JP5702853B2 - 化合物 - Google Patents

化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP5702853B2
JP5702853B2 JP2013508174A JP2013508174A JP5702853B2 JP 5702853 B2 JP5702853 B2 JP 5702853B2 JP 2013508174 A JP2013508174 A JP 2013508174A JP 2013508174 A JP2013508174 A JP 2013508174A JP 5702853 B2 JP5702853 B2 JP 5702853B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
phenyl
methyloxy
tetrahydro
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2013508174A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013525444A (ja
JP2013525444A5 (ja
Inventor
ジョセフ アキーノ，クリストファー
ジョセフ アキーノ，クリストファー
ローレン コリンズ，ジョン
ローレン コリンズ，ジョン
ジョン コーワン，デヴィッド
ジョン コーワン，デヴィッド
ウー，ユーリン
Original Assignee
グラクソスミスクライン エルエルシー
グラクソスミスクライン エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44861895&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5702853(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by グラクソスミスクライン エルエルシー, グラクソスミスクライン エルエルシー filed Critical グラクソスミスクライン エルエルシー
Publication of JP2013525444A publication Critical patent/JP2013525444A/ja
Publication of JP2013525444A5 publication Critical patent/JP2013525444A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5702853B2 publication Critical patent/JP5702853B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/36—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Description

本発明は、真性糖尿病(I型及びII型)、肥満及び関連障害を含めた代謝障害の治療及び予防において有用である化合物に関し、該化合物を作製するための方法、該化合物を含有する医薬組成物、及びこうした化合物の治療的使用も含まれる。
世界中で2億人を超える人が糖尿病を有する。世界保健機関は、2005年に110万の人が糖尿病で死亡したと概算し、2005年から2030年の間に世界中で糖尿病による死亡が2倍になると推定している。糖尿病を有効に治療する新規の化学的化合物は、何百万もの人命を救うことができる。
糖尿病は、身体がグルコース濃度を有効に調節することができなくなる代謝障害を指す。全糖尿病症例のおよそ90%は2型糖尿病の結果であり、一方残りの10%は1型糖尿病、妊娠糖尿病、及び成人期の潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)の結果である。全ての形態の糖尿病が血中グルコース値上昇をもたらし、未治療のまま慢性的に放置されると、大血管(心疾患、脳卒中、循環器疾患の他の形態)及び微小血管[腎不全(腎症)、糖尿病性網膜症による失明、神経障害(糖尿病性ニューロパシー)]の合併症のリスクを増加させる恐れがある。
1型糖尿病は、若年性又はインスリン依存性真性糖尿病(IDDM)としても知られており、あらゆる年齢で発生する可能性があるが、それは小児、青年又は若年成人において最も多く診断される。1型糖尿病は、インスリン産生β細胞の自己免疫性破壊によって引き起こされ、十分なインスリンを産生することができなくなる。インスリンは、エネルギー使用のために血中グルコースを細胞中へ輸送するのを促進することによって血中グルコース値を制御する。不十分なインスリン産生は、細胞中へのグルコース取込み減少につながり、血流におけるグルコースの蓄積をもたらす。細胞における利用可能なグルコースの欠乏は、最終的に、1型糖尿病の症状:多尿(頻尿)、多飲(口渇)、常時空腹、体重減少、視覚変化及び疲労の発症につながる。1型糖尿病と診断されて5〜10年以内に、患者の膵臓インスリン産生β細胞は完全に破壊され、身体はもはやインスリンを産生することができない。結果として、1型糖尿病を有する患者は、患者の人生の残りの間インスリンの毎日の投与を必要とする。
2型糖尿病は、非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)又は成人発症型糖尿病としても知られており、膵臓が不十分なインスリンを産生する場合、及び/又は組織が正常若しくは高い濃度のインスリンに対して抵抗性(インスリン抵抗性)になる場合に発生し、過剰に高い血中グルコース値をもたらす。複数の因子が、血中グルコース値の慢性的上昇、遺伝学、肥満、運動不足、及び加齢を含めて、インスリン抵抗性につながり得る。1型糖尿病とは異なり、2型糖尿病の症状はより顕著であり、結果として、該疾患は、成人におけるピーク有病率が45歳近くである発症の後数年まで診断されないことがある。残念ながら、小児における2型糖尿病の発生率は増加している。
2型糖尿病の治療の主要な目的は、血糖コントロールを達成及び維持することで、微小血管(糖尿病性ニューロパシー、網膜症又は腎症)及び大血管(心疾患、脳卒中、循環器疾患の他の形態)の合併症のリスクを低減することである。米国糖尿病協会(ADA)及び欧州糖尿病学会(EASD)[Diabetes Care、2008、31 (12)、1]の、2型糖尿病の治療のための現在のガイドラインは、2型糖尿病を管理するための主要な治療的手法として、体重減少及び運動増加を含めて生活様式の変更を概略している。しかし、この手法単独では、患者の大部分で最初の一年以内に失敗し、医師に長期間薬物療法を処方させることになる。ADA及びEASDは、第1a段階薬物療法として、肝臓グルコース産生を低減する薬剤のメトホルミンを推奨しているが、メトホルミンを服用しているかなりの数の患者が、胃腸管系副作用、及び稀な症例においては潜在的に致命的な乳酸アシドーシスを経験し得る。薬物療法の第1b段階クラスのための推奨には、カリウムチャネル活性モジュレーションを介して膵臓のインスリン分泌を刺激するスルホニル尿素剤、及び外因性インスリンが含まれる。両方の薬物療法は血中グルコース値を急速及び有効に低減する一方、インスリンは1日当たり1〜4回の注射が必要であり、両方の薬剤は、所望でない体重増加及び潜在的に致命的な低血糖を引き起こす可能性がある。第2a段階の推奨には、筋肉、肝臓及び脂肪のインスリン感受性を増強させるチアゾリジンジオン(TZD、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン)など、より新しい薬剤、並びに膵臓β細胞から食後のグルコース媒介インスリン分泌を増強させるGLP-1類似体が含まれる。TZDは血中グルコース値の強力な耐久性のある制御を示す一方、有害作用には、体重増加、浮腫、女性の骨折、うっ血性心不全の悪化、及び虚血性心血管事象の潜在的なリスク増加が含まれる。GLP-1類似体も血中グルコース値を有効に制御するが、このクラスの薬物療法は注射を必要とし、多くの患者が吐き気を訴える。第2段階薬物療法一覧に最も最近加えられたのは、GLP-1類似体のように、β細胞からグルコース媒介インスリン分泌を増強させるDPP-4阻害剤である。残念ながら、DPP-4阻害剤は血中グルコース値をわずかに制御するだけであり、DPP-4阻害剤の長期安全性は依然としてしっかり確立されていない。2型糖尿病に関する他のあまり処方されない薬物療法には、α-グルコシダーゼ阻害剤、グリニド、及びアミリン類似体が含まれる。明らかに、改善された効力、耐久性及び副作用プロファイルを持つ新規の薬物療法が、2型糖尿病を有する患者に必要とされている。
GLP-1及びGIPは、栄養素の摂取に続いて消化管から血流中にそれぞれL及びK細胞によって分泌されるインクレチンとして知られているペプチドである。この重要な生理的応答は、消化管及び他の末梢器官における栄養素(グルコース/脂肪)濃度の間の主要なシグナル伝達機として働く。分泌のすぐ後に、両方の循環ペプチドは、膵臓のβ細胞におけるシグナルを惹起することで、グルコース刺激インスリン分泌を増強させ、これが順じて血流中のグルコース濃度を制御する(概説に関して、Diabetic Medicine 2007、24(3)、223; Molecular and Cellular Endocrinology 2009、297(1-2)、127; Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 2001、109(補足2)、S288を参照されたい)。
インクレチンホルモンGLP-1及びGIPと2型糖尿病との間の関連性が、広範に探求されてきた。研究の大部分は、2型糖尿病がGLP-1分泌における後天性欠損並びにGIP作用に関連することを示している(Diabetes 2007、56(8)、1951及びCurrent Diabetes Reports 2006、6(3)、194を参照されたい)。2型糖尿病を有する患者の治療のための外因性GLP-1の使用は、プロテアーゼDPP-4によるその急速な分解により厳しく制限される。複数の修飾ペプチドが、DPP-4抵抗性であるGLP-1模倣体として設計され、内因性GLP-1より長い半減期を示す。2型糖尿病の治療に非常に有効であることが示されたこのプロファイルを持つ薬剤には、エクセナチド及びリラグルチドが含まれるが、しかし、これらの薬剤は注射を必要とする。シタグリプチンビルダグリプチン及びサクサグリプチンなど、DPP-4を阻害する経口剤は無傷のGLP-1を増加させ、循環グルコース濃度を適度に制御する(Pharmacology & Therapeutics 2010、125(2)、328; Diabetes Care 2007、30(6)、1335; Expert Opinion on Emerging Drugs 2008、13(4)、593を参照されたい)。GLP-1分泌を増加させる新規の経口薬物療法が、2型糖尿病の治療のために望ましい。
胆汁酸は、消化管からのペプチド分泌を増強させることが示された。胆汁酸が各食事後に胆嚢から小腸中に放出されることで、栄養素、特に脂肪、脂質、及び脂質可溶性ビタミンの消化を促進する。胆汁酸は、核内受容体(FXR、PXR、CAR、VDR)及びGタンパク質共役受容体TGR5を介して、コレステロール恒常性、エネルギー、及びグルコース恒常性を調節するホルモンとしても機能する(概説に関して、Nature Drug Discovery 2008、7、672; Diabetes, Obesity and Metabolism 2008、10、1004を参照されたい)。TGR5は、腸、胆嚢、脂肪組織、肝臓、及び中枢神経系の選択領域において発現されるGPCR (クラスA)のロドプシン様サブファミリーのメンバーである。TGR5は、最も強力な活性化因子として、リトコール酸及びデオキシコール酸とともに複数の胆汁酸によって活性化される(Journal of Medicinal Chemistry 2008、51(6)、1831)。デオキシコール酸及びリトコール酸の両方が、部分的にTGR5を介して、腸内分泌STC-1細胞系からのGLP-1分泌を増加させる(Biochemical and Biophysical Research Communications 2005、329、386)。合成TGR5アゴニストINT-777は、マウスのin vivoにおける腸管GLP-1分泌を増加させることが示された(Cell Metabolism 2009、10、167)。胆汁塩は、血管灌流ラット大腸モデルにおける結腸L細胞からのGLP-1 (Journal of Endocrinology 1995、145(3)、521)、並びに血管灌流ラット回腸モデルにおけるGLP-1、ペプチドYY (PYY)及びニューロテンシン(Endocrinology 1998、139(9)、3780)の分泌を促進することが示された。ヒトにおいて、S状結腸へのデオキシコーレートの注入は、血漿PYY及びエンテログルカゴンの濃度における急速で著しい用量反応性増加を生み出す(Gut 1993、34(9)、1219)。回腸及び結腸の胆汁酸又は胆汁塩の濃度を増加させる薬剤は、これらに限定されないがGLP-1及びPYYを含めた腸ペプチド分泌を増加させる。
胆汁酸は肝臓中のコレステロールから合成され、次いで、カルボン酸とタウリン及びグリシンのアミン官能性とのコンジュゲーションを受ける。コンジュゲートされた胆汁酸は、食事が消費されるまで蓄積が発生する胆嚢中に分泌される。摂食のすぐ後に、胆嚢が収縮し、その内容物を十二指腸に流入させ、ここで、コンジュゲートされた胆汁酸は、近位小腸におけるコレステロール、脂肪、及び脂肪可溶性ビタミンの吸収を促進する(概説に関して、Frontiers in Bioscience 2009、14、2584; Clinical Pharmacokinetics 2002、41(10)、751; Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2001、32、407を参照されたい)。コンジュゲートされた胆汁酸は小腸を通って遠位回腸まで流れ続け、ここで、90%は頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体(ASBT、iBATとしても知られている)を介して腸細胞中に再吸収される。残りの10%は末端の回腸及び大腸中の腸管細菌によって胆汁酸に脱コンジュゲートされ、そのうち5%は次いで大腸中に受動的に再吸収され、残りの5%は糞便中に排泄される。ASBTによって回腸に再吸収された胆汁酸は、次いで、肝臓への再循環のための門脈中に輸送される。この高度に調節されたプロセスは、腸肝再循環と呼ばれ、肝臓において合成される胆汁酸の量は糞便中に排泄される胆汁酸の量に相当するため、総胆汁酸プールの身体の全体的維持にとって重要である。ASBTの阻害剤による胆汁酸再吸収の薬理的崩壊は、大腸及び糞便中の胆汁酸の濃度増加につながり、生理的結果として、胆汁酸の糞便減少を補うために肝臓のコレステロールから胆汁酸への変換が増加する。多くの製薬会社が脂質異常症/高コレステロール血症を有する患者における血清コレステロールを低下させるための戦略としてこの機序を追求してきた(概説に関し、Current Medicinal Chemistry 2006、13、997を参照されたい)。重要なことに、結腸の胆汁酸/塩濃度におけるASBT-阻害剤媒介増加は、腸管のGLP-1、PYY、GLP-2、及び他の腸のペプチドホルモン分泌も増加させる。したがって、ASBTの阻害剤は、2型糖尿病、1型糖尿病、脂質異常症、肥満、短腸症候群、慢性特発性便秘症、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病及び関節炎の治療に有用であり得る。
特定の1,4-チアゼピンが、例えばWO 94/18183及びWO 96/05188に開示されている。これらの化合物は、回腸胆汁酸再取込み阻害剤(ASBT)として有用であると言われている。
簡潔に述べると、一態様において、本発明は、式Iの化合物
Figure 0005702853
[式中、R1は、H、Cl、Br、N(CH3)2又はメトキシであり、
R2は、H又はOHであり、
各R3は、独立して、C1〜6アルキルであり、
Xは、CH2、C(O)又はCH=CHであり、
Qは、C0〜6アルキルであり、
R4は、OH、SO3H、CO2H、PO3H2、CONR5R5、NR5R5、又はNHC(O)CH2NR5R5であり、
各R5は、独立して、H、OH、C1〜6アルキル、C0〜6アルキルCO2H、C0〜6アルキルSO3H、C0〜6アルキルPO3H2、C(O)C0〜6アルキルCO2H、C(O)C0〜6アルキルSO3H、C(O)C0〜6アルキルPO3H2又はCH(R7)C0〜6アルキルCO2Hであり、
R7は、C0〜6アルキルCO2H、C0〜6アルキルOH、C0〜6アルキルSO3H又はC0〜6アルキルPO3H2である]を開示する。
別の態様において、本発明は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩を開示する。
別の態様において、本発明は、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を開示する。
別の態様において、本発明は、ヒトにおける真性糖尿病(I型及びII型)、肥満、及び関連障害を含めた代謝障害を治療又は予防するための方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を含む方法を開示する。
好ましくは、R1はメトキシである。
好ましくは、R2はHである。
好ましくは、各R3は独立してC2〜4アルキルである。最も好ましくは、各R3は独立してエチル又はn-ブチルである。
R3基が異なる場合、それらが結合されている炭素はキラルである。それらのキラル化合物において、その炭素原子における好ましい立体化学はRである。
非置換フェニル環が結合されている炭素原子はキラルである。その炭素原子における好ましい立体化学はRである。
好ましくは、XはCH2又はC(O)である。最も好ましくはXはCH2である。
好ましくは、QはC0〜2アルキルである。最も好ましくはQはC0アルキルである(即ち存在しない)。
好ましくは、R4はPO3H2又はNR5R5である。最も好ましくはR4はNR5R5である。
好ましくは、一方のR5はHであり、他方はOH、メチル、C1〜4アルキルCO2H、C0〜2アルキルSO3H、C1〜2アルキルPO3H2、C(O)CO2H、C(O)C1〜2アルキルSO3H、C(O)C1〜2アルキルPO3H2又はCH(R7)C0〜1アルキルCO2Hである。最も好ましくは、一方のR5はHであり、他方はCH2CO2H、CH2SO3H、CH2CH2SO3H、又はCH(R7)C0〜1アルキルCO2Hである。
好ましくは、R7はC0〜1アルキルCO2H又はC0〜2アルキルSO3Hである。最も好ましくはR7はC0〜1アルキルCO2Hである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、別段に明示されていない限り、直鎖又は分岐鎖のアルキルであってよい。
適当な薬学的に許容される塩の概説に関して、例えばBergeら、J. Pharm、Sci.、66、1-19、1977を参照されたい。実施形態において、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩から選択される。実施形態において、塩基付加塩には、金属塩(ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛など)及びアンモニウム塩(イソプロピルアミン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩など)が含まれる。他の塩(トリフルオロ酢酸塩及びシュウ酸塩など)は、式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の製造において使用することができ、本発明の範囲内に含まれる。酸及び塩基の付加塩は、化学分野の当業者によって、適当な溶媒中の適切な酸又は塩基で式(I)の化合物を処理すること、続いて結晶化及び濾過によって調製することができる。
代謝障害を治療又は予防する方法は、単剤療法として本発明の化合物又は塩単独の投与を含むことができる。本発明の化合物及び塩は、他の療法剤と組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物及び塩と組み合わせる使用のための適当な薬剤には、例えばインスリン感受性増強剤、グルコース吸収阻害剤、ビクアニド(biquanide)、インスリン分泌増強剤又はメトホルミンが含まれる。
本発明の化合物は、よく知られている標準的合成方法を含めて、様々な方法によって作製することができる。例示的な一般的合成方法は下記に提示されており、次いで、本発明の具体的化合物が実施例において調製される。
下に記載されているスキームの全てにおいて、感受性基又は反応性基のための保護基は、必要に応じ、合成化学の一般原則に準じて用いられる。保護基は、有機合成の標準的方法に従って操作される(T.W. Green及びP.G.M. Wuts、(1991) Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、保護基に関して、参照により組み込まれる)。これらの基は、化合物合成の好都合な段階で、当業者にとって容易に思われる方法を使用して除去される。プロセスの選択、並びにそれらの実行の反応条件及び順序は、本発明の化合物の調製と一致していなければならない。本発明の化合物は、スキーム1から9までに従い当業者によって容易に調製することができる。
スキーム1に例示されている通り、いくつかの重要な中間体は、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7,8-ビス(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシドから調製することができる(Brieaddy、L.E. WO9605188、1996)。ルイス酸媒介脱メチル化、続いてトリフル酸無水物との反応で、中間体トリフレート(A)を生成した。MeOH中でのAと一酸化炭素及びパラジウム触媒との反応で、エステル中間体(B)を生成した。シアン化物及びパラジウム触媒の存在下におけるAの反応で中間体ニトリル(C)を生成し、これを水素化ジイソブチルアルミニウム(DiBAL-H)で還元することで中間体アルデヒド(D)を得るか、又はパラジウム及び酸の存在下において水素化にかけることで、アミノメチル中間体(E)を生じさせた。
Figure 0005702853
本発明の化合物は、スキーム2における通りに調製することができる。中間体アルデヒド(D)を、置換アミンを用いる還元的アミノ化条件にかけ、必要であれば、続いて酸、塩基又は官能化(酸化)を用いる脱保護にかけることで、8-アミノメチル例(F)を生じさせた。別法として、中間体(E)をクロロアルキル酸塩化物でアシル化し、次いで、サルファイト、ホスファイト、水酸化物及び置換アミンを含めて様々な求核剤との反応にかけ、必要とされるならば、続いて保護基の脱保護にかけることで、アシル化8-アミノメチル例(F)を生じさせた。本発明の8-アミノメチル化合物を調製するための第三及び第四の手順には、塩基又はパラホルムアルデヒド及び亜リン酸トリエチルの存在下における中間体(E)と官能化臭化物との反応で、他の置換8-アミノメチル化合物(F)を生じることが伴った。
Figure 0005702853
本発明の化合物は、スキーム3における通りに調製することができる。エステル中間体(B)を塩基性条件下にてけん化することでカルボン酸(G)が生じ、これを次いで置換アミンの存在下にて標準的アミドカップリング条件にかけることでアミド例(H)が生じた。エステル中間体(B)をさらにDiBAL-Hでアルコール(I)に還元し、これを次いで臭化物(J)に変換した。臭化物(J)を様々な求核剤(サルファイト、ホスファイト、水酸化物、アミン類)と反応させ、必要であれば、続いて脱保護することで、例(K)が生じた。
Figure 0005702853
本発明の化合物は、スキーム4における通りに、トリフレート中間体(A)から調製することができる。中間体(A)をヘック反応にかけることで不飽和エステル(L)を生成し、これを不飽和酸(M)にけん化した。エステル(L)を水素化条件、続いてけん化にかけることで、酸(N)が生じた。置換アミンを用いる標準的アミド形成で、アミド例(O)を生成した。ボランを用いる酸(N)の還元、続いてメシル化又は臭化物形成で化合物(P)を生成し、これを様々な求核剤(シアン化物、亜リン酸ジエチル、水酸化物、サルファイト)と反応させ、必要であれば、次いで加水分解、酸化又は脱保護することで、例(Q)が生じた。
Figure 0005702853
本発明の化合物は、スキーム5における通りに調製することができる。中間体アルデヒド(D)を不飽和ホスホネート(R)に変換し、これを次いでTMSBrを用いて脱保護することで、不飽和ホスホン酸例(S)が生じた。ホスホネート(R)を水素化にかけ、次いでTMSBrを用いて脱保護することで、飽和ホスホン酸例(T)が生じた。
Figure 0005702853
本発明の化合物は、スキーム6における通りに調製することができる。化合物J (スキーム3から)をN-ヒドロキシル誘導体に酸化し、これを亜リン酸トリエチル、続いて脱保護にかけることで、N-ヒドロキシル例(U)が生じた。中間体ニトリル(C)を酸化し、次いで、該ニトリルをアルデヒド(V)に還元し、これを次いで、還元的アミノ化条件下にて置換アミンにかけることで、例(W)が生じた。化合物X (スキーム2における通りに調製した)を酸化し、還元し、脱保護することで、N-ヒドロキシル例(Y)が生じた。
Figure 0005702853
本発明の化合物は、スキーム7に例示されている通りに調製することができる。中間体ニトリル(C)をイミンに酸化し、次いで該ニトリルを、DiBAL-Hを使用してアルデヒドに還元し、これをボラン還元、トリエチルホスフェートとの反応、及び脱保護にかけることで、C(5) b-フェニル例(AA)が生じた。化合物Zをデス-マーチンペルヨージナンで酸化し、次いで還元的アミノ化条件下で置換アミンにかけ、必要であれば、続いて脱保護にかけることで、追加の例(BB)とした。
Figure 0005702853
本発明の化合物は、スキーム8に例示されている通りに調製することができる。ノルロイシンをエチルエステルに変換させること、続いてベンズアルデヒドを用いるイミン形成、及びヨードブタンを用いるアルキル化で、中間体化合物(CC)を生成した。イミンの加水分解、続いてLAHを用いる還元、及びサルフェート形成で、アミノサルフェート中間体(DD)を生成した。塩化ベンゾイルを用いる2-ブロモ-1,4-ビス(メチルオキシ)ベンゼンのアシル化、続いて選択的脱メチル化で、中間体フェノールを生成した。アシル化、続いてNewman-Kwart転位で、中間体(EE)を生成した。(EE)のワンポット脱保護、及びアミノサルフェート(DD)を用いるアルキル化で、生成物(FF)を生じさせた。イミンへの分子内環化、続いてパラジウム媒介カルボニル化で、エステル中間体を生成し、これをLAHで還元することで、中間体(GG)が生じた。イミンの還元、続いてスルフィドの酸化で、中間体(HH)を生成した。(HH)から本発明の例(II及びJJ)への変換は、スキーム2及び3にそれぞれ描かれている化学によって達成することができた。
Figure 0005702853
