS, 22g) u NMP (50 ml) i održava na 100°C približno jedan sat kada se HPLC ustanovi daje reakcija završena. Reakcija se ohladi na približno 35 °C i tretira sa pripremljenim rastvorom od vode (8685g), amonijum hidroksida (1958g) i etanola (1713Og) u toku približno deset minuta. Dobijena suspenzija se zagreje na približno 80 °C da se rastvori. Rastvor se ohladi na 20°C u toku približno 60 minuta i održava na 20 °C u toku približno 90 minuta. Čvrste supstance se filtriraju, isperu sa a pripremljenim rastvorom od 50% etanol/voda (4330ml) a nakon toga sa heptanom (4300ml) i suše. Čvrste supstance se suše u vakuum sušnici na 50 °C da se dobije (3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbonitril 1,1 -dioksid (1482g, 89%).
Međuproizvod 7: (3R.5R)-8-(bromometin-3-butil-3-etil-7-(metiIoksi)-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioksid
[0061]
[0062]Imidazol (0.153 g, 0.563 mmol) se rastvori u DCM (2 mL) i rastvor se ohladi na 0 °C. Dodaju se trifenilfosfin (0.295 g. 1.126 mmol) a nakon toga brom (0.058 mL, 1.126 mmol). Polako se doda rastvor [(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il metanola (0.235g. 0.563 30 mmol) u DCM (1 mL) na 0 °C. Reakcija se meša 2 h na 0 °C a nakona loga se doda Na2S03(aq) i dobijena smeša se razdvoji. Organski sloj se suši (Na2S04), filtrira kroz ploču silika gela i koncentruje da se dobije gusto ulje koje stajanjem očvrsne da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.265 g, 84%): 'H NMR (400 MHz, CDC13)5 ppm 0.73-0.95 (m, 6 H), 1.02-1.36 (m, 5 H), 1.38-1.65 (m, 5 H). 1.76-1.92 (m. 1 H), 2.08-2.23 (m, 1 H), 3.02 (d, J=14.8 Hz, 1 H). 3.43 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 4.38-4.56 (m, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 6.16 (s. 1 H). 7.28-7.45 (m, 5 H), 8.05 (s, 1 H); LC-MS m/z 480 (M+H)<+>LC-MS 482 (M+H+2)<+>.
Međuproizvod 8: (3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroksi-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-karbonitril 1,1 -dioksid
[0063]
[0064] (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-
karbonitril 1,1 -dioksid (6.00 g, 14.54 mmol) rastvoren u DCM (100 mL) se u toku 3 h tretira sa m-CPBA (2.51 g, 11.20 mmol) uz mešanje na 22 °C. Doda se nova količina m-CPBA (0.77 g, 3.44 mmol) i smeša se meša još 2 h. Reaktivna smeša se tretira sa 10% NaiSO^a nakon toga energično meša 1 h. Organski sloj se izdvoji, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti preko 330 g silika gel uz eluiranje sa 10 do 60% EtOAc/heksani da se ponovo dobije nitril početni materijal (1.33 g, 3.23 mmol, 22.2% prinos) i traženi (3R,5R)-3butil-3-etil-4-hidroksi-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbonitril 1,1-dioksid (nečist) (1.99 g, 31.9% prinos):<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.78 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.85 (t, .1=7.2 Hz, 3 H), 1.05-1.37 (m, 4 11). 1.38-1.51 (m, 1 H), 1.57-1.70 (m, 1 H), 1.78-1.89 (m, 1 H), 2.01-2.12 (m, 1 H), 3.40-3.53 (m, 2 H), 3.56 (s, 3 H). 6.28 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 7.34-7.58 (m. 5 H), 8.16 (s. 1 H), 8.26 (s. 1 H).
Međuproizvod 9: (3R,5R)-3-butiI-3<nil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4.5-tetrahiđro-1.4-benzotiazepin-8-karbaidehid 1,1 -dioksid
[0065]
[0066]Postupak 1: (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiioksi)-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbonitril 1,1 -dioksid (7.42 g, 17.99 mmol) rastvoren u DCM (150 mL) se na 0 °C tretira sa 1 M rastvorom DIBAL-H u toluenu (36.0 ml.36.0 mmol) uz mešanje u toku 1 h, nakon čega se pomoću LCMS utvrdi daje konverzija završena. Reaktivna smeša se sipa u smešu led/l N rastvor HCl i energično meša 1 h. Organska faza se izdvoji, suši preko MgS04, fdtrira i koncentruje da se dobije žuta Čvrsta supstanca. Sirovi produkt se rastvori u 80 mL vrućeg EtOAc u koji se dodaje 250 mL heksana sve dok je zamućen. Smeša se ostavi da se polako ohladi na temperaturu sredine i nakon toga ohladi u ledenom kupatilu. Dobijeni precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa hladnom smešom 20% EtOAc/heksani i suši na vazduhu da se dobije (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4 5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (4.00 g, 53.5% prinos) kao bela kristalna čvrsta supstanca. Osnovni rastvor se koncentruje do sušenja a ostatak se prečisti na 120 g silika gela uz eluiranje sa 20 do 40% EtOAc/heksani da se dobije dodatni produkt kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 0.74 (t. J=7.0 Hz, 3 H) 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.96-1.29 (m, 4 H) 1.33-1.54 (m, 2 H) 1.68-1.81 (m, 1 H) 2.01-2.13 (m, 1 H) 2.80 (d, .1=9.8 Hz, 1 H) 3.13 (d, J=15.0 Hz, 1 H) 3.58 (s. 3 H) 3.63 (d, J=15. 0 Hz. 1 H) 5.98 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 7.32-7.40 (m. 1 H) 7.40-7.49 (m, 4 H) 8.23 (s, 1 H) 10.27 (s, 1 H); LC-MS (ES+) m/z 416.3 [M+H].10067]Postupak 2: 1.5 M rastvor Dibal-H u toluenu (1.467 L, 2.20 mol) se u toku 50 min dodaje u izmešani rastvor (3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-karbonitril 1,1-dioksida (673.3 g, 1.63 mol) u CH2CI2(3.3 L), održavajući temperaturu reakcije ispod 0 °C. Reaktivna smeša se meša 30 min uz hlađenje na -10 °C. Reaktivna smeša se neutrališe veoma sporim dodavanjem 1 M rastvora HCl (8 L) u toku 1.25 h, održavajući temperaturu reakcije ispod +15°C ( pažnja: dodavanje prvih 500 mL HCl je
veoma egzotermno!). Doda se toluen (7 L) i smeša se meša 3 h. Vodena faza se ukloni i
organski sloj se ispere sa 1 M rastvorom HCl (5 L). Kombinovani vodeni slojevi se ekslrahuju sa CH2CI2(2.5 L) i CH2C12i CH2Cl2/toluen slojevi se kombinuju i isperu sa 10% rastvorom thic Na^CCb(5 L), suše preko MgSCu, filtriraju i delimično koncentruju sve dok se ne formira gusta suspenzija. Suspenzija se razblaži sa hepatanom (2-3 volumes) i ostavi 15 min uz mešanje. Čvrste supstance se sakupe filtriranjem i isperu sa heptanom. Filter pogača se suši 3 h na vazduhu a nakon toga suši u vakuum sušnici u toku noći na 50<C>C da se dobije (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid kao bela čvrsta supstanca (533 g).
[0068] Postupak 3: (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (2402g. 5.82 mola) i toluen (20714g) se dodaju u reaktor i mešaju na 40 °C da se formira rastvor. Rastvor se nakon toga ohladi na približno -35 °C i tretira sa rastvorom DIBAL-H (1.5 M rastvor u toluenu, 4472g, 7.85 mola) uz održavanje unutrašnje temperature na manje od -30 °C. Reakcija se meša na približno -30 °C jedan sat sve dok se ne završi a nakon toga neutrališe sporim dodavanjem 1 N rastvora HCl (približno 40 Kg) sve do pH 1.0. Reakcija se zagreje na približno 30 °C i meša jedan sat. Mešanje se zaustavi i donji vodeni sloj se izdvoji a organski sloj se ispere još dva puta sa 1 N rastvorom HCl (7200ml svaki), održavajući temperaturu na približno 40 °C. Vodeni slojevi se kombinuju i ponovo isperu sa toluenom (4126g). Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (9000ml) i nakon toga upare pod sniženim pritiskom do približno 12 litara. Rastvarač se dalje upari pod atmosferskim pritiskom do ukupne zapremine od približno 7 litara i tretira sa heptanima (16420g). Sadržaji se ohlade na približno 15 °C i mešaju približno dva sata. Čvrste supstance se ručno razbiju, isperu iz reaktora sa heptanima (2 x 3260g) i sakupe filtriranjem. Sakupljeni čvrsti materijal se ispere sa dodatnim heptanima (3180g), nakon toga suši na 50 °C da se dobije (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-karbaldehid l, 1 -dioksid (2128g, 88%).
Međuproizvod 10: dimetil 3-({[(3R.5R)-3-butil-3-etil-4-hidroksi-7-(metiloksi)-l,l-dioksido- 5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarat
|0069|
|0070](3R.5R)-3-butil-3-etil-4-hidroksi-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidro-I,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (298 mg. 0.691 mmol) i dimetil 3-aminoglutarat (181 mg, 1.036 mmol) (izrađen kao u Journal of the American Chemical Societv 2005, 127, 247) se kombinuju u DCM (4 mL) i mešaju 30 min. Reaktivna smeša se tretira sa NaIlB(OAc)3 (293 mg, 1.381 mmol) i meša 16 h na 22 °C nakon čega se pomoću LCMS utvrdi da je reakcija završena. Smeša se razblaži sa DCM. ispere dva puta sa H2O, suši preko MgSC»4, filtrira i koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti na 40 g silika gela uz eluiranje sa 20 do 100% EtOAc/heksani da se dobije dimelil 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarat (304 mg, 0.515 mmol, 74.5 % prinos) kao ulje boje ćilibara: LC-MS (ES<+>) m/z 591.3 [M+H]
Međuproizvod 11 : dietil {(E)-2-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l ,l-dioksid-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]etenil} fosfonat
[0071]
[0072]Tetraetil metandiilbis(fosfonat) (645 mg, 2.24 mmol) rastvoren u THF (7 mL) se u toku 30 min tretira sa NaH (83 mg. 2.075 mmol, 60% disperzija u ulju) uz mešanje na 22 °C. Doda se (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (300 mg, 0.722 mmol) i smeša se meša 1 h na temperaturi sredine nakon čega se pomoću LCMS utvrdi daje reakcija završena. Smeša se neutrališe sa H2O, podeli između EtOAc i slanog rastvora i faze se razdvoje. Organska faza se suši preko MgS04, filtrira i koncentruje do ulja. Ostatak se prečisti na 40 g silika gel uz eluiranje sa 40 do 100% EtOAc/heksani da se dobije dietil {(E)-2-[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksiđo-5-fenil-2.3.4,5-tetrahidro-l ,4-benzoliazepin-8-ilJetenil] fosfonat (342 mg, 86% prinos) kao bistro ulje: LC-MS (ES<+>) m/z 550.4 [M+H].
Međuproizvod 12: dimetil N-{[(3R.5R)-3-butiI-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksid-5-fcniI-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil} -L-cistinat
100731
[0074] (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-Ll-dioksid-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-L4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (231 mg. 0.556 mmol) i dimetil L-cistinat (95 mg,
0.278 mmol) se kombinuju u DCM (8 mL) i tretiraju 1 h sa TEA (0.077 mL, 0.556 mmol) na temperaturi sredine. Doda se NaHB(OAc)3 (295 mg, 1.390 mmol) i reaktivna smeša se meša 16 h. Smeša se podeli između DCM i zasićenog rastvora NaHCCb i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM a organske faze se kombinuju. suše preko MgSCM, filtriraju i koncentruju do konzistencije bistrog ulja. Sirovi materijal se prečisti na 40g silika gela uz eluiranje sa 20 do 100% EtOAc/heksani da se dobije dimetil N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksid-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-cistinat (167 mg, 45.0% prinos): 'H NMR (400 MHz, DMSO-dc) 5 ppm 0.67-0.88 (m, 12 H) 0.96-1.29 (m, 8 H) 1.32-1.53 (m, 4 H) 1.66-1.80 (m, 2 H) 2.00-2.13 (m, 2 H) 2.54 (d..1=10.0 Hz. 2 H) 2.57-2.70 (m, 2 H) 2.93-3.13 (m, 6 H) 3.42 (s, 7 H) 3.46-3.78 (m, 13 H) 5.94 (d. J=9.6 Hz, 2 H) 6.07 (s, 2 H) 7.26-7.36 (m, 2 II) 7.37-7.46 (m, 8 II) 7.87-8.01 (m, 2 H); LC-MS (ES<+>) m/z 668.22 [M+H].
Međuproizvod 13: 1,1-dimetiletil N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksid-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-metioninat
[0075]
|0076]Suspenzija LI-dimetiletil L-metioninata (218 mg, 0.902 mmol) u DCM (3 mL) se 15 min tretira sa TEA (126 111, 0.902 mmol) na temperaturi sredine nakon čega se doda (3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2.3,4?5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1.1-dioksid (250 mg, 0.602 mmol) i smeša se meša 1 h. Doda se NaHB(OAC)3 (255 mg, 1.203 mmol) i reaktivna smeša se meša u toku noći na temperaturi sredine nakon čega se pomoću LCMS utvrdi da je izvršena konverzija u traženi produkt. Smeša se podeli između DCM i slanog rastvora i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM, kombinovane organske faze se suše preko MgSO"4, filtriraju i koncentruju do konzistencije bistrog ulja. Ostatak se prečisti na 40 g silika gela uz eluiranje sa 20 do 60% EtOAc/heksani đa se dobije 1,1-dimetiletil N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido 5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-metioninat kao bela čvrsta supstanca (270 mg, 74% prinos): 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz. 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz. 3 H) 0.98-1.28 (m, 4 H) 1 .36 (s, 9 H) 1.38-1.53 (m, 2 H) 1.65-1.85 (m, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.03-2.13 (m, 1 H) 2.33-2.43 (m, 1 H) 2.53 (br. s., 2 H) 2.55 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 3.03 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 3.09-3.17 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.52 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 3.62 (br. s., 2 H) 5.93 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.07 (s, 1 H) 7.25-7.36 (m, 1 H) 7.36-7.47 (m. 4 H) 7.94 (s, 1 H); LC-MS (ES<+>) m/z 605.3 [M+H].
Međuproizvod 14: (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1 -dioksid
[0077]
|0078](3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroksi-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbonitril 1,1-dioksid (1.99 g, 4.64 mmol) rastvoren u DCM (25 mL) se na
0 °C u toku 1 h u kapima uz mešanje tretira sa 1 M rastvorom DIBAL-H u toluenu (5.34 mL. 5.34 mmol). Doda se druga količina 1 M rastvora DIBAL-H (5.34 mL, 5.34 mmol) i smeša se meša još 2 h na 0 °C nakon čega se pomoću LCMS utvrdi da je izvršena konverzija u traženi produkt. U smešu se doda 1 N rastvor HCl (1 OmL) i smeša se energično meša 16 h. Organska faza se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje tri puta sa DCM. Organski slojevi se kombinuju. suše preko MgS04, filtriraju i koncentruju do sušenja. Ostatak se prečisti na 40 g silika gela uz eluiranje sa 10 do 50% EtOAc/heksani da se dobije (3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroksi-7-(metiloksi)-5-feni]-2,3.4,5-telrahidro-],4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (1.42 g, 70.9% prinos) kao bela pena: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d(1) 5 ppm 0.78 (t. J=7.1 Hz, 3 H), 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.02-1.38 (m, 4 H), 1.38-1.52 (m, 1 H), 1.56-1.73 (m, 1 H), 1.78-1.91 (m, 1 H). 2.01-2.15 (m, 1 H), 3.39-3.51 (m, 2 H), 3.55 (s. 3 H), 6.31 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.32-7.75 (m, 5 H), 8.20 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 10.26 (s, 1 H). LC-MS (ES<+>) m/z 432.2
[M+H].
Međuproizvod 15: {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahi dro-1 4-benzotiazepin-8-i 1] meti 1} am in
[0079J
[0080]U smešu (3R,5R)-3-butil-3-etiI-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin-8-karbonitril 1,1-dioksida (468 mg, 1.134 mmol) i 10% paladijuma na ugljeniku (60.4 mg, 0.567 mmol) u etanolu (20 mL) se doda hlorovodonična kiselina (0.279 mL, 3.40 mmol) i hidrogenizuje u toku noći na 40 psi a nakon toga filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti pomoću HPLC (uz eluiranje sa MeCN/H20 sa 0.05% TFA-H20 i 0.05% TFA-MeCN) da se dobije naslovljeno jedinjenje (621 mg, 79%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca:<»>H NMR (CDCh) 6 ppm 8.07 - 8.46 (br.s, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 7.31 - 7.57 (m, 5 H), 6.27 (s. 1 H), 6.17 (s, 1 H), 4.12 - 4.27 (m, 1 H), 3.98 - 4.12 (m, 1 H). 3.55 (s, 3 H), 3.38 - 3.48 (m, 1 H), 3.29 (d..1 = 15.0 Hz, 1 H), 2.14 - 2.38 (m, 1 H). 1.80 - 1.99 (m. 1 H). 1.44 - 1.75 (m, 2 H), 1.14 - 1.38 (m, 3 H), 0.97 -1.15 (m. 1 II). 0.90 (t. J = 7.2 Hz, 3 H). 0.82 (l. J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 417 (M+H)+
Međuproizvod 16: N-{rOR.5RV3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-1.1-dioksido-5-fenil-2.3.4.5- tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-i l]meti 1}-2-hloracetamid
[0081)
(0082)U ledeno hladan rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}amina (50mg, 0.120 mmol) u DCM (6 mL) se dodaju piridin (0.097 mL, 1.20 mmol) i hloracetil hlorid (0.048 mL, 0.60 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije svetio žuto ulje. Sirovo naslovljeno jedinjenje (55 mg, 92%) se koristi bez naknadnog prečišćavanja: 'H NMR (CDCb) 8 ppm 7.27 - 7.45 (m, 5 H), 6.91 - 7.13 (m, 1 H), 6.17 (s, 1 H). 6.05 (s, 1 H), 4.44 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.05 (d J = 7.0 Hz. 3 H), 3.53 (s, 3 H). 3.37 (s, 1 H), 3.02 (s, 2 H), 2.09 - 2.24 (m. 1 H), 1.69 - 1.90 (m, 1 H). 0.99 - 1.60 (m. 6H). 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 494 (M+H)".
Međuproizvod 17: etil (2E)-3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l .l-dioksido-5-feniI-2,3,4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]-2-propenoat
[0083]
]0084]Rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-1.1-dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahiđro-l,4-benzotiazepin-8-il trifluorometansulfonata (3.5 g, 6.53 mmol) u DMF (30 mL) se u zatvorenoj epruveti tretira sa trietilaminom (4.55 mL, 32.7 mmol), a nakon toga sa etil akrilatom (3.56 mL, 32.7 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) hloridom (0.459 g, 0.653
mmol). Reaktivna smeša se meša na 120 °C u toku noći. ohladi na sobnu temperaturu i podeli između H2O i EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na^SOj). filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem na silika gelu (EtOAc: heksani = 1:6 do 2: 1) dobije se naslovljeno jedinjenje (3.06 g. 94%) kao bela čvrsta supstanca:<]>H NMR (CDCb): 5 ppm 8.21 (s. 1 H), 7.85 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.30 - 7.48 (m. 5 H), 6.56 (d. J = 16.0 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 6.8 Hz. 1 H). 4.1 8 -4.30 (m. 2 II), 3.55 (s, 3 H), 3.44 (d, .1 = 14.9 Hz, 1 H), 3.02 (d, J - 14.9 Hz, 1 H). 2.08 - 2.26 (m, 1 H), 1.76 - 1.93 (m, 1 H), 1.38 - 1.54 (m, 3 H), 1.28-1.35 (m, 3 H), 1.03 - 1.21 (m, 2 H). 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 II). 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 486 (M+H)<+.>
Međuproizvod 18: dietil 3-aminoglutarat
100851
[0086]U rastvor B-glutaminske kiseline (500 mg, 3.40 mmol) u EtOH (10 ml.) se u kapima doda tionil hlorid (0.992 ml.13.59 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između DCM i zasićenog rastvora kalijum karbonata. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (702 mg, 97%) kao bezbojno ulje: 'H NMR (CDCb) 8 ppm 4.04 - 4.27 (m, 4H), 3.46 - 3.74 (m. 1 H), 2.24 2.60 (m, 4H), 1.09 - 1.29 (m, 6H).
Međuproizvod 19: (3R.5RV8-(3-bromopropin-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2.3.4.5- tetrahidro-1 4-benzotiazepin 1,1-dioksid
[0087]
[0088]U rastvor 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-lJ-dioksido-5-fenil-2,3,4.5-tetrahiđro-l,4-benzotiazepin-8-il]-l-propanola (84.2 mg. 0.189 mmol) u THF (5mL) se dodaju trifenilfosfm (99 mg, 0.378 mmol) i ugljen tetrabromid (125 mg, 0.378 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći i podeli između H2O i DCM. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši (NasSO^. filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (EtOAc:heksani = 10:90 do 50:50) se dobija naslovljeno jedinjenje (78 mg, 80%) kao bistro ulje: ES-LCMS m/z 508 (M+H)<4>.
Međuproizvod 20: 3-[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-Ll-dioksido-5-fenil-2,3.4.5- tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]propil metansulfonat
[0089]
[0090]U ledeno hladan rastvor 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]-l-propanola (250 mg, 0.561 mmol) u DCM (10 mL) se dodaju trietilamin (0.235 mL, 1.683 mmol) i metansulfonil hlorid (0.048 mL, 0.617 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći i podeli između H2O i DCM. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeni produkt (280 mg, 91 0/0) kao svetio žuta čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCb) 5 ppm 7.82 (s, 1 H), 7.27 - 7.52 (m, 5 H), 6.1 1 (s, 1 H), 6.01 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 4.04-4.26 (m. 2 H). 3.47 (s, 3 H), 3.31 -3.43 (m, 1 H), 2.85 - 3.07 (m,4H), 2.46 - 2.78 (m, 4H), 1.73 - 2.27 (m. 4H), 1.35 - 1.61 (m, 4H), 0.97 - 1.34 (m, 8 H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 311).
Međuproizvod 21 : 4-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin 8-il]butannitril
[0091]
[0092] U rastvor 3-[(3R,5R)-3-butiI-3-etil-7-(metiloksi)-l ,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzoliazepin-8-il]propil metansulfonata (90mg, 0.172 mmol) u DMSO (5 mL) se doda natrij um cijanid (16.84 mg, 0.344 mmol). Reaktivna smeša se meša na 60 °C u toku vikenda i podeli između FLO i EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (EtOAc:heksani = 10:90 do 1:1) se dobija naslovljeno jedinjenje (76 mg. 95%) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCb) 5 ppm 7.81 (s. 1 H). 7.26 - 7.48 (m, 5 H), 6.12 (s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 3.40 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.01 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 2.64 - 2.80 (m, 2 H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.08 - 2.21 (m, 1 II), 1.75 - 1.98 (m, 3 II). 1.37-1.51 (m, 2 H), 0.99 - 1.35 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMSm/z455 (M+H)+
Međuproizvod 22: (3R,5R)-8-(bromometil)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2.3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-ol 1,1 -dioksid
[0093]
[0094] (3R,5R)-8-(bromometil)-3-butil-3-ctil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin 1,1-dioksid (627 mg, 1.305 mmol) rastvoren u DCM (20 mL) se na 0 °C 1 h tretira sa m-CPBA (292 mg, 1.305 mmol) uz mešanje, nakon čega se pomoću LCMS utvrdi daje izvršena konverzija u traženi produkt. Reaktivna smeša se tretira sa 10% NaiSO.! uz energično mešanje u toku 15 min, razblaži sa DCM i organska faza se izdvoji, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti na 40 g silika gela uz eluiranje sa DCM da se dobije (3R.5R)-8-(bromometil)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-ol 1,1-dioksid (621 mg. 96% prinos) kao bela pena: 'H NMR (400 MIIz, DMSO-do) 8 ppm 0.79 (t, .1=7.1 Hz. 3 H), 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.04-1.37 (m, 4 H), 1.37-1.49 (m, 1 H), 1.58-1.71 (m, 1 H), 1.77-1.89 (m, 1 H), 2.01-2.14 (m. 1 H). 3.36-3.44 (m. 2 H), 3.45-3.55 (m, 3 H), 4.69 (s, 2 H). 6.15 (s, 1 1 i). 6.35 (s, 1 H), 7.30-7.72 (m, 5 H), 7.98 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H); LC-MS (ES+) m/z 496.1, 498.1 [M+H]. Međuproizvod 23: dietil {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroksi-7-(metiloksi)-l,1-dioksido-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il|metil} fosfonat [0095J
[0096] (3R,5R)-8-(bromometir)-3-butiI-3-etil-4-hidroksi-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-ol 1,1-dioksid (171 mg, 0.344 mmol) rastvoren u toluenu (1 0 mL) se tretira sa trietil fosfitom (1.189 mL, 6.80 mmol) a nakon toga zagreva 16 h pod refluksom. Reaktivna smeša se ispere sa H2O, suši preko MgSO"4. filtrira i koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti pomoću RP-HPLC (30 X 150 mm, C18 5 um H20 Sunfire kolona; MeCN + 0.05% TFA & H20 + 0.05% TFA se koristi kao sistem rastvarača; 15 do 100 0/0) da se dobije dietil {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-L4-benzotiazepin-8-il]metil}fosfonat (48.5 mg, 25.4% prinos) kao bistro ulje: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.79 (t, J=6.6 Hz. 3 H), 0.82-0.93 (m, 3 H), 1.04-1.71 (m, 12 H), 1.91-2.02 (m, 1 H), 2.02-2.13 (m, 1 H), 3.13-3.28 (m, 2 H), 3.29-3.40 (m. 2 H). 3.41 (s. 3 H), 3.95 (m, J=7.2, 7.2, 7.2, 7.2, 2.5 Hz, 4 H), 6.12 (s, 1 H), 6.28-6.38 (m, 1 H), 7.31-7.39 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 7.46-7.60 (m, 2 H), 7.82 (d, J=l .8 Hz, 1 H), 7.99-8.08 (m. 1 H); LC-MS (ES<+>) m/z 554.3! [M+H].
Međuproizvod 24: tetraetil [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}imino)dimetandiil]bis(fosfonal)
[0097]
|0098){[(3R,5R)-3-butil-3-etiI-7-(metiloksi)-I.l-dioksido-5-lenil-2.3.4.5-tetrahiđro-l .4-benzoliazepin-8-il]metil}amin (155 mg, 0.37 mmol) se kombinuje sa p-atoluensulfonskom kiselinom (katalizator) u toluenu (20 mL) i koncentruje do sušenja da se azeotropijom eliminiše bilo koji ostatak H2O. Dodaju se paraformalđehid (1 1.2 mg. 0.37 mmol) i toluen (5 mL) i smeša se zagreva 30 minuta na 75 °C uz energično mešanje nakon čega se doda dietil fosfit (0.048 mL, 0.37 mmol). Nakon 30 min, u smešu se doda THF (20 mL) i i nastala homogena reaktivna smeša se meša u toku noći na 75 °C. Smeša se koncentruje do sušenja i prečisti pomoću RP-HPLC (30 X 150 Sunfire kolona pod kiselim uslovima; MeCN + 0.05% TFA i H2O + 0.05% TFA se koristi kao sistem rastvarača; 30% do 100% u toku 10 minuta, 100% do 100% do 12 minuta) da se dobije tetraetil [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-],l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}imino)dimetandiil]bis(fosfonat) (49.7 mg, 18.6% prinos) kao žuto ulje: LC-MS (BS<+>) m/z 717.4 [M+H]. Međuproizvod 25: dietil [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2 ,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)metil]fosfonat[0099[
[0100){[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amin (45.8 mg, 0.1 10 mmol) se kombinuje sa paraformaldehidom (3.47 mg, 0.110 mmol) i dietil fosfitom (0.014 mL, 0.1 1 mmol) u THF (4 mL) i meša 16 h na 75°C nakon čega se utroši sav rastvarač a LCMS pokazuje <20% konverzije. THF se zameni i doda se nova količina dietil fosfita (0.043 mL, 0.330 mmol) i smeša se zagreva još 24 h na 75 °C nakon čega LCMS pokazuje~50% konverzije. Doda se nova količina dietil fosfita (0.150 mL, 1.16 mmol) i zagrevanje se nastavi 24 h nakon čega LCMS pokazuje 70%
izvršene reakcije. Doda se nova količina paraformaldehida (1.651 mg, 0.055 mmol) i zagrevanje nastavi 24 h, nakon čega LCMS pokazuje potpunu konverziju početnog materijala u mono i disupstituisane produkte. Smeša se koncentruje do sušenja i prečisti na 24 g silika gela uz eluiranje sa 0 do 20% MeOH/DCM da se dobije željeni dietil [({[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2 ,3,4,5-tetrahiđro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)metil]fosfonat (36.3 mg, 58.3% prinos) kao bistro ulje: LC-MS (ES<+>) m/z 567.30 [M+H].