本発明の化合物は、スキーム9に例示されている通りに調製することができる。(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7,8-ビス(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシドの脱メチル化(Brieaddy、L.E. WO9605188、1996)、続いてトリフレート形成、及びパラジウム媒介アミノ化で、誘導体(KK)を生成した。脱メチル化、トリフレート形成、及びパラジウム媒介シアノ化で、ニトリル(LL)を生じさせた。DiBAL-Hを用いるニトリルのアルデヒド(MM)への還元、続いて還元的アミノ化条件下にて置換アミンにかけること、及び必要であれば脱保護で、例(NN)を生成した。
Figure 0005702853
Figure 0005702853
I.中間体の調製
中間体1a及び1b: (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-オール-1,1-ジオキシド(1a)及び(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-8-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-7-オール1,1-ジオキシド(1b)
Figure 0005702853
方法1: DCE (1L)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7,8-ビス(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(200g、479mmol) (Brieaddy、L.E. WO9605188、1996における通りに調製した)の溶液を、HCl(g)で飽和し、次いで塩化アルミニウム(200g、1.5mol)で一度に処理した。反応混合物をゆっくり周囲温度に冷却しながら撹拌し、次いで、2.5hの間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌しながら氷-H2O混合物に添加した。二相混合物を1NのHCl (約200mL)で処理し、次いで30分間撹拌した後、相を分離した。有機相を単離し、希釈HCl (1.5LのH2O/約200mLの1N HCl)で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることで、位置異性体混合の7-OH及び8-OHの生成物(185g、458mmol、96%の収率)が白色の気泡体として生じた。1H NMRは、47:53混合の7/8-フェノールをそれぞれ示した。位置異性体をキラルクロマトグラフィー[シリカ(CHIRALPAK IC (登録商標)、20ミクロン、20cm×25cm)上に固定された固定相(CSP)-セルローストリス(3,5-ジクロロフェニルカルバメート)ポリマー、移動相としてDCM及びイソプロパノール(98/2のv/v)]によって分離することで、中間体1a及び1bが生じた:
中間体1b (速い方の溶出ピーク): (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-8-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-7-オール1,1-ジオキシド(86.3g、白色の固体、純度= 98.2%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.94 - 1.28 (m, 4 H), 1.30 - 1.53 (m, 2 H), 1.64 - 1.81 (m, 1 H), 1.91 - 2.10 (m, 1 H), 2.45 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 3.04 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.49 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 5.85 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 7.19 - 7.52 (m, 6 H), 9.93 (s, 1 H)。
中間体1a (遅い方の溶出ピーク): (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-オール1,1-ジオキシド(72.5g)を白色の固体として1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.79 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 0.95-1.28 (m, 4 H), 1.31-1.53 (m, 2 H), 1.64-1.76 (m, 1 H), 1.98-2.10 (m, 1 H), 2.43 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.49 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 7.24-7.35 (m, 1 H), 7.35-7.48 (m, 5 H), 9.72 (s, 1 H)。
方法2: 1,2-ジクロロエタン(6L)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7,8-ビス(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(1250g、2.99mol)の撹拌溶液を、HClガスを用いて周囲温度(このステップ中、39℃に上昇させた内部温度)で飽和した。39℃に到達した後、HClガスを溶液に通す吹き込みを5分間続けた。反応温度を38〜42℃の間に維持しながら、塩化アルミニウム(1250g、9.37mol)を少量ずつ40分かけて一部を外部冷却するとともに添加した。反応混合物を2hの間撹拌し、次いで氷/水10kgにゆっくり注いだ。(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7,8-ビス(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシドの1250g及び500gの2個の追加バッチを、同様のやり方で塩化アルミニウム及びHClを用いて処理した。3種の氷/水クエンチ反応混合物(理論上合わせて7.19モル)を合わせ、相を分離した。水性相をCH2Cl2 (3L)で抽出し、合わせた有機層を水(3×4L)で洗浄し、生成物が結晶化し始めるまで濃縮した。混合物をヘプタンで希釈し、撹拌とともに成熟させた。沈殿物を濾過によって回収し、2日間空気乾燥させ、次いで、真空炉内にて55℃で48hの間乾燥させることで、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-オール1,1-ジオキシド及び(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-8-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-7-オール1,1-ジオキシド(2.8kg)のおよそ9:8混合物が得られた。方法1における手順に従った混合物の精製で、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-オール1,1-ジオキシド1235グラムを白色の固体として生成した。
方法3: DCE (69.7kg)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7,8-ビス(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(11.1kg、26.58mol)の溶液を、水(0.48kg、26.67mol)で処理し、次いで、温度を35℃〜40℃に調節した。溶液に塩化オキサリル(3.4kg、26.78mol)を投入し、30分間撹拌した。溶液に次いで、投入間に30分の余裕をもって、三塩化アルミニウム(3.6kg、26.9mol; 3.6kg、26.9mol; 1.8kg、13.4mol; 1.8kg、13.4mol、0.9kg、6.8mol)を順次に投入した。反応混合物を35℃〜40℃で、反応が完了するまで撹拌した。反応溶液を水(119kg)にゆっくり添加することによって、反応物をクエンチした。有機相を分離し、次いで、水(60kg)で2回及び飽和塩化ナトリウム溶液(30kg)で1回さらに抽出した。生成混合物のジクロロエタン溶液を39kgの最終質量まで濃縮した。この溶液を、方法1に記載されている分取クロマトグラフィーのための供給溶液として使用した。
所望生成物の画分をほぼ12Lの体積に部分的に濃縮した。溶液を次いで、80℃の内部ポット温度に常圧蒸留することによってさらに濃縮した。冷却した後すぐに、結晶化が発生した。最初のスラリーを水(6〜12L)で希釈し、2時間撹拌した。生成物を濾過によって回収し、水(4L)で洗浄し、次いで、60℃にて真空下で定質量に乾燥させた。上記から、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-8-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-7-オール1,1-ジオキシド4.1kg (10.22mol) (中間体1b)、及び(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-オール1,1-ジオキシド3.9kg (9.72mol) (中間体1a)を得た。
中間体1bを(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7,8-ビス(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシドにリサイクル:アセトン(19.7kg)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-8-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-7-オール1,1-ジオキシド(4.1kg、10.22mol)の溶液を、炭酸カリウム(3.84kg)で処理し、25℃〜30℃に調節した。ヨウ化メチル(5.84kg、41.14mol)を投入し、完了するまで反応を25℃〜30℃で保持した。反応物を蒸留によって約8Lの総体積に濃縮し、次いでジクロロエタン(31kg)を投入した。反応物を水(20.8kg)で2回抽出し、さらにジクロロエタン(26kg)を投入した。生成物溶液を約23Lに濃縮することで、方法3に上記した通りの中間体1a及び1bへの再脱保護に適当な溶液を形成した。
中間体2: (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 0005702853
方法1:窒素下で0℃に冷却した(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-オール1,1-ジオキシド(105g、26mmol)及びピリジン(27.3mL、34mmol)のDCM溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(57.1mL、34mmol)をゆっくり30分かけて、内部温度を5〜10℃の間に維持しながら添加した。添加完了のすぐ後に、TLC及びLCMSが生成物への完全変換を示すまで、反応物を撹拌した。H2O (250mL)を混合物にゆっくり添加し、混合物を10分間撹拌し、その後、層を分離した。水性物をDCMでさらに一回抽出し、合わせた有機物を10% HCl、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、半分の体積に濃縮した。溶液が混濁するまでヘキサンを添加し、結晶化が発生し始めた。固体を次いで溶液から濾過することで、標題化合物(134.6g、95%)が白色の固体として生じ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.76-0.96 (m, 6 H), 1.03-1.40 (m, 4 H), 1.40-1.67 (m, 4 H), 1.77-1.97 (m, 1 H), 2.10-2.28 (m, 1 H), 3.07 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.48 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 6.09 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.32-7.50 (m, 5 H), 7.96 (s, 1 H); ES-LCMS m/z 536 (M+H)+。
方法2:ピリジン(441mL、5.45mol)を、tert-ブチルメチルエーテル(16L)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-オール1,1-ジオキシド(1099g、2.72mol)の撹拌懸濁液に、15℃に冷却しながら添加した。未希釈のトリフル酸無水物(1076g、3.81mol)を滴下により45分かけて、反応温度を14〜16℃の間に維持しながら添加した。添加に続いて、反応混合物を周囲温度で2hの間撹拌した。水(6L)をゆっくり添加し、混合物を急速に15分間撹拌した。層を分離し、有機相を1:1の水/ブライン(5L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで、tert-ブチルメチルエーテルの大部分を除去した(およそ13〜14Lを除去した)。生じたスラリーを濾過し、フィルターケーキをヘプタンで洗浄した。フィルターケーキを真空中にて終夜40℃でさらに乾燥させることで、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イルトリフルオロメタンスルホネートがオフホワイトの固体として得られた(1342g)。第二収穫生成物が母液から得られた(63g)。合わせた収量は1405gであった。
方法3:反応器に、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-オール-1,1-ジオキシド2.75Kg (6.8mol)、1,4-ジオキサン19.9Kg、ピリジン1.08Kg (13.6mol)を25℃で投入し、溶解するまでこの温度で撹拌した。溶液を次いで約10℃に冷却し、この後すぐに、トリフル酸無水物(2.8Kg、9.9mol)を次いで、内部温度がほぼ5〜15℃になるような割合で添加した。反応混合物をこの温度で約45分撹拌した。ジャケット温度を次いで約25℃に上昇させ、完了するまで反応物をこの温度で撹拌した。トルエン(16.3Kg)及び10%ブライン(8.3L)を次いで反応器に添加し、混合物を少なくとも5分間かき混ぜた後、さらに5分間沈降させた。水層を除去した。水(8.3Kg)を添加し、混合物を約5分撹拌した後、少なくとも10分間沈降させた。水層を除去し、水洗浄を反復した。水層の除去に続いて、有機層を約11Lまで真空蒸留によって低減した。ヘプタン(18.8Kg)を添加し、総体積を再び真空蒸留によって約14Lに低減した。ヘプタンをさらに4Kg添加し、混合物を約5℃に終夜緩やかに冷却した。生成物を濾過によって回収し、2回ヘプタン(3.6Kg及び4.0Kg)で洗浄した。該ケーキをN2ブランケット下で引っ張り乾燥させ、次いで真空中にて(約60℃)乾燥させることで、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート3.47Kg (95%)が生じた。
中間体3:メチル(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボキシレート1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
DMF (1mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.103g、0.192mmol)、Pd2(dba)3 (0.011g、0.012mmol)、dppf (0.013g、0.024mmol)及びトリエチルアミン(0.040mL、0.288mmol)を含有する反応管に、一酸化炭素ガスを15分間の間吹き込んだ。無水MeOH (0.039mL、0.962mmol)を添加し、反応槽を一酸化炭素雰囲気下で密閉し、次いで70℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、内容物をEt2Oで希釈し、次いでH2O中に注いだ。層を分離し、水性物をEt2Oでさらにもう一回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン/EtOAcを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物(0.080g、91%)が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.75-0.96 (m, 6 H), 0.99-1.36 (m, 4 H), 1.36-1.59 (m, 5 H), 1.86 (ddd, J=14.4, 12.0, 4.4 Hz, 1 H), 2.07-2.23 (m, 1 H), 3.02 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.45 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 6.08 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 7.29-7.48 (m, 5 H), 8.52 (s, 1 H); ES-LCMS m/z 446 (M+H)+。
中間体4: (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボン酸1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
H2O (0.333mL)、MeOH (0.333mL)及びTHF (1mL)を、LiOH (0.013g、0.310mmol)と一緒にメチル(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボキシレート1,1-ジオキシド(0.046g、0.103mmol)に添加し、混合物を2hの間周囲温度で撹拌することで、安息香酸に加水分解した。rxn混合物を半分の体積に濃縮し、次いで6NのHClを添加した。混合物をEtOAc (2×)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮することで、標題化合物(0.039g、86%)が生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.67-0.99 (m, 6 H), 0.99-1.64 (m, 7 H), 1.87 (t, J=11.8 Hz, 1 H), 2.08-2.29 (m, 1 H), 3.09 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.46 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.70 (br. s., 3 H), 6.11 (br. s., 1 H), 6.33 (br. s., 1 H), 7.30-7.60 (m, 5 H), 8.73 (br. s., 1 H); ES-LCMS m/z 432 (M+H)+。
中間体5: [(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メタノール
Figure 0005702853
メチル(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボキシレート1,1-ジオキシド(0.275g、0.617mmol)のDCM (2mL)溶液に、0℃にて窒素下で、トルエン(1.3mL、1.30mmol)中のDIBAL-Hの1M溶液を添加した。反応物を周囲温度に温め、1.5hの間撹拌し、次いでMeOH、続いてH2Oを添加した。反応混合物を濃縮し、次いでEtOAc中に再溶解した。層を分離し、水層をEtOAcでさらにもう一回抽出し、次いで、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン/EtOAcを使用するシリカ上のクロマトグラフィーで、標題化合物(0.238g、91%)を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.76-0.93 (m, 6 H), 1.04-1.36 (m, 6 H), 1.36-1.59 (m, 6 H), 1.76-1.93 (m, 1 H), 2.05-2.24 (m, 2 H), 3.02 (d, J=14.8 Hz, 1 H),3.42 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 4.65 (qd, J=13.2, 6.3 Hz, 2 H), 6.07 (br. s., 1 H), 6.17 (s, 1 H), 7.29-7.50 (m, 5 H), 8.03 (s, 2 H) ; ES-LCMS m/z 418 (M+H)+。
中間体6: (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル-1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
方法1: DMF (10mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.535g、1.0mmol)、Pd2(dba)3 (0.055g、0.06mmol)、DPPF (0.066g、0.12mmol)、亜鉛粉末(0.004g、0.06mmol)及びZn(CN)2 (0.117g、0.99mmol)の混合物を、周囲温度にて15分間窒素流下で撹拌した。反応物を80℃に加熱し、8hの間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却した後、DMFを真空中で除去し、Et2Oを添加し、有機物を2NのNH4OH (水溶液)、続いてブラインで洗浄した。有機物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン/EtOAcで粉砕し、白色の固体を濾過によって回収することで、標題化合物(0.386g、92%)が生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.73-0.97 (m, 6 H), 0.98-1.62 (m, 8 H), 1.77-1.92 (m, 1 H), 2.08-2.24 (m, 1 H), 3.01 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.45 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3 H), 6.08 (br. s., 1 H), 6.26 (s, 1 H), 7.32-7.49 (m, 5 H), 8.28 (s, 1 H); ES-LCMS m/z 413 (M+H)+。
方法2: DMF (2.5L)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.346kg、2.51mol)の溶液に、Zn(CN)2 (440g、3.75mol)を投入し、N2を混合物に60分間通過させることによって撹拌混合物を脱気した。水(25mL)を添加し、脱気を30分間続けた。DPPF (14.5g、26.16mmol)及びPd2(dba)3 (10.5g、11.47mmol)を添加し、反応混合物を80〜85℃に、脱気を続けながら加熱した。反応物は2h後にこの温度で完了したと判断された。反応混合物を60℃に冷却した後、トルエン(500mL)を添加し、混合物を周囲温度に冷却しながら終夜撹拌した。トルエン(8L)を添加し、混合物を水(4×2L)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液をPL-BnSH樹脂上で(460g、重金属不純物を脱除するため) 3日間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、生成物が確実に結晶化するまで濾液を濃縮した。ヘプタン(12L)を添加し、生じた固体を濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄した。白色の固体を真空下でさらに乾燥させることで、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル1,1-ジオキシド(1.010kg)が得られた。
方法3: (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(2160g、4.05モル)及びシアン化亜鉛(266g、2.23モル)、続いて水(1084ml)及びN-メチルピロリジノン(10830ml)を反応器に入れた。内容物を窒素下に置き、次いで3回脱気した。反応物を100℃に加熱し、NMP (50ml)中の酢酸パラジウム(4.8g、0.02モル)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(15.7g、0.03モル)のスラリーで処理した。反応物を直ちに、NMP (50ml)中のポリメチルヒドロシロキサン(PMHS、22g)で処理し、100℃でほぼ一時間保持し、この時HPLC分析は、反応が完了したことを示した。反応物をほぼ35℃に冷却し、水(8685g)、水酸化アンモニウム(1958g)及びエタノール(17130g)の調製溶液を用いて、ほぼ十分かけて処理した。生じたスラリーをおよそ80℃に加熱することで溶解させた。溶液を20℃にほぼ60分かけて冷却し、20℃でほぼ90分間保持した。固体を濾過し、50%エタノール/水(4330ml)の調製溶液、続いてヘプタン(4300ml)で洗浄し、引っ張り乾燥させた。固体を真空炉内にて50℃で乾燥させることで、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル1,1-ジオキシド(1482g、89%)を生成した。
中間体7: (3R,5R)-8-(ブロモメチル)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
イミダゾール(0.153g、0.563mmol)をDCM (2mL)中に溶解し、溶液を0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(0.295g、1.126mmol)、続いて臭素(0.058mL、1.126mmol)を添加した。DCM (1mL)中の[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メタノール(0.235g、0.563mmol)の溶液を、ゆっくり0℃で添加した。反応物を0℃で2hの間撹拌し、続いてNa2SO3 (水溶液)を添加し、生じた混合物を分離した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、シリカパッドに通して濾過し、濃縮することで、濃厚な油が生じ、これは静置するとすぐに凝固して、標題化合物(0.265g、84%)が生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.73-0.95 (m, 6 H), 1.02-1.36 (m, 5 H), 1.38-1.65 (m, 5 H), 1.76-1.92 (m, 1 H), 2.08-2.23 (m, 1 H), 3.02 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.43 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 4.38-4.56 (m, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 7.28-7.45 (m, 5 H), 8.05 (s, 1 H); LC-MS m/z 480 (M+H)+, LC-MS 482 (M+H+2)+。
中間体8: (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
DCM (100mL)中に溶解した(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル1,1-ジオキシド(6.00g、14.54mmol)を、m-CPBA (2.51g、11.20mmol)を用いて、撹拌とともに22℃で3hの間処理した。追加のm-CPBA (0.77g、3.44mmol)を添加し、混合物をさらに2hの間撹拌した。反応混合物を10% Na2SO3で処理し、次いで1hの間激しく撹拌した。有機層を単離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、10%から60%のEtOAc/ヘキサンで溶出する330gのシリカゲル上で精製することで、回収ニトリル出発物質(1.33g、3.23mmol、22.2%の収率)及び所望の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル1,1-ジオキシド(不純) (1.99g、31.9%の収率)が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.85 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.05-1.37 (m, 4 H), 1.38-1.51 (m, 1 H), 1.57-1.70 (m, 1 H), 1.78-1.89 (m, 1 H), 2.01-2.12 (m, 1 H), 3.40-3.53 (m, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 6.28 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 7.34-7.58 (m, 5 H), 8.16 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H)。
中間体9: (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
方法1: DCM (150mL)中に溶解した(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル1,1-ジオキシド(7.42g、17.99mmol)を、トルエン(36.0mL、36.0mmol)中1MのDIBAL-Hを用いて、0℃で撹拌とともに1hの間処理し、この後LCMSは完全変換を示した。反応混合物を氷/1N HClの混合物中に注ぎ、1hの間激しく撹拌した。有機相を単離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、黄色の固体が生じた。粗生成物を80mLの熱EtOAc中に溶解し、ここに、濁るまで250mLのヘキサンを添加した。混合物を周囲温度にゆっくり冷却するままにし、次いで氷浴中で冷却した。結果として生じる沈殿物を濾別し、冷20% EtOAc/ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させることで、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(4.00g、53.5%の収率)が白色の結晶質固体として生じた。母液を濃縮乾固させ、残渣を、20%から40%のEtOAc/ヘキサンで溶出する120gのシリカゲル上で精製することで、追加の生成物が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.96-1.29 (m, 4 H) 1.33-1.54 (m, 2 H) 1.68-1.81 (m, 1 H) 2.01-2.13 (m, 1 H) 2.80 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 3.13 (d, J=15.0 Hz, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.63 (d, J=15.0 Hz, 1 H) 5.98 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 7.32-7.40 (m, 1 H) 7.40-7.49 (m, 4 H) 8.23 (s, 1 H) 10.27 (s, 1 H); LC-MS (ES+) m/z 416.3 [M+H]。
方法2:トルエン(1.467L、2.20mol)中のDibal-Hの1.5M溶液を50分かけて、CH2Cl2 (3.3L)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル1,1-ジオキシド(673.3g、1.63mol)の撹拌溶液に、反応温度を0℃より低く維持しながら添加した。反応混合物を-10℃に冷却しながら30分間撹拌した。反応温度を+15℃より低く維持しながら1MのHCl (8L)を1.25hかけて非常にゆっくり添加することによって、反応混合物をクエンチした(警告: HClの最初の500mLの添加は非常に発熱性である!)。トルエン(7L)を添加し、混合物を3hの間撹拌した。水性相を除去し、有機層を1MのHCl (5L)で洗浄した。合わせた水層をCH2Cl2 (2.5L)で抽出し、CH2Cl2及びCH2Cl2/トルエン層を合わせ、10% Na2CO3 (5L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃厚スラリーが形成するまで部分的に濃縮した。スラリーをヘプタン(2〜3体積)で希釈し、撹拌とともに15分間成熟させた。固体を濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄した。フィルターケーキを3hの間空気乾燥させ、次いで真空炉内にて終夜50℃で乾燥させることで、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシドが白色の固体として得られた(533g)。
方法3: (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(2402g、5.82モル)及びトルエン(20714g)を、反応器に添加し、40℃で撹拌することで、溶液を形成した。溶液を次いでほぼ-35℃に冷却し、内部温度を-30℃未満に維持しながらDIBAL-H (トルエン中1.5M、4472g、7.85モル)の溶液で処理した。反応物をほぼ-30℃で一時間、完了まで撹拌し、次いで、pH 1.0まで1NのHCl溶液(ほぼ40Kg)をゆっくり添加することによってクエンチした。反応物をほぼ30℃に温め、一時間撹拌した。撹拌を中止し、より低い水層を分離し、温度をほぼ40℃に維持しながら有機物を1NのHCl溶液(各7200ml)でさらに2回洗浄した。水層を合わせ、トルエン(4126g)で逆流洗浄した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(9000ml)で洗浄し、次いで減圧下でほぼ12リットルに蒸発させた。溶媒をさらに、大気圧でほぼ7リットルの最終体積に蒸発させ、ヘプタン(16420g)で処理した。内容物をほぼ15℃に冷却し、ほぼ2時間撹拌した。固体を手動で砕き、反応器からヘプタン(2×3260g)で濯ぎ、濾過によって回収した。回収した固体物質を、追加のヘプタン(3180g)で洗浄し、次いで50℃で乾燥させることで、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシドが生じた(2128g、88%)。
中間体10:ジメチル3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタンジオエート
Figure 0005702853
(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(298mg、0.691mmol)及びジメチル3-アミノペンタンジオエート(181mg、1.036mmol) (Journal of the American Chemical Society 2005、127、247における通りに調製した)を、DCM (4mL)中で合わせ、30分間撹拌した。反応混合物をNaHB(OAc)3 (293mg、1.381mmol)で処理し、22℃で16hの間撹拌し、この後、LCMSは完了したようであった。混合物をDCMで希釈し、H2Oで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、20%から100%のEtOAc/ヘキサンで溶出する40gのシリカゲル上で精製することで、ジメチル3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタンジオエート(304mg、0.515mmol、74.5%の収率)が琥珀の油として生じた。LC-MS (ES+) m/z 591.3 [M+H]。
中間体11:ジエチル{(E)-2-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]エテニル}ホスホネート
Figure 0005702853
THF (7mL)中に溶解したテトラエチルメタンジイルビス(ホスホネート) (645mg、2.24mmol)を、NaH (83mg、2.075mmol、油中60%分散)を用いて、撹拌とともに22℃で30分間処理した。(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(300mg、0.722mmol)を添加し、混合物を1hの間周囲温度で撹拌し、その後、LCMSは完全変換を示した。混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcとブラインとの間で分配し、相を分離した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、油に濃縮した。残渣を、40%から100%のEtOAc/ヘキサンで溶出する40gのシリカゲル上で精製することで、ジエチル{(E)-2-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]エテニル}ホスホネート(342mg、86%の収率)が清澄な油として生じた。LC-MS (ES+) m/z 550.4 [M+H]。
中間体12:ジメチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-シスチネート(cystinate)
Figure 0005702853
(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(231mg、0.556mmol)及びジメチルL-シスチネート(95mg、0.278mmol)をDCM (8mL)中で合わせ、TEA (0.077mL、0.556mmol)を用いて周囲温度で1hの間処理した。NaHB(OAc)3 (295mg、1.390mmol)を添加し、反応混合物を16hの間撹拌した。混合物をDCMと飽和NaHCO3との間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。該粗物質を、20%から100%のEtOAc/ヘキサンで溶出する40gのシリカ上で精製することで、ジメチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-シスチネートが生じた(167mg、45.0%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67-0.88 (m, 12 H) 0.96-1.29 (m, 8 H) 1.32-1.53 (m, 4 H) 1.66-1.80 (m, 2 H) 2.00-2.13 (m, 2 H) 2.54 (d, J=10.0 Hz, 2 H) 2.57-2.70 (m, 2 H) 2.93-3.13 (m, 6 H) 3.42 (s, 7 H) 3.46-3.78 (m, 13 H) 5.94 (d, J=9.6 Hz, 2 H) 6.07 (s, 2 H) 7.26-7.36 (m, 2 H) 7.37-7.46 (m, 8 H) 7.87-8.01 (m, 2 H); LC-MS (ES+) m/z 668.22 [M+H]。
中間体13: 1,1-ジメチルエチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-メチオニネート
Figure 0005702853
DCM (3mL)中の1,1-ジメチルエチルL-メチオニネート(218mg、0.902mmol)のスラリーを、TEA (126μl、0.902mmol)を用いて周囲温度で15分間処理し、この後、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(250mg、0.602mmol)を添加し、混合物を1hの間撹拌した。NaHB(OAc)3 (255mg、1.203mmol)を添加し、反応混合物を終夜周囲温度で撹拌し、この後LCMSは、所望の生成物への変換を示した。混合物をDCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、20%から60%のEtOAc/ヘキサンで溶出する40gのシリカ上で精製することで、1,1-ジメチルエチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-メチオニネートが白色の固体として生じた(270mg、74%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.98-1.28 (m, 4 H) 1.36 (s, 9 H) 1.38-1.53 (m, 2 H) 1.65-1.85 (m, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.03-2.13 (m, 1 H) 2.33-2.43 (m, 1 H) 2.53 (br. s., 2 H) 2.55 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 3.03 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 3.09-3.17 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.52 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 3.62 (br. s., 2 H) 5.93 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.07 (s, 1 H) 7.25-7.36 (m, 1 H) 7.36-7.47 (m, 4 H) 7.94 (s, 1 H); LC-MS (ES+) m/z 605.3 [M+H]。
中間体14: (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
DCM (25mL)中に溶解した(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル1,1-ジオキシド(1.99g、4.64mmol)を、トルエン(5.34mL、5.34mmol)中1MのDIBAL-Hを用いて0℃で滴下により、撹拌とともに1hの間処理した。1MのDIBAL-H (5.34mL、5.34mmol)の第二分量を添加し、混合物をさらに2hの間0℃で撹拌し、この後LCMSは、生成物への変換を示した。1NのHCl (10mL)を混合物に添加し、混合物を16hの間激しく撹拌した。有機相を単離し、水性相をDCMで3回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、10%から50%のEtOAc/ヘキサンで溶出する40gのシリカゲル上で精製することで、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(1.42g、70.9%の収率)が白色気泡体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.02-1.38 (m, 4 H), 1.38-1.52 (m, 1 H), 1.56-1.73 (m, 1 H), 1.78-1.91 (m, 1 H), 2.01-2.15 (m, 1 H), 3.39-3.51 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 6.31 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.32-7.75 (m, 5 H), 8.20 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 10.26 (s, 1 H). LC-MS (ES+) m/z 432.2 [M+H]。
中間体15: {[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミン
Figure 0005702853
エタノール(20mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル1,1-ジオキシド(468mg、1.134mmol)及び10%炭素担持パラジウム(60.4mg、0.567mmol)の混合物を塩酸(0.279mL、3.40mmol)に添加し、40psiで終夜水素化し、次いで濾過し、濃縮した。残渣を、HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNであるMeCN/H2Oで溶出する)を介して精製することで、標題化合物(621mg、79%、TFA塩)が白色の固体として生じた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.07 - 8.46 (br.s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.31 - 7.57 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.12 - 4.27 (m, 1H), 3.98 - 4.12 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.38 - 3.48 (m, 1H), 3.29 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.14 - 2.38 (m, 1H), 1.80 - 1.99 (m, 1H), 1.44 - 1.75 (m, 2H), 1.14 - 1.38 (m, 3H), 0.97 - 1.15 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 417 (M+H)+。
中間体16: N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-2-クロロアセトアミド
Figure 0005702853
DCM (6mL)中の{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミン(50mg、0.120mmol)の氷冷溶液に、ピリジン(0.097mL、1.20mmol)及びクロロ塩化アセチル(0.048mL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮することで、淡黄色の油が生じた。粗製標題化合物(55mg、92%)をさらに精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.27 - 7.45 (m, 5H), 6.91 - 7.13 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.44 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.09 - 2.24 (m, 1H), 1.69 - 1.90 (m, 1H), 0.99 - 1.60 (m, 6H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 494 (M+H)+。
中間体17:エチル(2E)-3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]-2-プロペノエート
Figure 0005702853
封管中で、DMF (30mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(3.5g、6.53mmol)の溶液を、トリエチルアミン(4.55mL、32.7mmol)、続いてアクリル酸エチル(3.56mL、32.7mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II) (0.459g、0.653mmol)で処理した。反応混合物を120℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、H2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(EtOAc:ヘキサン= 1:6から2:1)上の精製で、標題化合物(3.06g、94%)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3): δ ppm 8.21 (s, 1H), 7.85 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.48 (m, 5H), 6.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.30 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.44 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.08 - 2.26 (m, 1H), 1.76 - 1.93 (m, 1H), 1.38 - 1.54 (m, 3H), 1.28 - 1.35 (m, 3H), 1.03 - 1.21 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 486 (M+H)+。
中間体18:ジエチル3-アミノペンタンジオエート
Figure 0005702853
EtOH (10mL)中のβ-グルタミン酸(500mg、3.40mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.992mL、13.59mmol)を滴下により添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMと飽和炭酸カリウム溶液との間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、標題化合物(702mg、97%)が無色の油として生じた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 4.04 - 4.27 (m, 4H), 3.46 - 3.74 (m, 1H), 2.24 - 2.60 (m, 4H), 1.09 - 1.29 (m, 6H)。
中間体19: (3R,5R)-8-(3-ブロモプロピル)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
THF (5mL)中の3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]-1-プロパノール(84.2mg、0.189mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(99mg、0.378mmol)及び四臭化炭素(125mg、0.378mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、H2OとDCMとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(EtOAc:ヘキサン= 10:90から50:50)を使用する精製で、標題化合物(78mg、80%)が清澄な油として得られた。ES-LCMS m/z 508 (M+H)+。
中間体20: 3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロピルメタンスルホネート
Figure 0005702853
DCM (10mL)中の3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]-1-プロパノール(250mg、0.561mmol)の氷冷溶液に、トリエチルアミン(0.235mL、1.683mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.048mL、0.617mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、H2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、標題生成物(280mg、91%)が淡黄色の固体として生じた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.27 - 7.52 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 6.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.04 - 4.26 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.31 - 3.43 (m, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 4H), 2.46 - 2.78 (m, 4H), 1.73 - 2.27 (m, 4H), 1.35 - 1.61 (m, 4H), 0.97 - 1.34 (m, 8H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