Međuproizvod 26: [(3R,5S)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-Ll-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metanol
[0101]
[0102]Faza 1: U ledeno hladan rastvor (3R,5R)-3-butiI-3-etil-7-(metiIoksi)-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbonitril 1,1-dioksida (2.37g, 5.74 mmol) u DCM (50mL) se doda DDQ (1.956 g, 8.62 mmol). Reaktivna smeša se zagreje na sobnu temperaturu i meša 72 sata. Reaktivna smeša se podeli između HiO i DCM. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (NaiSO^i), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (EtOAc/heksani = 1:4 do 3:1), a nakon atoga dodatnim prečišćavanjem pomoću silika gela (MeOH:DCM = 0:100 do 5:95) se dobija (3R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3-dihidro-l ,4-benzotiazepin-8-karbonitril 1.1 -dioksid (1.42 g. 59%) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCI3) 5 ppm 8.27 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.44 - 7.54 (m, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 3.90 (s. 3 H). 3.63 - 3.86 (m. 3 H), 1.02 - 1.76 (m, 8 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.83 (t. J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 411
(M+H)<+.>
[0103]Faza 2: U ledeno hladan rastvor (3R)-3-butil-3-etil-7-(meliloksi)-5-fenil-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-8-karbonitril 1,1-dioksida (1.32g, 3.22 mmol) u DCM (30 mL) se u kapima doda DIBAL-H (6.43 mL, 6.43 mmol) kao 1 M rastvor u toluenu. Reaktivna smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi, tretira sa 1 N rastvorom hlorovodonične kiseline i meša 1 h nakon čega se slojevi razdvoje. Vođeni sloj se ekstrahuje sa DCM a kombinovani organski slojevi se isperu sa IbO, zasićenim slanim rastvorom, suše (Na2SO-i). filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije (3R)-3-bulil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3-đihidro-1.4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (1.0 g. 75%) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCb) 5 ppm 10.48 (s, 1 H). 8.50 (s. 1 H). 7.59 - 7.68 (m. 2 H). 7.43 - 7.52 (m, 1 H). 7.34 - 7.43 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H). 3.63 - 3.83 (m. 2 11). 0.99 - 1.36 (m, 5 H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.82 (t. J = 7.0 Hz. 3H); ES-LCMS m/z 414 (Vlllf.
[0104]Faza 3: u rastvor (3R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksida (720 mg, 1.741 mmol) u THF (20 mL) se u kapima doda bor-THF kompleks (3.48 mL, 1 M rastvor u THF. 3.48 mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći a nakon toga još 24 h na 40 °C. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, neutrališe sa MeOH. meša 30 min i koncentruje pod sniženim pritiskom. MeOH se doda nekoliko puta i uparava pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (EtOAc:heksani = 20:80 do 50:50) se dobija naslovljeno jedinjenje (306 mg, 42%) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCb) 6 ppm 8.05 (s, 1 H). 7.30 - 7.53 (m, 5 H), 6.18 (s, 1 H), 6.08 (br. s., 1 H), 4.53 - 4.82 (m, 2 H). 3.56 (s. 3 H), 3.43 (d, J = 14.9 Hz. 1 H), 3.08 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 2.38 (dd, J = 14.7, 7.4 Hz, 1 H), 2.14 (t. J = 5.9 Hz, 1 H). 1.71 - 1.87 (m, 1 H), 1.44 1.57 (m, 2 H), 1.09 - 1.42 (m, 5 H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z418(M+H)+.
Međuproizvod 27: (3R,5S)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-feniI-2.3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1 -dioksid
[0105]
[0106]U rastvor [(3R,5S)-3-bulil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-iI]metanola (460 mg, 1.102 mmol) u DCM (10 mL) se doda Dess-Martin perjodinan (491 mg, 1.157 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi i filtrira kroz ploču silika gela. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (391 mg, 85 % prinos) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCb) 6 ppm 10.35 (s, 1 H). 8.55 (s, 1 H), 7.33 - 7.52 (m, 5 H). 6.30 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H). 3.63 (s, 3 H). 3.47 (d, J = 14.9 Hz. 1 H), 3.08 (d. J = 14.9 Hz, 1 H), 2.40 (dd. J = 14.9, 7.4 Hz, 1 H). 1.83 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz. 1 H). 1.1 1-1.47 (m. 5 H), 0.91 (t,.) = 6.8 Hz, 3 H). 0.78 (t. J = 7.4 Hz. 3H); ES-LCMS m/z 416 (M+Hf.
Međuproizvod 28: 2-amino-2-butilheksansil hidrogen sulfat
[0107)
[0108)Faza 1: u izmešanu suspenziju norleucina (100 g, 762 mmol) u EtOH (715 mL) se na 0 °C u toku 1 h dodaje tionil hlorid (58.4 mL, 800 mmol) održavajući temperaturu na <5 °C. Reakcija se ostavi da se polako zagreje na 25 °C i meša u toku noći. Rastvor se zagreva 3 h na 65 °C a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom đa se nakon 15 h sušenja na 50 °C pod visokim vakuumom dobije dobije etil norleucinat hidrohloriđ (149 g, 761 mmol, 100 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0109]Faza 2: suspenzija etil norleucinat hidrohloridne soli (149 g, 761 mmol) u DCM (1352 mL) se na 25 °C tretira sa MgS04(92 g, 761 mmol) a nakon toga u toku 1 h sa TEA (223 mL, 1599 mmol) u kapima. Nakon 1 h mešanja se preko dodatnog levka u toku 30 minuta dodaje benzaldehid (77 mL, 761 mmol) a nakon toga nova količina MgSC»4, (92 g, 761 mmol). Suspenzija se meša 60 h na 25 °C a nakon toga fdtrira uz ispiranje sa DCM. Filtrat se koncentruje pod vakuumom a nakon toga triturira sa MTBE. Smeša se fdtrira i čvrsti deo se ispere sa MTBE. Filtrat se koncentruje pod vakuumom đa se dobie svetio žuto ulje (>95% prinos). [0110)Faza 3: smeša NaH (16.53 g, 413 mmol) u DMF (293 mL) se meša 10 min na 25 °C a nakon toga ohladi na 0 °C, posle toga se u kapima, pomoću pipete doda rastvor etil N-(fenilmetiliden)norleucinata (81.8 g5331 mmol) u DMF (58.5 mL). Reakcija se zagreje na 25 °C i meša 2 h. Pipetom se doda rastvor jodbutana (44.6 mL. 364 mmol) u DMF (29.3 mL) i reaktivna smeša se meša 20 h na 25 °C. Reakcija se sipa u zasićeni rastvor NH4CI (250 mL) i MTBE (250 mL) a nakon toga meša 10 min. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa MTBE (Ix). Kombinovani organski slojevi se suše (MgS()4,), filtriraju i koncentruju pod vakuumom se dobija žuto ulje, prinos >95%. [0111)Faza 4: čist etil 2-butil-N-(fenilmetiliden)norleucinat (112.3 g, 370 mmol) se tretira sa 1 N rastvorom HCl (444 mL. 444 mmol) i meša 30 min na 25°C. Reakcija se ispere sa heksanima (2 x 200 mL), nakon toga se vodeni sloj ohladi na 0 °C i podesi na pH 12 sa kombinacijom od 3N i 6N rastvorom NaOH. Vodena smeša se ekstrahuje sa MTBE (4x) nakon toga se kombinovani organski slojevi isperu sa slanim rastvorom, suše (MgSCM), filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije etil 2-butilnorleucinat (74 g. 93% prinos) kao žuto ulje.
[0112] Faza 5: Rastvor etil 2-butilnorleucinata (37 g, 172 mmol) u THF (275 mL) se pomoću dodatnog levka, u toku 30 minuta tretira sa 2M rastvorom LAH (86 mL, 172 mmol). Reaktivna smeša se zagreje na 65 °C i meša 2 h a nakon toga ostavi da dostigne temperaturu sredine uz mešanje u toku noći. Reakcija se ohladi na 0 °C a nakon atoga tretira po redu sa H2O (7.82 mL), 15% NaOH (7.82 mL) i H2O (23.5 mL). Smeša se meša 2 h a nakon toga fdtrira uz ispiranje sa THF. Filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije 2-amino-2-butil-l-heksanol (29.8 g, >95% prinos) kao gusto žuto ulje koje očvrsne stajanjem.
[0113] Faza 6: rastvor 2-amino-2-butil-l-heksanola (62.8 g, 362 mmol) u EtOAc (454 mL) se na 25 °C tretira sa hlorsulfonskom kiselinom (29.1 mL, 435 mmol). Reakcija se zagreje na 40 °C i meša 3 h a nakon toga ohladi na 25°C. Gusta smeša se stavo i frižider u toku noći a nakon toga fdtrira uz ispiranje sa hladnom EtOAc. Čvrsta supstanca se suši da se dobije 2-amino-2-butilheksansil hidrogen sulfat kao bela Čvrsta supstanca, prinos >50%: 'H NMR (D20) 5 ppm 3.92 (s, 2 H), 1.42-1.65 (m, 4H), 1.02 - 1.25 (m, 8 H), 0.72 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
Međuproizvod 29: S-[5-bromo-4-(metiloksi)-2-(fenilkarbonil)fenil] dietiltiokarbamat
[0114]
[0115]Faza 1: U rastvor 2-bromo-l .4-bis(metiloksi)benzena (203 g, 934 mmol) i benzoil hlorida (125 ml,1074 mmol) u DCM (800 mL) se na 5 °C, u toku 1 h dodaje trifluorometansulfonska kiselina (83 mL, 934 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na temperaturu sredine a nakon toga polako zagreva do blagog refluksa i meša 48 h. Reaktivna smeša se ohladi i doda se MeOH (20 mL) i mešanje se nastavi još 30 min. Reaktivna smeša se sipa u ledenu H2O i meša 1 h. Slojevi se razdvoje i organska faza se ispere sa H2O, suši preko MgSOa i koncentruje do narandžaste čvrste supstance. Doda se MTBE (500mL) i smeša se meša u toku noći. Dobijena Čvrsta supstanca se filtrira, ispere sa smešom 1 : 1 MTBE/heksani i suši na vazduhu da se dobije [4-bromo-2,5-bis(metiloksi)fenil](fenil)metanon (210.6 g. 70%) kao svetio siva Čvrsta supstanca: 'II NMR (DMSO-d6) 5 ppm 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2 H). 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (t. J = 7.4 Hz. 2 H). 7.42 (s. 1 H), 7.07 (s. 1 H). 3.76 (s. 3 H), 3.59 (s. 3H).
[0116]Faza 2: Rastvor [4-bromo-2,5-bis(metiloksi)fenil](fenil)metanona (290 g, 0.903 mol) u DCM (1.5 L) se u toku 1 h u kapima dodaje u izmešani rastvor IM BCI3u DCM (1.13 L, 1.13 mol), održavajući temperaturu reakcije ispod 5 °C. Reaktivna smeša se meša 30 min na ili ispod 0 °C a nakon toga neutrališe sporim dodavanjem MeOH (500 mL), u toku 30 minuta, na 10 °C. U toku 30 minuta se na 15 °C dodaje 2N rastvor HCl (1 L). Slojevi se razdvoje i organska faza se koncentruje rotirajućim uparivačem do približno 500 mL a nakon toga razblaži sa heksani. Dobijeni žuti kristali se sakupe filtriranjem i suše na vazduhu da se dobije l4-bromo-2-hidroksi-5-(metiloksi)fenil](fenil)metanon (258 g, 93%): 'H NMR (CDCI3) 8 ppm 1 1.67 (s, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 2 H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 2 H). 7.33 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 3.71 (s. 3H)
[0117]Faza 3: čvrsti kalijum terc-butoksid (1 16 g, 1.03 mol) se u porcijama doda u izmešani rastvor [4-bromo-2-hidroksi-5-(metiloksi)fenil](fenil)metanona (253.33 g, 0.825 mol) u DMF (800 mL), uz održavanje unutrašnje temperature ispod 20 °C. Mešanje se nastavlja u toku 15 minut uz hlađenje, sve dok unutrašnja temperatura ne bude približno 0 °C. Kupatilo za hlađenje se ukloni i mešanje se nastavi 30 min uz zagrevanje do unutrašnje temperature od 6 °C. Nakon toga se sporim mlazom, u toku 5 minuta, doda rastvor N,N-dietil tiokarbamoil hlorida (150 g, 0.99 mol) u DMF (300 mL). Dobijena tamna smeša se nakon toga zagreje na 60 °C i održava u toku 3 h. Smeša se razblaži sa MTBE (1.5 L) i H2O (1.5 L) a nakon toga snažno meša. Slojevi se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa MTBE (1.5 L). Kombinovani organski slojevi se isperu sa 0.2N rastvorom NaOH (2 x 1.5 L) i jedanput sa slanim rastvorom (1 L). Tamno crvena organska faza se suši preko MgS04. filtrira i koncentruje do 1 L guste suspenzije, nastale sa heptanom. Čvrste supstance se sakupe filtriranjem uz ispiranje hepatanom i suše na vazduhu da se dobije 0-[5-bromo-4-(metiloksi)-2-(fenilkarbonil)fenil] dietiltiokarbamat (301.3 g, 86%) kao svetla narandžasta čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCb) 8 ppm 7.81 (d. J = 8.0 Hz, 2 H). 7.52 (t, J = 7.6 Hz. 1 H). 7.36 - 7.45 (m. 3 I I), 7.00 (s, 1 H), 3.86 (s. 3 H). 3.63 (q, J = 7.0 Hz, 2 11). 3.22 (q, J = 7.2 Hz. 2 H), 1.06 (q. 6H)
[0118]Faza 4: izmešana smeša 0-[5-bromo-4-(meti]oksi)-2-(fenilkarboniI)fenil] đietiltiokarbamata (301 g, 0.71 mol) u đifenil etm (1 L) se postepeno, u toku 1 sat. zagreje do 215 °C unutrašnje temperature i održava na ovoj temperaturi u toku 3.5 h. Tamni rastvor se ohladi na 100 °C i tretira sa Darco G-60 (20 g). Smeša se dalje ohladi na 70 °C uz mešanje i fdtrira kroz celite, uz ispiranje sa heptanom. Filtrat se razblaži sa hepatanom (4 L) uz hlađenje na 5 °C i i ostavi u toku 30 minuta na 0 °C. Supernatant se ukloni dekantovanjem a preostale čvrste Čestice se trituriraju sa heksanima. Preostale čvrste čestice se rastvore u DCM i koncentruju pod vakuumom do očvršćavanja a nakon toga trituriraju sa heksanima i sakupe filtriranjem. Material se suši pod visokim vakuumom da se dobije S-[5bromo-4-(meliloksi)-2-(fenilkarbonil)fenil] dietiltiokarbamat (224 g, 74%) kao tamno siva čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCb) 5 ppm 7.72 - 7.82 (m, 3 H). 7.52 (t, J = 7.4 I Iz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz. 2 H). 6.90 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.15 - 3.29 (br. s., 2 H). 3.02 - 3.15 (br. s., 2 H), 0.68 - 1.09 (m 6H).
Međuproizvod 30: [2-[(2-amino-2-butilheksansil)tio]-4-bromo-5-(metiloksi)fenil](fenil)metanon
[0119]
[0120]Suspenzija S-[5-bromo-4-(metiloksi)-2-(fenilkarbonil)fenil] đietiltiokarbamata (Međuproizvod 29) (15 g, 35.5 mmol) u EtOH (75 mL) se tretira sa 6M rastvorom KOH (23.68 mL. 142 mmol) a nakon toga zagreva 3 h pod refluksom. Reakcija se razblaži sa novom količinom EtOH (200 mL) a nakon toga zagreva 15 h na 70 °C. Reakcija se koncentruje sve dok se ne dobije gusto tamno crveno ulje. U posebnoj boci se 2-amino-2-butilheksansil hidrogen sulfat (9.90 g, 39.1 mmol) rastvori u H2O (25 mL) a nakon toga zagreje na 85 °C, nakon čega se pipetom doda rastvor tiofenolata u H2O. Rezidualni tiofenolat se prenese sa minimalnom količinom EtOH i H20. Reaktivna smeša se meša 15 h na 85 °C a nakon toga ohladi na temperaturu sredine. Reakcija se sipa na H2O i ekstrahuje sa DCM Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše (MgS04), filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije gusto crveno ulje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći kao eluent smešu DCM MeOH sa 1% NH4OH (gradijent od 100/0 0/0 do 90: 10 u toku 30 min) da se dobije [2-[(2-amino-2-butilhek.sansil)tio]-4-bromo-5-(metiloksi)fenil](fenil)metanon (16.3 g. 96% prinos) kao gusto, crveno ulje: 'H NMR (CDCb) 5 ppm 7.76 - 7.83 (m, 3 I I), 7.60 (t..1 = 7.4 Hz. 1 H), 7.47 (t. J = 7.8 Hz, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.81 (s. 2 H). 0.78 - 1.55 (m. 1811); LC-MS (ES<+>) m/z 478.2 [M+H], 480.2 [M+H].
Međuproizvod 31 : [2-(2-amino-2-butilheksansil)tio]-4-bromo-5-(meti loksi)fenil ] (fenil )metanon
[01211
[0122]Rastvor [2-[(2-amino-2-butilheksansil)tio]-4-bromo-5-(metiloksi)fenil](fenil)metanona (16.3 g, 34.1 mmol) u toluenu (341 mL) se tretira sa limunskom kiselinom (0.327 g. 1.703 mmol) a nakon toga zagreva 15 h pod refluksom. Reakcija se postavi sa Dean-Stark aparaturom, nakon toga zagreva 10 h na 130 °C nakon čega se doda nova količina Iimunske kiseline (325 mg). Mešanje se nastavi 15 h na 130 °C nakon toga se doda nova količna Iimunske kiseline (100 mg) i mešanje nastavi još 10 h na 130 °C. Reakcija se koncentruje pod vakuumom a nakon toga prečisti hromatografijom na SiOi koristeći kao eluent heksanLElOAc (100:0 do 80:20) da se dobije 8-bromo-3,3-dibutil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3-đihidro-l,4-benzotiazepin (10 g, 63.7% prinos) kao ulje koje stajanjem očvrsne u žuto mrku čvrstu supstancu: »H NMR (CDCb) 5 ppm 7.79 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.30 - 7.44 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H). 3.23 (s, 2 H). 1.16 - 1.66 (m, 12 H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LC-MS (ES<+>) m/z 460.2 [M+H], 462.2 [M+H]
Međuproizvod 32: metil 3,3-dibutil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3-dihidro-l ,4-benzotiazepin-8-karboksilat
[0123]
[0124]Ugljen monoksid se 15 min u mehurićima propušta kroz smešu 8-bromo-3,3-dibutil-7-(metiloksi)-5Tenil-2,3-dilu'drol,4-benzotiazepina (Međuproizvod 31) (10 g, 21.72 mmol). Pđ(OAc)2 (0.488 g, 2.172 mmol) i đppp (0.896 g, 2.172 mmol) u DMSO (71.6 mL). Reaktivna smeša se tretira sa MeOH (3.51 mL, 87 mmol) i TEA (4.54 mL, 32.6 mmol) a nakon toga zagreva 3 h na 70 °C nakon čega se doda nova količina MeOH (3.51 mL, 87 mmol). Zagrevanje u atmosferi CO se nastavi u toku 39 h. Reaktivna smeša se razblaži sa MTBE a nakon toga fdtrira kroz celite ploču uz ispiranje sa MTBE. Filtrat se sipa u H2O a nakon toga izdvojeni vodeni sloj se ekstrahuje sa MTBE (Ix). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše (MgSO.4), fdtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na Si02koristeći kao eluen smešu heksani;EtOAc (100:0 do 60:40) da se dobije metil 3,3 dibutil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-8-karboksilat (86% prinos) kao svetio narandžasto ulje: 'H NMR (CDCb) 5 ppm 8.01 (s, 1 H). 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.30 - 7.44 (m, 3 H), 6.69 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H). 3.72 (s, 3 H), 3.22 (s, 2 H), 1.14 -1.65 (m, 12 H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LC-MS (ES<+>) m/z 440.3 [M+H].
Međuproizvod 33: [3,3-dibutil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metano!
[0125]
[0126]Rastvor metil 3,3-dibutil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3-dihiđro-l,4-benzotiazepin-8-karboksilata (8.2 g. 8.65 mmol) u THF (34.0 mL) se na 25 °C u kapima tretira sa 2M rastvorom LAH u THF (13.99 mL, 28.0 mmol). Reakcija se meša 15 min a nakon toga neutrališe sa H20 (1.1 mL), 15% NaOH (1.1 mL) i H2O (3.4 mL). Nakon 30 min mešanja, reakcija se filtrira kroz celite ploču uz ispiranje sa THF. Filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije [3,3-dibutil-7-(metiloksi)-5-fenil-2.3-dihidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metanol (7.7 g, 100% prinos):<!>H NMR (CDCb) 5 ppm 7.49 - 7.59 (m. 3 H). 7.30 - 7.42 (m, 3 H), 6.58 (s. 1 H). 3.68 (s. 3 H). 3.22 (s, 2 H), 1.13 - 1.65 (m, 12 H). 0.86 (t. J = 7.2 Hz, 611): LC-MS (ES<+>) m/z 412.3 [M+H].
Međuproizvod 34: [3.3-dibutil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l .4-benzotiazepin-8-il]metanol
[0127]
[0128]Rastvor [3,3-dibutil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3-dihiđro-1,4-benzotiazepin-8-il]metanola (7.7 g. 18.71 mmol) u THF (51.1 mL) se na 25 °C u kapima tretira sa 1 M rastvorom BH3u THF (20.58 mL, 20.58 mmol), a nakon toga se reakcija meša 2 h. Reakcija se neutrališe sa MeOH (30 mL) a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirova bela pena. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na SiO^koristeći gradijen 6:l/heksani:EtOAc do 2:l/heksani:EtOAc dobija se smeša neizreagovanog početnog materijala i produkta (približno 85:15, tim redom). Ovaj materijal se podvrgne identičnim uslovima i prečisti na isti način da se dobije [3,3-dibutiI-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3 4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metanol (6.56 g, 85% prinos) koji sadrži 5-10% imina: 'H NMR (CDCb) 5 ppm 7.50 (s. 1 H), 7.24-7.47 (m, 5 H), 6.09 (s, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.59 (d. J = 3.1 Hz, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 2.76 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 2.50 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 2.01 - 2.24 (m, 2 H), 0.8 - 1.72 (m, 10H), 0.90 (t, .1 = 6.9 Hz, 3 H), 0.85 (l. J = 7.2 Hz. 3H); LC-MS (ES<+>) m/z 414.3 [M+H].
Međuproizvod 35: [3,3-dibutiI-7-(metiloksi)-1,1 -dioksido-5-feniI-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metanol
J0129]
[0130]Rastvor [33-dibuti]-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-iljmetanola (6.56 g, 15.86 mmol) u TFA (52.4 mL) se na 25°C tretira sa 30% H202(3.24 mL. 31.7 mmol) i reaktivna smeša se meša Ih. Nakon hlađenja u ledenom kupatilu, dodaju se H20 (300 mL) i THF (120 mL) a nakon toga 15% NaOH. zatim 6N rastvor NaOH sve dok rastvor ne dostigne pH 12. Nakon 1 h mešanja, doda se rastvor 10% NaiSOj (60 mL) i rastvor se meša sve dok ne prestane oslobađanje mehurića. Reakcija se tretira sa DCM i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (2x), nakon toga se kombinovani organski slojevi isperu sa slanim rastvorom, suše (MgS04). filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na SiO?koristeći gradijent DCM/MeOH (100:0 do 95:5) da se dobije [3,3-dibutil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metanol (6.7 g, 95% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Materijal sadrži 10-15% imina: 'H NMR (CDCb) 5 ppm 8.05 (s. 1 H), 7.29 - 7.49 (m. 5 H). 6.19 (s, 1 H). 6.08 (br. s., 1 H), 4.56 - 4.76 (m, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.44 (d, J = 14.8 Hz. 1 II). 3.07 (d , J = 14.8 Hz, 1 H), 2.05 - 2.30 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.02 - 1.64 (m, 10H), 0.91 (t. J = 6.8 Hz, 3 H), 0.84 (t, .1 = 7.0 Hz, 3H); LCMS (ES<+>) m/z 446.3 [M+H], Međuproizvod 36: 3,3-dibutil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1.1 -dioksid [0131J
[0132]Rastvor [3,3-dibutil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metanola (415 mg, 0.931 mmol) u DCM (9313 pl) se na 25°C tretira sa kroz tanku ploču Si02uz ispiranje sa EtOAC, a nakon toga se filtrat koncentruje pod vakuumom da se dobije bela čvrsta supstanca. Ostatak se prečisti hromatografijom na Si02koristeći gradijent heksani/EtOAc da se dobije 3,3-dibutil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (310 mg. prinos) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCb) 5 ppm 10.35 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.32 - 7.56 (m, 5 H), 6.30 (s, 1 H), 6.13 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3 H). 3.47 (d, .1 = 15.0 Hz. 1 H), 3.05 (đ, J = 15.0 Hz, ) H), 2.12 - 2.29 (m. 1 H). 1.78 - 1.92 (m. 1 I I), 1.03 - 1.61 (m, 10H), 0.91 (t. J = 7.0 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC-MS (ES<+>) m/z 444.2 [M+H].
Međuproizvod 37: dietil {[373-dibutil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-1,4-benzoti azepi n-8-il ] meti 1} fosfonat
[0133)
[0134]Faza 1: rastvor imidazola (306 mg, 4.49 mmol) u DCM (2.7 mL) se na 0 °C tretira sa trifenilfosfinom (589 mg, 2.244 mmol) a nakon toga saBr2(1 16 u.1, 2.244 mmol). Nakon 5 min mešanja, polako se doda rastvor [3.3-dibutil-7-(metiIoksi)-l.I-dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metano!a (Međuproizvod 35) (500 mg, 1.122 mmol) u DCM (2.7 mL) a nakon toga se reaction meša 2 h na 0 °C. Reakcija se tretira sa 10% vodenim rastvorom Na2S03, slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se suše (Na2S04), filtriraju kroz ploču SiCb i koncentruju pod vakuumom da se dobije 8-(bromometil)-3,3-dibutil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin 1,1-dioksid (571 mg, >99% prinos).
[0135]Faza 2: Rastvor 8-(bromometil)-3.3-dibutil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin 1,1-dioksida (571 mg, 1.123 mmol) u toluenu (5.3 mL) se na 25 °C tretira sa tri etil fosfitom (295 111, 1.684 mmol) a nakon toga zagreva 18 h pod refluksom. Reakcija se koncentruje pod vakuumom do ulja a nakon toga prečisti hromatografijom na Si02koristeći 4:l/EtOAc;heksam do 100% EtOAc da se dobije dietil {[3.3-dibutil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}fosfonat (285 mg, 44.9% prinos): 'H NMR
(CDCb) 8 ppm 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.29 - 7.68 (m, 5 H), 6.16 (s, 1 H), 6.06 (br. s., 1 H), 3.95 - 4.18 (m, 4H), 3.53 (s, 3 H), 3.43 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.15 - 3.26 (m, 2 H), 3.04 (d, J = 14.8 Hz, 1 H). 2.09 - 2.30 (m, 1 H), 1.79 - 1.94 (m, 1 H). 1.04 - 1.63 (m, 16H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC-MS (ES<+>) m/z 566.4 [M+H].
Međuproizvod 38: f3R,5R)-3-buti]-3-etil-8-(metiloksi)-I.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5- tetrahiđro-l,4-benzotiazepin-7-il trifluorometansulfonat
|0136]
|0137]Rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-8-(metitoksi)-5-feni]-2.3,4.5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin-7-ol 1,1 dioksida (9.24 g, 22.90 mmol) i piridina rastvorenog u DCM (300 mL) se u kapima tretira sa triflic anhidridom (4.64 mL, 27,5 mmol) rastvorenim u DCM (80 ml.), uz mešanje i hlađenje u ledenom kupatilu. Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na temperaturu sredine i meša 1 h nakon čega LCMS pokazuje daje konverzija završena. Reaktivna smeša se ispere dva puta sa razblaženom HCl, suši preko MgSC»4, filtrira i koncentruje do narandžaste pene: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.75 (t..1=7.0 Hz, 3 H), 0.81 (L J=7.3 Hz, 3 H), 0.94 - 1.29 (m, 4 H). 1.47 (q. J=7.3 Hz, 2 H), 1.67 - 1.80 (m, 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 2.80 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.27 (d, J=15.2 Hz, 1 H). 3.76 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 5.86 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.27 - 7.52 (m, 5 H), 7.79 (s, 1 H).