中間体21: 4-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]ブタンニトリル
Figure 0005702853
DMSO (5mL)中の3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロピルメタンスルホネート(90mg、0.172mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム(16.84mg、0.344mmol)を添加した。反応混合物を60℃で週末にかけて撹拌し、H2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(EtOAc:ヘキサン= 10:90から1:1)を使用する精製で、標題化合物(76mg、95%)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.26 - 7.48 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.40 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.80 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 - 2.21 (m, 1H), 1.75 - 1.98 (m, 3H), 1.37 - 1.51 (m, 2H), 0.99 - 1.35 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 455 (M+H)+。
中間体22: (3R,5R)-8-(ブロモメチル)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オール1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
DCM (20mL)中に溶解した(3R,5R)-8-(ブロモメチル)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(627mg、1.305mmol)を、m-CPBA (292mg、1.305mmol)を用いて撹拌とともに0℃で1hの間処理し、この後、LCMSは生成物への完全変換を示した。反応混合物を、10% Na2SO3を用いて激しく撹拌しながら15分間処理し、DCMで希釈し、有機相を単離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、DCMで溶出する40gのシリカゲル上で精製することで、(3R,5R)-8-(ブロモメチル)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オール1,1-ジオキシド(621mg、96%の収率)が白色気泡体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.04-1.37 (m, 4 H), 1.37-1.49 (m, 1 H), 1.58-1.71 (m, 1 H), 1.77-1.89 (m, 1 H), 2.01-2.14 (m, 1 H), 3.36-3.44 (m, 2 H), 3.45-3.55 (m, 3 H), 4.69 (s, 2 H), 6.15 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 7.30-7.72 (m, 5 H), 7.98 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H); LC-MS (ES+) m/z 496.1, 498.1 [M+H]。
中間体23:ジエチル{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}ホスホネート
Figure 0005702853
トルエン(10mL)中に溶解した(3R,5R)-8-(ブロモメチル)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オール1,1-ジオキシド(171mg、0.344mmol)を、亜リン酸トリエチル(1.189mL、6.80mmol)で処理し、次いで還流で16hの間加熱した。反応混合物をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、RP-HPLC (30×150mm、C18 5um H2O Sunfireカラム; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFAを溶媒系として使用した;15%から100%)によって精製することで、ジエチル{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}ホスホネート(48.5mg、25.4%の収率)が清澄な油として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (t, J=6.6 Hz, 3 H), 0.82-0.93 (m, 3 H), 1.04-1.71 (m, 12 H), 1.91-2.02 (m, 1 H), 2.02-2.13 (m, 1 H), 3.13-3.28 (m, 2 H), 3.29-3.40 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.95 (m, J=7.2, 7.2, 7.2, 7.2, 2.5 Hz, 4 H), 6.12 (s, 1 H), 6.28-6.38 (m, 1 H), 7.31-7.39 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 7.46-7.60 (m, 2 H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.99-8.08 (m, 1 H); LC-MS (ES+) m/z 554.31 [M+H]。
中間体24:テトラエチル[({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}イミノ)ジメタンジイル]ビス(ホスホネート)
Figure 0005702853
{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミン(155mg、0.37mmol)を、トルエン(20mL)中のトス酸(触媒)と合わせ、濃縮乾固させることで、任意の残りのH2Oを共沸除去した。パラホルムアルデヒド(11.2mg、0.37mmol)及びトルエン(5mL)を添加し、混合物を75℃で激しく撹拌しながら30分間加熱し、この後、亜リン酸ジエチル(0.048mL、0.37mmol)を添加した。30分後、THF (20mL)を混合物に添加し、結果として生じた均一の反応混合物を終夜75℃で撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、RP-HPLC (酸性条件下で、30×150のSunfireカラム; MeCN + 0.05% TFA及びH2O + 0.05% TFAを溶媒系として使用した; 10分かけて30%から100%、12分まで100%から100%)によって精製することで、テトラエチル[({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}イミノ)ジメタンジイル]ビス(ホスホネート) (49.7mg、18.6%の収率)が黄色の油として生じた。LC-MS (ES+) m/z 717.4 [M+H]。
中間体25:ジエチル[({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)メチル]ホスホネート
Figure 0005702853
{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミン(45.8mg、0.110mmol)を、THF (4mL)中のパラホルムアルデヒド(3.47mg、0.110mmol)及び亜リン酸ジエチル(0.014mL、0.11mmol)と合わせ、16hの間75℃で撹拌し、この後、全ての溶媒がなくなり、LCMSは<20%の転換を示した。THFを取り替え、追加の亜リン酸ジエチル(0.043mL、0.330mmol)を添加し、混合物をさらに24hの間75℃で加熱し、この後LCMSは、約50%の変換を示した。追加の亜リン酸ジエチル(0.150mL、1.16mmol)を添加し、加熱を24hの間続け、この後LCMSは、70%の完了を示した。追加のパラホルムアルデヒド(1.651mg、0.055mmol)を添加し、加熱を24hの間続け、この後LCMSは、一置換及び二置換生成物への出発原料の完全変換を示した。混合物を濃縮乾固させ、0%から20%のMeOH/DCMで溶出する24gのシリカゲル上で精製することで、所望のジエチル[([(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチルアミノ)メチル]ホスホネート(36.3mg、58.3%の収率)が清澄な油として生じた。LC-MS (ES+) m/z 567.30 [M+H]。
中間体26: [(3R,5S)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メタノール
Figure 0005702853
ステップ1: DCM (50mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル1,1-ジオキシド(2.37g、5.74mmol)の氷冷溶液に、DDQ (1.956g、8.62mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、72時間撹拌した。反応混合物をH2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(EtOAc/ヘキサン= 1:4から3:1)を使用する精製、続いてさらなるシリカゲル(MeOH:DCM = 0:100から5:95)を使用する精製で、(3R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル1,1-ジオキシド(1.42g、59%)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.54 (m, 1H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.63 - 3.86 (m, 3H), 1.02 - 1.76 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 411 (M+H)+。
ステップ2: DCM (30mL)中の(3R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル1,1-ジオキシド(1.32g、3.22mmol)の氷冷溶液に、滴下により、DIBAL-H (6.43mL、6.43mmol)を、トルエン中1Mの溶液として添加した。反応混合物を室温で2hの間撹拌し、1Nの塩酸溶液で処理し、1hの間撹拌し、この後すぐに、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、(3R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(1.0g、75%)が白色の固体として生じた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 10.48 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 - 3.83 (m, 2H), 0.99 - 1.36 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 414 (M+H)+。
ステップ3: THF (20mL)中の(3R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(720mg、1.741mmol)の溶液に、ボラン-THF錯体(3.48mL、THF中の1M溶液、3.48mmol)を、滴下により添加した。反応混合物を終夜、次いで40℃でさらに24hの間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、MeOHでクエンチし、30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。MeOHを数回添加し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル(EtOAc:ヘキサン= 20:80から50:50)を使用する精製で、標題化合物(306mg、42%)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.30 - 7.53 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 4.53 - 4.82 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.43 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.71 - 1.87 (m, 1H), 1.44 - 1.57 (m, 2H), 1.09 - 1.42 (m, 5H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 418 (M+H)+。
中間体27: (3R,5S)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
DCM (10mL)中の[(3R,5S)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メタノール(460mg、1.102mmol)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(491mg、1.157mmol)を添加した。反応混合物を室温で2hの間撹拌し、シリカゲルのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、標題化合物(391mg、85%の収率)が白色の固体として生じた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 10.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.33 - 7.52 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 1.11 - 1.47 (m, 5H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 416 (M+H)+。
中間体28: 2-アミノ-2-ブチルヘキサネシル水素サルフェート
Figure 0005702853
ステップ1: EtOH (715mL)中のノルロイシン(100g、762mmol)の撹拌スラリーに0℃で、塩化チオニル(58.4mL、800mmol)を1hかけて、<5℃の温度を維持しながら添加した。反応物を25℃にゆっくり温まるままにし、終夜撹拌した。溶液を65℃で3hの間加熱し、次いで減圧下で濃縮することで、50℃にて高真空下で15hの間乾燥させた後にエチルノルロイシネートヒドロクロリド(149g、761mmol、100%の収率)が白色の固体として生成した。
ステップ2: DCM (1352mL)中のエチルノルロイシネート塩酸塩(149g、761mmol)のスラリーを25℃で、MgSO4 (92g、761mmol)、続いてTEA (223mL、1599mmol)を用いて、滴下方式で1hかけて処理した。1hの間撹拌した後、ベンズアルデヒド(77mL、761mmol)を添加漏斗を介して30分かけて、続いて追加のMgSO4、(92g、761mmol)を添加した。スラリーを25℃で60hの間撹拌し、DCMで洗浄濾過した。濾液を真空中で濃縮し、次いでMTBEで粉砕した。混合物を濾過し、固体をMTBEで洗浄した。濾液を真空中で濃縮することで、淡黄色の油が生じた(>95%の収率)。
ステップ3: DMF (293mL)中のNaH (16.53g、413mmol)の混合物を25℃で、10分間撹拌し、次いで0℃に冷却し、この後すぐに、DMF (58.5mL)中のエチルN-(フェニルメチリデン)ノルロイシネート(81.8g、331mmol)の溶液を、カニューレを介して滴下方式で添加した。反応物を25℃に温め、2hの間撹拌した。DMF 29.3mL)中のヨードブタン(44.6mL、364mmol)の溶液を、カニューレを介して添加し、rxn混合物を25℃で20hの間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl (250mL)及びMTBE (250mL)中に注ぎ、次いで10分間撹拌した。層を分離し、水層をMTBE (1×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4,)させ、濾過し、真空中で濃縮することで、黄色の油が>95%の収率で生じた。
ステップ4:未希釈のエチル2-ブチル-N-(フェニルメチリデン)ノルロイシネート(112.3g、370mmol)を、1NのHCl (444mL、444mmol)で処理し、25℃で30分間撹拌した。反応物をヘキサン(2×200mL)で洗浄し、次いで水層を0℃に冷却し、3N及び6NのNaOHの組合せでpH 12に調節した。水性混合物をMTBE (4×)で抽出し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮することで、エチル2-ブチルノルロイシネート(74g、93%の収率)が黄色の油として生じた。
ステップ5: THF (275mL)中のエチル2-ブチルノルロイシネート(37g、172mmol)の溶液を25℃で、2MのLAH (86mL、172mmol)を用いて添加漏斗を介して30分かけて処理した。反応混合物を65℃に加熱し、2hの間撹拌し、次いで終夜撹拌しながら周囲温度になるままにした。反応物を0℃に冷却し、次いでH20 (7.82mL)、15% NaOH (7.82mL)及びH2O (23.5mL)を用いて順次処理した。混合物を2hの間撹拌し、次いでTHFで洗浄濾過した。濾液を真空中で濃縮することで、2-アミノ-2-ブチル-1-ヘキサノール(29.8g、>95%の収率)が濃厚な黄色の油として生じ、これは静置するとすぐに凝固した。
ステップ6: EtOAc (454mL)中の2-アミノ-2-ブチル-1-ヘキサノール(62.8g、362mmol)の溶液を25℃で、クロロスルホン酸(29.1mL、435mmol)を用いて処理した。反応物を40℃に加熱し、3hの間撹拌し、次いで25℃に冷却した。濃厚な混合物を冷蔵庫に終夜入れておき、次いで冷EtOAcで洗浄濾過した。固体を乾燥させることで、2-アミノ-2-ブチルヘキサネシル水素サルフェートが白色の固体として、>50%の収率で生じた。1H NMR (D2O) δ ppm 3.92 (s, 2H), 1.42 - 1.65 (m, 4H), 1.02 - 1.25 (m, 8H), 0.72 (t, J = 6.7 Hz, 6H)。
中間体29: S-[5-ブロモ-4-(メチルオキシ)-2-(フェニルカルボニル)フェニル]ジエチルチオカルバメート
Figure 0005702853
ステップ1: DCM (800mL)中の2-ブロモ-1,4-ビス(メチルオキシ)ベンゼン(203g、934mmol)及び塩化ベンゾイル(125mL、1074mmol)の溶液に、5℃で、トリフル酸(83mL、934mmol)を1hかけて添加した。反応混合物を周囲温度に温まるままにし、次いで穏やかな還流にまでゆっくり加熱し、48hの間撹拌した。反応混合物を冷却し、MeOH (20mL)を添加し、撹拌を30分間続けた。反応混合物を氷H2O中に注ぎ、1hの間撹拌した。層を分離し、有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、オレンジ色の固体に濃縮した。MTBE (500mL)を添加し、混合物を終夜撹拌した。生じた固体を濾過し、1:1のMTBE/ヘキサンで濯ぎ、空気乾燥させることで、[4-ブロモ-2,5-ビス(メチルオキシ)フェニル](フェニル)メタノン(210.6g、70%)が淡灰色の固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (s, 3H)。
ステップ2: DCM (1.5L)中の[4-ブロモ-2,5-ビス(メチルオキシ)フェニル](フェニル)メタノン(290g、0.903mol)の溶液を、滴下により1hかけて、DCM (1.13L、1.13mol)中1MのBCl3撹拌溶液に、反応温度を5℃より低く維持しながら添加した。反応混合物を0℃以下で30分間撹拌し、次いでMeOH (500mL)を30分かけて10℃でゆっくり添加することによってクエンチした。2NのHCl (1L)を15℃で30分かけて添加した。層を分離し、有機相をロータリーエバポレーターによって500mLくらいに濃縮し、次いでヘキサンで希釈した。生じた黄色の結晶を濾過によって回収し、空気乾燥させることで、[4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-(メチルオキシ)フェニル](フェニル)メタノンが得られた(258g、93%)。1H NMR (CDCl3) δ ppm 11.67 (s, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.71 (s, 3H)。
ステップ3:固体カリウムtert-ブトキシド(116g、1.03mol)を、少量ずつ、DMF (800mL)中の[4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-(メチルオキシ)フェニル](フェニル)メタノン(253.33g、0.825mol)の撹拌溶液に、内部温度を20℃より低く維持しながら添加した。撹拌を冷却しながら15分間、内部温度がおよそ0℃になるまで保持した。冷却浴を除去し、6℃に内部温度を温めながら、撹拌を30分間続けた。DMF (300mL)中のN,N-ジエチルチオカルバモイルクロリド(150g、0.99mol)の溶液を次いで、ゆっくりした流れで5分かけて添加した。生じた暗混合物を次いで60℃に加熱し、3hの間保持した。混合物をMTBE (1.5L)及びH2O (1.5L)で希釈し、次いで急速に撹拌した。層を分離し、水性相をMTBE (1.5L)で抽出した。合わせた有機層を0.2NのNaOH (2×1.5L)で、及びブライン(1L)で1回洗浄した。暗赤色の有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、1Lの濃厚スラリーに濃縮し、ヘプタンで追跡した。固体をヘプタンでの洗浄濾過によって回収し、空気乾燥させることで、O-[5-ブロモ-4-(メチルオキシ)-2-(フェニルカルボニル)フェニル]ジエチルチオカルバメート(301.3g、86%)が淡いオレンジ色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.06 (q, 6H)。
ステップ4:ジフェニルエーテル(1L)中のO-[5-ブロモ-4-(メチルオキシ)-2-(フェニルカルボニル)フェニル]ジエチルチオカルバメート(301g、0.71mol)の撹拌混合物を、215℃の内部温度に1hかけて徐々に加熱し、この温度で3.5hの間保持した。暗溶液を100℃に冷却し、Darco G-60 (20g)で処理した。混合物をさらに、撹拌とともに70℃に冷却し、ヘプタンで洗浄しながらセライトに通して濾過した。5℃に冷却しながら濾液をヘプタン(4L)で希釈し、0℃に30分かけて熟成させた。上澄みをデカンテーションによって除去し、残りの固体をヘキサンで粉砕した。残りの固体をDCM中に溶解し、真空中で固体に濃縮し、これをヘキサンで粉砕し、濾過によって回収した。該物質を高真空下で乾燥させることで、S-[5-ブロモ-4-(メチルオキシ)-2-(フェニルカルボニル)フェニル]ジエチルチオカルバメート(224g、74%)が暗灰色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.72 - 7.82 (m, 3H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.15-3.29 (br. s., 2H), 3.02-3.15 (br. s., 2H), 0.68 - 1.09 (m, 6H)。
中間体30: [2-[(2-アミノ-2-ブチルヘキサネシル)チオ]-4-ブロモ-5-(メチルオキシ)フェニル](フェニル)メタノン
Figure 0005702853
EtOH (75mL)中のS-[5-ブロモ-4-(メチルオキシ)-2-(フェニルカルボニル)フェニル]ジエチルチオカルバメート(中間体29) (15g、35.5mmol)の懸濁液を、6MのKOH (23.68mL、142mmol)で処理し、次いで還流で3hの間加熱した。反応物を追加のEtOH (200mL)で希釈し、次いで70℃で15hの間加熱した。反応物を濃厚な暗赤色の油に濃縮した。別のフラスコ中で、2-アミノ-2-ブチルヘキサネシル水素サルフェート(9.90g、39.1mmol)をH2O (25mL)中に溶解し、次いで85℃に加熱し、この後すぐに、H2O中のチオフェノレートの溶液を、ピペットを介して添加した。残留チオフェノレートを、最少のEtOH及びH2Oとともに移した。反応混合物を85℃で15hの間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。反応物をH2O中に注ぎ、DCM (3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮することで、濃厚な赤色の油が生じた。残渣を、1% NH4OHとともにDCM/MeOH (30分かける100/0%から90:10の勾配)を使用するシリカゲルクロマトロフィー(chromatrophy)を介して精製することで、[2-[(2-アミノ-2-ブチルヘキサネシル)チオ]-4-ブロモ-5-(メチルオキシ)フェニル](フェニル)メタノン(16.3g、96%の収率)が濃厚な、赤色の油として生じた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.76 - 7.83 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 0.78 - 1.55 (m, 18H); LC-MS (ES+) m/z 478.2 [M+H], 480.2 [M+H]。
中間体31: [2-[(2-アミノ-2-ブチルヘキサネシル)チオ]-4-ブロモ-5-(メチルオキシ)フェニル](フェニル)メタノン
Figure 0005702853
トルエン(341mL)中の[2-[(2-アミノ-2-ブチルヘキサネシル)チオ]-4-ブロモ-5-(メチルオキシ)フェニル](フェニル)メタノン(16.3g、34.1mmol)の溶液を、クエン酸(0.327g、1.703mmol)で処理し、次いで還流で15hの間加熱した。反応物にディーン・スターク・トラップを固定し、次いで130℃で10hの間加熱し、この後すぐに、追加のクエン酸(325mg)を添加した。撹拌を130℃で15hの間続け、次いで追加のクエン酸(100mg)を添加し、130℃での撹拌を10hの間続けた。反応物を真空中で濃縮し、次いでヘキサン:EtOAc (100:0から80:20)を溶出液として使用するSiO2クロマトグラフィーによって精製することで、8-ブロモ-3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン(10g、63.7%の収率)が油として生じ、これは静置するとすぐに淡褐色の固体に凝固した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 - 7.44 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.16 - 1.66 (m, 12H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LC-MS (ES+) m/z 460.2 [M+H], 462.2 [M+H]。
中間体32:メチル3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボキシレート
Figure 0005702853
一酸化炭素を、DMSO (71.6mL)中の8-ブロモ-3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン(中間体31) (10g、21.72mmol)、Pd(OAc)2 (0.488g、2.172mmol)、及びdppp (0.896g、2.172mmol)の混合物に通して15分間吹き込んだ。反応混合物をMeOH (3.51mL、87mmol)及びTEA (4.54mL、32.6mmol)で処理し、次いで70℃で3hの間加熱し、この後、追加のMeOH (3.51mL、87mmol)を添加した。CO雰囲気下での加熱を39hの間続けた。反応混合物をMTBEで希釈し、次いでMTBEで洗浄しながらセライトのプラグに通して濾過した。濾液をH2O中に注ぎ、次いで分離した水層をMTBE (1×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン;EtOAc (100:0から60:40)を溶出液として使用するSiO2クロマトグラフィーを介して精製することで、メチル3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボキシレート(86%の収率)が淡いオレンジ色の油として生じた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.44 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 1.14 - 1.65 (m, 12H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LC-MS (ES+) m/z 440.3 [M+H]。
中間体33: [3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メタノール
Figure 0005702853
THF (34.0mL)中のメチル3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボキシレート(8.2g、18.65mmol)の溶液を25℃で、THF (13.99mL、28.0mmol)中2MのLAHを用いて滴下方式で処理した。反応物を15分間撹拌し、次いでH2O (1.1mL)、15% NaOH (1.1mL)及びH2O (3.4mL)でクエンチした。30分間撹拌した後、反応物をTHFで洗浄しながらセライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮することで、[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メタノールが生じた(7.7g、100%の収率)。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.49 - 7.59 (m, 3H), 7.30 - 7.42 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 1.13 - 1.65 (m, 12H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LC-MS (ES+) m/z 412.3 [M+H]。
中間体34: [3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メタノール
Figure 0005702853
THF (51.1mL)中の[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メタノール(7.7g、18.71mmol)の溶液を25℃で、1MのBH3.THF (20.58mL、20.58mmol)を用いて滴下方式で処理し、次いで反応物を2hの間撹拌した。反応物をMeOH (30mL)でクエンチし、次いで減圧下で濃縮することで、粗製の白色の気泡体が生じた。6:1/ヘキサン:EtOAcから2:1/ヘキサン:EtOAcの勾配を使用するSiO2クロマトグラフィーによる残渣の精製で、未反応の出発原料及び生成物(それぞれ、ほぼ85:15)の混合物を生成した。この物質を同一の条件にかけ、同様のやり方で精製することで、5〜10%のイミンを含有する[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メタノール(6.56g、85%の収率)が生じた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.50 (s, 1H), 7.24 - 7.47 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.59 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.76 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.01 - 2.24 (m, 2H), .08 - 1.72 (m, 10H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS (ES+) m/z 414.3 [M+H]。
中間体35: [3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メタノール
Figure 0005702853
TFA (52.4mL)中の[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メタノール(6.56g、15.86mmol)の溶液を25℃にて、30% H2O2 (3.24mL、31.7mmol)で処理し、rxnを1hの間撹拌した。氷浴中で冷却した後、H2O (300mL)及びTHF (120mL)、続いて15% NaOH次いで6NのNaOHを、溶液がpH 12に達するまで添加した。1hの間撹拌した後、10% Na2SO3 (60mL)の溶液を添加し、気泡が止まるまで溶液を撹拌した。反応物をDCMで処理し、層を分離した。水層をDCM (2×)で抽出し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM/MeOHの勾配(100:0から95:5)を使用するSiO2クロマトグラフィーによる精製で、[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メタノール(6.7g、95%の収率)が白色の固体として生じた。該物質は10〜15%のイミンを含有していた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.29 - 7.49 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 4.56 - 4.76 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.05 - 2.30 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.02 - 1.64 (m, 10H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS (ES+) m/z 446.3 [M+H]。
中間体36: 3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
DCM (9313μl)中の[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メタノール(415mg、0.931mmol)の溶液を25℃にて、デス-マーチンペルヨージナン(415mg、0.978mmol)で処理し、1hの間撹拌した。反応物をEtOACで洗浄しながらSiO2の薄いパッドに通して濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮することで、白色の固体が生じた。残渣を、ヘキサン/EtOAcの勾配を使用するSiO2クロマトグラフィーによって精製することで、3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(310mg、75%の収率)が白色の固体として生じた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 10.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.32 - 7.56 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 6.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.12 - 2.29 (m, 1H), 1.78 - 1.92 (m, 1H), 1.03 - 1.61 (m, 10H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC-MS (ES+) m/z 444.2 [M+H]。
中間体37:ジエチル{[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}ホスホネート
Figure 0005702853
ステップ1: DCM (2.7mL)中のイミダゾール(306mg、4.49mmol)の溶液を0℃にて、トリフェニルホスフィン(589mg、2.244mmol)、続いてBr2 (116μl、2.244mmol)で処理した。5分間撹拌した後、DCM (2.7mL)中の[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メタノール(中間体35) (500mg、1.122mmol)の溶液をゆっくり添加し、次いで反応物を0℃で2hの間撹拌した。反応物を10% Na2SO3水溶液で処理し、層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、SiO2のパッドに通して濾過し、真空中で濃縮することで、8-(ブロモメチル)-3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシドが生じた(571mg、>99%の収率)。
ステップ2:トルエン(5.3mL)中の8-(ブロモメチル)-3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(571mg、1.123mmol)の溶液を25℃にて、亜リン酸トリエチル(295μl、1.684mmol)で処理し、次いで還流で18hの間加熱した。反応物を真空中で油に濃縮し、次いで4:1/EtOAc:ヘキサンから100% EtOAcを使用するSiO2クロマトグラフィーによって精製することで、ジエチル{[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}ホスホネート(285mg、44.9%の収率)が生じた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.68 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 6.06 (br. s., 1H), 3.95 - 4.18 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.43 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.26 (m, 2H), 3.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.09 - 2.30 (m, 1H), 1.79 - 1.94 (m, 1H), 1.04 - 1.63 (m, 16H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC-MS (ES+) m/z 566.4 [M+H]。
中間体38: (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-8-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-7-イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 0005702853
DCM (300mL)中に溶解した(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-8-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-7-オール1,1-ジオキシド(9.24g、22.90mmol)及びピリジンの溶液を、DCM (80mL)中に溶解したトリフル酸無水物(4.64mL、27.5mmol)を用いて滴下により、撹拌及び氷浴中での冷却とともに処理した。反応混合物を周囲温度に温まるままにし、1hの間撹拌し、この後LCMSは、完全変換を示した。反応混合物を希釈HClで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、オレンジ色の気泡体に濃縮した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.94 - 1.29 (m, 4 H), 1.47 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 1.67 - 1.80 (m, 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 2.80 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.27 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 3.76 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 5.86 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.27 - 7.52 (m, 5 H), 7.79 (s, 1 H)。
中間体39: (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-N,N-ジメチル-8-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-7-アミン1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-8-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-7-イルトリフルオロメタンスルホネート(5.57g、10.40mmol)、Pd2(dba)3 (0.286g、0.312mmol)、2-ビフェニリル-ジ-tert-ブチルホスフィン(0.372g、1.248mmol)、及びK3PO4 (2.318g、10.92mmol)を、1,2-ジメトキシエタン(DME) (10mL)中で合わせ、N2でパージしながら10分間撹拌した。THF (40mL、80mmol)中2Mのジメチルアミンを添加し、混合物を16hの間100℃にて油浴中で加熱し、この後LCMSは、顕著なフェノール形成とともに>90%の変換を示した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をDCMとNaHCO3水溶液との間で分配し、有機相を単離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、20%から40%のEtOAc/ヘキサンで溶出する330gのシリカゲル上で精製することで、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-N,N-ジメチル-8-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-7-アミン1,1-ジオキシド(3.12g、7.25mmol、69.7%の収率)が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 - 0.87 (m, 6 H), 0.96 - 1.29 (m, 4 H), 1.33 - 1.54 (m, 2 H), 1.64 - 1.83 (m, 1 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H), 2.46 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.53 (s, 6 H), 3.06 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.51 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 5.85 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 5 H); LC-MS (ES+) m/z 431.33 [M+H]。
中間体40: (3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-オール1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
DCM (100mL)中に溶解した(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-N,N-ジメチル-8-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-7-アミン1,1-ジオキシド(5.25g、12.19mmol)を、塩化アルミニウム(6.50g、48.8mmol)を用いて2hの間23℃で処理し、この後LCMSは、顕著な副生成物の形成とともにであるが完全変換を示した。混合物を氷H2Oでクエンチし、混合物を激しく15分間撹拌した。混合物をDCMで4回抽出し、合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。水性相のpHを6NのNaOHで13に調節し、混合物をDCMで4回抽出し、合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。pH 1の抽出物(1.47g)及びpH 13の抽出物(1.01g)を合わせ、15%から45%のEtOAc/ヘキサンで溶出する220gのシリカゲル上で精製することで、(3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-オール1,1-ジオキシド(1.76g、4.22mmol、34.7%の収率)が淡褐色のガラスとして生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 - 0.83 (m, 6 H), 0.96 - 1.28 (m, 4 H), 1.31 - 1.54 (m, 2 H), 1.65 - 1.77 (m, 1 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H), 2.38 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 3.04 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.33 (s, 6 H), 3.45 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 5.80 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 1 H), 7.33 - 7.52 (m, 5 H), 9.81 (s, 1 H). LC-MS (ES-) m/z 415.18 [M-1]; LC-MS (ES+) m/z 417.20 [M+H]。
中間体41: (3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 0005702853
DCM (10mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-オール1,1-ジオキシド(1.24g、2.98mmol)の溶液に22℃で、ピリジン(0.602mL、7.44mmol)、続いてトリフル酸無水物(0.603mL、3.57mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をH2Oで2回洗浄し、有機層を単離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、DCMで溶出する330gのシリカ上で精製することで、(3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.42g、2.59mmol、87%の収率)が白色気泡体として生じた。LC-MS (ES+) m/z 549.17 [M+H]。
中間体42: (3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
DMF (5mL)中に溶解した(3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.42g、2.59mmol)を、ジシアノ亜鉛(0.456g、3.88mmol)、Pd2(dba)3 (0.012g、0.013mmol)及びDPPF (0.016g、0.028mmol)と合わせ、N2でパージした。混合物を80℃で16hの間加熱し、この後LCMSは、約25%の変換を示した。反応混合物を1hの間N2でパージし、追加のジシアノ亜鉛(0.456g、3.88mmol)、Pd2(dba)3 (0.036g、0.039mmol)及びDPPF (0.050g、0.091mmol)を添加し、混合物をさらに30分N2でパージした。結果として生じる混合物を80℃で40hの間加熱し、この後LCMSは、顕著な副生成物形成を示した。混合物をEtOAc/H2Oの間で分配し、セライトに通して濾過した。有機相を単離し、H2O及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、20%から100%のEtOAc/ヘキサンで溶出される120gのシリカゲル上で精製することで、(3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル1,1-ジオキシドが生じた(フェノールで汚染されている) (340mg、0.799mmol、30.9%の収率)。LC-MS (ES) m/z 424.18 [M-1]、LC-MS (ES+) m/z 426.35 [M+H]。
中間体43: (3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
トルエン(5mL)中に溶解した(3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル1,1-ジオキシド(340mg、0.799mmol)を、トルエン(0.919mL、0.919mmol)中1MのDIBAL-Hを用いて0℃で処理し、1hの間撹拌した。混合物を周囲温度に温め、終夜撹拌し、この後LCMSは、約20%の変換を示した。追加の1MのDIBAL-H (131mg、0.919mmol)を添加し、反応混合物を2hの間周囲温度で撹拌し、この後LCMSは、>80%の変換を示した。反応混合物をDCMで希釈し、1NのHClでクエンチした。相を分離し、水性相をDCMで2回抽出した。有機物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、20%から40%のEtOAc/ヘキサンで溶出される40gのシリカゲル上で精製することで、(3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシドが生じた(40mg、0.093mmol、11.7%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.93 - 1.27 (m, 4 H), 1.29 - 1.55 (m, 2 H), 1.64 - 1.82 (m, 1 H), 2.01 - 2.21 (m, 1 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.75 (s, 6 H), 3.06 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.56 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 5.85 - 5.93 (m, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 7.26 - 7.52 (m, 5 H), 8.21 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H)。
中間体44: (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-N-メチル-N,7-ビス(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボキサミド1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボン酸1,1-ジオキシド(中間体4、174mg、0.403mmol)の溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(59.0mg、0.605mmol)、DIEA (0.282mL、1.613mmol)及びHATU (307mg、0.806mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。SiO2クロマトグラフィー(EtOAc:へクス= 1:3から3:1)を介する精製で、標題化合物(168mg、95%純粋、83%)が淡黄色の油として得られた。ES-LCMS m/z 475 (M+H)+。