Međuproizvod 39: (3R,5R)-3-butil-3-etil-N,N-dimetil-8-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepin7-amin 1,1 -dioksid
[0138]
[0139] (3R,5R)-3-butil-3-etil-8-(metiloksi)-l,I-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-7-il trifluorometansulfonat (5.57 g, 10.40 mmol), Pd2(dba)3 (0.286 g, 0.312 mmol), 2-bifenilil-di-terc-butilfosfin (0.372 g. 1.248 mmol) i KiP04 (2.318 g, 10.92 mmol) se kombinuju 1,2-dimetoksietanu (DME) (10 mL) i mešaju 10 min uz prečišćavanje sa N2. Doda se 2M rastvor dimetilamina u THF (40 mL, 80 mmol) i smeša se zagreva 16 h na 100 °C u uljanom kupatilu nakon čega LCMS pokazuje >90% konverzije uz značajno formiranje fenola. Reaktivna smeša se filtrira kroz Celite i filtrat se koncentruje do sušenja. Ostatak se podeli između DCM i vodenog rastvora NaHCO:, i organska faza se izdvoji, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti na 330 g silika gela uz eluiranje sa 20 do 40% EtOAc/heksani da se dobije (3R,5R)-3-butil-3 etil-N.N-dimetil-8-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin-7-ainin 1.1-dioksid (3.12 g, 7.25 mmol. 69.7 % prinos) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.68 - 0.87 (m. 6 H), 0.96 - 1.29 (m, 4 H), 1.33 - 1.54 (m. 2 H), 1.64 - 1.83 (m, 1 H), 2.00 - 2.12 (m. 1 H). 2.46 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.53 (s, 6 H), 3.06 (d, J=14.6 Hz. 1 H). 3.51 (d, J=14.6 Hz. 1 H), 3.82 (s. 3 H), 5.85 (d, .1=9.8 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H). 7.26 - 7.34 (m, 1 II). 7.34 - 7.46 (m. 5 H); LC-MS (ES+) m/z 431.33 [M+H]. Međuproizvod 40: (3R,5R)-3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l ,4- benzotiazepin-8-ol 1,1-dioksid|0140]
[0141] (3R,5R)-3-butil-3-etiI-N,N-dimetil-8-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-7-amin 1,1-dioksid (5.25 g, 12.19 mmol) rastvoren u DCM (100 mL) se 2 h tretira sa aluminijum hloridom (6.50 g, 48.8 mmol) na 23 °C nakon čega LCMS pokazuje da je konverzija završena ali uz formiranje značajnih sporednih produkata. Smeša se neutraliŠe sa ledenom H2O i smeša se energično meša 15 min. Smeša se ekstrahuje četiri puta sa DCM i kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04, filtriraju i koncentruju do sušenja. pH vodene faze se podesi na 13 sa 6N rastvorom NaOH, smeša se ekstrahuje četiri puta sa DCM i kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04, filtriraju i koncentruju do sušenja. Ekstrakti sapH 1 (1.47g) i ekstrakti sa pH 13(1.01g) se kombinuju i prečiste na 220g silika gela uz eluiranje sa 15 do 45% EtOAc/heksani da se dobije (3R,5R)-3-butil 7-(dimetilamino)-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-ol 1,1-dioksid (1.76 g, 4.22 mmol, 34.7 % prinos) kao staklo žuto mrke boje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.69 - 0.83 (m, 6 H), 0.96 - 1.28 (m, 4 H), 1.31-1.54 (m, 2 H), 1.65 - 1.77 (m, 1 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H). 2.38 (d. J=9.8 Hz, 1 H). 3.04 (đ..1=14.8 Hz, 1 H). 3.33 (s, 6 H), 3.45 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 5.80 (d. J=9.8 Hz, 1 H). 5.89 (s, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 1 H). 7.33 - 7.52 (m. 5 H), 9.81 (s, 1 H). LC-MS (ES-) m/z 415.18 [M-l]; LC-MS (ES+) m/z 417.20 [M+H].
Međuproizvod 41 : (3R.5RV3-butil-7-fdimetilaminoV3-etil-I.l-dioksido-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-1 4-benzotiazepin-8-il trifluorometansulfonat
[0142)
[0143[U rastvor (3R,5R)-3-butil-7-(dimelilamino)-3-etil-5-fenil-2. 3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8 ol 1,1-dioksida (1.24 g, 2.98 mmol) u DCM (10 mL) se na 22 °C doda piridin (0.602 mL, 7.44 mmol), a nakon toga triflic anhidrid (0.603 mL, 3.57 mmol) i reaktivna smeša se meša na temperaturi sredine u toku noći. Reaktivna smeša se ispere dva puta sa H2O i organski sloj se izdvoji, suši preko MgS04. filtrira i koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti na 330g silika gela uz eluiranje sa DCM da se dobije (3R,5R)-3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-l,l-dioksido-5-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il trifluorometansulfonat (1.42 g, 2.59 mmol, 87 % prinos) kao bela pena: LC-MS (ES<4>) m/z 549.17 [M+H], Međuproizvod 42: (3R,5R)-3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-karbonitril 1,1 -dioksid[01441
[0145](3R,5R)-3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-l,l-dioksido-5-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il trifluorometansulfonat (1.42 g, 2.59 mmol) rastvoren u DMF (5 mL) se kombinuje sa dicijanocinkom (0.456 g, 3.88 mmol), Pd2(dba)3(0.012 g. 0.013 mmol) i DPPF (0.016 g, 0.028 mmol) i prečisti sa N2. Smeša se zagreva 16 h na 80 °C nakon čega LCMS pokazuje -25 % konverzije. Reaktivna smeša se 1 h prečišćava sa N2, dodaju se nove količine dicijanocinka (0.456 g, 3.88 mmol), Pd2(dba)3(0.036 g, 0.039 mmol) i DPPF (0.050 g. 0.091 mmol) i smeša se prečišćava još 30 min sa N2. Dobijena smeša se zagreva 40 h na 80 °C nakon čega LCMS pokazuje formiranje značajnih sporednih produkata. Smeša se podeli između EtOAc/H20 i fdtrira kroz Celite. Organska faza se izdvoji, ispere sa FhO i slanim rastvorom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti na 120g silika gela uz eluiranje sa 20 do 100% EtOAc/heksani da se dobije (3R 5R)-3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-5-fenil-2,3 4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbonitril 1.1-dioksid (kontaminiran sa fenolom) (340 mg, 0.799 mmol. 30.9 % prinos; LC-MS (ES-) m/z 424.18 [M-l], LC-MS (ES<+>) m/z 426.35.
Međuproizvod 43: (3R 5R)-3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-5-fenil-2,3 4.5-tetrahidro-l .4-benzotiazepin-8-karbaldehid 3,1 -dioksid
[0146]
[0147] (3R,5R)-3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-
karbonitril 1,1-dioksid (340 mg, 0.799 mmol) rastvoren u toluenu (5 mL) se na 0 °C tretira sa 1 M rastvorom DIBAL-H u toluenu (0.919 mL, 0.919 mmol) i meša 1 h. Smeša se zagreje na temperaturu sredine i meša u toku noći nakon čega LCMS pokazuje-20 % konverzije. Doda se nova količina 1 M rastvora DIBAL-H (131 mg, 0.919 mmol) i reaktivna smeša se meša 2 h na temperaturi sredine nakon Čega LCMS pokazuje >80% konverzije. Reaktivna smeša se
razblaži sa DCM i neutrališe sa 1 N rastvor HCl. Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje dva puta sa DCM. Organske faze se kombinuju, sušr preko MgS04, filtriraju i koncentruju do sušenja. Ostatak se prečisti na 40g silika gela uz eluiranje sa 20 do 40% EtOAc/heksani da se dobije (3R,5R)-3-buti]-7-(dimetilamino)-3-etil-5-fenil-2.3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (40 mg, 0.093 mmol, 11.7 % prinos): 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.74 (t, .1=6.9 Hz, 3 H), 0.80 (t, .1=7.4 Hz, 3 H). 0.93 - 1.27 (m, 4 H), 1.29 - 1.55 (m, 2H), 1.64- 1.82 (m, 1 H),2.0l -2.21 (m, 1 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.75 (s, 6 H), 3.06 (d.
J=14.8 Hz. 1 H). 3.56 (d, J=14.6 Hz, 1 H). 5.85 - 5.93 (m, 1 H). 6.04 (s, 1 H), 7.26 - 7.52 (m, 5 H), 8.21 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H).
Međuproizvod 44: (3R.5R)-3-butil-3-etil-N-metil-N.7-bis(metiloksi)-5-fenil-2.3.4.5-
telrahidro-1.4-benzotiazepin-8-karboksamid 1,1 -dioksid
[0148]
|0149]U rastvor (3R 5R)-3-butil-7-(metiloksi)-5-fenil-2.3 4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karboksilna kiselina 1,1-dioksida (Međuproizvod 4, 174 mg, 0.403 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) se dodaju N,0-dimetilhiđroksilamin hidrohlorid (59.0 mg, 0.605 mmol), DIEA (0.282 mL, 1.613 mmol) i HATU (307 mg. 0.806 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga podeli između HiO i EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši. filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na Si02(EtOAc:Hex = 1:3 do 3:1) dobija se naslovljeno jedinjenje (168 mg, 95% čistoće, 83%) kao svetio žuto ulje: ES-LCMS m/z 475
(M+H)<+>.
Međuproizvod45:dietil {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metiliden}propandioat
[0150]
]0151]U rastvor (3R,5R)-3-butil-7-(metiloksi)-5-ienil-2, 3,4.5-tetrahiđro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksida (Međuproizvod 9, 109 mg, 0.262 mmol) u toluenu (3 mL) se dodaju dietil malonat (0.048 ml. 0.315 mmol) i piperidin (0.013 mL. 0.131 mmol). Reaktivna
smeša se meša na 100 °C u toku noći, ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na SiCb (EtOAc/Hex = 10:90 do 80:20) dobija se naslovljeno jedinjenje (146 mg. 90% čistoće, 90%) kao svetio žuto ulje: ES-LCMS m/z558 (M+H)+.
Međuproizvod 46:
[0152]
[0153]U rastvor dietil malonata (0.096 mL, 0.628 mmol) u etanolu (3 mL) se doda natrij um etoksid (0.254 mL, 0.681 mmol). Reaktivna smeša se meša 20 min na sobnoj temperaturi i tretira sa rastvorom dietil {[(3R, 5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il] metiliden}propandioata (Međuproizvod 45, 146 mg, 0.262 mmol) u etanolu (2 mL). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, zakiseli sa sirćetnom kiselinom do pH 3-4 i deiimično koncentruje pod sniženim pritiskom da se uklone organski rastvarači pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između vode i dihlormetana. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), fdtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (EtOAc:Hex=l:5 do 2:1) dobija se naslovljeno jedinjenje (78, 120 mg, 84% čistoće, 53%) kao bezbojno ulje:<>>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7.97 (s, 1 H), 7.26 - 7.48 (m, 5 H), 6.08 (s, 1 H), 5.97 (s. 1 H), 4.43 (br s, 1 H), 4.04 - 4.20 (m. 6H), 3.86 - 4.03 (m. 4H), 3.37 (d. J = 14.9 Hz, 1 H), 2.90 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 2.07 - 2.23 (m, 2 H), 2.04 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 1.74 - 1.90 (m. 1 H), 1.34 - 1.54 (m, 2 H), 1.17 - 1.27 (m, 8 H), 0.97 - 1.10 (m, 6H), 0.66 - 0.92 (m, 6H); ES-LCMS m/z 718 (M+H)+.
Međuproizvod 47: dimetil 3-( {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-Ll -đioksido-5-fenil-2,3,4, 5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]karbonil}amino)glutarat
[0154[
[0155]U rastvor(3R,5R)-3-butil-3-eti]-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l A-benzotiazepin-8-karboksilna kiselina 1,1-dioksida (Međuproizvod 4, lOOmg. 0.232 mmol) u dihlormetanu (5 mL) se dodaju DIPEA (0.202 mL. 1.159 mmol) i HATU (88 mg, 0.232 mmol). Reaktivna smeša se meša 20 min na sobnoj temperaturi, a nakon toga se doda dimetil 3-aminoglutarat (81 mg, 0.463 mmol) i meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se nakon toga podeli između vode i dihlormetana. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), fdtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem na silika gelu pomoću MeOH:DCM=0; 100 do 10:90 dobija se naslovljeno jedinjenje (212 mg, 63% čistoće, 98%): ES-LCMS m/z 589 (M+H)+.
Međuproizvod 48: dimetil 3-aminoglutarat
[0156]
[0157]Dimetil (2Z)-3-amino-2-pentendioat (613 g, 3.54 mol) se uz mešanje u porcijama doda u TFA (3.15 L), održavajući temperaturu reakcije ispod 30 °C spoljašnjim hlađenjem. Nakon Što je najveći deo čvrstih supstanca rastvoreni, u toku 1 h u se kapima dodaje 1 M rastvor BH3u THF (1.53 L, 1.53 mol), održavajući temperaturu reakcije između 18-21 °C. Reaktivna smeša se ohladi na 10 °C i neutrališe dodavanjem vode u kapima (500 mL) u toku 5 min, održavajući temperaturu reakcije između 10-15 °C. Reakcija se meša 30 min na temperaturi sredine a nakon toga fdtrira. Filtrat se koncentruje da se ukloni najveći deo TFA i dobijem' materijal se rastvori u CH2CI2(4 L). CH2CI2rastvor se polako doda u izmešani rastvor K3PO4(3 kg) u vodi (3 L) na temperaturi sredine i smeša se brzo meša 10 min. Slojevi se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa CH2CI2(2 L). Kombinovani CH2Cl2slojevi se suše preko MgS04, fdtriraju i koncentruju da se dobije dimetil 3-aminoglutarat (568 g) kao tečnost zlatne boje: 'H NMR (DMSO-d6) 5 ppm 3.56 (s, 6 H), 3.35 (m, 1 H), 2.42 (dd, J=16Hz, J=5.3 Hz. 2 H), 2.29 (dd, J=16 Hz, Hz. 2 H). 1.93 (br s. 2 H).
Međuproizvod 49: Dimetil 3-aminoglutarat (so sirćetne kiseline)
[0158)
[0159]Rastvor dimetil 3-aminoglutarata (568 g. 3.24 mol) u terc-butil metil etru (2.3 L) se ohladi u ledenom kupatilu i u kapima se doda glacijalna sirćetna kiselina (195 3.24 mol) održavajući temperaturu reakcije na približno 15 °C. U dobijenu smešu se doda mala količina željenog kristalnog produkta i meša 90 min na 5 °C uz hlađenje. Dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem i ispere sa 1 .i smešom terc-butil metil etar/heptan. Filter pogača se suši pod vakuumom da se dobije so sirćetne kiseline dimetil 3-aminoglutarata kao beličasta čvrsta supstanca (640 g): 'H NMR (DMSO-d6) 5 ppm 5.30 (br s. 3 H). 3.56 (s, 6 H), 3.36 (m, 1 H), 2.44 (dd, J=16, J=5, 2 H), 2.31 (dd. J=16fJ-8, 2 H), 1.86 (s, 3 H).
Međuproizvod 50: Dimetil 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil- 2,3,4,5-telrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarat
[0160]
[0161JGlacijalna sirćetna kiselina (420 g, 6.99 mol) se doda u izmešanu smešu (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksida (857 g, 2.06 mol) u i-PrOAc (8 L) a nakon toga se dodaje so sirćetne kiseline dimetil 3-aminoglutarata (645 g, 2.74 mol). U porcijama se, u toku 45 minuta dodaje natrijum triacetoksiborohidrid (656 g, 3.09 mol), održavajući temperaturu reakcije ispod 22 °C. Nakon 1 h, reaktivna smeša se ispere sa vođom (8 L) i 10% NaiCO?(8 L). Organska faza se suši
preko MgS04, filtrira i koncentruje da se dobije dimetil 3-({[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-]J-dioksido-5-feni]-2.3,4.5-tetrabidro-1.4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)gIutarat kao ulje (1.2 kg): 'H NMR (DMSO-d*) 5 ppm 7.90 (s, 1 H), 7.42-7.34 (m. 4 H). 7.34-7.26 (m, 1 H). 6.04 (s, 1 H). 5.91 (d..1=9.87 Hz, 1 H), 3.67-3.53 (m, 3 H). 3.55 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.50 (d, J=15 Hz, 1 H), 3.40 (s. 3 H), 3.23 (m, 1 H). 3.01 (d, J=15 Hz, 1 II). 2.58-2.39 (m, 4 H), 2.03 (m, 1 H), 2.16 (brs, 1 H), 1.76-1.66 (m, 1 H), 1.50-1.30 (m, 2 H). I. 27-0.96 (m, 4 H), 0.77 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 0.73 (t. J=7.0 Hz. 3 H). II. Izrada jedinjenja iz pronalaska
Referentni Primer 1: 3-( t r(3R.5R)-3-butil-3-etii-7-(metiloksi)-l .l-dioksido-5-feni 1-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]karbonil}amino)-2.2-dimetilpropanoatna kiselina
[0162]
[0163]Faza 1: U DMF (0.5 mL) rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin- 8-karboksilna kiselina-1.1-dioksida(0.025 g, 0.058 mmol) i etil 3-amino-2,2-dimetilpropanoata (izrađen kako je opisano u US-2,370,015) (0.009 g, 0.064 mmol) u DMF (0.5 mL) se na 0 °C doda HATU (0.024 g, 0.064 mmol) a nakon toga DIEA (0.012 mL. 0.070 mmol). Reakcija se meša 10 min a nakon toga zagreje na sobnu temperaturu. Nakon 1 h reakcija se koncentruje do polovine zapremine i doda se H2O (3 mL). Precipitat se izdvoji filtriranjem i suši a nakon toga koristi u narednoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0164]Faza 2: materijal se rastvori u THF (0.500 mL) i doda se H2O (0.250 mL) zajedno sa LiOH u višku (7 mg, 0.174 mmol). Reakcija se meša 3 h na sobnoj temperaturi a nakon toga koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na siiika gelu koristeći DCM/MeOH da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.020 g. 63%): 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8.71 (s, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.27-7.52 (m. 5 H) 6.21 (br. s., 1 H) 6.08 (br. s., 1 H) 3.31-3.70 (m, 7 H) 3.11 (br. s., 1 H) 2.18 (br. s., 1 H) 1.83 (br. s.. 1 H) 0.99-1.65 (m, 12 H) 0.71-0.96 (m, 6 H); LC-MS m/z 531 (M+H)<+>.
Primer2: ({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-1.1 -dioksido-5-fenil-2.3.4.5-tetarhidro-1.4-benzoliazepin-8-il]karbonil}amino)metansulfonska kiselina
[0165]
[0166]Izrađuje se analogno načinu za Primer 1 faza 1 udvajanjem HATU amid uz korišćenje aminometansulfonske kiseline (0.013 g. 0.1 16 mmol) i (3R,5R)-3-butii-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8karboksilna kiselina-I ,1-dioksida (50 mg, 0.12 mmol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (45 mg, 73%): 'H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8.47 (s, 1 H) 8.28 (delimično rastvoren t, J=5.72 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=3.62 Hz, 5 H) 6.29 (br. s., 1 H) 6.02 (br. s, 1 H) 3.43-4.72 (m, 6 H + H20) 3.22 (br. s.. I H) 2.14 (br. s., 1 H) 1.80 (br. s., 1 H) 1.45 (br. s., 2 H) 0.93-1 .32 (m, 5 H) 0.63-0.93 (m, 6 H); ES-LCMS m/z 525
(M+H)<+>.
Primer 3: 2-({f(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepin-8-il]karbonil}amino)etansulfonska kiselina trifluoroacetat
[0167]
[0168]Izrađuje se analogno načinu za Primer 1 faza 1 udvajanjem HATU amida uz korišćenje taurina (0.014 g, 0.1 16 mmol) i (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin-8-karboksilna kiselina 1,1-dioksida (0.050g, 0.1 16 mmol). Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (30 x!50 H2O Sunfire C18 kolona) koristeći MeCN/H20 10-100% sa 0.1% TFA kao mobilnu fazu u toku 8 min se dobija naslovljeno jedinjenje (0.015 g, 19%): 'H NMR (400 MHz, MeOH-dt) 5 ppm 8.74 (s, 1 II) 7.48-7.72 (m, 5 H) 6.68 (s. 1 H) 6.47 (s, 1 H) 4.02 (d. J=15.83 Hz, 1 H) 3.75-3.83 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.55 (d, .1=15.83 Hz, 1 H) 2.91-3.02 fm, 2 H) 2.77 (br. s., 1 H) 2.13 (br. s.. 2 11) 1.66 (s. 1 H) 1.43 (d, J=6.55 Hz, 3 H) 1.02 (delimično rastvoren t, J=7.48 Hz, 4 H) 0.91 (t. J=7.13 Hz. 3 H); ES-LCMS m/z 539 (M+H)<4>.
Referentni Primer 4: 2,2^U(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-<f>enil-2,3,4,5- tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]karbonil}imino)disirćetna kiselina hidrohlorid
[0169]
[0170]Izrađuje se analogno načinu za Primer 1 korišćenjem udvajanja HATU amida uz upotrebu dietiliminoacetata (0.022 g, 0.1 16 mmol) i (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidro-I,4-benzotiazepin-8-karboksilna kiselina-1,1-dioksida (0.050g, 0.1 16 mmol) a nakon toga pod uslovima hidrolize sa LiOH (10 mg, 0.24 mmol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.045 g, 63%): 'H NMR (400 MHz, DMSO-df,) 6 ppm 12.76 (br. s.. 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.22-7.60 (m, 5 H) 6.15 (s, 1 H) 5.97 (br. s., 1 H) 4.15 (br. s., 2 H) 3.86 (br. s., 2 H) 3.01-3.53 (m, 4 H + H20) 2.08 (br. s., 1 H) 1.66-1.91 (m, 1 H) 0.95-1.63 (m, 7 II) 0.64-0.92 (m, 6 H); ES-LCMS m/z 547 (M+H)<+>.
Referentni Primer 5: [(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metansulfonska kiselina trifluoroacetatna so
[0171]
[0172]U rastvor (3R,5R)-8-(bromometil)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrabidro-1 4-benzotiazepin-1,1 -dioksida (0.100 g, 0.21 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) se doda rastvor natrij um sulfita (131 mg, 1.04 mmol) u H20 (1 mL). Smeša se meša pod refluksom u toku noći a nakon toga koncentruje pod vakuumom i sirova reaktivna smeša se ispere sa 1 N rastvorom HCl. Supernatant se đekantuje ostavljajući belu gumastu čvrstu masu koja se trilurira sa DCM i heksanima da se dobije čvrsta supstanca koja se sakupi filtriranjem. Prečišćavanje se vrši preko Agilent prep-HPLC (Cl8 upakovana sa MeCN, H2O m/0.1 % TFA kao mobilnom fazom) da se dobije naslovljeno jedinjenje (83 mg. 66%) kao trifluoroacetatna so: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.17 (br. s., 1 H) 7.59 (br. s.. 5 H) 6.33 (br. s., 2 H) 3.14-4.46 (m, 6 H + H20) 2.02 (br. s., 2 H) 1.60 (br. s., 1 H) 1.33 (br. s., 3 H) 0.62-1.13 (m. 7 H); ES-LCMS m/z 482 (M+H)<1.>
Referentni Primer 6: {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l .1 -dioksid-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil) fosfonatna kiselina hidrohloridna so
[0173]
[0174]Faza 1: Izrađuje se analogno načinu za Primer 5 postupkom alkilacije uz korišćenje trietil fosfita (0.352 mL, 2.01 mmol) i (3R,5R)-8-(bromometil)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2.3,4 5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin 1,1-dioksida (O.920 g, 1.92 mmol) u toluenu (10 mL).
[0175]Faza 2: fosfonatni estar iz prethodne faze se rastvori u 2 mL 6N rastvora HCl i 1 mL EtOH a nakon toga zagreva 6 h pod refiuksom. Reakcija se ohladi a nakon toga koncentruje. Ostatak se rastvori u EtOH a nakon toga koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.86 g, 85%) kao hidrohloridna so: 'H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 8.04 (d, 01=2.34 Hz, 1 H) 7.57 (s, 5 H) 6.46 (s, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 3.79 (d, J=15.51 Hz, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.45 (d, J=l 5.51 Hz, 1 H) 3.16-3.25 (m, 1 H) 2.99-3.12 (m, 2 H) 2.68 (br. s.. 1 H) 1.97 (dd, J=14.15. 7.12 Hz, 2 H) 1.64 (dd, J=14.15, 7.32 Hz, 1 H) 1.23-1.46 (m, 3 H) 0.98 (t..1=7.41 Hz, 4 H) 0.89 (t, J=6.88 Hz, 3 H); ES-LCMS m/z 482 (M+H)<+.>
Referentni Primer 7: 2,2'-({[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2.3,4,5- tetrahidro-l.4-benzotiazepin-8-il]metil}imino)disirćetna kiselina hidrohloridna so
[0176J
[01771Faza 1: rastvor (3R,5R)-8-(bromometil)-3-butil-3-etil-7-(meti]oksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-1,1 -dioksida (77 mg. 0.16 mmol) u MeCN se doda dietil iminodisirćetna kiselina (33 m , 0.18 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 4 h na 65 °C a nakon toga ohladi i koncentruje do gustog ulja. Hromatigrafijom na silika gelu uz korišćenje smeše heksani/EtOAc dobija se bistro ulje.[0178|Faza 2: u produkt iz faze 1 se dodaju FhO i THF zajedno sa LiOH (15 mg. 0.36 mmol) i smeša meša 2 h na temperaturi sredine da se izvrši hidroliza disirćetne kiseline. Reaktivna smeša se koncentruje do polovine zapremine i doda se 1 N rastvor HCl da se zakiseli reaktivni sadržaj a nakon toga se organska faza ekstrahuje dva puta sa DCM. Kombinovane organske faze se isperu sa slanim rastvorom, suše (NaiSO^), filtriraju i koncentruji. Ostatak se triturira (DCM/EtOAc), fdtrira i suši. Materijal se ponovo rastvori u smeši DCMVEtOAc/MeOH a nakon toga koncentruje do čvrstog stanja i čuva u atmosferi N2u toku noći da se osuši. Dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku hidrohloridne soli kao bela čvrsta supstanca. (45 mg, 47% nakon 2 faze):<]>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.36 (br. s., 2 H) 8.03 (s, 1 H) 7.16-7.55 (m, 5 H) 6.09 (s, I H) 5.95 (br. s„ 1 H) 3.81 (br. s., 2 H) 3.16-3.59 (m, 26 H) 3.07 (d, J=14.83 Hz, 1 H) 2.51 (br. s., 14 H) 2.08 (br. s., 1 H) 1.75 (br. s., 1 H) 0.98-1.56 (m, 8 H) 0.62-0.90 (m, 6 H); ES-LCMS m/z 533 (M+H)<+>. Referentni Primer 8: (3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l ,4- benzotiazepin-8-karboksamid-l, 1 -dioksid10179]
[0180]Smeša {3R3R)-3-biitil-3-eti]-7-(metiloksi)-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbonitril-1.1-dioksida (38 mg, 0.092 mmol) i K2CO3(25 mg, 0.184 mmol) u DMSO (1 mL) se ohladi na 0 °C i u kapima se doda 30% m/m H2O2(0.016 mL, 0.153 mmol). Dobijena smeša se zagreje na sobnu temperaturu a nakon toga meša 2 h. Doda se H2O a nastali precipitat se izdvoji filtriranjem i suši da se dobi je naslovljeno jedinjenje (40 mg, 95%): 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.81 (s, 1 H) 6.51-6.76 (m. 5 H) 5.58 (s, 1 H) 5.31 (s. 1 H) 2.85 (s. 3 H) 2.74 (d, J=14.92 Hz, 1 H) 2.36 (d, J=14.92 Hz. 1 H) 1.87 (s. 2 H) 1.41-1.55 (m, 1 H) 0.96-1.13 (m, 1 H) 0.75-0.91 (m. 1 H) 0.61-0.75 (m. 1 H) 0.25-0.59 (m, 4 H) 0.13 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 0.03 (t, J=6.82 Hz, 3 H); ES-LCMS m/z 431 (M+H)<+>.
Referentni Primer 9: (2E)-3-[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2.3.4.5- tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]-2-propanoatna kiselina amonijum so
[0181] U rastvor etil (29-3-[(3R,5R)-3-butil-3-etiI-7-(metiloksi)-1.1 -dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]-2-propenoata (300 mg, 0.618 mmol) u 1:1:1 smeši THF/MeOH/H20 (15 mL) se doda litijum hidroksid (74.0 mg, 3.09 mmol) i dobijena reaktivna smeša meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se uklone organski rastvarači. Dobijeni vodeni sloj se zakiseli do pH 1 sa 1 N rastvorom hlorovođonične kiseline a nakon toga se vodeni sloj ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se ispere sa H2O, zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću HPLC (uz eluiranje sa MeCN/H20 sa 0.5% NH3-H2O) se dobija naslovljeno jedinjenje (201 mg, 65%. kao amonijumova so) kao bela čvrsta supstanca: 1 H NMR (MeOH-d4): 8 ppm 8.06 (s, 1 H), 7.27 - 7.48 (m, 5 H), 6.30 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 4.26 (s. 2 H). 3.65 (s, 1 H). 3.58 (s. 3 H), 3.49 (d, J = 15.0 Hz, 1 II), 3.07 (d. J = 14.8 Hz, 1 H), 2.52 - 2.76 (m, 4H), 2.1 1 - 2.28 (m, 1 H), 1.69 - 1.84 (m, 1 H), 1.56 (s, 1 H), 1.42 (s, 1 H), 1.04 -1.33 (m. 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 458 (M+H)<+>.
Referentni Primer 10: 3-[(3R,5R)-3-bulil-3-etil-7-(meliloksi)-l .l-dioksido-5-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]propanoatna kiselina
[0182]
[0183]Faza 1: smeša etil (2E)-3-[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]-2-propenoata (0.27g, 0.556 mmol) i 10% Pd/C (0.012 g) u EtOH (10 mL) se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika u toku noći, pod pritiskom od 1 atm. Reaktivna smeša se filtrira kroz diatomejsku zemlju i ispere sa EtOH. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije etil 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-feniI-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il] propanoat (182 mg. 57%) kao bistro ulje: ES-LCMS m/z 488 (M+H)<+>[0184]Faza 2: U rastvor etil 3-[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiIoksi)-l,l -dioksido-5-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il] propanoata (172mg, 0.353 mmol) u 1:1:2 smeši THF/MeOH/H20 (12 mL) se doda litijum hidroksid (84 mg, 3.53 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga delimično koncentruje pod sniženim pritiskom da se uklone organski rastvarači. Dobijeni vodeni sloj se nakon toga zakiseli do pH 1-2 sa 1 N rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2SO.»), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (149 mg, 87%) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCl i): 5 ppm 7.85 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 7.0 Hz, 5 H), 5.97 - 6.32 (m, 2 H), 3.50 (s. 3 H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 2.78 - 2.95 (m, 2 H). 2.48 - 2.66 (m, 2 H), 2.09 - 2.39 (m, 1 H), 1.77 - 1.97 (m, 1 H), 1.13-1.38 (m, 5 H), 0.98 - 1.14 (m, 1 H). 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.81 (t. J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 458 (M-H)'.