中間体45:ジエチル{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチリデン}プロパンジオエート
Figure 0005702853
トルエン(3mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(中間体9、109mg、0.262mmol)の溶液に、マロン酸ジエチル(0.048mL、0.315mmol)及びピペリジン(0.013mL、0.131mmol)を添加した。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。SiO2クロマトグラフィー(EtOAc/へクス= 10:90から80:20)を介する精製で、標題化合物(146mg、90%純粋、90%)が淡黄色の油として得られた。ES-LCMS m/z 558 (M+H)+。
中間体46:
Figure 0005702853
エタノール(3mL)中のマロン酸ジエチル(0.096mL、0.628mmol)の溶液に、ナトリウムエトキシド(0.254mL、0.681mmol)を添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、エタノール(2mL)中のジエチル{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチリデン}プロパンジオエート(中間体45、146mg、0.262mmol)の溶液で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸でpH 3〜4に酸性化し、減圧下で部分的に濃縮することで、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(EtOAc:へクス= 1:5から2:1)を使用する精製で、標題化合物(78、120mg、84%純粋、53%)が無色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.26 - 7.48 (m, 5H), 6.08 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.04 - 4.20 (m, 6H), 3.86 - 4.03 (m, 4H), 3.37 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.07 - 2.23 (m, 2H), 2.04 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.90 (m, 1H), 1.34 - 1.54 (m, 2H), 1.17 - 1.27 (m, 8H), 0.97 - 1.10 (m, 6H), 0.66 - 0.92 (m, 6H); ES-LCMS m/z 718 (M+H)+。
中間体47:ジメチル3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]カルボニル}アミノ)ペンタンジオエート
Figure 0005702853
ジクロロメタン(5mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボン酸1,1-ジオキシド(中間体4、100mg、0.232mmol)を、DIPEA (0.202mL、1.159mmol)及びHATU (88mg、0.232mmol)に添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、続いてジメチル3-アミノペンタンジオエート(81mg、0.463mmol)を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を次いで、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。MeOH:DCM=0:100から10:90を使用するシリカゲル上の精製で、標題化合物(212mg、63%純粋、98%)が得られた。ES-LCMS m/z 589 (M+H)+。
中間体48:ジメチル3-アミノペンタンジオエート
Figure 0005702853
反応温度を30℃より低く外部冷却で維持しながら、ジメチル(2Z)-3-アミノ-2-ペンテンジオエート(613g、3.54mol)を、小分けして、TFA (3.15L)に撹拌とともに添加した。固体の大部分を溶解した後、反応温度を18〜21℃の間に維持しながら1MのBH3-THF (1.53L、1.53mol)を滴下により1hかけて添加した。反応混合物を10℃に冷却し、反応温度を10〜15℃の間に維持しながら水(500mL)を5分かけて滴下により添加することでクエンチした。反応物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮することで、TFAの大部分を除去し、生じた物質をCH2Cl2 (4L)中に溶解した。CH2Cl2溶液を、水(3L)中のK3PO4 (3kg)の撹拌溶液に周囲温度でゆっくり添加し、混合物を急速に10分間撹拌した。層を分離し、水性相をCH2Cl2(2L)で抽出した。合わせたCH2Cl2層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、ジメチル3-アミノペンタンジオエート(568g)が金色の液として得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3.56 (s, 6 H), 3.35 (m, 1 H), 2.42 (dd, J=16Hz, J=5.3 Hz, 2 H), 2.29 (dd, J=16 Hz, J=8 Hz, 2 H), 1.93 (br s, 2 H)。
中間体49:ジメチル3-アミノペンタンジオエート(酢酸塩)
Figure 0005702853
tert-ブチルメチルエーテル(2.3L)中のジメチル3-アミノペンタンジオエート(568g、3.24mol)の溶液を氷浴中で冷却し、反応温度をおよそ15℃に維持しながら氷酢酸(195、3.24mol)を滴下により添加した。生じた混合物を、少量の所望の結晶生成物とともに播種し、5℃に冷却しながら90分間撹拌した。生じた沈殿物を濾過によって回収し、1:1のtert-ブチルメチルエーテル/ヘプタンで洗浄した。フィルターケーキを真空下で乾燥させることで、ジメチル3-アミノペンタンジオエートの酢酸塩がオフホワイトの固体として得られた(640g)。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 5.30 (br s, 3 H), 3.56 (s, 6 H), 3.36 (m, 1 H), 2.44 (dd, J=16, J=5, 2 H), 2.31 (dd, J=16, J=8, 2 H), 1.86 (s, 3 H)。
中間体50:ジメチル3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタンジオエート
Figure 0005702853
氷酢酸(420g、6.99mol)を、i-PrOAc (8L)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(857g、2.06mol)の撹拌混合物に添加し、続いてジメチル3-アミノペンタンジオエート(645g、2.74mol)の酢酸塩を添加した。反応温度を22℃より低く維持しながら、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(656g、3.09mol)を45分かけて少量ずつ添加した。1h後、反応混合物を水(8L)及び10% Na2Co3 (8L)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、ジメチル3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタンジオエートが油として得られた(1.2kg)。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s, 1 H), 7.42-7.34 (m, 4 H), 7.34-7.26 (m, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.91 (d, J=9.87 Hz, 1 H), 3.67-3.53 (m, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.50 (d, J=15 Hz, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.23 (m, 1 H), 3.01 (d, J=15 Hz, 1 H), 2.58-2.39 (m, 4 H), 2.03 (m, 1 H), 2.16 (br s, 1 H), 1.76-1.66 (m, 1 H), 1.50-1.30 (m, 2 H), 1.27-0.96 (m, 4 H), 0.77 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 0.73 (t, J=7.0 Hz, 3 H)。
II.本発明の化合物の調製
実施例1: 3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]カルボニル}アミノ)-2,2-ジメチルプロパン酸
Figure 0005702853
ステップ1: (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボン酸-1,1-ジオキシド(0.025g、0.058mmol)及びエチル3-アミノ-2,2-ジメチルプロパノエート(US-2,370,015に記載されている通りに調製した) (0.009g、0.064mmol)のDMF (0.5mL)溶液に0℃で、HATU (0.024g、0.064mmol)、続いてDIEA (0.012mL、0.070mmol)を添加した。反応物を10分間撹拌し、次いで室温に温めた。1h後、反応物を半分の体積に濃縮し、H2O (3mL)を添加した。沈殿剤を濾過し、乾燥させ、次いでさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2:該物質をTHF (0.500mL)中に溶解し、H2O (0.250mL)を過剰のLiOH (7mg、0.174mmol)と一緒に添加した。反応物を室温で3hの間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が生じた(0.020g、63%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (s, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.27-7.52 (m, 5 H) 6.21 (br. s., 1 H) 6.08 (br. s., 1 H) 3.31-3.70 (m, 7 H) 3.11 (br. s., 1 H) 2.18 (br. s., 1 H) 1.83 (br. s., 1 H) 0.99-1.65 (m, 12 H) 0.71-0.96 (m, 6 H); LC-MS m/z 531 (M+H)+。
実施例2: ({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]カルボニル}アミノ)メタンスルホン酸
Figure 0005702853
実施例1ステップ1と類似の方式において、HATUアミド-カップリングを介し、アミノメタンスルホン酸(0.013g、0.116mmol)及び(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボン酸-1,1-ジオキシド(50mg、0.12mmol)を使用して調製することで、標題化合物が生じた(45mg、73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 8.28 (部分的に分割されたt, J=5.72 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=3.62 Hz, 5 H) 6.29 (br. s., 1 H) 6.02 (br. s., 1 H) 3.43-4.72 (m, 6 H + H2O) 3.22 (br. s., 1 H) 2.14 (br. s., 1 H) 1.80 (br. s., 1 H) 1.45 (br. s., 2 H) 0.93-1.32 (m, 5 H) 0.63-0.93 (m, 6 H); ES-LCMS m/z 525 (M+H)+。
実施例3: 2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]カルボニル}アミノ)エタンスルホン酸トリフルオロアセテート
Figure 0005702853
実施例1ステップ1と類似の方式において、HATUアミド-カップリングを介し、タウリン(0.014g、0.116mmol)及び(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボン酸-1,1-ジオキシド(0.050g、0.116mmol)を使用して調製した。MeCN/H2O 10〜100%を0.1% TFAとともに移動相として8分かけて使用するRP-HPLC (30×150のH2O Sunfire C18カラム)を介する精製で、標題化合物を生成した(0.015g、19%)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.74 (s, 1 H) 7.48-7.72 (m, 5 H) 6.68 (s, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 4.02 (d, J=15.83 Hz, 1 H) 3.75-3.83 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.55 (d, J=15.83 Hz, 1 H) 2.91-3.02 (m, 2 H) 2.77 (br. s., 1 H) 2.13 (br. s., 2 H) 1.66 (s, 1 H) 1.43 (d, J=6.55 Hz, 3 H) 1.02 (部分的に分割されたt, J=7.48 Hz, 4 H) 0.91 (t, J=7.13 Hz, 3 H); ES-LCMS m/z 539 (M+H)+。
実施例4: 2,2'-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]カルボニル}イミノ)二酢酸ヒドロクロリド
Figure 0005702853
実施例1と類似の方式において、HATUアミド-カップリングを介し、ジエチルイミノアセテート(0.022g、0.116mmol)及び(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボン酸-1,1-ジオキシド(0.050g、0.116mmol)を使用し、続いてLiOH (10mg、0.24mmol)加水分解条件によって調製することで、標題化合物が生じた(0.045g、63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.76 (br. s., 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.22-7.60 (m, 5 H) 6.15 (s, 1 H) 5.97 (br. s., 1 H) 4.15 (br. s., 2 H) 3.86 (br. s., 2 H) 3.01-3.53 (m, 4 H + H2O) 2.08 (br. s., 1 H) 1.66-1.91 (m, 1 H) 0.95-1.63 (m, 7 H) 0.64-0.92 (m, 6 H); ES-LCMS m/z 547 (M+H)+。
実施例5: [(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メタンスルホン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
1,4-ジオキサン(1mL)中の(3R,5R)-8-(ブロモメチル)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-1,1-ジオキシド(0.100g、0.21mmol)の溶液に、H2O (1mL)中の亜硫酸ナトリウム(131mg、1.04mmol)の溶液を添加した。混合物を還流下で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮し、粗反応混合物を1NのHClで洗浄した。白色のゴム状固体を脱離しながら上澄みをデカントし、これをDCM及びヘキサンで粉砕することで固体が生じ、これを、濾過を介して回収した。Agilent prep-HPLC (MeCN、H2O w/ 0.1% TFAを移動相として充填するC18)を使用して精製を達成することで、標題化合物(83mg、66%)がトリフルオロ酢酸塩として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (br. s., 1 H) 7.59 (br. s., 5 H) 6.33 (br. s., 2 H) 3.14-4.46 (m, 6 H + H2O) 2.02 (br. s., 2 H) 1.60 (br. s., 1 H) 1.33 (br. s., 3 H) 0.62-1.13 (m, 7 H); ES-LCMS m/z 482 (M+H)+。
実施例6: {[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}ホスホン酸塩酸塩
Figure 0005702853
ステップ1:実施例5と類似の方式において、アルキル化を介し、トルエン(10mL)中の亜リン酸トリエチル(0.352mL、2.01mmol)及び(3R,5R)-8-(ブロモメチル)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(0.920g、1.92mmol)を使用して調製した。
ステップ2:前のステップからのホスホン酸エステルを、2mLの6N HCl及び1mLのEtOH中に溶解し、次いで還流で6hの間加熱した。反応物を冷却し、次いで濃縮した。残渣をEtOH中に溶解し、次いで濃縮することで、標題化合物(0.86g、85%)が塩酸塩として生じた。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.04 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.57 (s, 5 H) 6.46 (s, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 3.79 (d, J=15.51 Hz, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.45 (d, J=15.51 Hz, 1 H) 3.16-3.25 (m, 1 H) 2.99-3.12 (m, 2 H) 2.68 (br. s., 1 H) 1.97 (dd, J=14.15, 7.12 Hz, 2 H) 1.64 (dd, J=14.15, 7.32 Hz, 1 H) 1.23-1.46 (m, 3 H) 0.98 (t, J=7.41 Hz, 4 H) 0.89 (t, J=6.88 Hz, 3 H); ES-LCMS m/z 482 (M+H)+。
実施例7: 2,2'-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}イミノ)二酢酸塩酸塩
Figure 0005702853
ステップ1: (3R,5R)-8-(ブロモメチル)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-1,1-ジオキシド(77mg、0.16mmol)のMeCN溶液に、ジエチルイミノ二酢酸(33m、0.18mmol)を添加した。反応混合物を65℃で4hの間加熱し、次いで冷却し、濃厚な油に濃縮した。ヘキサン/EtOAcを使用するシリカ上のクロマトグラフィーで、清澄な油を生成した。
ステップ2: H2O及びTHFを、ステップ1からの生成物に、LiOH (15mg、0.36mmol)と一緒に添加し、混合物を2hの間周囲温度で撹拌することで、二酢酸を加水分解した。rxn混合物を半分の体積に濃縮し、1NのHClを添加することで、反応内容物を酸性化し、次いで有機物を2×DCMで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。残渣を粉砕(DCM/EtOAc)し、濾過し、乾燥させた。該物質をDCM/EtOAc/MeOH中に再溶解し、次いで固体に濃縮し、N2下で終夜保持することで乾燥させた。標題化合物が白色の固体としての塩酸塩として得られた。(45mg、二つのステップにわたって47%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.36 (br. s., 2 H) 8.03 (s, 1 H) 7.16-7.55 (m, 5 H) 6.09 (s, 1 H) 5.95 (br. s., 1 H) 3.81 (br. s., 2 H) 3.16-3.59 (m, 26 H) 3.07 (d, J=14.83 Hz, 1 H) 2.51 (br. s., 14 H) 2.08 (br. s., 1 H) 1.75 (br. s., 1 H) 0.98-1.56 (m, 8 H) 0.62-0.90 (m, 6 H); ES-LCMS m/z 533 (M+H)+。
実施例8: (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボキサミド-1,1-ジオキシド
Figure 0005702853
DMSO (1mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボニトリル-1,1-ジオキシド(38mg、0.092mmol)及びK2CO3 (25mg、0.184mmol)の混合物を0℃に冷却し、30% w/wのH2O2 (0.016mL、0.153mmol)を滴下により添加した。生じた混合物を室温に温め、次いで2hの間撹拌した。H2Oを添加し、次いで生じた沈殿剤を濾過し、乾燥させることで、標題化合物(40mg、95%)が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (s, 1 H) 6.51-6.76 (m, 5 H) 5.58 (s, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 2.74 (d, J=14.92 Hz, 1 H) 2.36 (d, J=14.92 Hz, 1 H) 1.87 (s, 2 H) 1.41-1.55 (m, 1 H) 0.96-1.13 (m, 1 H) 0.75-0.91 (m, 1 H) 0.61-0.75 (m, 1 H) 0.25-0.59 (m, 4 H) 0.13 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 0.03 (t, J=6.82 Hz, 3 H); ES-LCMS m/z 431 (M+H)+。
実施例9: (2E)-3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]-2-プロペン酸アンモニウム塩
Figure 0005702853
THF/MeOH/H2O (15mL)の1:1:1混合物中のエチル(2E)-3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]-2-プロペノエート(300mg、0.618mmol)の溶液に、水酸化リチウム(74.0mg、3.09mmol)を添加し、生じた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、有機溶媒を除去した。生じた水層をpH 1に1Nの塩酸で酸性化し、次いで水層をDCMで抽出した。有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。HPLC (0.5% NH3-H2OとともにMeCN/H2Oで溶出する)を使用する精製で、標題化合物(201mg、65%、アンモニウム塩として)が白色の固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4): δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.27 - 7.48 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.76 (m, 4H), 2.11 - 2.28 (m, 1H), 1.69 - 1.84 (m, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.42 (s, 1H), 1.04 - 1.33 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 458 (M+H)+。
実施例10: 3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパン酸
Figure 0005702853
ステップ1: EtOH (10mL)中のエチル(2E)-3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]-2-プロペノエート(0.27g、0.556mmol)及び10% Pd/C (0.012g)の混合物を、室温で、水素の雰囲気下にて1気圧で終夜水素化した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、エチル3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパノエート(182mg、57%)が清澄な油として生じた。ES-LCMS m/z 488 (M+H)+。
ステップ2: THF/MeOH/H2O (12mL)の1:1:2混合物中のエチル3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパノエート(172mg、0.353mmol)の溶液に、水酸化リチウム(84mg、3.53mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で部分的に濃縮することで、有機溶媒を除去した。生じた水層を次いで、pH 1〜2に1Nの塩酸で酸性化し、DCMで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、標題化合物(149mg、87%)が白色の固体として生じた。1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.0 Hz, 5H), 5.97 - 6.32 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.95 (m, 2H), 2.48 - 2.66 (m, 2H), 2.09 - 2.39 (m, 1H), 1.77 - 1.97 (m, 1H), 1.13 - 1.38 (m, 5H), 0.98 - 1.14 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 458 (M-H)-。
実施例11: 3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]-N-(メチルスルホニル)プロパンアミド
Figure 0005702853
DCM/THF (6mL)の2:1混合物中の3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパン酸(50mg、0.109mmol)の溶液に、EDC (25.03mg、0.131mmol)、DMAP (15.95mg、0.131mmol)及びメタンスルホンアミド(12.42mg、0.131mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、H2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)を用いる精製で、標題化合物(25mg、34%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.44 - 7.65 (m, 5H), 6.61 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.84 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.05 - 3.20 (m, 1H), 2.73 - 2.85 (m, 1H), 2.46 - 2.67 (m, 2H), 2.25 - 2.39 (m, 1H), 2.06 - 2.20 (m, 1H), 1.69 - 1.96 (m, 2H), 1.26 - 1.48 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 537 (M+H)+。
実施例12: 3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]-N-ヒドロキシプロパンアミド
Figure 0005702853
THF (5mL)の3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパン酸(50.1mg、0.109mmol)の溶液に、EDC (41.8mg、0.218mmol)、DMAP (39.9mg、0.327mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(37.9mg、0.545mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をH2OとDCMとの間で分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)を用いる精製で、標題化合物(24mg、35%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.74 - 7.85 (m, 1H), 7.40 - 7.68 (m, 5H), 6.60 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.84 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.63 (m, 3H), 3.46 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.84 - 3.05 (m, 1H), 2.45 - 2.79 (m, 2H), 2.23 - 2.42 (m, 1H), 1.69 - 2.23 (m, 4H), 1.28 - 1.52 (m, 3H), 0.92 - 1.13 (m, 4H), 0.76 - 0.92 (m, 3H); ES-LCMS m/z 475 (M+H)+。
実施例13: ({3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパノイル}アミノ)メタンスルホン酸
Figure 0005702853
DCM/THF (6mL)の2:1混合物中の3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパン酸(50mg、0.109mmol)の溶液に、EDC (62.6mg、0.326mmol)、DMAP (39.9mg、0.326mmol)及びEDC (62.6mg、0.326mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでH2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)を用いる精製で、標題化合物(11.4mg、18%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.35 - 7.77 (m, 5H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.21 - 3.50 (m, 2H), 2.92 (br. s., 1H), 2.58 - 2.80 (m, 2H), 2.12 - 2.52 (m, 2H), 1.69 - 1.97 (m, 2H), 1.31 (m, 3H), 0.63 - 0.99 (m, 6H); ES-LCMS m/z 553 (M+H)+。
実施例14: N-{3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパノイル}グリシン
Figure 0005702853
ステップ1: DCM (4mL)中の3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパン酸(50mg、0.109mmol)の溶液に、DIPEA (0.095mL、0.544mmol)、HATU (124mg、0.326mmol)及び塩酸グリシンメチルエステル(19.39mg、0.218mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでH2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(MeOH:DCM = 0:100から10:90)上の精製で、メチルN-{3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパノイル}グリシネート(45mg、76%)が清澄な油として得られた。ES-LCMS m/z 531 (M+H)+。
ステップ2: 2:1:1のTHF/MeOH/H2O (8mL)の混合物中のメチルN-{3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパノイル}グリシネート(43mg、0.081mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1.941mg、0.081mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで部分的に濃縮することで、有機溶媒を除去した。生じた水層をH2Oで希釈し、pH 1に1Nの塩酸で酸性化した。水層をDCMで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(MeOH:DCM = 0:100から10:90)上の精製で、標題生成物(21mg、47%)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.31 - 7.62 (m, 5H), 6.02 - 6.37 (m, 3H), 3.89 (br. s., 2H), 3.49 (s, 3H), 3.34 - 3.44 (m, 1H), 3.14 - 3.33 (m, 1H), 3.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.90 (m, 1H), 2.27 - 2.66 (m, 3H), 1.76 - 1.96 (m, 1H), 0.49 - 0.93 (m, 13H); ES-LCMS m/z 515 (M-H)-。
実施例15: 2-({3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパノイル}アミノ)エタンスルホン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
DCM/THF (6mL)の2:1混合物中の3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパン酸(50mg、0.109mmol)の溶液に、EDC (25.03mg、0.131mmol)、DMAP (15.95mg、0.131mmol)及びタウリン(16.34mg、0.131mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでH2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)を用いる精製で、標題化合物(4.6.mg、7%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.40 - 8.17 (m, 6H), 6.59 (br. s., 1H), 6.46 (br. s., 1H), 5.79 - 6.18 (m, 1H), 3.05 - 4.00 (m, 7H), 1.68 - 2.97 (m, 12H), 1.34-1.38 (m, 3H), 0.62 - 1.12 (m, 6H); ES-LCMS m/z 567 (M+H)+。
実施例16: N-{3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパノイル}-2-メチルアラニン
Figure 0005702853
ステップ1: DCM (4mL)中の3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパン酸(50mg、0.109mmol)の溶液に、DIPEA (0.057mL、0.326mmol)、HATU (62.0mg、0.163mmol)及びα-アミノイソ酪酸メチル塩酸塩(20.05mg、0.131mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、H2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(MeOH:DCM = 0:100から10:90)を使用する精製で、メチルN-{3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパノイル}-2-メチルアラニネート(56.8mg、89%)が清澄な油として得られた。ES-LCMS m/z 559 (M+H)+。
ステップ2: 2:1:1のTHF/MeOH/H2O (8mL)の混合物中のメチルN-{3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパノイル}-2-メチルアラニネート(54mg、0.097mmol)の溶液に、水酸化リチウム(23.15mg、0.966mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮することで、有機溶媒を除去した。生じた水層をH2Oで希釈し、pH 1に1Nの塩酸で酸性化した。水層をDCMで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(MeOH:DCM = 0:100から10:90)を使用する精製で、標題化合物(40mg、72%)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.29 - 7.55 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.38 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 2.84 - 2.99 (m, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.37 - 2.55 (m, 2H), 2.17 (br. s., 1H), 1.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.00 - 1.34 (m, 9H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 4H); ES-LCMS m/z 545 (M+H)+。
実施例17: 3-({3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパノイル}アミノ)ペンタン二酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
ステップ1: DCM (6mL)中の3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパン酸(100mg、0.218mmol)の溶液に、DIPEA (0.190mL、1.088mmol)及びHATU (165mg、0.435mmol)を添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いでジエチル3-アミノペンタンジオエート(66.3mg、0.326mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル(EtOAc:ヘキサン= 1:3から3:1)上の精製で、ジエチル3-({3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパノイル}アミノ)ペンタンジオエート(137mg、96%)が無色の油として得られた。ES-LCMS m/z 645 (M+H)+。
ステップ2: THF/MeOH/H2O (6mL)の1:1:1混合物中のジエチル3-({3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパノイル}アミノ)ペンタンジオエート(137mg、0.212mmol)の溶液に、水酸化リチウム(25.4mg、1.062mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸でpH 3〜4に酸性化し、減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)による精製で、標題生成物(92mg、60%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.48 - 7.62 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.33 - 4.48 (m, 1H), 3.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 2.78 - 3.03 (m, 2H), 2.60 - 2.75 (m, 1H), 2.48 - 2.58 (m, 4H), 2.37 - 2.46 (m, 2H), 1.86 - 2.13 (m, 2H), 1.49 - 1.67 (m, 1H), 1.33-1.39 (m, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 589 (M+H)+。
実施例18: 2,2'-({3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパノイル}イミノ)二酢酸
Figure 0005702853
ステップ1: DCM/THF (6mL)中の2:1混合物中の3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパン酸(50mg、0.109mmol)の溶液に、DMAP (39.9mg、0.326mmol)、EDC (62.6mg、0.326mmol)及びジエチル2,2'-イミノジアセテート (41.2mg、0.218mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでH2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(EtOAc:ヘキサン= 10:90から50:50)を使用する精製で、ジエチル2,2'-({3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパノイル}イミノ)二酢酸(44.8mg、65%)が清澄な油として得られた。ES-LCMS m/z 631 (M+H)+。
ステップ2: THF/MeOH/H2O (9mL)の1:1:1混合物中のジエチル2,2'-({3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパノイル}イミノ)ジアセテート(44.8mg、0.071mmol)の溶液に、水酸化リチウム(85mg、3.55mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、1Nの塩酸でpH 1に酸性化し、減圧下で濃縮した。HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)を用いる精製で、標題生成物(23mg、53%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.61 - 7.75 (m, 2H), 7.37 - 7.59 (m, 3H), 6.54 (br. s., 1H), 6.42 (s, 1H), 3.96 - 4.25 (m, 2H), 3.72 - 3.88 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.70 (m, 11H), 2.97 - 3.13 (m, 1H), 2.50 - 2.95 (m, 2H), 2.31 - 2.48 (m, J = 14.1 Hz, 1H), 1.69 - 2.09 (m, 3H), 0.55 - 1.45 (m, 8H); ES-LCMS m/z 575 (M+H)+。
実施例19: 3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]-1-プロパノール
Figure 0005702853
THF (5mL)中の3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロパン酸(100mg、0.218mmol)の氷冷溶液に、ボラン-THF錯体(0.653mL、0.653mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでMeOHを滴下により添加することによってクエンチした。反応混合物を30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに溶かし、再度減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル(MeOH:DCM = 0:100から10:90)を使用して精製することで、標題化合物(96mg、94%)が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.26 - 7.48 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.40 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.75 (m, 2H), 2.02 - 2.25 (m, 1H), 1.69 - 1.92 (m, 3H), 0.99 - 1.52 (m, 14H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 446 (M+H)+。
実施例20: 3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]-1-プロパンスルホン酸
Figure 0005702853
EtOH/H2O (10mL)の1:1混合物中の(3R,5R)-8-(3-ブロモプロピル)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(70mg、0.138mmol)の溶液に、亜硫酸ナトリウム(868mg、6.88mmol)を添加した。反応混合物を還流で終夜撹拌し、室温に冷却し、減圧下で部分的に濃縮することで、有機溶媒を除去した。水層を次いで、pH 1に1Nの塩酸で酸性化した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(MeOH:DCM = 0:100から20:80)上の精製で、標題化合物(27.2mg、38%)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm (br. s., 1H), 7.16 - 7.60 (m, 5H), 6.06 (br. s., 2H), 2.33 - 3.63 (m, 14H), 0.47 - 2.26 (m, 12H); ES-LCMS m/z 510 (M+H)+。
実施例21: {3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロピル}ホスホン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
ステップ1: THF (5mL)中の亜リン酸ジエチル(119mg、0.859mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(27.5mg、0.687mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、続いてTHF (5mL)中の3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロピルメタンスルホネート(90mg、0.172mmol)を滴下により添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、1Nの塩酸とEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(EtOAc:ヘキサン= 10:90から100:0)を使用する精製で、ジエチル{3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロピル}ホスホネート(55mg、53%)が白色の固体として得られた。ES-LCMS m/z 566 (M+H)+。
ステップ2: DCM (5mL)中のジエチル{3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロピル}ホスホネート(50mg、0.088mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.115mL、0.884mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)による精製で、標題化合物(25mg、43%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.39 - 7.60 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 - 2.66 (m, 1H), 1.75 - 2.10 (m, 4H), 1.48 - 1.72 (m, 3H), 1.20 - 1.45 (m, 3H), 0.99 - 1.13 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 510 (M+H)+。
実施例22: 2-({3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロピル}アミノ)エタンスルホン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
DMF (5mL)中の3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]プロピルメタンスルホネート(90mg、0.172mmol)の溶液に、炭酸カリウム(238mg、1.719mmol)及びタウリン(108mg、0.859mmol)を添加した。反応混合物を60℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、1Nの塩酸でpH 1に酸性化し、減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)による精製で、標題化合物(22mg、15%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 7.42 - 7.65 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.77 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.95 - 3.12 (m, 4H), 2.51 - 2.88 (m, 3H), 1.84 - 2.11 (m, 4H), 1.54 - 1.69 (m, 7.4 Hz, 1H), 1.23 - 1.45 (m, 3H), 1.00 - 1.10 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 553 (M+H)+。
実施例23: 4-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]ブタン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
4-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]ブタンニトリル(40mg、0.088mmol)及び37%塩酸(4mL)の混合物を、100℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。MeOHを添加して残渣をフラスコに移し、溶液を減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)による精製で、極微量の所望の酸が得られた。大部分が酸のメチルエステルであり、これを過剰の水酸化リチウムの存在下で加水分解した。RP-HPLC (0.05% TFAとのMeCN/H2O)による精製で、標題化合物(10mg、18%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.41 - 7.65 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.97 (m, 1H), 2.40 - 2.66 (m, 2H), 2.26 - 2.38 (m, 1H), 1.62 - 2.25 (m, 5H), 1.26 - 1.47 (m, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 474 (M+H)+。