Referentni Primer 11 : 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]-N-(metilsulfonil)propanamid
[0185]
[0186]U rastvor 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiioksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]propanoatne kiseline (50mg, 0.109 mmol) u 2:1 smeši DCM/THF (6 mL) se dodaju EDC (25.03 mg. 0.131 mmol), DMAP (15.95 mg, 0.131 mmol) i metansulfonamid (12.42 mg, 0.131 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći i podeli između H2O i DCM. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa HPLC (uz eluiranje sa MeCN/H20 sa 0.05% TFA-H2O i 0.05% TFA-MeCN) se dobija naslovljeno jedinjenje (25 mg. 34%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCb) 5 ppm 7.84 (s, 1 H), 7.44 - 7.65 (m, 5 H). 6.61 (s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 3.84 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.43 (d. J = 15.6 Hz. 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.05 - 3.20 (m. 1 H), 2.73 - 2.85 (m, 1 H), 2.46 - 2.67 (m. 2 H), 2.25 - 2.39 (m, 1 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H). 1.69 - 1.96 (m, 2 H), 1.26
- 1.48 (m, 3 H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 537
(M+H)<+>.
Referentni Primer 12: 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiIoksi)-1,1 -dioksido-5-fenil-2, 3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]-N-bidroksipropanamid
[0187]
[01881U rastvor 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-ii]propanoatne kiseline (50.1 mg, 0.109 mmol) u THF (5 mL) se dodaju EDC (41.8 mg, 0.218 mmol), DMAP (39.9 mg. 0.327 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (37.9 mg, 0.545 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između H2O i DCM i organski
sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04). filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa HPLC (uz eluiranje sa MeCN/FbO sa 0.05% TFA-H20 i 0.05% TFA-MeCN) se dobija naslovljeno jedinjenje (24 mg, 35%. TFA so) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCb): 8 ppm 7.74 - 7.85 (m, 1 11). 7.40 - 7.68 (m. 5 H). 6.60 (s.
1 H), 6.39 (s, 1 H), 3.84 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 3.51 - 3.63 (m, 3 H), 3.46 (d, .1 = 15.4 Hz, 1 H), 2.84 - 3.05 (m, 1 H), 2.45 - 2.79 (m, 2 H), 2.23 - 2.42 (m. 1 H), 1.69 - 2.23 (m, 4H). 1.28 - 1.52 (m, 3 H), 0.92 -1.13 (m, 4H), 0.76 - 0.92 (m. 3H); ES-LCMS m/z 475 (M+H)\
Referentni Primer 13: ((3-r(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2.3.4.5- tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]propanoil}amino)metansulfonska kiselina
[0189]
[01901U rastvor 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]propanoatne kiseline (50mg, 0.109 mmol) u 2:1 smeši DCM/THF (6 mL) se dodaju EDC (62.6 mg, 0.326 mmol), DMAP (39.9 mg, 0.326 mmol) i EDC (62.6 mg, 0.326 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga podeli između H20 i DCM. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa HPLC (uz eluiranje sa MeCN/H20 sa 0.05% TFA-H20 i 0.05% TFA-MeCN) se dobija naslovljeno jedinjenje (1 1.4 mg, 18%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca:<*>H NMR(CDCb) 8 ppm 7.85 (s, 1 H), 7.35 - 7.77 (m, 5 H), 6.51 (d. J = 8.1 Hz, 2 H), 3.85 (d, J = 15.2 Hz, 2 H). 3.67 (s. 3 H), 3.21 - 3.50 (m, 2 H), 2.92 (br. s.. 1 H), 2.58 - 2.80 (m, 2 H), 2.12 - 2.52 (m. 2 H), 1.69 - 1.97 (m, 2 H), 1.31 (m, 3 H), 0.63 - 0.99 (m, 6H); ES-LCMS m/z 553 (M+H)<+>.
Referentni Primer 14: N-(3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2.3.4.5- tetrahidro-1,4-benzotiazepin- 8-i 1 ] pro panoi 1} gli ci n
[0191]
[0192]Faza 1: u rastvor 3-[(3R,5R)-3-buti]-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]propanoatne kiseline (50mg, 0.109 mmol) u DCM (4 mL) se dodaju DIPEA (0.095 mL, 0.544 mmol). HATU (124 mg, 0.326 mmol) i glicin metil estar hidrohlorid (19.39 mg, 0.218 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga podeli između H2O i DCM. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), fdtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem na silika gelu (MeOH:DCM = 0:100 do 10:90) se dobijametil N-{3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]propanoil}glicinat (45 mg, 76%) kao bistro ulje: ES-LCMS m/z 531 (M+H)<+>.
[0193]Faza 2: u rastvor metil N-{3-[(3R,5R)-3-butil-3-etiI-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]propanoil}glicinata (43 mg, 0.081 mmol) u smeši 2:1:1 THF/MeOH/H20 (8 mL) se doda litijum hidroksid (1.941 mg, 0.081 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga delimično koncentruje da se uklone organski rastvarači. Dobijeni vodeni sloj se razblaži sa H?0 i zakiseli do pH 1 sa 1 N rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04). filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem na silika gelu (MeOH:DCM = 0:100 do 10:90) se dobija naslovljeni produkt (21 mg, 47%) kao bela čvrsta supstanca:<!>H NMR (CDCb) 8 ppm 7.83 (s, 1 H), 7.31 - 7.62 (m, 5 H), 6.02 - 6.37 (m, 3 H), 3.89 (br. s., 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.34 - 3.44 (m, 1 H), 3.14 - 3.33 (m, 1 H), 3.02 (d, J = 6.8 Hz. 1 H). 2.70 - 2.90 (m, 1 H), 2.27 - 2.66 (m, 3 H), 1.76- 1.96 (m. 1 H), 0.49 - 0.93 (m, 13H); ES-LCMS m/z 515 (M-FI)-.
Referentni Primer 15: 2-(f3-[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksid-5-fenil-2.3.4.5- tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]propanoil jaminojetansulfonska kiselina trifluoroacetatna so
[0194]
[0195]U rastvor 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7Kmetiloksi)-Kl-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahiđro-1.4-benzotiazepin-8-il]propanoatne kiseline (50mg. 0.109 mmol) u 2:1 smeši DCM/THF (6 mL) se dodaju EDC (25.03 mg, 0.131 mmol), DMAP (15.95 mg, 0.131 mmol) i taurin (16.34 mg, 0.131 mmol). Reaktivna smeša se mesa na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga podeli između H20 i DCM. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), fdtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa HPLC (uz eluiranje sa McCN/H20 sa 0.05% TFA-H20 i 0.05% TFA-MeCN) se dobija naslovljeno jedinjenje (4.6 mg, 7%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca: ! H NMR (CDCb) 5 ppm 7.40 - 8.17 (m, 6H), 6.59 (br. s., 1 H), 6.46 (br. s., 1 H). 5.79 - 6.18 (m, 1 H), 3.05 - 4.00 (m, 7H), 1.68 - 2.97 (m, 12 H), 1.34-1.38 (m. 3 H), 0.62 - 1.12 (m, 6H); ES-LCMS m/z 567
(M+H)<+>.
Referentni Primer 16: N-n-f(3R.5RV3-butil-3-etil-7-(metiloksiVl J-dioksido-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il]propanoil}-2-metilalanin
[0196]
[0197]Faza 1: u rastvor 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]propanoatne kiseline (50mg, 0.109 mmol) u DCM (4 mL) se dodaju DIPEA (0.057 mL, 0.326 mmol), HATU (62.0 mg, 0.163 mmol) i metil alfa-aminoizobutirat hidrohlorid (20.05 mg, 0.131 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći i podeli između H20 i DCM. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (MeOH:DCM = 0:100 do 10:90) se dobija metil N-{3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]propanoil}-2-metilalaninat (56.8 mg, 89%) kao bistro ulje: ES-LCMS m/z 559 (Mi!I)\
[0198]Faza 2: u rastvor meti) N-{3-[(3R,5R)-3-bLitiI-3-etil-7-(metiIoksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]propanoil}-2-metilalaninata (54 mg, 0.097 mmol) u 2:1:1 smeši THF/MeOH/H20 (8 ml.) se doda litijum hidroksid (23.15 mg, 0.966 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom da se uklone organski rastvarači. Dobijeni vodeni sloj se razblaži sa H2O i zakiseli do pH 1 sa 1 N rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), fdtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (MeOH:DCM= 0: 100 do 10:90) se dobija naslovljeno jedinjenje (40 mg. 72%) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCb) 8 ppm 7.82 (s. 1 H), 7.29 - 7.55 (m, 5 H), 6.1 1 (s. 1 H), 6.01 (s. 1 H), 5.87 (s, 1 H), 3.48 (s, 3 H). 3.38 (d, J = 14.8 Hz, 2 H), 3.06 (d, J = 14.8 Hz, 2 H), 2.84 - 2.99 (m, 3 H), 2.78 (s, 1 H), 2.37 - 2.55 (m, 2 H). 2.17 (br. s., 1 H), 1.83 (d. J = 4.0 Hz, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 1.00 - 1.34 (m, 9H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 4H); ES LCMS m/z 545 (M+H)<+>.
Referentni Primer 17: 3-({3-r(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]propanoil}amino)glutarna kiselina trifluoroacetatna so
101991
[0200]Faza 1: u rastvor 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-I,4-benzotiazepin-8-il]propanoatne kiseline (lOOmg, 0.218 mmol) u DCM (6 mL) se dodaju DIPEA (0.190 mL, 1.088 mmol) i HATU (165 mg, 0.435 mmol). Reaktivna smeša se meša 20 min na sobnoj temperaturi a nakon toga tretira sa dietil 3-aminoglutaratom (66.3 mg, 0.326 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga
koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem na silika gelu (EtOAc:heksani - 1:3 do 3:1) se dobija dietil 3-({3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2.3.4,5-
tetrahidro-L4-benzoiiazepin-8-i]]propanoil}amino)g]utarat (137 mg, 96%) kao bezbojno ulje: ES-LCMS m/z 645 (M-Hf.
[0201]Faza 2: u rastvor dietil 3-({3-[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,I-dioksido-5-fenil-2,3.4.5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il]propanoil) amino)glutarata (137mg. 0.212 mmol) u 1:1:1 smeši THF/MeOH/FhO (6 mL) se doda litijum hidroksid (25.4 mg, 1.062 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, zakiseli sa sirćetnom kiselinom do pH 3-4 i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa RP-I1PLC (uz eluiranje sa MeCN/EhO sa 0.05% TFA-FhO i 0.05% TFA-MeCN) se dobija naslovljeni produkt (92 mg, 60%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca: 'FI NMR (MeOH-d4) 5 ppm 7.90 (s, 1 H), 7.48 - 7.62 (m, 5 H), 6.44 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.33 - 4.48 (m, 1 H), 3.81 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.46 (d, J = 15.6 Hz. 2 H). 2.78 - 3.03 (m, 2 H), 2.60 - 2.75 (m, 1 H), 2.48 - 2.58 (m. 4H), 2.37 - 2.46 (m, 2 H), 1.86 - 2.13 (m. 2 H), 1.49 - 1.67 (m, 1 H), 1.33-1.39 (m. 3 H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 589 (M+H)<+>.
Referentni Primer 18: 2,2'-((3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-telrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]propanoil}imino)disirćetna kiselina
[0202]
[0203]Faza 1: u rastvor 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]propanoatne kiseline (50mg, 0.109 mmol) u 2:1 smeši DCM/THF (6 mL) se dodaju DMAP (39.9 mg, 0.326 mmol), EDC (62.6 mg, 0.326 mmol) i dietil 2,2'-iminodiacetat (41.2 mg, 0.218 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga podeli između H2O i DCM. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), fdtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (EtOAc:heksani = 10:90 do 50:50) se dobija dietil 2,2'-({3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]propanoil}imino)diacetat (44.8 mg, 65%) kao bistro ulje: ES-LCMS m/z 631 (M+H)<+>.
[0204]Faza 2: u rastvor dietil 2,2'-({3-[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-Ll-dioksido-5-fenil-2.3,4,5-tetrahiđro-l ,4-benzotiazepin-8-il]propanoil}imino)diacetata (44.8 mg, 0.071 mmol) u 1:1:1 smeši THF/MeOH/HiO (9 mL) se doda litijum hidroksid (85 mg. 3.55 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, zakiseli sa 1 N rastvorom hlorovodoničnc kiseline do pH 1 i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa HPLC (uz eluiranje sa MeCN/H20 sa 0.05% TFA-H2O i 0.05% TFA-MeCN) se dobija naslovljeni produkt (23 mg, 53%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCb) 5 ppm 7.84 (s, 1 H), 7.61 - 7.75 (m, 2 H). 7.37 - 7.59 (m, 3 H), 6.54 (br. s., 1 H), 6.42 (s, 1 H). 3.96 -4.25 (m, 2 H), 3.72 - 3.88 (m, J = 8.6 Hz, 2 H), 3.23 - 3.70 (m. 1 1 H), 2.97 - 3.13 (m, 1 H). 2.50 - 2.95 (m, 2 H), 2.31 - 2.48 (m, J = 14.1 Hz, 1 H), 1.69 - 2.09 (m, 3 H), 0.55 - 1.45 (m, 8H); ES-LCMS m/z 575 (M+H)".
Referentni Primer 19: 3-r(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]-l-propanol
[0205]
|0206]U ledeno hladan rastvor 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]propanoatne kiseline (lOOmg, 0.218 mmol) u THF (5 mL) se doda bor-THF kompleks (0.653 mL, 0.653 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga neutrališe dodavanjem MeOH u kapima. Reaktivna smeša se mesa 30 min a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se uzme zajedno sa MeOH i ponovo upari pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (MeOH:DCM = 0: 100 do 10:90) se dobija naslovljeno jedinjenje (96 mg, 94%) kao bezbojno ulje:<!>H NMR (CDCI3) 5 ppm 7.84 (s, 1 H). 7.26 - 7.48 (m, 5 H), 6.1 1 (s, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 3.40 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.00 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 2.56 - 2.75 (m, 2 H). 2.02 - 2.25 (m. 1 H). 1.69 - 1.92 (m, 3 H), 0.99 - 1.52 (m, 14H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.80 (t, J = 7.0 Hz. 3H); ES-LCMS m/z 446 (M+H)<+>. Referentni Primer 20: 3-r(3R.5RV3-butil-3-eti]-7-fmetiloksi)-l.l-dioksid-5-fenii-2 5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]~l-propansulfonska kiselina|0207|
[0208]U rastvor (3R,5R)-8-(3-bromopropir)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2 5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin 1.1-dioksida (70mg, 0.138 mmol) u 1:1 smeši EtOH/HhO (10 mL) se doda natrijum sulfit (868 mg. 6.88 mmol). Reaktivna smeša se meša pod refluksom u toku noći, ohladi na sobnu temperaturu i delimično koncentruje pod sniženim pritiskom da se uklone organski rastvarači. Vodeni sloj se nakon togazakiseli do pH 1 sa 1 N rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim slanim rastvorom, suše (Na.-SOi). filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem na silika gelu (MeOH:DCM = 0: 100 do 20:80) se dobija naslovljeno jedinjenje (27.2 mg, 38%) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCb) 5 ppm (br. s., 1 H). 7.16 - 7.60 (m, 5 H), 6.06 (br. s., 2 H). 2.33 - 3.63 (m, 14H), 0.47 - 2.26 (m. 12H); ES-LCMS m/z 510 (M+H)<+.>
Referentni Primer 21 : {3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]propil}fosfonatna kiselina trifluoroacetatna so
[0209]
[0210]Faza 1: u rastvor dietilfosfita (119 mg, 0.859 mmol) u THF (5 mL) se doda natrijum hidrid (27.5 mg, 0.687 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 min, a nakon toga se u kapima doda3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-Ll-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]propil}metansulfonat (90mg, 0.172 mmol) u THF (5 mL). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između 1 N rastvora hlorovodoniČne kiseline i EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (\a;SO.o. fdtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (EtOAc:heksani 10:90 do 100:0) se dobija dietil {3-f(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l .l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahiđro-l,4-benzotiazepin-8-il|propil}fosfonat (55 mg, 53%) kao bela Čvrsta supstanca: ES-LCMS m/z 566 (M+H)"1.
[0211]Faza 2: u rastvor dietil {3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il]propil}fosfonata (50mg. 0.088 mmol) u DCM (5 mL) se doda bromotrimetilsilan (0.1 15 mL. 0.884 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (uz eluiranje sa MeCN/H20 sa 0.05% TFA-H20 i 0.05% TFA-MeCN) se dobija naslovljeno jedinjenje (25mg, 43%. TFA so) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (MeOH-cU) 5 ppm 7.90 (s. 1 H), 7.39 - 7.60 (m, 5 H), 6.42 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 3.79 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.37 (d, J : 15.6 Hz, 1 H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2 H). 2.51 - 2.66 (m, 1 H), 1.75-2.10 (m, 4H), 1.48 1.72 (m, 3 H). 1.20 - 1.45 (m, 3 H), 0.99 1.13 (m, 1 H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz. 3H); ES-LCMS m/z 510 (M+H)<+>.
Primer 22: 2-({3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro
l,4-benzotiazepin-8-il]propil}amino)etansulfonska kiselina trifluoroacetatna so
[0212]
[0213]U rastvor 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro 1,4-benzotiazepin-8-il]propil metansulfonata (90mg, 0.172 mmol) u DMF (5 ml.) se dodaju kalijum karbonat (238 mg. 1.719 mmol) i taurin (108 mg, 0.859 mmol). Reaktivna smeša se meša na 60 °C u toku noći. ohladi na sobnu temperaturu, zakiseli sa 1 N rastvorom hlorovodoniČne kiseline do pH 1 i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa RP HPLC (uz eluiranje sa MeCN/FI20 sa 0.05% TFA-H20 i 0.05% TFA-MeCN) se dobija naslovljeno jedinjenje (22 mg, 15%, TFA so) kao bela Čvrsta supstanca: 'H NMR (MeOH-d4) 8 ppm 7.42 - 7.65 (m, 5 H), 6.48 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.77 (d, J = 15.4 Hz, 1 II), 3.58 (s, 3 H). 3.47 (d, J = 15.6 Hz. 1 H), 2.95 - 3.12 (m, 4H), 2.51 - 2.88 (m. 3 H), 1.84 - 2.1 1 (m, 4H), 1.54 - 1.69 (m, 7.4 Hz. 1 H), 1.23 - 1.45 (m. 3 H). 1.00 - 1.10 (m. 1 H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 553 (M+H)<+>.
Referentni Primer 23: 4-(3R.5RV3-butil-3-etil-7-(metiloksi>-l.l-dioksido-5-fenil-2 ,3,4.5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]buterna kiselina trifluoroacetatna so
[0214]
[0215] Smeša4-(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]butannitrila (40mg. 0.088 mmol) i 37% hlorovodoniČne kiselina (4 mL) se meša na 100 °C u toku noći, ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod sniženim pritiskom. Doda se MeOH zbog prenošenja ostatka u bocu i rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (uz eluiranje sa MeCN/H20 sa 0.05% TFA-H2O i 0.05% TFA-MeCN) se dobija tražena kiselina u tragovima. Najveći deo je metil estar kiseline, koji se hidrolizuje u prisustvu litijum hidroksida u višku. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (MeCN/H20 sa 0.05% TFA) se dobija naslovljeno jedinjenje (10 mg, 18%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCb) 5 ppm 7.87 (s, 1 H), 7.41 - 7.65 (m, 5 H), 6.59 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 3.65 (d, J = 15.6 Hz, I H), 3.45 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 2.83 - 2.97 (m, 1 H), 2.40 - 2.66 (m, 2 H). 2.26 - 2.38 (m, 1 H), 1.62 -2.25 (m, 5 H), 1.26 - 1.47 (m, 3 H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 0.86 (t. J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 474 (M+H)<+>.
Referentni Primer 24: 4-(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2 ,3.4,5-tetrahiđro-1,4-benzotiazepin-8-il]butanamid trifluoroacetatna so
[0216]
|0217]U rastvor 4-[(3R,5R)-3-bulilO-eti]-7-(metiloksi)-1,l-dioksiđo-5-fenil-2,3f4,5-tetrahiđro-l,4-benzotiazepin-8-il]buiannitrila (40mg. 0.088 mmol) u DMSO (4 mL) se doda kalijum karbonat (48.6 mg, 0.352 mmol). Reakcija Reaktivna boca se uroni u kupatilo sa ledeno ladnom H2O i u kapima se doda vodonik peroksid (0.449 rnL. 4.40 mmol). Reaktivna smeša se zagreje na sobnu temperaturu i meša 2 sata. Doda se H20 i Čvrste čestice se sakupe filtriranjem. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (uz eluiranje sa MeCN/H?0 sa 0.05% TFA-H2O i 0.05% TFA-MeCN) se dobija naslovljeno jedinjenje (32 mg, 58%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (MeOH-dt) 5 ppm 7.76 (s, 1 H), 7.25 7.51 (m, 5 H), 6.17 (s, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 3.40 - 3.55 (m, 4H), 3.06 (d, .1 = 14.8 Hz. 1 H), 2.48 - 2.69 (m, 2 H), 2.07 -2.29 (m. 3 H), 1.67 - 1.91 (m. 3 H), 1.49 - 1.64 (m, 1 H), 1.35 - 1.48 (m, 1 H), 0.99 - 1.34 (m, 5 H). 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.78 (t. J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 475 (M+H)<+.>
Primer 25: N-{[(3R,5R)-3-butiI-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepin-8-il]metil}glicin
[0218]
[0219]Faza 1: u rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksida (8.35 g. 20.09 mmol) u DCE (300 mL) se dodaju 1,1-đimetiletil glicinat (3.95 g, 30.1 mmol) i sirćetna kiselina (5.75 mL, 100 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi a nakon toga tretira sa NaHB(OAc)3(10.65 g, 50.2 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi a nakon toga tretira sa vodenim rastvorom natrijum karbonata i meša 1 h. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se isperu sa H20, zasićenim slanim rastvorom, suše (Na2SO<i), filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (EtOAc/heksani = 20:80 do 60:40) se dobija 1,1-dimetiletil N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}glicinat (8.0 g, 71%) kao bela čvrsta supstanca; "H NMR (CDCI3) 5 ppm 7.98 (s, 1 H). 7.30 - 7.48 (m. 5 H), 6.17 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 3.78 (s, 2 II), 3.54 (s, 3 H), 3.43 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 3.29 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.03 (d. J = 14.7 Hz, 1 H), 2.10 - 2.24 (m. 1 H), 1.78 - 1.92 (m, 2 H), 1.39 - 1.57 (m. 12 H), 1.03 - 1.38 (m. 5 H). 0.90 (t, J = 7.4 Hz. 3 H). 0.84 (t, J = 7.0 Hz. 3H); ES-LCMS m/z 531 (M+Hf.
[0220]Faza 2: u smešu 1,1-dimetiletil N-| [(3R.5R)-3-biitil-3-etil-7-(metiloksi)-1.4-benzotiazepin-8-il]metil}glicinata (6.7 g, 12.62 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) se doda 4N rastvor vodonik hlorida u 1,4-dioksanu (95 mL, 379 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi a nakon toga koncentruje. Ostatak se prenese u FhO (200 mL) i rastvor se podesi na pH 4-5 sa sirćetnom kiselinom. Beli precipitat se sakupi filtriranjem. Doda se acetonitril i smeša se zagreva pod refluksom da se rastvori sve Čvrste čestice, ohladi na sobnu temperaturu i ostavi 2 dana bez kristala. Rastvor se nakon toga upari pod sniženim pritiskom sve dok se čvrste čestice ne istalože iz rastvora. Smeša se nakon toga zagreva da se rastvore sve čvrste čestice a nakon toga ostavi 30 min. Čvrste čestice se sakupe višestrukom filtracijom, kombinuju i suše 3 sata pod visokim vakuumom na 50 °C se dobija naslovljeno jedinjenje (5.0 g, 82%) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (MeOH-d4) 5 ppm 8.06 (s, 1 H). 7.25 - 7.50 (m, 5 H), 6.30 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 4.22 (s. 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.50 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.42 (s, 2 H), 3.08 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 2.12 - 2.31 (m. 1 I I). 1.67 - 1.86 (m, 1 H), 1.49 - 1.64 (m, 1 H), 1.34 - 1.48 (m, 1 H), 1.01 - 1.34 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 475 (M+H)<+>.
Primer 26: 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-l:enii-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarna kiselina
[0221]
|0222]Postupak 1, Faza 1: u rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-1,1 -dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksida (683 mg. 1.644 mmol) u 1,2-dihloretanu (20 mL) se dodaju dietil 3-aminoglutarat (501 mg, 2.465 mmol) i sirćetna kiselina (0.188 mL, 3.29 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi a nakon toga
tretira sa NaHB(OAc)3(697 mg, 3.29 mmol). Reaktivna smeša se nakon toga meša na sobnoj temperaturi u toku noći i neutrališe sa vodenim rastvorom kalijum karbonata. Smeša se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se isperu sa H2O. zasićenim slanim
rastvorom, suše (T^SCm), filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije dietil 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(m^ benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarat (880 mg. 88%) kao svetio žuto ulje: MS-LCMS m/z 603 [M+H]<+>
|0223] Postupak 1, Faza 2: u rastvor dietil 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-telrahidro-l,4-beiizotiazepin-8-il]metil}amino)glutarata (880 mg,
1.460 mmol) u 1:1:1 smeši THF/MeOH/H20 (30 mL) se doda litijum hidroksid (175 mg, 7.30 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Dodaju se H2O i MeCN da se ostatak rastvori. Rastvor se zakiseli sa sirćelnom kiselinom do pH 4-5, delimično koncentruje da se ukloni MeCN pod sniženim pritiskom i ostavi da stoji 30 min. Beli precipitat se sakupi filtriranjem i suši pod sniženim pritiskom u toku noći na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje (803 mg, 100%) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (MeOH-d4) 5 ppm 8.05 (s. 1 11), 7.27 7.49 (m. 5 H), 6.29 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.47 (d, J = 14.8 Biz, 1 H), 3.09 (d, J = 14.8 Hz. 1 H), 2.52 - 2.73 (m. 4H). 2.12 -2.27 (m. t H). 1.69 - 1.84 (m, 1 H), 1.48
- 1.63 (m, 1 H), 1.05 - 1.48 (m, 5 H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.78 (t,.) = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 547 (M+H)+. |0224] Postupak 2: rastvor dimetil 3-({[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarata 600 g) u THF (2.5 L) i MeOH (1.25 L) se ohladi u ledenom kupatilu i u kapima se u toku 20 min (10-22 °C temperatura reakcije) dodaje rastvor NaOH (206 g, 5.15 mol) u vodi (2.5 L). Nakon 20 min mešanja, rastvor se koncentruje (da se ukloni THF/MeOH) i zakiseli do pl 1-4 sa koncentrovanom HCl. Precipitirani produkt se meša, sakupi filtriranjem i suši na vazduhu u toku noći. Druga serija od 600g dimetil 3-({[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-ii]metil}amino)glutarata se saponifikuje na sličan način. Kombinovani sirovi produkti (teoretski ~ 2 mol) se suspenduju u CH3CN (8 L) i vodi (4 L) i izmešana smeša se zagreje na 65 °C. Formira se rastvor koji se u toku 2 h ohladi na 10 °C i zasejava nekoliko puta sa autentičnim uzorkom traženog kristalnog produkta. Dobijena suspenzija se meša 2 h na 10 °C a čvrste čestice se sakupe filtriranjem. Filter pogača se ispere sa vodom i suši na vazduhu u toku noći. Naknadnim sušenjem do konstantne težine na 55 °C u vakuum pećnici se dobija kristalna 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutama kiselina kao bela čvrsta supstanca (790 g).[0225| Postupak 3: (3R,5R)-3-butiI-3-elil-7-(meliloksi)-5-feni]-2.3,4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (1802 grama. 4.336 mola) i dimetil 3-aminoglutarat (1334 grama, 5.671 mola) se suspenduju u iPrOAc (13.83 kgs). U reaktor se uvede atmosfera azota. U suspenziju se na 20 °C doda glacijalna sirćetna kiselina (847 mL, 14.810 mola) i smeša se mesa sve dok se ne izvrši potpuno rastvaranje. U reakciju se nakon toga dodaje Čvrst natrijum triaceloksiborohidriđ (1424 grama, 6.719 mola) u toku 7 minuta. Reakcija sc održava na 20°C ukupno 3 sata nakon Čega se LC analizom uzorka utvrdi potpun utrošak (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetraliidro-1.4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksida. Nakon toga se u reaktor dodaju voda (20.36 kgs) i slani rastvor (4.8 kgs). Sadržaj u reaktoru se mešaju 10 minuta i nakon toga se ostavi da miruje 10 minuta. Na kraju, vodeni sloj se nakon toga ukloni i odbaci. Prethodno pripremljeni 10% (mt/mt) vodeni rastvor natrijum bikarbonata (22.5 L) se doda u reaktor. Sadržaj se meša 10 minuta i nakon toga ostavi 10 minuta da miruje. Nakon toga se vodeni sloj ukloni i odbaci. U reaktor se doda druga količina 10% (mt/mt) vodenog rastvora natrijum bikarbonata (22.5 L) za ispiranje. Sadržaj reaktora se meša 10 minuta i ostavi 10 minuta da miruje. Na kraju, vodeni sloj se ukloni i odbaci. Nakon toga se sadržaj reaktora redukuje do ulja destilacijom pod vakuumom. U ulje se dodaju THF (7.15 kgs) i MeOH (3.68 kgs). Sadržaj reaktora se zagreje na 55 °C i energično meša sve dok se ne konstatuje potpuno rastvaranje. Sadržaj reaktora se nakon toga ohladi na 25 °C a nakon toga se doda prethodno izrađeni vodeni rastvor NaOH [6.75 kg voda i 2.09 kg NaOH (50% mt/mt rastvor)] uz hlađenje spoljašnjeg dela reaktora. U toku dodavanja rastvora NaOH, sadržaj reaktora se održava na ispod 42 °C. Nakon dodavanja NaOH, temperatura se podesi na 25 °C i reakcija se meša 75 minuta a nakon toga HPLC pokazuje daje reakcija završena. U reaktor se doda heptan (7.66 kgs) i sadržaj se meša 10 minuta i nakon toga ostavi da stoji 10 minuta. Vodeni sloj se sakupi u čistu nalgen bocu za korozive. Sloj heptana se ukloni iz reaktora i odbaci. Vodeni rastvor se nakon toga ponovo vrati u reaktor i reaktor se pripremi za destilaciju pod vakuumom. U toku vakuum destilacije se sakupi približno 8.5 litara destilata. Reaktor se oslobodi vakuuma i temperatura sadržaja se podesi na 25 °C. U toku 40 minuta se u reaktor doda 1 N rastvor HCl (30.76 kgs). Dobijena suspenzija se meša 10 sati na 25 °C a nakon toga ohladi na 5 °C u toku 2 sata. Suspenzija se održava 4 sata na 5 °C a nakon toga se produkt sakupi u keramičkom filteru vakuum filtracijom. Filter pogača se nakon toga ispere sa hladnom (5 °C) vodom (6 kg). Pogača produkta se suši na vazduhu u keramičkom filteru pod vakuumom u toku približno 72 sata. Produkt se nakon toga prenese na tri tacne za sušenje i suši u vakuum sušnici 79 sati na 50 °C. Temperatura vakuum sušnice se nakon toga podigne na 65 °C u toku dodatnih 85 sati. Dobijeni produkt se uzima kao jedna serija od 2568 grama (93.4% prinos) međuproizvoda 3-({[(3R5R)-3-butil-3-eti]-7<meti]oksi)-lT-đioksido-5d~enil-2J.4.5-tetrahidro-L4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)gIutarne kiseline kao beličasta Čvrsta supstanca. Međuproizvod 3-({[(3R 5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2.3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarne kiseline se na 70 °C rastvori (4690 g) u smeši glacijalne sirćetne kiseline (8850 g) i prečišćene vode (4200 g). Dobijeni rastvor se propusti kroz stakleni fdter promera 5 mikrona uz održavanje temperature iznad 30 °C. Reaktor i fdter se isperu sa smešom glacijalne sirćetne kiseline (980 g) i prečišćene vode (470 g). temperatur rastvora se podesi na 50 °C. U rastvor se doda profiltrirana prečišćena voda (4230 g). Zamućeni rastvor se nakon toga zaseje sa kristalima 3-({[(3R 5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-bcnzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarne kiseline (10 g). Održavajući temperaturu na 50°C, u suspenziju se kontrolisanom brzinom (11030 g u toku 130 minuta) doda profiltrirana prečišćena voda. Nakon toga se u suspenziju doda nova količina profiltrirane prečišćene vode uz veću kontrolisanu brzinu (20740 g u toku 100 minuta). Na kraju se u suspenziju doda finalna količina profiltrirane prečišćene vode (3780 g). Suspenzija se nakon toga ohladi na 10 °C ravnomernom brzinom u toku 135 minuta. Čvrste čestice se filtriraju kroz filter papir od ajkuline kože da se ukloni osnovna tečnost. Pogača se nakon toga ispere sa profdtriranim etil acetatom (17280 g) a nakon toga se ispirak ukloni filtriranjem. Dobijena vlažna pogača se prenese u tacne i suši pod vakuumom 23 sata na 50 °C. Temperatura se nakon toga poveća na 60 °C i sušenje se nastavi još 24 sata se dobija kristalna 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarna kiselina (3740 g, 79. 7% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0226]U suspenziju ove kristalne 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etiI-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-feniI-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutame kiseline (3660 g) i profiltrirane prečišćene vode (3.6 L) se doda profiltrirana glacijalna sirćetna kiselina (7530 g). Temperatura se poveća na 60 °C i uočava se potpuno rastvaranje. Temperatura se smanji na 55 °C, rastvor se filtrira i tretira sa prečišćenom vodom (3.2 L). Rastvor se nakon toga zaseje sa kristalnom 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il] metil}amino)glutarnom kiselinom (18 g) se dobija suspenzija. U suspenziju se kontrolisanom brzinom (9 L u toku 140 minuta) dodaje profiltrirana prečišćena voda. Nakon toga se većom kontrolisanom brzinom (18 L u toku 190 minuta) u suspenziju doda nova količina profiltrirane prečišćene vode. Nakon totga se suspenzija ohladi na 10 °C ravnomernom brzinom u toku 225 minuta. Čvrste čestice se izdvoje filtriranjem preko filter papira od ajkuline kože da se ukloni osnovni rastvor. Pogača se nakon toga ispere sa profiltriranom prečišćenom vodom (18 L) a ispirak se ukloni filtracijom. Dobijena vlažna pogača se prenese na tacnu i suši pod vakuumom 18.5 sati na 60 °C se dobija kristalna 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l- dioksido-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il] metil}amino)glutarna kiselina (3330 g. 90.8% prinos) kao bela čvrsta supstanca koja se ispituje na kristalnost kako je sumirano u daljem tekstu.
Primer 27: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l - dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-asparaginska kiselina trifiuoroacetatna so
[0227]
[0228]Faza 1: u rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksida (33 mg, 0.079 mmol) u 1,2-dihloretanu (3 mL) se dodaju dimetil L-aspartat (12.80 mg, 0.079 mmol) i NaHB(OAc)3 (33.7 mg, 0.159 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga tretira sa vodenim rastvorom kalijum karbonata. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se isperu sa FbO, zasićenim slanim rastvorom, suše (NaaSCM), filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem dva puta sa RP-HPLC (uz eluiranje sa MeCN/H20 sa 0.05% TFA-H2O i 0.05% TFA-MeCN) se dobija dimetil N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-aspartat (21 mg, 46%) kao bezbojno ulje: ES-LCMS m/z 561
(M+H)<+>
[0229JFaza 2: u rastvor dimetil N-{[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-aspartata (21 mg, 0.037 mmol) u 1:1:1 smeši THF/MeOH/H20 (3 mL) se doda litijum hidroksid (17.94 mg, 0.749 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, tretira sa trifluorosirćetnom kiselinom i
koncentruje do 1 mL. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (uz eluiranje sa MeCN/H20 sa 0.05% TFA-H2O i 0.05% TFA-MeCN) dobija se naslovljeno jedinjenje (25.4 mg, 89%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (MeOH-d4) 5 ppm 8.10 (s. 1 H), 7.32 - 7.56 (m, 5 H), 6.40 (s. 1 H). 6.17 (s, 1 H), 4.38 (d. J = 7.6 Hz, 2 H), 4.19 (dd, .1 = 6.8, 4.3 Hz. 1 H), 3.55 - 3.66 (m. 4H), 3.23 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 2.88 - 3.13 (m, 2 H). 2.38 (d, J = 4.1 Hz. 1 H), 1.79 - 1.95 (m, 1 H), 1.62 - 1.77 (m, 1 H), 1.42 - 1.58 (m. 1 H). 1.03 - 1.40 (m. 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz. 3 H). 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES LCMS m/z 533 (M+Hf. Primer 28: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l ,l-dioksido-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-D-asparaginska kiselina trifluoroacetatna so
[0230|Faza 1: u rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksida (33 mg, 0.079 mmol) u 1,2-dihloretanu (3 mL) se dodaju dimetil D-aspartat (12.80 mg, 0.079 mmol) i NaHB(OAc)3 (33.7 mg, 0.159 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga tretira sa vodenim rastvorom kalijum karbonata. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se isperu sa H2O, zasićenim slanim rastvorom, suše (Na2SC>4), filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (MeCN/H20 sa 0.05% TFA) dobija se dimetil N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-D-aspartat (22 mg, 48%) kao bezbojno ulje: ES-LCMS m/z 561 (M+H)<+>.
[0231] Faza 2: u rastvor dimetil N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etii-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-D-aspartata (22 mg, 0.039 mmol) u 1:1:1 smeši THF/MeOH/H20 (3 mL) se doda litijum hidroksid (18.79 mg, 0.785 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, tretira sa trifluorosirćetnom kiselinom i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa RP-F1PLC (MeCN/H20 sa 0.05% TFA) dobija se naslovljeno jedinjenje (10.9 mg. 37%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (MeOH-d4) 5 ppm 8.10 (s, 1 H). 7.33 - 7.54 (m, 5 H). 6.42 (s. 1 H). 6.18 (s. 1 H), 4.31 - 4.45 (m, 2 H), 4.13- 4.24 (m, 1 H). 3.58 - 3.67 (m, 4H). 2.92 - 3.14 (m, 2 H), 1.80 - 1.96 (m, 1 H). 1.58 - 1.78 (m, 1 H), 1.43 - 1.57 (m, 1 H), 1.04 - 1.41 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 533 f M • H).
Referentni Primer 29: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksiVl.l-dioksido-5-fenil-2,3.4,5- tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il]metilj -N-metil-p-alanin trifluoroacetatna so
|0232]
[0233]Faza 1: u rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-Onetiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksida (200 mg, 0.481 mmol) u 1,2-dihloretanu (10 mL) se dodaju 1,1-dimetiletil P-alaninat (175 mg, 0.963 mmol) i sirćetna kiselina (0.276 mL. 4.81 mmol). Nakon 1 h mešanja, u reaktivnu smešu se doda NaHB(OAe).; (255 mg, 1.203 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi a nakon toga tretira sa vodenim rastvorom natrijum karbonata. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se isperu sa H2O, zasićenim slanim rastvorom, suše (Na2SO<4), fdtriraju i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 1.1-dimetiletil N-{[(3R,5R)-3-butiI-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5 fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-N-metil-(3-alanin (210 mg, 80%) kao ulje: ES-LCMS m/z 559 (M+H)<+>
[0234]Faza 2: u 1.1-dimetiletil N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l ,l-dioksido-5 fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-N-metil-p-alaninat (210mg, 0.289 mmol) se doda 4N rastvor vodonik hlorida (3.61 mL, 4N rastvor u 1,4-dioksanu, 14.46 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (MeCN/HsO sa 0.05% TFA) se dobija naslovljeno jedinjenje (143 mg, 82%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCb) 5 ppm 8.13 (s, 1 H), 7.35 - 7.62 (m, 5 H), 6.35 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.12 - 4.42 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.33 - 3.52 (m, 2 H), 3.25 (br. s., 2 H), 2.79 (br. s., 2 H), 2.35 (br. s.. 1 II), 1.89 - 2.10 (m, 1 H), 1.68 - 1.82 (m, 1 H), 1.51 - 1.68 (m, 1 H), 1.18 - 1.46 (m, 3 H), 1.00- 1.17 (m, 1 H), 0.92 (t. J = 7.2 Hz, 3 H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 503 (M+H)+ . Referentni primeri 30 i 31 : 4-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-1.1-dioksido-5--feni]-2,3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)buterna kiselina trifluoroacetatna so i l-{r(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-U-dioksido-5-fenil-2.3.4 5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il]melil}-2-pirolidinon trifluoroacetatna so
[0235]
[0236]Faza 1: u rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidro-l .4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksida (200 mg, 0.481 mmol) u 1,2-dihloretanu (5 mL) se dodaju metil 4-aminobutanoat (11 1 mg, 0.722 mmol) i sirćetna kiselina (0.276 mL, 4.81 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, tretira sa NaHB(OAc)3 (255 mg, 1.203 mmol) i meša 1 h. Reaktivna smeša se tretira sa vodenim rastvorom natrijum karbonata i ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se ispere sa H2O, zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (EtOAc:heksani - 20:80 do 60:40) se dobija 4-(U(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tctrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)buterna kiselina (210 mg, 83%) kao svetio žuto ulje: ES-LCMS m/z 517 (M+H)<+>.
[0237]Faza 2: u rastvor 4-({[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)buterne kiseline (210 mg, 0.406 mmol) u 1:1:1 smeši THF/MeOH/EhO (3 mL) se doda litijum hidroksid (9.73 mg, 0.406 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (uz eluiranje sa MeCN/H20 sa 0.05% TFA-H20 i 0.05% TFA-MeCN) dobija se Primer 30 (45.6 mg, 44%) trifluoroacetatna so kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (DMSO-d()) S ppm 8.67 (br. s.. 2 H). 8.09 (s. 1 I I). 7.30 - 7.56 (m, 5 H), 6.18 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 4.16 (br. s., 2 H), 3.63 (d, J - 14.8 25 Hz, 1 H). 3.49 (s. 3 H), 3.09 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 2.88 - 3.01 (m, 2 H), 2.33 (t, .1 = 7.2 Hz. 2 H), 1.99-2.15 (m, 1 H), 1.67
[0238] -1.90 (m, 3 H), 1.35 - 1.61 (m, 2 H), 0.96 - 1.32 (m, 4H), 0.81 (t. J = 7.2 Hz, 3 H), 0.76 (t, J = 6.6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 503 (M+H)<+>i Primer 31 (47.8 mg, 48%) trifluoroacetatna so kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (DMSO-oV) 5 ppm 7.69 (s, 1 H), 7.30 - 7.61 (m, 5 H), 6.22 (br. s., 1 H), 6.04 (br. s., 1 H), 4.23 -4.44 (m, 2 H). 3.49 (s. 3 H). 2.12 - 2.34 (m, 3 H), 1.75 -2.02 (m, 3 H), 1.35 - 1.74 (m, 2 H). 1.1 1 - 1.34 (m, 3 H), 0.94 - 1.10 (m, 1 H). 0.64 - 0.89 (m. 6H); ES-LCMS m/z 485 (M+H)+. Referentni P<r>imer32: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2.3.4.5- tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-2-metilalanin trifluoroacetatna so [0239)
[0240]Faza 1: u rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-L4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksida (200 mg, 0.481 mmol) u 1,2-dihloretanu (300 mL) se dodaju metil 2-metilalaninat (113 mg, 0.963 mmol) i sirćetna kiselina (0.138 mL, 2.406 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Doda se NaHB(OAc)3 (255 mg, 1.203 mmol) i reaktivna smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smeđu se doda se vodeni rastvor natrijum karbonata i smeša se nakon toga ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se ispere sa HzO, zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), fdtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (EtOAc:heksani = 20:80 do 60:40) se dobija metil N-{[(3R,5R)-3-butil-3-eti]-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-illmetil}-2-metilalaninat (230 mg, 91 0/0): ES-LCMS m/z 517 (M+H)<+.>
[0241] Faza 2: u rastvor metil N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3.4,5-letrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-2-metilalaninata (230mg, 0.245 mmol) u 1:1:1 smeši THF/MeOH/HbO (15 mL) se doda litijum hidroksid (5.6 mg, 0.245 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga delimično koncentruje pod sniženim pritiskom da se uklone organski rastvarači. Ostatak se zakiseli sa trifluorosirćetnom kiselinom. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (uz eluiranje sa MeCN/H20 sa 0.05% TFA-FI2O i 0.05% TFA-MeCN) se dobija naslovljeno jedinjenje (102 mg. 66%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (DMSO-d6) 5 ppm 8.10 (s, 1 H). 7.28 7.55 (m, 5 H), 6.18 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.14 (d, J = 17.6 Hz, 2 H). 3.64 (d. J = 15.0 Hz, 1 H), 3.49 (s. 3 H), 3.13 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 2.46 - 2.55 (m, 1 H). 2.00 - 2.23 (m, 1 H). 1.70-1.86 (m, 1 H), 1.35 - 1.49 (m, 1 H), 0.98 - 1.31 (m, 4H). 0.82 (t, J = 7.2 Hz. 3 H). 0.77 (t, J - 6.8 Hz. 3H); ES-LCMS m/z 503 (M+H)+.
Referentni Primer 33: [2-({l(3R?5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil} amino)etil]fosfonatna kiselina trifluoroacetatna so
[0242)
[0243]Faza 1: u rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksida (50 mg, 0.120 mmol) u 1,2-dihloretanu (3 mL) se doda dietil (2-aminoetil)fosfonat (109 mg. 0.602 mmol). Reaktivna smeša se meša 3 h a nakon toga tretira sa NaHB(OAc)3 (128 mg, 0.602 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi a nakon toga tretira sa PhO i 1 N rastvorom hlorovodoniČne kiseline. Dobijena smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (uz eluiranje sa MeCN/H20 sa 0.05% TFA-H2O i 0.05% TFA-MeCN) se dobija dietil [2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)etil]fosfonat (70 mg, 71%) kao bela Čvrsta supstanca: ES-LCMS m/z 581 (M+H)<+>.
[0244]Faza 2: u rastvor dietil [2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)etil]fosfonata (70 mg, 0.121 mmol) u DCM (3 mL) se doda bromotrimetilsilan (0.065 mL, 0.499 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Doda se nova količina bromotrimetilsilana (0.16 mL, 1.21 mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći, koncentruje pod sniženim pritiskom i tretira sa H20. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (uz eluiranje sa MeCN/H20 sa 0.05% TFA-H2O i 0.05% TFA-MeCN) se dobija naslovljeni produkt (51 mg, 55%. TFA so) kao bela čvrsta supstanca:<>>H NMR (MeOH-dO 8 ppm 8.09 (s, 1 H), 7.30 - 7.53 (m. 5 H). 6.39 (s, 1 H). 6.15 (s. 1 H). 4.12 - 4.35 (m, 2 H), 3.57 - 3.65 (m, 4H), 3.14 - 3.24 (m, 3 H). 2.23 - 2.40 (m, 1 H), 1.76 - 2.06 (m, 3 H), 1.59- 1.75 (m, 1 H), 1.38 - 1.55 (m, 1 H). 1.00 - 1.38 (m. 4H). 0.90 (t. J - 7.4 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 525 (M+H)<+.>Referentni Primer 34: etil hidrogen [2-({[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(meti]oksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2J,4,5-tetrahidro-I,4-benzotiazepin-8-i]]metil}amino)etil]fosfonat trifluoroacetatna so 10245)
[0246]U rastvor {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amina (50 mg. 0.120 mmol) u DMF (4 mL) se dodaju kalijum karbonat (49.8 mg, 0.360 mmol) i dietil (2-bromoetil)fosfonat (17.65 mg, 0.072 mmol). Reaktivna smeša se zagreva u toku noći na 90 °C. ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda trifluorosirćetna kiselina i rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (MeCN/HiO sa 0.05% TFA) se dobija naslovljeni produkt (34 mg, 95%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca:<!>H NMR (MeOH-d4) 8 ppm 8.04 (s, 1 H). 7.27 - 7.59 (m. 5 H), 6.38 (s, 1 H). 6.04 - 6.21 (m. 2 H), 3.88 - 4.24 (m, 4H), 3.50 - 3.68 (m, 4H). 3.16-3.35 (m, 3 H), 2.20 - 2.49 (m. 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 1 H), 1.60- 1.75 (m, 1 H), 1.41 - 1.58 (m, 1 H), 1.01 - 1.36 (m, 7H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 553 (M+H)<+>.
Primer 35: 2-(lT(3R,5RV3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-Ll-dioksido-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro- l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)etansulfonska kiselina amonijumova so 102471
[0248] U rastvor [(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2.3,4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amina (100 mg, 0.240 mmol) u DMF (4 mL) se doda natrijumova so 2-bromoetan sulfonske kiseline (25.3 mg, 0.120 mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći na 70°C, ohladi na sobnu temperaturu, zakiseli sa trifiuorosirćetnom kiselinom i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (MeCN/H20 sa 0.05% TFA), a nakon toga ponovnim prečišćavanjem sa RP-HPLC (uz eluiranje sa MeCN/PbO sa 0.5% amonijum hidroksid u H20) se dobija naslovljeno jedinjenje (27.6 mg. 54%, amonijumova so) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (MeOH-d4) 5 ppm 8.03 (s, 1 H), 7.19 7.54 (m, 5 H). 6.30 (s. 1 H). 6.06 (s. 1 H), 4.20 (s, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.49 (d, .1 =15.0 Hz. 1 H), 3.30 - 3.38 (m, 2 H), 2.96 - 3.15 (m, 3 H), 2.09 - 2.31 (m. 1 H), 1.71 - 1.88 (m, J = 5.1 Hz, 1 H), 1.49 - 1.70 (m, 1 H), 1.34 - 1.49 (m, 1 H), 1.05 - 1.32 (m, 4H), 0.87 (t. J = 7.4 Hz, 3 H), 0.78 (t, J = 6.6 Hz. 3H); ES-LCMS m/z 525 (M+Hf.
Referentni Primer 36: 2,2'-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksid-5-fenil-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil} iminojdietansulfonska kiselina trifluoroacetatna so
[0249]
[0250] U rastvor{(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,1-dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-iljmetil}amina (25 mg, 0.060 mmol) u DMF (2 mL) se doda natrijumova so 2-bromoetan sulfonske kiseline (127 mg. 0.600 mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći na 70 °C, ohladi na sobnu temperaturu, zakiseli do pH 3-4 sa sirćetnom kiselinom i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (MeCN/H20 sa 0.05% TFA) se dobija naslovljeni produkt (13 mg, 24%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (MeOH-d4) 5 ppm 8.23 (s, 1 H). 7.42 - 7.80 (m, 5 H), 6.68 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H). 4.72 (đ. J = 13.3 Hz, 1 H).4.40(d,J= 13.5 Hz. 1 H), 3.95 (d,J= 15.8 Hz, 1 H). 3.41 -3.83 (m. 8 H), 2.60 - 2.85 (m,l H), 1.85 - 2.27 (m, 2 H), 1.57 - 1.80 (m, 1 H), 1.22 - 1.53 (m. 3 H), 0.71 - 1.17 (m, 7H); ES-LCMS m/z 633 (M+H)<+.>
Referentni Primer 37: 2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2.3,4,5- tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]melil}amino)-2-oksoetansulfonska kiselina
[02511
[0252]U rastvor N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l ,l-dioksido-5-fenil-2,3.4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-2-hloracetamida (55mg. 0.112 mmol) u 1:1 smeši etanol/I-bO (6 mL) se doda natrijum sulfit (141 mg. 1.1 15 mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći na 80 °C, ohladi na sobnu temperaturu, zakiseli sa sirćetnom kiselinom do pH 3-4 i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (MeOFLDCM = 0: 100 do 30:70) se dobija naslovljeno jedinjenje (32 mg, 52%) kao beličasta čvrsta supstanca:
<>>H NMR (MeOH-d4) 8 ppm 7.94 (s, 1 H), 7.16 - 7.68 (m, 5 H), 6.28 (br. s., 1 H), 6.06 (br. s..
1 H), 4.39 (br. s., 2 H), 3.63 - 3.78 (m. 2 H), 3.43 - 3.59 (m, 4H), 2.06 - 2.49 (m, 1 H), 1.01 - 1.94 (m, 7H), 0.89 (t, J - 7.4 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 539 (M+H)\
Referentni Primer 38: [2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-lenil-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)-2-oksoetil]fosfonatna kiselina trifluoroacetatna so
[0253]Faza 1: smešaN-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5- fenii-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-2-hloracetamida (82 mg, 0.166 mmol) i trietil fosfita (2.9 mL, 16.63 mmol) se meša u toku noći na 135 °C. ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi dietil [2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)-2-oksoetiljfosfonat (99 mg, 98%) se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja: ES-LCMS m/z 595 (M+H)<+>.
[0254]Faza 2: u rastvor dietil [2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-đioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil }amino)-2-oksoetil]fosfonata (99 mg, 0.166 mmol) u DCM (5 ml.) se doda bromotrimetilsilan (0.065 rnL. 0.499 mmol) i reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Doda se nova količina bromotrimetilsilana (0.216 mL, 1.66 mmol) i reaktivna smeša se meša u toku noći. Reaktivna smeša se nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom i tretira sa H20. |0255) Prečišćavanjem sa RP-HPLC (MeCN/H20 sa 0.05% TFA) se dobija naslovljeno jedinjenje (69 mg, 63%, TFA so) kao sivo bela čvrsta supstanca: 'H NMR (MeOH-d4) 8 ppm 8.01 (s, 1 H), 7.35 - 7.75 (m. 5 H), 6.51 (s. 1 H), 6.42 (s. 1 H), 4.43 (d. J = 14.8 Hz, 1 H). 4.24 (d.J = 14.1 Hz, 1 H), 3.85 (d, J = 15.4 Hz. 1 H), 3.66 (br. s., 1 H). 3.61 (s. 3 H), 2.57 - 2.87 (m. 3 H), 1.96 - 2.13 (m, 2 H), 1.56 - 1.75 (m, 1 H), 1.22 - 1.49 (m, 3 H). 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 539 (M+H)<+>.
Referentni Primer 39: N-[2-{[(3R,5R)-3-butU3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5- tetrabidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)-2-oksoetil]glicin trifluoroacetatna so
[0256]
[0257]Faza 1: u rastvor N-[2-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l, 1-dioksiđo-5-lenil-2,3,4,5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin-8-il]metil}-2-hloracetamida (50 mg, 0.101 mmol) u DMF (3 mL) se dodaju kalijum karbonat (56.1 mg, 0.406 mmol), hidrohloridna so glicin metil estra (63.7 mg, 0.507 mmol) i kalijum jodid (67.3 mg, 0.406 mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći na 60 °C, ohladi na sobnu temperaturu i podeli između H20 i EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (MeOH: DCM = 0:100 do 20:80) se dobija metil N-[2-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)-2-oksoetil]glicinat (50 mg, 90%) kao bezbojno ulje: ES-LCMS m/z 546 (M+H)+.
[0258] Faza 2: u rastvor metil N-[2-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-beiizotiazepin-8-il]metil}amino)-2-oksoetil]glicinata (50 mg, 0.092 mmol) u 1:1:1 smeši THF/MeOH/H20 (9 mL) se doda litijum hidroksid (54.9 mg, 2.291 mmol). Reaktivna smeša se mesa na sobnoj temperaturi u toku noći. koncentruje pod sniženim pritiskom da se uklone organski rastvarati i zakiseli sa trifluorosirćetnom kiselinom. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (MeCN/IbO sa 0.05% TFA) se dobija naslovl jeno jedinjenje (15 mg, 21%. TFA so) kao bela čvrsta supstanca:<]>H NMR (MeOH-d-i) 8 ppm 7.90 (s, 1 H), 7.25 - 7.57 (m. 5 H). 6.33 (s. 1 H). 6.16 (s, 1 H), 4.39 (s. 2 H). 3.89 (d..1 = 5.9 FIz, 3 H), 3.61 (d.J = 15.2 Hz, 1 H), 3.55 (s, 31-1). 2.27-2.49 (m. 1 H), 1.79- 1.98 (m, 1 H), 1.62-1.79 (m, 1 H), 1.42 - 1.58 (m, 1 H), 1.17 - 1.38 (m, 3 H), 0.99 - 1.17 (m, 1 H). 0.90 (t. J = 7.4 Hz, 3 H), 0.82 (t. J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 532 (M+H)<+.>
Referentni Primer 40: (2-{[2-({[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-beiTSOtiazepin-8-iljmetil}ainino)-2-oksoetil]aminojetil)fosfonatna kiselina trifluoroacetatna so
[0259]
[0260]Faza 1: u rastvor N-{[(3R.5R)-3-butil3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-I,4-benzotiazepin-8-il]metil}-2-hloracetamida (50 mg, 0.101 mmol) u DMF (3 mL) se dodaju kalijum karbonat (28.0 mg, 0.203 mmol) i dietil (2-aminoetil)fosfonat (20.21 mg, 0.1 12 mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći na 60 °C. Doda se kalijum jodid (33.7 mg, 0.203 mmol) i reaktivna smeša se meša u toku noći na 60 °C, ohladi na sobnu temperaturu i podeli između H2O i EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), f iltrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (MeOH:DCM = 0:100 do 20:80) se dobija dietil 2-{[2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-1,1 -dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)-2-oksoetil]l]amino}etil)fosfonat (27 mg. 40%) kao bezbojno ulje: ES-LCMS m/z 638 (M+H)<4>.
[0261]Faza 2: u rastvor dietil (2-{[2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)-2-oksoctil]amino}etil)fosfonata (25 mg, 0.039 mmol) u DCM (5 mL) se doda bromotrimetilsilan (0.102 mL, 0.784 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, koncentruje pod sniženim pritiskom i zakiseli sa 1 N rastvorom hlorovodoniČne kiseline. Ostatak se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti pomoću RP-HPLC (MeCN/H20 sa 0.05% TFA) da se dobije naslovljeno jedinjenje (15 mg, 46%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (MeOH-dit) 8 ppm 7.96 (s, 1 H), 7.33 - 7.61 (m, 5 H). 6.41 (s. 1 H), 6.22 (s. 1 H), 4.25 - 4.50 (m, 2 H), 3.75 - 3.84 (m, 2 H). 3.69 (d. J = 15.2 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.34 (d. J = 15.2 Hz. 1 H). 3.05 - 3.22 (m, 2 H), 2.42 - 2.65 (m. 1 H). 1.71 - 2.02 (m, 4H). 1.51 - 1.69 (m, 1 H). 1.14 - 1.44 (m. 4H), 0.97 - 1.14 (m, 1 H), 0.92 (t..1 = 7.4 Hz, 3 H), 0.83 (t. J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 582 (M+H)<+>.
Referentni Primer 41 : 3-{[2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)-2-oksoetil]amino}glutama kiselina trifluoroacetatna so
[0262]
[0263]Faza 1: u rastvor N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(meliloksi)-l ,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metiI}-2-hloracetamida (55 mg, 0.1 12 mmol) u DMF (3 mL) se dodaju kalijum karbonat (61.7 mg, 0.446 mmol) i kalijum jodid (74.1 mg, 0.446 mmol). Reaktivna smeša se mesa na 60°C u toku noći, ohladi na sobnu temperaturu i podeli između H2O i EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanini rastvorom, suši (Na2S04), fdtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (MeOH:DCM = 0:100 do 10:90) se dobija dietil 3-{[2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-1,1 -dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro 1,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)-2-oksoetil]amino}glutarat (75mg, 100%) kao žuto ulje: ES-LCMS m/z 660 (M+H)<+.>
[0264]Faza 2: u rastvor dietil 3-{[2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2, 3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)-2-oksoetil]amino}glutarata (73.9 mg, 0.1 12 mmol) u 1:1:1 smeši THF/MeOH/H20 (6 mL) se doda litijum hidroksid (134 mg, 5.60 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, zakiseli sa sirćetnom kiselinom i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (MeCN/H20 sa 0.05% TFA) se dobija naslovljeno jedinjenje (20 mg, 21%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (MeOH-d4) 5 ppm 7.95 (s, 1 H), 7.34 - 7.66 (m, 5 H). 6.45 (s, 1 H). 6.30 (s. 1 H), 4.41 (d, J = 3.3 Hz. 2 H), 3.82 - 4.00 (m. 3 H). 3.74 (d, J = 15.4 Hz. 1 H). 3.58 (s. 3 H), 3.46 (d. J = 15.4 Hz. 1 H). 2.85 (d..1 = 5.7 Hz, 3 H). 2.45 - 2.72 (m, 2 H), 1.77 - 2.1 1 (m, 2 H), 1.49 - 1.72 (m, 1 H). 1.24 - 1.45 (m. 3 H). 0.97 - 1.13 (m. 1 H). 0.93 (t. J = 7.4 Hz. 3 H), 0.86 (i, .1 = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 604 (M+H)<+>.
Referentni Primer 42: 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(meliloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5- tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)-3-okso-l-propansulfonska kiselina amonij umova so
[0265]
[0266]Faza 1: u ledeno hladan rastvor {[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-I .l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amina (150mg, 0.233 mmol) u DCM (10 mL) se dodaju piridin (0.132 mL, 1.629 mmol) i 3-hlorpropanoil hlorid (0.045 mL, 0.465 mmol). Reaktivna smeša se meša 4 sata na sobnoj temperaturi a nakon toga podeli između H2O i DCM. Prečišćavanjem pomoću silika gela (MeOILDCM • 0:100 do 3:97) se dobija N-{[(3R,5R)-3-butil3-etil-7-(metiloksi)-l, 1 -dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-3 hlorpropanamid (105 mg, 89%) kao bezbojno ulje: ES-LCMS m/z 508 (M+H)<+>.
[0267]Faza 2: u rastvor N-{[(3R,5R)-3-butil3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrabidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-3 hlorpropanamida (150mg, 0.296 mmol) u 1:1 smeši etanol/EbO (10 mL) se doda natrijum sulfit (186 mg, 1.479 mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći na 60 °C, ohladi na sobnu temperaturu, zakiseli sa sirćetnom kiselinom i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (MeCN/HaO sa 0.5% NH4OH) se dobija naslovljeno jedinjenje (27 mg, 15%, NH3so) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (MeOH-d4) 5 ppm 8.31 - 8.49 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H). 7.13 - 7.55 (m. 5 H). 6.20 (s, 1 H), 6.04 (s. 1 H), 4.18 - 4.37 (m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.44 (d, J - 14.8 Hz, 1 H), 2.95 - 3.1 1 (m, 3 H), 2.57 - 2.73 (m, 2 H), 2.08 - 2.31 (m, 1 H), 1.67 - 1.85 (m, 1 H), 1.48 - 1.66 (m, 1 H), 1.32 - 1.46 (m, 1 H), 1.03 - 1.32 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 311); ES-LCMS m/z 553 (M+H)<+.>
Primer 43: 3-({[(3R,5S)-3-butil-3-eti]-7-(metiloksiH^
1,4-benzotiazepin~8-i]]metil}aniino)g]utama kiselina
[0268]
[0269]Faza 1: rastvor (3R,5S)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l.4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1 -dioksida (lOOmg, 0.241 mmol) i dimetil 3-aminoglutarata (63.2 mg, 0.361 mmol) u 1,2-dihloretanu (4 mL) se meša 30 min a nakon toga tretira sa sirćetnom kiselinom (0.069 mL, 1.203 mmol). Reaktivna smeša se meša l h, tretira sa NaHB(OAc)3 (102 mg, 0.481 mmol), meša na sobnoj temperaturi u toku noći i neutrališe sa 2N vodenim rastvorom natrijum karbonata. Nakon mešanja u toku 30 minuta, smeša se ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na-SOi). fdtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (EtOAc/heksani = 1:4 do 1:1) se dobija dimetil 3-({[(3R.5R)-3-butil-3-elil-7-(metiloksi)-l, 1 - dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarat (92.7 mg,
67%) kao bezbojno ulje: 'H NMR (CDCb) 8 ppm 7.99 (s, I H), 7.21 - 7.52 (m. 5 H), 6.12 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H). 3.74 (d, J = 5.3 Hz, 2 H). 3.66 (s, 6H), 3.50 (s. 3 H), 3.23 - 3.44 (m, 2 H). 3.05 (d, .1 = 14.6 Hz, 1 H), 2.56 (d, J = 6.2 Hz, 4H). 2.26 - 2.44 (m, 1 H), 1.67 - 1.87 (m, 2 H), 1.03 - 1.56 (m, 7H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.76 (l. J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 575
(M+H)<+>.
[0270]Faza 2: u rastvor dimetil 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-ctil-7-(mctiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarata (92 mg. 0.160 mmol) u 1:1.1 smeši THF/MeOH/HzO (6 mL) se doda litijum hidroksid monohidrat (67.2 mg, 1.601 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga delimično koncentruje pod sniženim pritiskom da se uklone organski rastvarači. Vodena faza se podesi na pH 5 sa 1 N rastvorom hlorovodoniČne kiseline. Beli precipitat se sakupi filtriranjem i suši na vazduhu da se dobije naslovljeno jedinjenje (42mg. 45%) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (DMSO-d6) 8 ppm 7.94 (s, 1 H). 7.41 (d, J = 4.3 Hz, 4H). 7.26 - 7.38 (m. 1 H). 6.10 (s. 1 II), 5.93 (br. s.. 1 H), 3.80 (s, 2 II). 3.55 (d, J = 14.9 Hz, 1 H). 3.08 (d, J = 14.9 Hz. 1 H).
2.57 - 2.76 (m. 1 H), 2.31 - 2.47 (m. 3 H). 2.04 - 2.21 (m. 1 H), 1.55 - 1.82 (m, 1 H), 1.07 - 1.51 (m, 7H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.66 (t, J = 7.2 Hz. 3H); ES-LCMS m/z 547 (M+H)<+>.
Primer 44: N-{[(3R.5S)-3-butil-3-etil-7-(me^
4-benzotiazepin-8-il]metil}glicin trifluoroacetatna so
[0271]
[0272]Faza 1: u rastvor (3R,5S)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksida (lOOmg, 0.241 mmol) u 1,2-dihloretanu (4 mL) se dodaju 1,1-dimctiletil glicinat (47.3 mg, 0.361 mmol) i sirćetna kiselina (0.069 mL, 1.203 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi, tretira sa NaHB(OAc).i (102 mg, 0.481 mmol) i meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda 2M vodeni rastvor natrijum karbonata i ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim slanim rastvorom, suše (Na2SO.i), filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (EtOAc:heksani = 1:4 do 1:1) se dobija 1.1-dimetiletil N-{[(3R, 5S)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)~1.1 -dioksido5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin-8-il]metil}glicinat (35.8 mg, 28.0%) kao bezbojno ulje: 'H NMR (CDCb) 8 ppm 7.97 (s, 1 H), 7.30 - 7.58 (m, 6H), 6.15 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 3.52 (s, 3 II), 3.42 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 3.27 (s, 2 H), 3.06 (d. J = 14.7 Hz, 1 H), 2.26 - 2.48 (m, 1 H), 1.72 - 1.92 (m. 2 H), 1.06-1.41 (m, 8 H), 0.90 (t, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 531 (M+H)<+>.
[0273]Faza 2: smeša 1,1-dimetiletil N-{[(3R,5S)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-feniI-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}glicinata (34.0 mg. 0.064 mmol) se tretira sa 4N rastvorom vodonik hlorida u 1.4-dioksanu (1.600 mL, 6.40 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (uz eluiranje sa MeCMThO sa 0.05% TFA-HiO i 0.05% TFA-MeCN) se dobija naslovljeno jedinjenje (35 mg, 77%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (DMSO-d6) 8 ppm 9.01 - 9.40 (m, 21-1), 8.07 (s, 1 H), 7.17 - 7.56 (m, 5 H). 6.16 (s, 1 H). 5.95 (br. s., 1 H). 4.10 -4.31 (m, 2 H). 3.84 (br. s., 2 H), 3.62 (d..1 = 14.3 Hz.
1 H). 3.56 - 3.72 (m, 1 H), 3.48 (s. 3 H), 3.1 1 (d. J = 14.6 Hz, 1 H). 2.09 - 2.26 (m, 1 H), 2.07 (s, 1 H), 1.62 - 1.84 (m, 1 H). 1.00 - 1.56 (m, 6H). 0.86 (t. J = 6.6 Hz. 3 H), 0.68 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 475 (M+H)+
Referentni Primer 45: {[(3R,5S)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}fosfonatna kiselina trifluoroacetatna so
[0274]
[0275]Faza 1: u ledeno hladan rastvor imidazola (130 mg, 1.916 mmol) u DCM (5 mL) se doda trifenilfosfin (251 mg, 0.958 mmol) a nakon toga u kapima se doda brom (0.049 mL. 0.958 mmol). Polako se dodaje rastvor [(3R,5S)-3-butil3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksiđo-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metanola (200mg, 0.479 mmol) u DCM (5 mL). Reaktivna smeša se meša 2 sata na 0 °C. Doda se vodeni rastvor natrijum sulfita i dobijena smeša razdvoji. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM a kombinovani organski slojevi se suše (Na2SO"4), filtriraju i koncentruju. Prečišćavanjem pomoću silika gela (EtOAc/heksani=l :10 do 1:2) se dobija (3R,5S)-3-butil3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin 1,1-dioksid (149mg, 64%) kao bela čvrsta supstanca: 11—I NMR (CDCb) 8 ppm 8.06 (s, 1 H), 7.28 - 7.54 (m, 5 H), 6.17 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.38 - 4.62 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.44 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 3.09 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 2.38 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1 H), 1.81 (dd, J = 14.7, 7.4 FIz, 1 H), 1.11 - 1.59 (m, 8 H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 482 (M+H)<+.>
[0276]Faza 2: u rastvor (3R,5S)-8-(bromometil)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin 1,1-dioksida (149 mg, 0.310 mmol) u toluenu (10 mL) se doda trietil fosfit (0.163 mL, 0.930 mmol). Reaktivna smeša se zagreva pod refluksom u toku noći. ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću silika gela (EtOAc:heksani = 50:50 do 100:0) se dobija dietil {[(3R,5S)-3-butil-3-etil 7-
(metiloksi)-1.4-benzotiazepin-8-il]metiI}fosfonat (132 mg, 79%) kao bistro ulje: 'li NMR (CDCb) 6 ppm 7.97 (d, J = 2.7 Hz. 1 H), 7.28 - 7.50 (m, 5 H). 6.13 (s. 1 H). 6.04 (s, 1 H). 3.88 -4.25 (m, 5 H). 3.51 (s, 3 H), 3.40 (d. J = 14.8 Hz, 1 H), 3.10 - 3.27 (m, 2 H), 3.03 (d..1 = 14.8 Hz, 1 H), 2.37 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 1 H), 1.79 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 1 H), 1.41 - 1.58 (m, 2 H), 1.10 - 1.40 (m, 12 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3 H). 0.75 (t. J = 7.2 HZ, 3H)
[0277] Faza 3: u ledeno hladan rastvor dietil {[(3R.5S)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l .1-dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin-8-il]metil}fosfonata (132mg, 0.246 mmol) u DCM (5 mL) se doda bromotrimetilsilan (0.159 mL. 1.228 mmol). Reaktivna smeša se zagreje na sobnu temperaturu, meša u toku noći i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između H2O i DCM. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa RP-HPLC (uz eluiranje sa MeCN/H20 sa 0.05% TFA-H2O i 0.05% TFA-MeCN) se dobija naslovljeno jedinjenje (49 mg, 32%, TFA so) kao bela čvrsta supstanca: 'II NMR (CDCb) 5 ppm 7.87 (br. s., 1 H), 7.31 - 7.70 (m, 5 H), 5.95 - 6.46 (m, 2 H), 3.46 - 3.62 (m, 3 H), 3.20 - 3.43 (m. 2 H), 2.38 - 2.90 (m, 2 H), 1.76 (br. s., 1 H), 1.07 - 1.53 (m. 5 H), 0.96 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.81 (t, .1 = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 482 (M+H)<+>.
Primer 46: N-f[(3R,5R)-3-butii-3-etil-4-hidroksi-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4.5- tetrahidro-1,4-benzotiazepi n-8-il] meti 1} gl icin
[0278]
[0279] (3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroksi-7-(metiloksi)-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (410 mg, 0.95 mmol) i 1,1-dimetiletil glicinat (187 mg, 1.43 mmol) se kombinuju u DCM (210 mL) ismeša meša 30 min na temperaturi sredine. Smeša se tretira sa NaHB(OAc)3(403 mg, 1.90 mmol) i reaktivna smeša se meša 2 dana na temperaturi sredine nakon Čega LCMS pokazuje konverziju u traženi produkt. Smeša se podeli između DCM i slanog rastvora i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM a organske faze se kombinuju, suše preko MgS04, filtriraju i koncentruju do konzistencije bistrog ulja. Prečišćavanjem na 40 g silika gela uz eluiranje sa 20 do 60% EtOAc/heksani se dobija t-butil estar međuproizvod kao bistro ulje: LC-MS (ES<+>) m/z 547.40 [M+H]. Međuproizvod se rastvori u dietil etru (20 mL) i tretira sa 4N rastvorom HCl u dioksanu (20 mL, 66 mmol) na temperaturi sredine. Smeša se meša u toku noći nakon čega se smeša koncentruje do sušenja i prečisti pomoću RP-HPLC (30 X 150 Sunfire kolona; 47.5 mL/min: MeCN + 0.05% TFA & H20 + 0.05% TFA) da se dobije N-{ [(3R.5R)-3-butil-3-etil-4-hidroksi-7-(metiloksi)-l.] -dioksido-5-fenil-2.3,4.5-tetrahidro-l .4-benzotiazepin-8-il]metil}glicin (306 mg, 65.6% prinos) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, DMSO-dć) 6 ppm 0.79 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.86 (t, .1=7.3 Hz, 3 H), 3.01-1.53 (m, 5 H), 1.58-1.72 (m, 1 H), 1.78-1.92 (m, 1 H), 1.96-2.15 (m. 1 H), 3.28-3.45 (m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.74 (s, 1 H), 3.80-4.31 (m, 4 H), 6.18 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.33-7.40 (m, 1 H), 7.44 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 7.47-7.69 (m. 2 H), 8.04 (s. 1 H), 8.14 (s, 1 H). 9.19 (br. s.. 1 H). 9.34 (br. s., 1 H)
(uočen je jedan više proton); LC-MS (ES") m/z 489.4 [M-l]; LC-MS (ES<+>) m/z 491.3 [M+H].
Referentni Primer 47: t2SV2-((r(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksiVl.l-dioksido-5-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)-4-(metilsulfonil)buterna kiselina
[0280]
[0281]1,1-dimetiletil N-{[(3R,5R)-3-butil-3-elil-7-(metiloksi)-l.l-đioksido-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-metioninat (270 mg. 0.45 mmol) rastvoren u TFA (3.4 mL, 44.6 mmol) se ohladi u ledenom kupatilu i u kapima tretira dodavanjem FI2O2 (100 111, 0.982 mmol). Smeša se ostavi da se zagreje na 22 °C i meša u toku noći nakon čega LCMS pokazuje potpunu konverziju u traženi produkt sa veoma malom količinom sulfoksida kao nečistoća. Reaktivna smeša se koncentruje do sušenja i prečisti pomoću RP-HPLC da se dobija (2S) 2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il] metil}amino)-4-(metilsulfoniI)buterna kiselina (207 mg, 80% prinos) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d(,) 6 ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H).
0.80 (t,J=7.4 Hz. 3 H), 0.97-1.28 (m, 4 H). 1.32-1.54 (m, 2 H), 1.68-1.80 (m, 1 H), 1.88-2.13 (m, 3 H), 2.59 (d, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 3.06 (d, .1=14.9 Hz. 1 H), 3.1 1-3.27 (m, 3 H), 3.44 (s, 3
H). 3.55 (d, J=15.0 Hz, 1 H), 3.66-3.74 (m. 1 H), 3.76-3.86 (m. 1 H), 5.94 (ci, .1=9.2 Hz, 1 H) 6.10 (s. 1 H) 7.27-7.37 (m. 1 H) 7.37-7.47 (m, 4 H) 8.00 (s. 1 H) (2 nisu uočeni protoni);LC-MS(ES+) m/z 581.3 [M+H]. Referentni Primer 48: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(meiiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5- tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-N-hidroksiglicinI0282J
[0283]1,1 -dimetiletil N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-1,1 -dioksido-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}glicinat (80 mg, 0.15 mmol) rastvoren u DCM (5 mL) se tretira sa m-CPBA (33.8 mg, 0.15 mmol) a nakon toga meša 16 h na 22 °C. Smeša se razblaži sa DCM i meša 15 min sa 10% vodenim rastvorom Na2S03. Organska faza se izdvoji, suši preko MgS04, fdtrira i koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti na 40 g silika gela uz eluiranje sa 30 do 100% EtOAc/heksani se dobiju dva odvojena produkta kojima dalje nisu određene karakteristike. Oba produkta se odvojeno konvertuju u naslovljeno jedinjenje po niže datoj proceduri.
[0284]Prvi produkt (35 mg, 0.064 mmol) rastvoren u DCM (1.5 mL) i MeOH (1.5 mL) se tretira 2 h na 22 °C sa sirćetnom kiselinom (0.011 mL, 0.20 mmol) i NaCNBH4(12 mg, 0.19 mmol), nakon Čega LCMS pokazuje jasnu konverziju u međuproizvod t-Bu-estar. Doda se trifluorosirćetna kiselina (4.95 uL, 0.064 mmol) i smeša se meša 16 h na 22 °C nakon čega LCMS pokazuje konverziju u produkte sa MM = 474 i 490. Reaktivna smeša se koncentruje do sušenja a ostatak se prečisti pomoću RP-HPLC (30 X 50 Sunfire kolona na 55 mL/min; MeCN + 0.05% TFA & H20 + 0.05% TFA se koriste kao eluanti; to 100% u toku 8 minuta) da se dobije N-{ [(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-1,1 -đioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il] metil}-N-hidroksid glicin (18.9 mg, 60.0% prinos): LC-MS (ES-) m/z 489.2 [M-l]. LC-MS (ES<+>) 490.9 [M+H]. 'H NMR materijala ne može da se predstavi zbog fizičkih osobina naslovljenog jedinjenja.
[0285] Drugi produkt (15mg, 0.028 mmol) se podvrgne sličnim uslovima da se dobije naslovljeno jedinjenje koje je identično sa prethodno izrađenim naslovljenim jedinjenjem: LC-MS (ES-) m/z 489.1 [M-l]. LC-MS (ES<+>) m/z 491.2 [M+H].
Referentni Primer 49: N-;[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2.3A5- tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-N-metilglicin amonijumova so [0286|
[0287] Suspenzija 1,1-dimetiletil N-metilglicinat.HCI (164 mg, 0.902 mmol) u DCM (3 mL) se 15 minuta, na temperaturi sredine, tretira sa TE A (0.126 mL. 0.90 mmol) nakon čega se doda(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (250 mg, 0.60 mmol) i smeša se meša 1 h. Doda se NaHB(OAc)3(255 mg, 1.20 mmol) i reaktivna smeša se meša 16 h na temperaturi sredine nakon čega LCMS pokazuje konverziju u traženi produkt. Smeša se podeli između DCM i slanog rastvora i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM a organske faze se kombinuju, suši preko MgS04, filtriraju i koncentruju do konzistencije bistrog ulja. Ostatak se prečisti na 40 g silika gela uz eluiranje sa 20 do 60% EtOAc/heksani se dobija t-butil estar međuproizvod (196 mg) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.97-1.27 (m, 4 H) 1.33-1.55 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.67-1.79 (m, 1 H)
2.00-2.11 (m, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.60 (d, .1=9.8 Hz, 1 H) 3.06 (d. J=14.8 Hz, 1 H) 3.20 (s. 2 H) 3.42 (s, 3 H) 3.53 (d, .1=14.8 Hz, 1 H) 3.57-3.68 (m. 2 H) 5.93 (d..1=9.8 Hz, 1 H) 6.09 (s. 1 H) 7.29-7.37 (m, 1 H) 7.41 (d, J=4.3 Hz, 4 H) 7.95 (s, 1 H).
[0288] Estar se rastvori u dietil etru (20 mL) i tretira sa 4N rastvorom HCl u dioksanu (20 mL, 80 mmol) na temperaturi sredine. Smeša se meša u toku noći nakon čega LCMS pokazuje -80% konverzije u kiselinu. Reaktivna smeša se meša još 24 h nakon čega LCMS pokazuje potpunu konverziju. Smeša se koncentruje do sušenja i prečisti pomoću RP-HPLC (30 X 100 XBridge kolona ; Acetonitril + 0.2% NH4OH i H2O + 0.2 NH4OH se koriste kao sistem rastvarača; 10% do 70% u toku 8 minuta. 100% do 100% do 10 minuta) se dobija N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-1,1 -dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l ,4-benzoliazepin-8-ilJ m etii}-N-metilglicin (130 mg, 44.2% prinos) amonijumova so kao bela čvrsta supstanca: "H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 0.75 (t. J=7.0 Hz, 3 H) 0.80 (t, 1=7.4 Hz, 3 H) 0.96-1.28 (m, 4 H) 1.32-1.53 (m. 2 11) 1.68-1.80 (m. 1 H) 1.99-2.1 1 (m, 1 H) 2.30 (s. 3 H) 2.62 (d. J=9.4 Hz. 1 H) 3.07 (d, J=l 4.9 Hz. 1 H) 3.24 (s, 2 H) 3.42 (s. 3 H) 3.54 (d, 91 = 14.9 Hz, 1 H) 3.69 (s, 2 H) 5.93 (d, .1=8.2 Hz. 1 H) 6.10 (s, 1 H) 7.33 (dq, J=8.5, 4.2 Hz, 1 H) 7.41 (d. J=4.3 Hz. 4 H) 7.98 (s, 1 H) (COOH proton nije uočen); LC-MS (ES<+>) m/z 489.3
[M+H],
Primer 50: 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroksi-7-(meliloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4.5- tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarna kiselina trifluoroacetatna so
[02891
[0290]Dimetil 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroksi-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarat (304 mg, 0.52 mmol) rastvoren u THF (5 mL) se na temperaturi sredine tretira sa 1 M rastvorom LiOH (5.15 mL, 5.15 mmol) a nakon toga energično meša 2 h. Reaktivna smeša se koncentruje da se ukloni THF a preostali vodeni deo se tretira sa 1 N rastvorom HCl sve dok ne započne precipitacija (pH = 5). Gumasta smeša se tri puta ekstrahuje sa DCM a organske faze se kombinuju, suše preko MgSCU, filtriraju i koncentruju do sušenja. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (30 X 150 Sunfire kolona na 47.5 mL/min; MeCN + 0.05% TFA & H20 + 0.05% TFA se koriste kao sistem rastvarača; 10% do 80% u toku 3 0 minuta) da se dobije [2-[((3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroksi-7-(metiloksi)-l, 1 -dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutama kiselina (273.5 mg. 94% prinos) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 0.79 (1, J=7.1 Hz, 3 H), 0.85 (t, 3=7A Hz, 3 H). 1.06-1.37 (m, 4 H), 1.37-1.50 (m, 1 H), 1.58-1.71 (m, 1 H), 1.78-1.93 (m. 1 H), 2.00-2.14 (m, 1 H). 2.67-2.88 (m, 4 H), 3.16 (s, 1 H), 3.26-3.45 (m, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 3.71-3.85 (m, 1 H), 4.26 (br. s.. 2 H), 6.16 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.32-7.40 (m, 1 H). 7.44 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 7.46-7.65 (m, 2
H), 8.05 (s. 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.62 (br. s.. 2 H). 12.92 (br. s.. 2 H) (uočena su 2 ekstra protona). LC-MS (ES-) m/z 561.20 [M-l]. Referentni Primer 51 : {2-[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-] .1 -dioksido-5-fenil-2.3.4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il]etil} fosfonatna kiselina bis-amonijumova so[0291J
[0292]Dietil {(E-2-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l, 1 -dioksiđo-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]etenil) fosfonat (240 mg. 0.44 mmol) rastvoren u EtOH (20 mL) se tretira sa 10% paladijumom na ugljeniku (46.5 mg, 0.44 mmol) u atmosferi vodonik gasa, na 23 °C, u toku noći. Katalizator se izdvoji fdtriranjem i filtrat se koncentruje do sušenja da se dobije međuproizvod fosfonat kao bistro ulje. Ostatak se rastvori u DCM (10 mL) i 16 h tretira sa bromotrimetilsilanom (0.227 mL, 1.75 mmol) na 23 °C uz mešanje. Reaktivna smeša se koncentruje do sušenja a nakon toga prečisti pomoću RP-HPLC (30x100 XBridge kolona, MeCN/H20 koja sadrži 0.2% NH4OH pufer. 10 do 80 do 100% u toku 8 min) da se dobije {2-[(3R55R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-đioksido-5-feniI-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-iljetil}fosfonatna kiselina (88 mg, 40.7 % prinos) bis-amonijum so kao bela Čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, DMSO-dć) 5 ppm 0.70-0.85 (m, 6 H) 0.97-1.30 (m, 4 H) 1.29-1.64 (m, 4 H) 1.67-1.81 (m, 1 H) 2.00-2.12 (m, 1 H) 2.58 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 2.63-2.79 (m, 2 H) 3.05 (d. J=14.9 Hz, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.50 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.05 (s. 1 H) 7.26-7.36 (m, 1 H) 7.36-7.46 (m, 4 H) 7.65 (s. 1 H)
(nisu uočeni protoni fosforne kiseline); LC-MS (ES<+>) m/z 496.3 [M+H].
Primer 52: N-}r(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetraliidro-
l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-serin bis-amonijumova so
[0293]
|0294] Suspenzija 1,1-dimetiletil L-serinat.HCl (238 mg. 1.20 mmol) u DCM (8 mL) se 15 min tretira sa TEA (0.168 rnL, 1.20 mmol) na temperaturi sredine nakon čega se doda (3R,5R)-3-buti]-3-etiI-7-(metiloksi)-5-tenil 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (250 mg, 0.60 mmol) i smeša se meša 1 h. Doda se NaHB(OAc)3(319 mg, 1.504 mmol) i reaktivna smeša se meša 16 h na temperaturi sredine. Smeša se podeli između DCM i slanog rastvora i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM aorganske faze se kombinuju, suše preko MgS04. filtriraju i koncentruju do konzistencije bistrog ulja. Ostatak se tretira sa 4N rastvorom HCl u dioksanu (10 mL, 40.0 mmol) na 22 °C uz mešanje u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje đo sušenja a nakon toga prečisti pomoću RP-HPLC (30x100 XBridge kolona, MeCN/H20 koja sadrži 0.2% NH4OH pufer. 10 do 70 do 100% u toku 8 min) da se dobije N-{ [(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l ,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-serin (194 mg, 63.9% prinos) bis-amonijum so kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 II) 0.96-1.29 (m, 4 H) 1.32-1.54 (m, 2 H) 1.66-1.82 (m, 1 H) 1.98-2.13 (m, 1 H) 2.62 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 3.06 (d, J=15.0 Hz, 1 H) 3.16 (t. J=5.2 Hz, 1 H) 3.45 30 (s, 3 H) 3.56 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.65 (qd, J=l 1.1, 5.2 Hz, 2 H) 3.79-3.94 (m, 2 H) 5.02 (br. s., I H) 5.94 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 7.28-7.37 (m, 1 H) 7.37-7.47 (m, 4 H) 8.02 (s, 1 H) (nisu uočene 2 zamenljive); LC-MS (ES<+>) m/z 505.3 [M+H].
Referentni Primer 53: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l ,l-dioksido-5-fenil-2.3,4.5- tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil} -L-cistin bis-amonijumova so
[0295]
[0296] Dimetil N-{[(3R,5R)-3-butiI-3-etil-7-(metiloksi)-lJ-dioksido-5-feniI-2,3,4?5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-cistinat (167 mg, 0.25 mmol) rastvoren u THF (5 mL) se tretira sa 1 M rastvorom LiOFl (5 mL, 5.0 mmol) a nakon toga energično meša 1 h. Smeša se neutrališe sa 1 N rastvorom HCl (5 mL) i koncentruje da se ukloni THF. Ostatak se ekstrahuje dva puta sa DCM a organske faze se kombinuju, suše preko MgS04, filtriraju i koncentruju do sušenja. Deo ostatka se prečisti pomoću RP-HPLC (30 X 100 XBridge kolona; MeCN + 0.2% NH4OH i H20 +0.2% NH4OH se koriste kao sistem rastvarača; 10% do 70% u toku 8 minuta) da se dobije N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il] metil}-L-cistin (20.5 mg, 0.032 mmol, 12.81 % prinos) kao bela čvrsta supstanca: LC-MS (ES-) m/z 638.25 [M-l]; LC-MS (ES<+>) m/z 640.27
Referentni Primer 54: {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroksi-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}fosfonatna kiselina
[0297[
[0298]Dietil {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroksi-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}fosfonat (48.5 mg, 0.088 mmol) rastvoren u DCM (1 ml.) se na temperaturi sredine tretira 16 h sa bromo(trimetil)silanom (67.1 mg, 0.44 mmol). Reaktivna smeša se koncentruje do sušenja a nakon loga prečisti pomoću RP-HPLC (30 X 75 Sunfire kolona na 55 mL/min; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFA se koriste kao sistem rastvarača; 10% do 80% u toku 11 minuta) da se dobije {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroksi-7-(metiIoksi)-l, 1 -dioksiđo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin-8-il]metil}fosfonatna kiselina (35.3 mg, 81 % prinos) kao bela Čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.82-0.94 (m, 3 H), 1.05-1.52 (m, 5 H), 1.55-1.67 (m, 1 H), 1.77-2.02 (m, 1 H), 2.02-2.15 (m, 1 H), 2.83-3.10 (m, 2 H), 3.26-3.43 (m. 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.96 (s, 0 H), 6.09 (s, 1 H). 6.33 (s, 1 H), 7.30-7.38 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2 H). 7.45-7.58 (m, 2 H), 7.84 (d..1=2.5 Hz. 1 H), 8.00-8.05 (m, 1 H); LC-MS (E-s-) m/z 496-38 [M-l]. LC-MS (ES<+>) m/z 498.18 [M+H].
Referentni Primer 55:lfEV2-[f3R.5RV3-buti1-3-elil-7-fmetiloksiV1 .l-dioksido-5-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin-8-il] etenil]-fosfonatna kiselina bis-amonijumova so
[0299] Dietil :{(E)-2-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-{metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]etenil}fosfonat (95 mg. 0.173 mmol) se rastvori u DCM (4 mL) i na 22 °C u toku noći uz mešanje tretira sa bromotrimetilsilanom (0.090 mL, 0.69 mmol). Reaktivna smeša se koncentruje do sušenja i sirovi produkt se prečisti pomoću RP-HPLC (30x100 XBridge kolona. MeCN/H20 koja sadrži 0.2% NH4OH pufer, 10 do 50 do 100% u toku 8 min) da se dobije :{(E)- 2-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]etenil}fosfonatna kiselina (51 mg. 59.8% prinos) bis-amonijumova so kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, DMSO-đf,) 5 ppm 0.76 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.81 (t, .1=7.4 Hz, 3 H) 0.98-1.30 (m, 4 H) 1.31-1.55 (m. 2 H) 1.67-1.81 (m, 1 H) 2.00-2.14 (m, 1 H) 2.65 (d, J=10.2 Hz, l H) 3.08 (d, J=14.9 Hz. 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.55 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=10.O Hz, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 6.31 (dd. J=17.4, 13.9 Hz,
1 II) 7.13 (dd, J=19.3, 17.8 Hz, 1 H) 7.28-7.37 (m. 1 H) 7.42 (d, J=4.5 Hz, 4 H) 7.93 (s, 1 H)
(nisu uočeni protoni kiseline). Konstanta velikog udvajanja (17.57 Hz) ukazuje na E izomer; LC-MS (ES<+>) m/z 494.3 [M+H].
Referentni Primer 56: N--I K3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksiVl.l-dioksido-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-treonin amonijumova so
[0300]
[0301]Suspenzija 1.1-dimetiletil L-hreoninata (255 mg, 1.20 mmol) u DCM (3 ml.) se na temperaturi sredine 15 min tretira sa TEA (0.168 mL, 1.20 mmol) nakon Čega se doda (3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1.1-dioksid (250 mg, 0.602 mmol) i smeša se meša 1 h. Doda se NaHB(OAc)3(255 mg, 1.20 mmol) i reaktivna smeša se meša 16 h. Smeša se podeli između DCM i slanog rastvora i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM a organske faze se kombinuju, suše preko MgS04, fdtriraju i koncentruju da se dobij međuproizvod estar kao bistro ul je. Ostatak se tretira sa 4N rastvorom HCl u 1,4-dioksanu (10 mL, 40.0 mmol) na temperaturi sredine u toku noći. Smeša se koncentruje do sušenja a nakon toga prečisti pomoću RP-HPLC XBridge kolona, MeCN/H20 koja sadrži 0.2% NH4OH pufer, 10 do 70 do 100% u toku 10 min) da se dobije N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7KmetHoksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-treonin (188 mg, 60.2% prinos) amonijumova so kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d«) 5 ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz. 3 H) 0.97-1.28 (m, 4 H) 1.16 (d, 91=6.4 Hz, 3 H) 1.33-1.54 (m. 2 H) 1.68-1.79 (m, 1 H) 2.00-2.12 (m, 1 H) 2.59 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 2.96 (d, .1=4.7 Hz, 1 H) 3.06 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.44 (s, 3 H) 3.54 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.67-3.93 (m, 3 H) 5.94 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 6.09 (s. 1 H) 7.29-7.37 (m, 1 H) 7.37-7.46 (m. 4 H) 8.03 (s, 1 H) (nisu uočena 3 zamenljiva protona); LC-MS (ES<+>) m/z 519.3 [M+H].
Referentni Primer 57: l-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2.3,4.5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil} -D-prolin amonijumova so
[0302]
[0303]1,1-Dimetiletil D-prolinat (206 mg, 1.20 mmol) i (3R,5R)-3-butil-3-etiI-7-(metiloksi)-5-lenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (250 mg, 0.60 mmol) se kombinuju u DCM (5 mL) i smeša se meša 1 h. Doda se NaHB(OAc)3(319 mg, 1.50 mmol) i reaktivna smeša se meša 3 dana na temperaturi sredine. Smeša se podeli između DCM i H20 i faze se razdvoje. Vodena faza sc ekstrahuje sa DCM a organske faze se kombinuju, suše preko MgS04, filtriraju i koncentruju do konzistencije bistrog ulja. |0304]Ostatak se tretira sa TFA (4 mL. 51.9 mmol). 3 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se koncentruje do sušenja a nakon toga prečisti pomoću RP-HPLC (30 X 100 XBridge kolona; MeCN + 0.1% NILOH i H2O+O.I % NH4OH se koriste kao sistem rastvarača: 10% do 70% u toku 8 minuta) da se dobije l-{[(3R,5R)-3-butil-3-eti]-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metili-D-prolin amonijumova so (333 mg,
>99% prinos) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, DMSO-dć) 5 ppm 0.75 (t. J=7.0 Hz. 3 H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.95-1.31 (m, 4 H). 1.34-1.56 (m, 2 H). 1.67-2.14 (m. 5 H), 2.36-2.47 (m, 1 H). 2.58-2.81 (m, 1 H). 3.06 (đ, .1-15.0 Hz, 1 H). 3.14-3.27 (m. 1 H). 3.35-3.47 (m, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.62 (d, J=15.0 Hz. 1 H), 4.17-4.30 (m, 1 H). 4.36 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 4.50 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 5.96 (br. s.. 1 H), 6.17 (s. 1 H). 7.31-7.55 (m, 5 H), 8.09 (s. 1 H), 9.84 (br. s., 1 H); LC-MS (ES-) m/z 513.6 [M-l ]. LC-MS (ES<+>) m/z 515.3 [M+H].
Referentni Primer 58: N2-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3.4.5- tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-lizin amonijumova so
[0305]
[0306]Suspenzija 1,1-dimetiletil N6-{[(l,l-dimetiletil)oksi]karbonil}-L-lizinat.HCl (890 mg, 2.63 mmol) u DCM (10 ml.) se na temperaturi sredine 15 min tretira sa TEA (0.380 mL, 2.73 mmol) nakon čega se doda (3R,5R)-3-butil-3-elil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1.1-dioksid (600 mg. 1.444 mmol) i smeša se meša 1 h. Doda se NaHB(OAc)3 (765 mg, 3.61 mmol) i reaktivna smeša se meša 16 h na temperaturi sredine. Smeša se podeli između DCM i slanog rastvora i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM a organske faze se kombinuju, suše preko MgS04, filtriraju i koncentruju do konzistencije bistrog ulja. Ostatak se na 22 °C uz mešanje u toku noći tretira sa 4N rastvorom HCl u 1,4-dioksanu (10 mL, 40.0 mmol). Smeša se koncentruje do sušenja i prečisti pomoću RP-HPLC (30x100 XBridge kolona, MeCN/H20 koja sadrži 0.2% NH4OH pufer, 10 do 80 do 100% u toku 10 min) da se dobije N<2->{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksiđo-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-lizin (297 mg. 37.7% prinos) amonijumova so kao ružičasta pena: 'H NMR (400 MHz. DMSO-cfe) 8 ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz. 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz. 3 H) 0.97-1.60 (m. 12 H) 1.67-1.80 (m. 1 H) 1.99-2.14 (m, 1 H) 2.54 (d, J=9.8 Hz. 1 H) 2.64-2.78 (m, 3 H) 3.06 (d. J=l 4.9 Hz. 1 H) 3.41 (s. 3 H) 3.50 (dd. J=15.0. 9.3 Hz, 2 H) 3.65 (d..1=15.0 Hz, 1 H) 5.94 (d, .1=9.6 Hz. 1 H) 6.06 (s. 1 H) 7.32 (dq. J=8.5. 4.2 Hz, 1 H) 7.41 (d, .1=4.5 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) (nisu uočena 4 zamenljiva protona); LC-MS (ES+) m/z 546.4 [M+H]. Referentni Primer 59: N2-[[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksid-5-fenil-2.3,4.5- tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-N('.N('-dimetil-L-lizin amonijumova so|0307[ [03081Suspenzija N<6>,N<6->dimetil-L-lizina (250 mg, 1.187 mmol) u DCM (3 mL) se na temperaturi sredine 15 min tretira sa TEA (0.165 mL. 1.19 mmol) nakon eegase dodaju (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2.3.4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (250 mg, 0.60 mmol) i THF (3.00 mL) i smeša se meša 1 h. Doda se NaHB(OAc)3 (255 mg, 1.203 mmol) i reaktivna smeša se meša 16 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se podeli između DCM i H2O i faze se izdvoje. Dok organska faza pomoću LCMS pokazuje smešu aldehida i alkohola, vodena faza pokazuje prisustvo traženog produkta. Vodena faza se izdvoji i pH se podesi na 10 sa 1 M vodenim rastvorom NaiCCh. Vodeni sloj se ekstrahuje pet puta sa DCM a organske faze se kombinuju, suše preko MgSCM, fdtriraju i koncentruju do sušenja da se dobije sirovi produkt kao smeđe ulje. Sirovi materijal se prečisti pomoću RP-HPLC 00 XBridge kolona, MeCN/H20 koja sadrži 0.2% NH4OH pufer, 10 do 80 do 100% u toku 10 min) da se dobije N<2->{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-đioksid-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-N<6>,N<6->dimetil-L-lizin amonijumova so (23.5 mg, 6.8% prinos) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, DMSO-dfi) 5 ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz. 3 H) 0.80 (t. J=7.4 Hz. 3 H) 0.98-1.66 (m, 12 H) 1.68-1.80 (m, 1 H) 1.99-2.09 (m. 1 H) 2.11 (s, 6 H) 2.14-2.23 (m, 2 H) 2.58 (d, J=9.8 Hz. 1 H) 2.99-3.09 (m, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 3.54 (d, J 14.9 Hz. 1 H) 3.59-3.83 (m, 2 H) 5.94 (d.
J=9.4 Hz. 1 H) 6.09 (s. 1 H) 7.28-7.38 (m. 1 H) 7.38-7.46 (m, 4 H) 8.02 (s, 1 H) (nisu uočena 2 zamenljiva protona): LC-MS (LS_) m/z 574.4 [M+H].
Referentni Primeri 60 i 61 : [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin-8-il]metil}imino)dimetandiil]bis(fosfonatna kiselina) tetraamonijumova so i [({[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.1 -dioksido-5-fenil-2. 3.5-tetrahidro-1,4 benzotiazepin-8-il]metil} {[(etiloksi)(hidroksi)fosforil]rnetii;amino)metil]fosfonatna kiselina triamonijumova so
[0309]
[0310] Tetraetil[({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiioksi)-l,l-dioksido-5-feniI-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}imino)dimetandiil]bis(fosfonat) (100 mg, 0.14 mmol) rastvoren u DCM (5 mL) se na 23 °C tretira sa bromo(trimetil)silanom (171 mg, 1.116 mmol) u toku noći. Smeša se koncentruje do sušenja i sirovi produkt se prečisti pomoću RP-HPLC (30 X 100 XBridge kolona pod baznim uslovima; MeCN + 0.1 % NH4OH i H20 +0.1% NH4OH se koriste kao sistem rastvarača; 10% do 55% u toku 6 minuta, 100% do 100% do 8 minuta) da se dobije [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}imino)dimetandiil]bis(fosfonatna kiselina) (45.4 mg, 53.8% prinos) tetraamonij umova so: 1II NMR (400 MHz, DMSOd6) 8 ppm 0.75 (t, .1=6.9 Hz, 3 H) 0.80 (l, J=7.5 Hz, 3 H) 0.97-1.29 (m. 4 H) 1.32-1.55 (m, 2 H) 1.68-1.81 (m, 1 H) 1.98-2.14 30 (m, 1 H) 2.58-2.77 (m, 5 H) 3.09 (d. J=14.8 Hz, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 3.52 (d, J=15.0 Hz,
1 H) 3.75-3.96 (m, 2 H) 5.94 (d, J=8.6 Hz. 1 H) 6.08 (s, 1 H) 7.25-7.37 (m, 1 H) 7.36-7.49 (m, 4 H) 7.90 (s, 1 H) (protoni fosfonatne kiseline nisu uočeni); LC-MS (ES<+>) m/z 605.2 [M+H])i [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}{[(etiloksi)(hidroksi)fosforil]metir}amino)metil]fosfonatna kiselina (10.8 mg, 12.2 % prinos) triamonijumova so: ( 'H NMR (400 MHz, DMSO-dh) 8 ppm 0.75 (t, .1=7.0 Hz. 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.96-1.28 (m. 4 H) 1.08 (t. J=7.0 Hz, 3 H) 1.31 -1.54 (m, 2 H) 1.68-1.80 (m, 1 H) 1.99-2.11 (m. 1 H) 2.61-2.79 (m, 5 H) 3.06 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.41 (s. 3 H) 3.53 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.64-3.76 (m, 2 H) 3.76-3.93 (m, 2 H) 5.94 (d. J=9.6 Hz. 1 H) 6.08 (s, 1 H) 7.26-7.36 (m, 1 H) 7.36-7.48 (m. 4 H) 7.94 (s, 1 H) (protoni fosfonatne kiseline nisu uočeni); LC-MS (ES<+>) m/z 633.3 [M+H]).
Referentni Primer 62: r((r(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksid-5-fenil-2.3,4.S-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil }amino)metil]fosfonatna kiselina trifluoroacetatna so
[0311]
[0312] Dietil [({[(3R,5R)-3-butiI-3-etil-7-(metiIoksi)-l, 1 -dioksiđ-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)metil]fosfonat (36.3 mg, 0.064 mmol) rastvoren u DCM (1 mL) se 18 h na 23 °C tretira sa bromo(trimetil)silanom (100 mg, 0.65 mmol). SmeŠa se koncentruje do sušenja i sirovi produkt se prečisti pomoću RP-HPLC (30 X 75, Cl 8, 5um H20 Sunfire kolona na 55mL/min: MeCN + 0.05% TFA & H20 + 0.05% TFA se koriste kao sistem rastvarača; 10 do 100 u toku 8 min., 100 do 100 do 10 min) da se dobije [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksid-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)metil]fosfonatna kiselina (6.0 mg, 18.4% prinos) trifluoroacetatna so kao belo staklo: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.95-1.32 (m, 4 H) 1.33-1.56 (m, 2 H) 1.68-1.80 (m, 1 H) 1.98-2.12 (m. 1 H) 2.63-2.73 (m. 1 H) 3.00-3.13 (m, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 3.57-3.66 (m, 2 H) 4.14-4.30 (m, 2 H) 5.86-6.02 (m. 1 H) 6.15 (s, 1 H) 7.31-7.50 (m, 5 H) 8.10 (s. 1 H) (nisu uočena 3 zamenljiva protona); LC-MS (ES-) m/z 509.5 [M-l]. LC-MS (ES<+>) m/z 511.2 [M+H].
Referentni Primer 63: l-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-prolin amonijumova so
[0313]
[0314] 1,1-DimetiletilL-prolinat.HCl (206 mg. 1.203 mmol) i (3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(meliloksi)-5-fenil-2,3-4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1.1-dioksid (250 mg, 0.60 mmol) se kombinuju u DCM (5 mL) i smeša se meša 1 h. Doda se NaHB(OAc)j (319 mg, 1.504 mmol) i reaktivna smeša se meša 16 h na temperaturi sredine. Smeša se podeli između DCM i slanog rastvora i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM a organske faze se kombinuju, suše preko MgS04, filtriraju i koncentruju do konzistencije bistrog ulja. Ostatak se tretira sa 4N rastvorom HCl u 1,4-dioksanu (10 mL, 40.0 mmol) na temperaturi sredine u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje do sušenja i prečisti pomoću RP-HPLC (30 X 100 XBriđge kolona; MeCN + 0.2% NHjOH i H20 +0.2% NH4OH se koriste kao sistem rastvarača; 10% do 70% u toku 8 minuta, 100% do 100% do 10 minuta) da se dobije l-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiioksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-prolin (260 mg, 84% prinos) amonijumova so kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.75 (t, .1=7.0 Hz, 3 H) 0.80 (t, .1=7.4 Hz, 3 H) 0.96-1.29 (m, 4 H) 1.32-1.53 (m, 2 H) 1.64-1.94 (m, 4 H) 1.99-2.16 (m, 2 H) 2.62 (d. J=10.0 Hz, 1 H) 2.98-3.12 (m, 2 H) 3.26-3.37 (m. 2 H) 3.44 (s, 3 H) 3.55 (d, J=15.0 Hz, 1 H) 3.82 (d, J=14.1 Hz, 1 H) 3.89-4.00 (m. 1 H) 5.94 (d, J=9.2 Hz. 1 H) 6.10 (s, 1 H) 7.27-7.37 (m, 1 H) 7.42 (d. J=4.5 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) (COOH proton nije uočen); LC-MS (ES<+>) m/z 513.5 [M+H].
[0315]1,1-Dimetiletil L-prolinat.HCl (206 mg, 1.203 mmol) i (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-feniI 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (250 mg, 0.60 mmol) se kombinuju u DCM (5 mL) i smeša se meša 1 h. Doda se NaHB(OAc).i (319 mg. 1.504 mmol) i reaktivna smeša se meša 16 h na temperaturi sredine. Smeša se podeli između DCM i slanog rastvora i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM a organske faze se kombinuju. suše preko MgS04. filtriraju i koncentruju do konzistencije bistrog ulja. Ostatak se tretira sa 4N rastvorom HCl u 1.4-dioksanu (10 ml. 40.0 mmol) na temperaturi sredine u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje do sušenja i prečisti pomoću RP-HPLC (30 X 100 XBridge kolona; MeCN + 0.2% NH4OH i H20 +0.2% NHUOH se koriste kao sistem rastvarača; 10% do 70% u toku 8 minuta, 100% do 100% do 10 minuta) da se dobije 1 -{[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(rneiiloksi)-1,1 -dioksido-5-ienil-2.3.4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-prolin (260 mg, 84% prinos) amonijumova so kao bela Čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 6 ppm 0.75 (t. J=7.0 Hz, 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.96-1.29 (m, 4 H) 1.32-1.53 (m, 2 H) 1.64-1.94 (m, 4 H) 1.99-2.16 (m, 2 H) 2.62 (d. J=10.0 Hz, 1 H) 2.98-3.12 (m, 2 H) 3.26-3.37 (m, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 3.55 (d, J=l5.0 Hz, 1 H) 3.82 (d, J=14.1 Hz, 1 H) 3.89-4.00 (m, 1 H) 5.94 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 6.10 (s. 1 H) 7.27-7.37 (m. 1 H) 7.42 (d, J=4.5 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) (COOH proton nije uočen): LC-MS (ES<+>) m/z 513.5 [M+H].
Referentni Primer 64: ({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4.5- tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)(okso)sirćetna kiselina se ispere sa slanim rastvorom, suši (MgS04), filtrira i kooncentruje pod vakuumom. Ostatak se triturira sa smešom heksani/Et20 a nakon toga sakupi se filtriranjem sakupi bela čvrsta supstanca. Dobija se ({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)(okso)sirćetna kiselina (79 mg, 87% prinos) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (DMSO-d6) 8 ppm 9.37 (br. s., 1 H). 7.75 (br. s., 1 H), 7.27-7.65 (m. 5 H), 6.17 (br. s., 1 H), 5.92 (br. s., 1 H). 4.16 -4.38 (m, 2 H), 3.48 (m 4H), 3.03 (br s, 1 H), 1.95 - 2.26 (m, 1 H). 1.62 - 1.88 (m, 1 H), 0.94 - 1.61 (m. 6H), 0.46 - 0.95 (m, 6H); LC-MS (ES<+>) m/z 489 [M+H]
Primer 65: 3-({[3.3-dibutil-7-(metiloksi)-l.l-diok.sido-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-1.4- benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutama kiselina trifluoroacetatna so
[0316[
|0317|Faza 1: Rastvor 3,3-dibutil-7-(metiloksi)-5-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-l 4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1J-dioksida (150 mg, 0.338 mmol) i dimetil 3-aminoglutarata (89 mg, 0.507 mmol) u 1,2-dihloretanu (DCE) (3.36 mL) se tretira sa sirćetnom kiselinom (19.36 uL 0.338 mmol) i meša 1 h na 25 °C. Reakcija se tretira sa NaHB(OAc)3(71.7 mg. 0.338 mmol) a nakon toga meša 15 h. Reakcija se tretira sa novom količinom NaHB(OAc)?(71.7 mg, 0.338 mmol) a nakon toga meša 4 h. Reaktivna smeša se sipa u DCM i 10% vodeni rastvor Na2COj. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše (MgSCM), filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostataka se prečisti preparativnom hromatografijom na SiOikoristeći kao eluent heksani:EtOAc da se dobije dimetil 3-({[3,3-dibutil-7-(metiloksi)-1,1 -dioksido-5-fenil-2.3.4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarat (142 mg, 69.7% prinos).
[0318]Faza 2: Rastvor dimetil 3-({[3,3-dibutil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarata (140 mg, 0.232 mmol) u THF (1.05 mL) i H2O (348 uL) se na 25 °C tretira sa 1 N rastvorom LiOH (929 111, 0.929 mmol) a nakon toga meša 4 h. THF se ukloni pod sniženim pritiskom a nakon toga se ostatak liofilizira u belu čvrstu supstancu. Materijal se prečisti pomoću RP-HPLC (30 X 150 mm. Cl 8 5um H2O Sunfire kolona; MeCN + 0.05% TFA & H20 + 0.05% TFA se koriste kao sistem rastvarača; 10 do 100% u toku 10 min.) da se dobije 3-({[3,3-dibutil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarna kiselina (81 mg, 50.6% prinos) trifluoroacetatna so kao amorfna bela čvrsta supstanca: 'H NMR (DMSO-dis) 8 ppm 12.79 (br. s., 1 H), 8.75 (br. s., 1 H), 8.48 (br. s., 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.28 - 7.56 (m, 5 H). 6.17 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 4.27 (br. s., 2 H), 3.69 - 3.80 (m, 1 H). 3.62 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 FI), 3.10 (d, J - 14.8 Hz, 1 H), 2.62 -2.89 (m, 4H), 2.07 (br. s.. 1 H), 1.76 (br. s., 1 H), 0.99-1.55 (m, IOH), 0.86 (t, J = 6.6 Hz. 3 H), 0.76 (t, J = 6.9 Hz, 3H): LC-MS (ES<+>) m/z 575.1 [M+H].
Primer 66: N-([3.3-dibutil-7-(metiloksiVl.l-dioksido-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-1.4- benzotiazepin-8-il]metil}glicin trifluoroacetatna so
[0319]
[0320]Faza 1: Rastvor 3,3-dibutil-7-(mctiloksi)-5-feni]-2.3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1 -dioksida (150 mg, 0.338 mmol) i 1.1-dimetiletil glicinala (44.4 mg, 0.338 mmol) u 1.2-dihloretanu (DCE) (3.36 mL) se tretira sa sirćetnom kiselinom (19.36 uL, 0.338 mmol) i meša 1 h na 25 °C. Reakcija se tretira sa NaPlB(OAc)3 (71.7 mg, 0.338 mmol) a nakon toga meša 5 h. Doda se nova količna NaHB(OAc)3(71.7 mg, 0.338 mmol) a nakon toga se mešanje nastavi 4 h na 25 °C. Reaktivna smeša se sipa u DCM i 10% vodeni rastvor NasCCb. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše (MgSOa), filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom hromatografijom na Si02koristeći kao eluent heksankEtOAc da se dobije 1.1-dimetiletil N-{[3,3-dibutil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}glicinal (100 mg, 52.9% prinos).
[0321]Faza 2: rastvor 1,1-dimetiletil N-{[3,3-dibutil-7-(metiIoksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}glicinata (130 mg. 0.233 mmol) u DCM (2 mL) se na 25 °C tretira sa 4M rastvorom HCl u 1,4-dioksanu (3.53 mL, 1 16 mmol) u višku a nakon toga meša 15 h. Reakcija se koncentruje pod vakuumom, a nakon toga se ostatak triturira sa Et20. Bela čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem a nakon toga prečisti pomoću RP-HPLC (30 X 150 mm, C 18 5um H20 Sunfire kolona; MeCN + 0.05% TFA & H20 + 0.05% TFA kao sistem rastvarača; 10 do 100% u toku 10 min.) da se dobije N-f [3,3-dibutil-7-(metiloksi)-I,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}glicin (70 mg. 48.8% prinos) trifluoroacetatna so kao amorfna bela Čvrsta supstanca: 'H NMR (DMSO-d6) 6 ppm 13.72 (br. s„ 1 H), 8.76 - 9.61 (m, 2 H). 8.07 (s. 1 H). 7.26 - 7.52 (m, 5 H), 6.17 (s. 1 H), 5.75 - 6.04 (br s, 1 H), 4.05 - 4.28 (m. 2 H). 3.84 (br. s.. 2 H). 3.63 (d. J = 14.9 Hz, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 3.10 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 1.99 - 2.15 (m, 1 H). 1.64 - 1.84 (m, 1 H), 0.99 - 1.52 (m, 10H), 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.75 (t. J = 6.9 Hz. 3H); LC-MS (ES<+>) m/z 503.1 [M+H].
Referentni Primer 67: {[33-dibutil-7-(metiloksi)-l.l-đioksido-5-fenil-2.3,4.5-tetrahidro-],4-benzotiazepin-8-iI]metil) fosfonatna kiselina trifluoroacetalna so
[0322]
[0323] Rastvor dietil{[3,3-dibutil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il]metil}fosfonata (200 mg, 0.354 mmol) u DCM (6.9 mL) se na 25°Ctretira sa TMSBr (213 1.640 mmol) a nakon toga meša 15 h na 25 °C. Reakcija se koncentruje pod vakuumom a nakon toga triturira sa Et/jO/heksani. Bela čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem a nakon toga prečisti preparativnom RP-HPLC (30 X 150 mm, CT8 5um H2O Sunfire kolona; MeCN + 0.05% TFA & H?0 + 0.05% TFA se koriste kao sistem rastvarača; 10 do 80% u toku 12 min.) da se dobije {[3,3-dibutiI-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metiI}fosfonatna kiselina (60 mg, 27.2% prinos) trifluoroacetatna so kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCI3) 5 ppm 7.87 (br. s., 1 H), 7.50-7.73 (m, 5 H). 6.58 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H). 3.89 (d, J = 15.0 Hz. 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.34-3.66 (m, 3 H), 2.83-3.06 (m, 1 H), 2.44 - 2.75 (m, 1 H), 1.18-2.02 (m. IOH), 0.74 - 1.04 (m, 6H); LC-MS (ES<+>) m/z 510.4 [M+H].
Primer 68: N-([(3R.5R)-3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-l.l-dioksido-5-fenil-2.3.4.5- tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}glicin trifluoroacetatna so
[0324]
[0325](3R,5R)-3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-5-fenil-2.3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karbaldehid 1,1-dioksid (22 mg, 0.051 mmol) i 1.1-dimetiletil glicinat (33.7 mg, 0.257 mmol) se kombinuju u DCM (4 mL) i mešaju 1 h na temperaturi sredine. Smeša se tretira sa NaHB(0Ac)3(76 mg, 0.359 mmol) a nakon toga meša 2 dana na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se podeli između DCM i slanog rastvora i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM a organske faze se kombinuju. suše preko MgSCM, filtriraju i koncentruju do konzistencije bistrog ulja. Ostatak se prečisti na 4g silika gela uz eluiranje sa 30 do 100% EtOAc/heksani se dobija t-butil estar međuproizvod (18 mg. 0.033 mmol. 64.2 % prinos) kao bistro ulje. LC-MS (ES<+>) m/z 544.34 [M+H]. Estar se tretira sa 4N rastvorom HCl u 1.4-dioksanu (1.283 mL, 5.13 mmol) na temperaturi sredine. Smeša se meša u toku noći a nakon toga koncentruje do sušenja. Materijal se prečisti pomoću RP-HPLC (30 X 75 Sunfire kolona;
55 ml/min; 10% do 100% MeCN u H20 sa 0.05% TFA pufer u toku 8 minuta) da se dobije N-{[(3R,5R)-3-butil-7-(đimetilamino)-3-etiI-l trifluoroacetatna so (17.1 mg, 0.024 mmol, 46.5
% prinos) kao bistro ulje: 'H NMR (400 MHz. DMSO-d*) 5 ppm 0.77 (t, .1=7.0 Hz, 3 H), 0.82 (t, .1=7.3 Hz, 3 H), 0.94 - 1.30 (m, 4 H). 1.36- 1.63 (m, 2 H). 1.70 - 1.86 (m, 1 H), 2.02 - 2.20 (m, 1 H), 2.44 (s, 6 H). 3.16 (s, 1 H), 3.56 - 3.80 (m, 1 H). 3.91 (br. s., 2 H), 4.14 - 4.40 (m, 2 H), 5.94 (br. s., 1 H). 6.27 (s, 1 H), 7.16 - 7.65 (m. 5 H). 8.13 (s, 1 H), 9.35 (br. s., 2 H)
(proton amina nije uočen); LC-MS (ES-) m/z 486.4 [M-l]. LC-MS (ES<+>) m/z 488.3 [M+H].
Primer 69: 3-({[(3R,5R)-3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-l,l-dioksido-5-fenil-2,3.4,5- tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glularna kiselina bis-amonijumova so
[0326]
[0327] (3R,5R)-3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-
karbaldehid 1,1-dioksid (22 mg, 0.051 mmol) i dimetil 3-aminoglutarat (45.0 mg, 0.257 mmol) se kombinuju u DCM (4 mL) i mešjua 1 h na temperaturi sredine. Smeša se tretira sa NaHB(OAc)3 (76 mg, 0.359 mmol) a nakon toga meša 2 dana na temperaturi sredine. Smeša sc podeli između DCM i slanog rastvora i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM a organske faze se kombinuju, suše preko MgSO-i, filtriraju i koncentruju do konzistencije bistrog ulja. Ostatak se prečisti na 40g a gela uz eluiranje sa 30 do 100% EtOAc/heksani da se dobijemeđuproizvođ bis metil estar kao bistro ulje. LC-MS (ES<+>) m/z
588.29 [M+H]. Estar se rastvori u THF (0.5 mL) i tretira sa 1 M rastvorom LiOFI (0.513 mL, 0.513 mmol) na temperaturi sredine. Smeša se meša u toku noći. Smeša se koncentruje do sušenja i prečisti pomoću RP-HPLC (30 X 100 XBridge kolona na 55mL/min; 10% đo 100% MeCN u H20 sa 0.1% NILOM pufer u toku 8 minuta) da se dobije 3-({[(3R,5R)-3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-l,l -dioksido-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-1.4-benzotiazepin-8-il]metil}amino)glutarna kiselina bis-amonijumova so (11.2 mg. 0.019 mmol. 36.7 % prinos) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d(,) & ppm 0.75 (t. J=7.1 Hz, 3 H). 0.79 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 0.94 - 1.29 (m. 4 H), 1.31 - 1.52 (m, 2 H). 1.65 -1.82 (m, 1 H). 1.66 - 1.83 (m, 1 H), 1.96 - 2.15 (m, 1 H), 2.26 - 2.40 (m. 4 H). 2.47 (s, 6 H), 2.60 (d. J=9.8 Hz. 1 H), 3.06 (d, J=I4.9 Hz, 1 H), 3.16 (t..1=6.2 Hz, 1 H), 3.52 (d, J=l 5.0 Hz, 1 H), 3.78 (s, 2 H). 5.88 (d, .1=9.6 Hz, 1 H), 6.1 1 (s. 1 H), 7.26 - 7.35 (m. 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 4 H), 7.94 (s, 1 H)
(protoni kiseline nisu uočeni); LC-MS (ES-) m/z 558.3 [M-l]. LC-MS (ES<+>) m/z 560.2
[M+H],
Primer 70: 3-([[(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksido-5-feniI-2,3.4.5-tetrahidro- l,4-benzotiazepin-8-il]karbonil}amino)glutarna kiselina
[0328]
[0329]U dimetil 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l,l-dioksido-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]karboniljamino)glutarat (Međuproizvod 47, 212 mg. 0.227 mmol) u 1:1:1 smeši metanol/voda/tetrahidrofuran (15 mL) se doda litijum hidroksid monohidrat (28.6 mg, 0.681 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći i delimično koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se nakon toga podesi na pH - 2 koristeći 1 N rastvor hlorovodoniČne kiseline i podeli između vode i dihlormetana. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa HPLC (Medium kolona: Gilson 845Z Prep. System; Sunfire Cl8 5uM, mm; Postupak: 10-100% MeCN/H20 sa 0.05% TFA u toku 10 min, 45 mL/min, X=220, 254 nm) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao svetio žuta čvrsta supstanca (61 mg, 95% čistoće, 38%) kao TFA so: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.40 - 8.55 (m. 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.24 - 7.55 (m, 5 H), 6.17 - 6.28 (m. 1 H), 5.86 - 6.05 (m, 1 H), 4.46 - 4.63 (m, 1 H). 3.47 - 3.70 (m, 4H), 3.06 - 3.20 (m, 1 H). 2.52 - 2.61 (m, 4H), 1.97 - 2.23 (m. 1 H), 1.66 - 1.88 (m, 1 H), 1.34 - 1.61 (m, 2 H). 0.95 - 1.34 (m. 4H), 0.68 - 0.89 (m, 611): ES-LCMS m/z 561 (M+H)<+>.
Referentni Primer 71 : l-(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-<metiloksi)-l.l-dioksido-5-fenil-2 .3.4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]etanon
(0330)
[0331]U ledeno hladan rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-N-metil-N,7-bis(metiloksi)-5-fenil-2,3:4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-karboksamid 1,1-dioksida (Međuproizvod 44. 160 mg, 0.337 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) se doda metilmagnezijum bromid (0.337 mL, 1.011 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi, tretira sa zasićenim rastvorom amonijum hidrohlorida i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04), fdtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom preko Si02(MeOELDCM = 0:100 do 3:97) se dobija naslovljeno jedinjenje (78 mg, 94% čistoće, 50%) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm 8.43 (s, 1 H), 7.30 - 7.51 (m. 5 H), 6.25 (s. 1 H), 6.09 (s. 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.43 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 3.00 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 2.54 (s. 2 H), 2.1 1 - 2.26 (m, J = 4.1 Hz, 1 H). 1.77 - 1.93 (m, 1 H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 1.38- 1.51 (m, 2 H), 1.01 - 1.35 (m, 5 H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 430 (M+H) '.
Referentni Primer 72: 3-r(3R.5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-l.l-dioksid-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-il]glutarna kiselina
[0332]
[0333]Smeša tetraetil 2-[(3R,5R)-3-butil-3-etiI-7-(metiloksi)-l,l-dioksiđo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-l .1,3,3-propantetrakarboksilata (Međuproizvod 46, 120 mg, 0.167 mmol) i 37% hlorovodoniČne kiseline (3 mL) se meša 20 h pod refluksom. LC-MS pokazuje da nije ostalo početnog materijala, već je nastala smeša tri-kiseline i di-kiseline. Doda se nova količina 37% hlorovodoniČne kiseline (3 mL) i reaktivna smeša se zagreva pod refluksom u toku noći. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa HPLC (uz eluiranje sa MeCN/voda sa 0.05% TFA-H2O i 0.05% TFA-MeCN) se dobija naslovljeno jedinjenje (76 mg, 95% čistoće. 68%) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.14 (br. s., 2 H). 7.78 (br. s.. 1 H), 6.98 - 7.66 (m, 5 H), 5.58 - 6.41 (m, 1 H), 3.55 - 3.82 (m, 2 H). 3.46 (s, 3 H), 2.59 (d, J = 7.2 Hz, 4+1), 0.95 - 2.26 (m, 7H), 0.68 - 0.92 (m, 6H); ES-LCMSm/z518
(M+H)\
Primer 73: 2-((3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidro-1.4- benzotiazepin-8-karboksamido)sirćetna kiselina
[0334]
[0335]U rastvor (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloksi)-5-fenil-2,3.4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-karboksilna kiselina 1,1-dioksida (Međuproizvod 4, 0.025 g. 0.058 mmol) i glicin metil estar hidrohlorida (0.008 g. 0.064 mmol) u DMF se na 0 °C doda HATU (0.024 g, 0.064 mmol) a nakon toga D1PEA (0.009 g, 0.070 mmol). Reakcija se meša 10 min i nakon toga zagreje na sobnu temperaturu. Nakon 1 h. reakcija se koncentruje do polovine zapremine i doda se voda (3 mL). Nastali precipitat se izdvoji filtriranjem, suši i koristi bez naknadnog prečišćavanja. Materijal se rastvori u THF (0.500 mL) i doda se H2O (0.250 mL) a nakon toga LiOFI (0.007 g, 0.174 mmol). Reakcija se meša 3 h na sobnoj temperaturi a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na Si02koristeći DCM/MeOH da se dobije naslovljeno jedinjenje sa 90% čistoćeće: 'H NMR (400 MHz. MeOH-d4) 8 ppm 8.63 (s. 1 H), 7.38 - 7.58 (m, 5 H), 6.46 (br. s.. 1 H), 6.20 (br. s., 1 H), 4.04 - 4.21 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.39 (br. s.. 1 H), 1.90 (br. s.. 1 H). 1.75 (br. s.. 1 H). 1.52 (br. s., 1 H), 1.05 - 1.43 (m, 6 H). 0.94 (t J=7.46 Hz. 3 H). 0.84 (t. J=6.98 Hz. 3 H): ES-LCMS m/z 489 (M+H)4".
Postupak za određivanje kristalnosti: analiza diferencijalne skenirajuće kalorimetrije se izvodi pomoću TA instrumenata Ql 000 DSC. Uzorak se nanese na aluminijumsku posudu koja ni je hermetički zatvorena i skenira uz prečišćavanje azotom na 10 °C/min. Termogravimetrijska analiza se izvodi pomoću TA instrumenata Q5OO0 T GA. Uzorak se stavi u posudu od platine i skenira od sobne temperature pa do prolaska početka razgradnje na 10 °C7min.
Uzorak finalne kristalnosti Primera 26 iz Postupka 3 pokazuje početak razgradnje na približno 207 °C . TGA potvrđuje da je DSC endotermna zbog razgradnje pre nego zbog stvarnog topljenja. Pomoću TGA je uočeno da nema značajnog gubitka težine (manje od 0.5% m/m) pre razgradnje.
Uzorak finalne kristalnosti Primera 26 iz Postupka 3 ima značajne pikove difrakcije u difrakciji X-zraka praškastog uzorka (PXRD) za vrednosti u dva-teta u stepenima i d-prostoru u angstremima, u zagradama, ođ 4.9 (18), 5.3 (17). 9.8 (9.0), 12.0 (7.4). 1 3.2 (6.7). 18.5 (4.8), 19.8(4.5), 21.1 (4.2).
Snimak difrakcije X-zraka praška je dobijen punjenjem uzorka u staklenu kapilarnu cevčicu od 1 mm. PXRD snimak je dobijen pomoću PANalytical X'Pert Pro MPD difraktometra opremljenim sa bakarnom cevi X-zraka, eliptičnim ogledalom za upadni zrak i PANalytical ekscelerator detektorom. Silicijum prah (NIST 640b) se koristi kao interni standard za korekciju, ukoliko je potrebno, eksperimentalnih 2 teta grešaka. Pored toga, kratak opseg malog ugla negativnog snimka se upoređuje sa kratkim opsegom malog ugla pozitivnog snimka za procenu greške u dva teta za najniže uočene pikove difrakcije (skoro 5 stepeni dva teta) kao potvrda daje kapilarna cevčica na odgovarajući način izložena talasu X-zraka. Vrednosti difrakcije se uzimaju od 3.5 do 90 stepeni dva teta. Posebno skeniranje kapilarne cevčice napunjene sa čistim uzorkom (bez internog standarda) se vrši od 3.5 do 50 stepeni dva teta.
[0336]Postupak za određivanje inhibicije humano<g>iBAT: u pripremi za merenje preuzimanja žučne kiseline u ćelijama u kojima se pojavljuje kotransporter žučne kiseline ileusa (iBAT). HEK293 ćelije se uzgajaju u DMEM/F12 obogaćenom sa 10% FBS. Dvadeset i četiri sata pre početka eksperimenta, ćelije se spoji 80-90%. Ćelije se zaseju u pločama obloženim poli-d-lizinom sa 50,000 ćelija po otvoru a humani iBAT Bacmam virus se doda tako da se u svakom otvoru nalazi 3.67 x 10e6 pfu (73.4pfu/ćelija). Svaka kontrolna ploča se pokrije sa Breathe Easy Seal i prenese u inkubator u toku 24 sata da se omogući pojavljivanje transportera.
[0337] Na dan izvođenja eksperimenta, u Plank-ov balansirani rastvor soli se doda lOmM HEPES i pH se podesi na 7.4 sa TRIS (HBSSH). Pufer za analizu se pripremi dodavanjem 100 pM [<3>H]-tauroholata i 10 uM hladnog tauroholata u HBSSH, na sobnoj temperaturi. Posebno se pripremi pufer za ispiranje dodavanjem 10 uM hladnog tauroholata u HBSSH (~~30ml po ploči za analizu) i ostavi na ledu. Počevši od 200 uM, za svako test jedinjenje se izradi kriva od 8 tačaka trostrukog razblaženja pomoću 100% DMSO. Slično tome se izradi kriva od 8 tačaka odgovora na dozu od kontrolnog jedinjenja [(3R.5R)-3-butil-3-etil-7 ,8-bis(metiloksi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahiđro-l,4-benzotiazepin 1.1-dioksida (Brieadđy. L.E. W09605188, 1996)] počevši od 1.8 raM. Ploče sa lekom se pripreme dodavanjem 3 uL svake koncentracije u ploču sa 96 otvora sa v-dnom a nakon toga se razblaži 60-puta sa 177 uL pufera za analizu. Ploče se izvade iz inkubatora i ostave da se ohlade na temperaturu sredine. Medijum se ukloni usisavanjem a otvori se jedanput isperu sa 300 uL HBSSH. 50 uL svake koncentracije iz krive odgovora na dozu se doda u triplikatu u koloni za ploče za analizu, ostavljajući kolonu 10 za kontrolu (pufer za ispitivanje + 1.67% DMSO) a kolone 11 i 12 za kontrolno jedinjenje. Ploče se inkubiraju 90 minuta na sobnoj temperaturi a nakon toga se ploče aspiriraju, zatim isperu lx sa 300 uL pufera za ispiranje. U svaki otvor se doda po 220 uL Microscint 20 i ploče se zatvore. Količina [3 H]-tauroholata u lizatu ćelija se narednog dana kvantifikuje pomoću brojača scintilacije mikroploča.
[0338]Procenat inhibicije preuzimanja se određuje za svaku koncentraciju leka po sledećoj formuli: 100<*>((1-((T1- C2) / (Cl - C2))); pri čemu jc TI prosečna spm za test jedinjenje. Cl je prosečna cpm dobijena bez prisustva bilo kog inhibitora a C2 je prosečna cpm dobijena u prisustvu supstance za koju se zna da ispoljava 100% inhibiciju preuzimanja (30 uM kontrolnog jedinjenja). IC50 vrednosti mogu da se dobiju po sledećoj formuli:
y = (Vmax<*>x<A>n) / (K<A>n+x<A>n).
[0339J Jedinjenja iz pronalaska su testirana prethodno đatom analizom i rezultati su niže dati, pri čemu je svaki broj srednja vrednost najmanje 2 dobijene vrednosti.

Claims (15)

1. Jedinjenje Formule I Naznačeno time što je R<1>H, Cl, Br, N(CH3)2ili metoksi grupa; R<2>je H ili OH grupa; svaki R3 je nezavisno Ct-(,alkil grupa; X je CH2, CO ili CH=CH grupa; Q je Co-ealkil grupa; R4 je NR<5>R5, pri čemu je jedan R<5>= H a drugi je CH2CO2H, CH2SO3H, CH2CH2SO3H ili CH(R<7>)C0-ialkilCO2H grupa; R7 je Co-6alkilC02H, Cn.6alkilOH, C<walkilS03H ili Co^alkilP03H2grupa.
2) Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<1>metoksi grupa.
3) Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je R2 = H.
4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1 -3, naznačeno time Što je X CH2grupa.
5) Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je X C(O) grupa.
6) Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je Q Co-2alkil grupa
7) Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je Q Coalkil grupa (to jest nema ga).
8) Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva. naznačeno time što je svaki RJ nezavisno C2-ialkil grupa.
9) Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je svaki R3 nezavisno etil ili n-butil grupa.
10) Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time Što je R<7>Co-ialkilCOiH ili Co-2alkilS03H grupa.
11) Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtcvom 1, naznačeno time što je to
12) Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time stoje to
13) Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1. naznačeno time što je to jedinjenje kristal.
14) Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva.
15) Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevima 1-14. ] 6) Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 15, naznačena time što je za upotrebu u tretmanu ili prevenciji metaboličkih poremećaja kod ljudi. 17) Jedinjenje ili so, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-14, za upotrebu u tretmanu ili prevenciji metaboličkih poremećaja kod ljudi. 18. Upotreba jedinjenja ili soli u skladu sa patentnim zahtevom 17, naznačena time što je navedeni metabolički poremećaj dijabetes melitus (Tip 1 i Tip 2) ili gojaznost. 19. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-14, naznačeno time što je za upotrebu u terapiji. 20. Upotreba jedinjenja ili soli u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-14, naznačeno time što je za proizvodnju medikamenta za tretman ili prevenciju metaboličkog poremećaja kod ljudi.
RS20160709A 2010-04-27 2011-04-27 Hemijska jedinjenja RS55079B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32821210P 2010-04-27 2010-04-27
US32922510P 2010-04-29 2010-04-29
PCT/US2011/034024 WO2011137135A1 (en) 2010-04-27 2011-04-27 Chemical compounds
EP11775513.2A EP2563122B1 (en) 2010-04-27 2011-04-27 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55079B1 true RS55079B1 (sr) 2016-12-30

Family

ID=44861895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160709A RS55079B1 (sr) 2010-04-27 2011-04-27 Hemijska jedinjenja

Country Status (39)

Country Link
US (1) US9040518B2 (sr)
EP (1) EP2563122B1 (sr)
JP (1) JP5702853B2 (sr)
KR (1) KR101769079B1 (sr)
CN (1) CN102858159B (sr)
AR (1) AR081337A1 (sr)
AU (1) AU2011245393B2 (sr)
BR (1) BR112012026767B1 (sr)
CA (1) CA2795543C (sr)
CL (1) CL2012003009A1 (sr)
CO (1) CO6612267A2 (sr)
CR (1) CR20120557A (sr)
CY (1) CY1118187T1 (sr)
DK (1) DK2563122T3 (sr)
DO (1) DOP2012000263A (sr)
EA (1) EA021753B1 (sr)
ES (1) ES2588743T3 (sr)
HR (1) HRP20161103T1 (sr)
HU (1) HUE029480T2 (sr)
IL (1) IL222365A (sr)
JO (1) JO3131B1 (sr)
LT (1) LT2563122T (sr)
MA (1) MA34235B1 (sr)
ME (1) ME02490B (sr)
MX (1) MX2012012527A (sr)
MY (1) MY162933A (sr)
NZ (1) NZ602754A (sr)
PE (1) PE20130384A1 (sr)
PH (1) PH12012502128B1 (sr)
PL (1) PL2563122T3 (sr)
PT (1) PT2563122T (sr)
RS (1) RS55079B1 (sr)
SG (1) SG184812A1 (sr)
SI (1) SI2563122T1 (sr)
SM (1) SMT201600293B (sr)
UA (1) UA110338C2 (sr)
UY (1) UY33353A (sr)
WO (1) WO2011137135A1 (sr)
ZA (1) ZA201207858B (sr)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3400944T3 (pl) 2010-11-04 2020-11-16 Albireo Ab Inhibitory ibat w leczeniu chorób wątroby
JP2014527071A (ja) 2011-08-31 2014-10-09 マリンクロッド エルエルシー Ｈ−ホスホネートによるナノ粒子ｐｅｇの改変
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
UY35548A (es) 2013-05-02 2014-11-28 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Péptidos terapéuticos para el tratamiento de trastornos metabólicos.
KR102560954B1 (ko) 2014-06-25 2023-07-31 이에이 파마 가부시키가이샤 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법
RU2017105217A (ru) * 2014-08-05 2018-09-06 ГлаксоСмитКлайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед Синтез бензотиазепинов
KR101674806B1 (ko) * 2014-10-20 2016-11-10 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
TW201636329A (zh) 2015-02-02 2016-10-16 佛瑪治療公司 作為ｈｄａｃ抑制劑之雙環［４，６，０］異羥肟酸
ES2770123T3 (es) 2015-02-02 2020-06-30 Forma Therapeutics Inc Acidos 3-alquil-4-amido-bicíclicos [4,5,0]hidroxámicos como inhibidores de HDAC
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
WO2018002827A1 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Synthetic methods
CN111032019B (zh) 2017-08-09 2022-07-05 阿尔比里奥公司 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
EP3802504B1 (en) 2018-06-05 2023-01-18 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
EP3810084A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Albireo AB Pharmaceutical formulation of odevixibat
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
DK3921028T3 (da) 2019-02-06 2023-01-23 Albireo Ab Benzothiadiazepinforbindelser og anvendelse deraf som galdesyremodulatorer
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CN118834175A (zh) 2019-02-06 2024-10-25 阿尔比里奥公司 苯并硫氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途
JP7562546B2 (ja) 2019-02-12 2024-10-07 ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胆汁うっ滞性肝疾患を有する小児対象の成長を増加させる方法
TWI877263B (zh) 2019-12-04 2025-03-21 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
DK4069360T3 (da) * 2019-12-04 2024-02-26 Albireo Ab Benzothia(di)azepinforbindelser og anvendelse deraf som galdesyremodulatorer
JP7696897B2 (ja) * 2019-12-04 2025-06-23 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
CN114761018B (zh) 2019-12-04 2025-12-02 阿尔比里奥公司 苯并硫杂二氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
AR120674A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar
PT4069360T (pt) * 2019-12-04 2024-03-06 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e a sua utilização como moduladores de ácido biliar
WO2021110884A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
ES2972045T3 (es) * 2019-12-04 2024-06-10 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110886A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN116157389B (zh) 2020-08-03 2026-02-10 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023548788A (ja) 2020-10-20 2023-11-21 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッド 胆汁うっ滞性そう痒症を治療する方法
JP2023549226A (ja) 2020-11-12 2023-11-22 アルビレオ エービー 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット
WO2022117778A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3205558A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Forms of linerixibat
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
JP2025516153A (ja) 2022-04-22 2025-05-27 アルビレオ・アクチボラグ Ａｓｂｔ阻害剤の皮下投与
AU2023285002A1 (en) 2022-06-09 2024-12-05 Albireo Ab Treating hepatitis
US20240067617A1 (en) 2022-07-05 2024-02-29 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US20240207286A1 (en) 2022-12-09 2024-06-27 Albireo Ab Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases
CN121263187A (zh) 2023-06-06 2026-01-02 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂用于治疗瘙痒的新用途
WO2025078973A1 (en) 2023-10-09 2025-04-17 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of linerixibat and process for preparation thereof
WO2025146508A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2025146507A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2370015A (en) 1933-07-24 1945-02-20 Merck & Co Inc Derivatives of tertiary amino aliphatic acids
GB9203347D0 (en) * 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
ZA956647B (en) * 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
US6268392B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US20020183307A1 (en) 2000-07-26 2002-12-05 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake
WO2002053548A1 (fr) * 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de la benzothiazepine
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20040077625A1 (en) 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BR0306643A (pt) 2002-01-17 2004-10-19 Pharmacia Corp Novos compostos de hidroxi alquil/aril ou ceto tiepina como inibidores do transporte co-dependente de ácido biliar-sódio apical
AU2004230670B2 (en) 2003-01-09 2010-11-25 Genentech, Inc. Purification of polypeptides
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1786813A2 (en) 2004-09-03 2007-05-23 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
EP2367554A4 (en) * 2008-11-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid reflux inhibitor for the treatment of obesity and diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
PE20130384A1 (es) 2013-04-04
EA201290909A1 (ru) 2013-05-30
JO3131B1 (ar) 2017-09-20
ES2588743T3 (es) 2016-11-04
CY1118187T1 (el) 2017-06-28
CA2795543A1 (en) 2011-11-03
US20130029938A1 (en) 2013-01-31
AU2011245393B2 (en) 2014-01-23
KR101769079B1 (ko) 2017-08-30
CN102858159B (zh) 2015-02-11
SI2563122T1 (sl) 2016-10-28
DOP2012000263A (es) 2013-09-15
NZ602754A (en) 2014-05-30
MY162933A (en) 2017-07-31
SG184812A1 (en) 2012-11-29
ZA201207858B (en) 2014-03-26
EP2563122A1 (en) 2013-03-06
JP2013525444A (ja) 2013-06-20
WO2011137135A1 (en) 2011-11-03
HUE029480T2 (en) 2017-02-28
CO6612267A2 (es) 2013-02-01
KR20130060201A (ko) 2013-06-07
EP2563122A4 (en) 2013-09-11
UY33353A (es) 2011-12-01
JP5702853B2 (ja) 2015-04-15
PT2563122T (pt) 2016-09-01
LT2563122T (lt) 2016-10-10
SMT201600293B (it) 2016-11-10
BR112012026767B1 (pt) 2020-01-21
HK1175650A1 (zh) 2013-07-12
MX2012012527A (es) 2012-12-17
EA021753B1 (ru) 2015-08-31
DK2563122T3 (en) 2016-09-05
CL2012003009A1 (es) 2013-03-08
PH12012502128A1 (en) 2013-02-04
IL222365A0 (en) 2012-12-31
ME02490B (me) 2017-02-20
CR20120557A (es) 2013-02-20
PH12012502128B1 (en) 2017-11-08
EP2563122B1 (en) 2016-06-08
HRP20161103T1 (hr) 2016-11-04
MA34235B1 (fr) 2013-05-02
IL222365A (en) 2016-03-31
CA2795543C (en) 2017-11-28
UA110338C2 (xx) 2015-12-25
US9040518B2 (en) 2015-05-26
PL2563122T3 (pl) 2016-12-30
BR112012026767A2 (pt) 2015-09-29
AR081337A1 (es) 2012-08-08
CN102858159A (zh) 2013-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55079B1 (sr) Hemijska jedinjenja
AU2011245393A1 (en) Chemical compounds
RU2089549C1 (ru) Производные гетероциклилметилхромана в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или их соли
EP3538526B1 (en) Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors
CN101784535A (zh) 作为s1p1受体激动剂的新的二羧酸衍生物
CN102408429B (zh) 抑制醛甾酮合酶和芳香酶的稠合咪唑衍生物
NO782128L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive isonikotinsyrederivater
EP2046766A1 (en) Agonists of the sphingosine- 1- phosphate receptor (slp)
TW201018663A (en) Fluorene compound and pharmaceutical use thereof
JPWO2004106280A1 (ja) ＣａＳＲアンタゴニスト
BR112020005064A2 (pt) aminas beta-hidróxi heterocíclicas e seu uso no tratamento de hiperglicemia
WO2022174883A1 (en) 5-membered heterocyclyl derivatives as dual lpa receptor 1 and lpa receptor 2 inhibitors
AU2021297323A1 (en) AMPK activators
WO2025097835A1 (zh) 一种glp-1r激动剂化合物及其应用
CN113272315A (zh) 一类类固醇化合物及其用途
CN112218878A (zh) Ntcp抑制剂
TW202440095A (zh) 三環性化合物
HK1175650B (en) Chemical compounds
TWI753550B (zh) 經取代的1,3-苯基雜芳基衍生物及其在治療疾病中之用途
EP4370206A1 (en) Esters of 7-cooh cbd derivatives and their use as prevention, prophylaxis of progression, and/or treatment of neurogenerative diseases
WO2024114781A1 (zh) Tpk激动剂及使用其治疗神经退行性疾病的方法
FR2738821A1 (fr) Indeno[1,2-e]pyrazin-4-ones, leur preparation et les medicaments les contenant
WO2010025436A2 (en) Nitrogen and sulfur-containing heterocycle derivatives
CN102459221A (zh) 噻吩衍生物