実施例24: 4-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
DMSO (4mL)中の4-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]ブタンニトリル(40mg、0.088mmol)の溶液に、炭酸カリウム(48.6mg、0.352mmol)を添加した。反応フラスコを氷冷H2O浴中に浸漬し、過酸化水素(0.449mL、4.40mmol)を滴下により添加した。反応混合物を室温に温め、2hの間撹拌した。H2Oを添加し、固体を濾過によって回収した。RP-HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)による精製で、標題化合物(32mg、58%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.25 - 7.51 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.40 - 3.55 (m, 4H), 3.06 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.69 (m, 2H), 2.07 - 2.29 (m, 3H), 1.67 - 1.91 (m, 3H), 1.49 - 1.64 (m, 1H), 1.35 - 1.48 (m, 1H), 0.99 - 1.34 (m, 5H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 475 (M+H)+。
実施例25: N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}グリシン
Figure 0005702853
ステップ1: DCE (300mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(8.35g、20.09mmol)の溶液に、1,1-ジメチルエチルグリシネート(3.95g、30.1mmol)及び酢酸(5.75mL、100mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでNaHB(OAc)3 (10.65g、50.2mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム水溶液で処理し、1時間撹拌した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(EtOAc/ヘキサン= 20:80から60:40)を使用する精製で、1,1-ジメチルエチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}グリシネート(8.0g、71%)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.30 - 7.48 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.43 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.10 - 2.24 (m, 1H), 1.78 - 1.92 (m, 2H), 1.39 - 1.57 (m, 12H), 1.03 - 1.38 (m, 5H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 531 (M+H)+。
ステップ2: 1,4-ジオキサン(5mL)中の1,1-ジメチルエチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}グリシネート(6.7g、12.62mmol)の混合物に、1,4-ジオキサン(95mL、379mmol)中4Nの塩化水素を添加した。反応混合物を室温で16hの間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をH2O (200mL)中に溶かし、溶液をpH 4〜5に酢酸で調節した。白色の沈殿物を濾過を介して回収した。アセトニトリルを添加し、混合物を加熱還流することで、全ての固体を溶解し、室温に冷却し、結晶なしで2日間貯蔵した。溶液を次いで、固体が溶液から沈殿するまで減圧下で蒸発させた。混合物を次いで加熱することで、全ての固体を溶解し、次いで30分静置した。固体を複数の濾過によって回収し、合わせ、高真空下にて50℃で3時間乾燥させることで、標題化合物(5.0g、82%)が白色の固体として生じた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.25 - 7.50 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.50 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.08 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.12 - 2.31 (m, 1H), 1.67 - 1.86 (m, 1H), 1.49 - 1.64 (m, 1H), 1.34 - 1.48 (m, 1H), 1.01 - 1.34 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 475 (M+H)+。
実施例26: 3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタン二酸
Figure 0005702853
方法1、ステップ1:1,2-ジクロロエタン(20mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(683mg、1.644mmol)の溶液に、ジエチル3-アミノペンタンジオエート(501mg、2.465mmol)及び酢酸(0.188mL、3.29mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでNaHB(OAc)3 (697mg、3.29mmol)で処理した。反応混合物を次いで室温で終夜撹拌し、炭酸カリウム水溶液でクエンチした。混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、ジエチル3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタンジオエート(880mg、88%)が淡黄色の油として生じた。MS-LCMS m/z 603 (M+H)+。
方法1、ステップ2: THF/MeOH/H2Oの1:1:1混合物(30mL)中のジエチル3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタンジオエート(880mg、1.460mmol)の溶液に、水酸化リチウム(175mg、7.30mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。H2O及びMeCNを添加することで、残渣を溶解した。溶液を酢酸でpH 4〜5に酸性化し、部分的に濃縮することでMeCNを減圧下で除去し、30分間静置した。白色の沈殿物を濾過によって回収し、減圧下にて50℃で終夜乾燥させることで、標題化合物(803mg、100%)が白色の固体として生じた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.27 - 7.49 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.60 - 3.68 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.73 (m, 4H), 2.12 - 2.27 (m, 1H), 1.69 - 1.84 (m, 1H), 1.48 - 1.63 (m, 1H), 1.05 - 1.48 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 547 (M+H)+。
方法2: THF (2.5L)及びMeOH (1.25L)中のジメチル3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタンジオエート(約600g)の溶液を、氷浴中で冷却し、水(2.5L)中のNaOH (206g、5.15mol)の溶液を滴下により20分かけて(10〜22℃の反応温度)添加した。20分撹拌した後、溶液を濃縮し(THF/MeOHを除去)、pH約4に濃HClで酸性化した。沈殿生成物を撹拌とともに熟成し、濾過によって回収し、終夜空気乾燥させた。ジメチル3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタンジオエートの第二の600gバッチを、同様のやり方でけん化した。合わせた粗生成物(理論上約2mol)をCH3CN (8L)及び水(4L)中に懸濁し、撹拌混合物を65℃に加熱した。溶液が形成し、これに所望の結晶生成物の基準試料を数回シード添加しながら、10℃に2hかけて冷却した。生じたスラリーを10℃で2hの間撹拌し、固体を濾過によって回収した。フィルターケーキを水で洗浄し、終夜空気乾燥させた。恒量まで真空炉内にて55℃でさらに乾燥させることで、結晶質の3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタン二酸が白色の固体として得られた(790g)。
方法3:(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(1802グラム、4.336モル)及びジメチル3-アミノペンタンジオエート(1334グラム、5.671モル)を、iPrOAc (13.83kg)中でスラリーにした。窒素雰囲気を反応器に適用した。スラリーに20℃で、氷酢酸(847mL、14.810モル)を添加し、完全な溶解が観察されるまで混合物を撹拌した。固体水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1424グラム、6.719モル)を次に、7分の時間をかけて反応物に添加した。反応物を20℃で合計3時間保持し、この時試料のLC分析は、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシドの完全な消費を示した。次に、水(20.36kg)及びブライン(4.8kg)を反応器に添加した。反応器の内容物を10分間撹拌し、次いで10分間沈降させた。底の水層を次いで除去し、廃棄した。前に調製した10% (wt/wt)水溶液の重炭酸ナトリウム(22.5L)を、反応器に添加した。内容物を10分間撹拌し、次いで10分間沈降させた。底の水層を次いで除去し、廃棄した。反応器に10% (wt/wt)重炭酸ナトリウム水溶液(22.5L)の第二洗浄液を添加した。反応器の内容物を10分間撹拌し、10分間沈降させた。底の水層を次いで除去し、廃棄した。反応器の内容物を次いで、真空蒸留下で油に還元した。油にTHF (7.15kg)及びMeOH (3.68kg)を添加した。反応器の内容物を55℃に加熱し、完全な溶解が観察されるまで激しくかき混ぜた。反応器の内容物を次いで25℃に冷却し、この後すぐに、前に調製した水溶液のNaOH [水6.75kg及びNaOH (50% wt/wt溶液) 2.09kg]を、ジャケットに冷却を適用して、添加した。反応器の内容物を、NaOH溶液の添加中42℃より低く保持した。NaOHの添加後温度を25℃に再調節し、反応物を75分間撹拌した後、HPLC分析は反応が完了したことを示した。ヘプタン(7.66kg)を反応器に添加し、内容物を10分間撹拌し、次いで10分間沈降するままにした。水層を清浄なナルゲンカーボイ中に回収した。ヘプタン層を反応器から除去し、廃棄した。水溶液を次いで反応器に戻し、反応器を真空蒸留用に調製した。ほぼ8.5リットルの留出物を真空蒸留中に回収した。真空を反応器から解放し、内容物の温度を25℃に再調節した。1NのHCl溶液(30.76kg)を反応器に40分の時間をかけて添加した。生じたスラリーを25℃で10時間撹拌し、次いで5℃に2時間の時間をかけて冷却した。スラリーを5℃で4時間保持した後、生成物をフィルター壺中に真空濾過によって回収した。フィルターケーキを次いで冷(5℃)水(6kg)で洗浄した。生成物ケーキを真空下にてほぼ72時間フィルター壺中で空気乾燥させた。生成物を次いで、3個の乾燥トレーに移し、真空炉にて50℃で79時間乾燥させた。真空炉の温度を次いで、65℃にさらに85時間上昇させた。生成物を単一のバッチとして取り出すことで、中間体段階の3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタン二酸2568グラム(93.4%の収率)がオフホワイトの固体として生じた。
中間体段階の3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタン二酸(4690g)を、氷酢酸(8850g)及び精製水(4200g)の混合物中に70℃で溶解した。生じた溶液を5ミクロンのポリッシングフィルターに通して、温度を30℃より高く維持しながら移動させた。反応器及びフィルターを氷酢酸(980g)及び精製水(470g)の混合物で徹底的に濯いだ。溶液温度を50℃に調節した。濾過した精製水(4230g)を溶液に添加した。濁っている溶液に次いで、結晶質の3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタン二酸(10g)を播種した。温度を50℃に維持しながら、濾過した精製水をスラリーに、制御速度(130分かけて11030g)で投入した。追加の濾過した精製水を次いでスラリーに、より速い制御速度(100分かけて20740g)で添加した。最終の濾過した精製水(3780g)をスラリーに投入した。スラリーを次いで10℃に、線形速度で135分かけて冷却した。固体をシャークスキン濾紙上で濾過することで、母液を除去した。ケーキを次いで、濾過した酢酸エチル(17280g)で濯ぎ、次いで該洗浄液を濾過によって除去した。生じた湿ったケーキをトレーに単離し、真空下にて50℃で23時間乾燥させた。温度を次いで60℃に上昇させ、乾燥をさらに24時間続けることで、結晶質の3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタン二酸(3740g、79.7%の収率)が白色の固体として得られた。
この結晶質の3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタン二酸(3660g)及び濾過した精製水(3.6L)のスラリーに、濾過した氷酢酸(7530g)を添加した。温度を60℃に上昇させ、全溶解が観察された。温度を55℃に低下させ、濾過し、精製水(3.2L)で処理した。溶液に次いで、結晶質の3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタン二酸(18g)を播種することで、スラリーが得られた。濾過した精製水をスラリーに制御速度(140分かけて9L)で投入した。追加の濾過した精製水を次いでスラリーに、より速い制御速度(190分かけて18L)で添加した。スラリーを次いで10℃に、線形速度で225分かけて冷却した。固体をシャークスキン濾紙上で濾過することで、母液を除去した。ケーキを次いで、濾過した精製水(18L)で濯ぎ、該洗浄液を濾過によって除去した。生じた湿ったケーキをトレーに単離し、真空下にて60℃で18.5時間乾燥させることで、結晶質の3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタン二酸(3330g、90.8%の収率)が白色の固体として得られ、これを、下記に要約されている通りに結晶化度に関して分析した。
実施例27: N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-アスパラギン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
ステップ1:1,2-ジクロロエタン(3mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(33mg、0.079mmol)の溶液に、L-アスパラギン酸ジメチル(12.80mg、0.079mmol)及びNaHB(OAc)3 (33.7mg、0.159mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで炭酸カリウム水溶液で処理した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)による2回の精製で、ジメチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-アスパルテート(21mg、46%)が無色の油として得られた。ES-LCMS m/z 561 (M+H)+。
ステップ2: THF/MeOH/H2O (3mL)の1:1:1混合物中のジメチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-アスパルテート(21mg、0.037mmol)の溶液に、水酸化リチウム(17.94mg、0.749mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、トリフルオロ酢酸で処理し、1mLに濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)による精製で、標題化合物(25.4mg、89%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.32 - 7.56 (m, 5H), 6.40 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 6.8, 4.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.66 (m, 4H), 3.23 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.88 - 3.13 (m, 2H), 2.38 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.79 - 1.95 (m, 1H), 1.62 - 1.77 (m, 1H), 1.42 - 1.58 (m, 1H), 1.03 - 1.40 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 533 (M+H)+。
実施例28: N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-D-アスパラギン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
ステップ1:1,2-ジクロロエタン(3mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(33mg、0.079mmol)の溶液に、D-アスパラギン酸ジメチル(12.80mg、0.079mmol)及びNaHB(OAc)3 (33.7mg、0.159mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで炭酸カリウム水溶液で処理した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFAとともにMeCN/H2O)による精製で、ジメチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-D-アスパルテート(22mg、48%)が無色の油として得られた。ES-LCMS m/z 561 (M+H)+。
ステップ2: THF/MeOH/H2O (3mL)の1:1:1混合物中のジメチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-D-アスパルテート(22mg、0.039mmol)の溶液に、水酸化リチウム(18.79mg、0.785mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、トリフルオロ酢酸で処理し、減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFAとともにMeCN/H2O)による精製で、標題化合物(10.9mg、37%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.33 - 7.54 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.31 - 4.45 (m, 2H), 4.13 - 4.24 (m, 1H), 3.58 - 3.67 (m, 4H), 2.92 - 3.14 (m, 2H), 1.80 - 1.96 (m, 1H), 1.58 - 1.78 (m, 1H), 1.43 - 1.57 (m, 1H), 1.04 - 1.41 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 533 (M+H)+。
実施例29: N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-N-メチル-β-アラニントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
ステップ1: 1,2-ジクロロエタン(10mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(200mg、0.481mmol)の溶液に、1,1-ジメチルエチルβ-アラニネート(175mg、0.963mmol)及び酢酸(0.276mL、4.81mmol)を添加した。1時間の撹拌後、NaHB(OAc)3 (255mg、1.203mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム水溶液で処理した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、1,1-ジメチルエチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-β-アラニネート(210mg、80%)が油として得られた。ES-LCMS m/z 559 (M+H)+。
ステップ2: 1,1-ジメチルエチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-β-アラニネート(210mg、0.289mmol)に、4Nの塩化水素(3.61mL、1,4-ジオキサン中4N溶液、14.46mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFAとともにMeCN/H2O)による精製で、標題化合物(143mg、82%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.35 - 7.62 (m, 5H), 6.35 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.12 - 4.42 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.33 - 3.52 (m, 2H), 3.25 (br. s., 2H), 2.79 (br. s., 2H), 2.35 (br. s., 1H), 1.89 - 2.10 (m, 1H), 1.68 - 1.82 (m, 1H), 1.51 - 1.68 (m, 1H), 1.18 - 1.46 (m, 3H), 1.00 - 1.17 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 503 (M+H)+。
実施例30及び31: 4-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ブタン酸トリフルオロ酢酸塩及び1-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-2-ピロリジノントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
ステップ1: 1,2-ジクロロエタン(5mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(200mg、0.481mmol)の溶液に、メチル4-アミノブタノエート(111mg、0.722mmol)及び酢酸(0.276mL、4.81mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、NaHB(OAc)3 (255mg、1.203mmol)で処理し、1時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(EtOAc:ヘキサン= 20:80から60:40)を使用する精製で、4-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ブタン酸(210mg、83%)が淡黄色の油として得られた。ES-LCMS m/z 517 (M+H)+。
ステップ2: THF/MeOH/H2O (3mL)の1:1:1混合物中の4-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ブタン酸(210mg、0.406mmol)の溶液に、水酸化リチウム(9.73mg、0.406mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)による精製で、実施例30 (45.6mg、44%)のトリフルオロ酢酸塩が白色の固体として[1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.67 (br. s., 2H), 8.09 (s, 1H), 7.30 - 7.56 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.16 (br. s., 2H), 3.63 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.88 - 3.01 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99 - 2.15 (m, 1H), 1.67 - 1.90 (m, 3H), 1.35 - 1.61 (m, 2H), 0.96 - 1.32 (m, 4H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 6.6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 503 (M+H)+]及び実施例31 (47.8mg、48%)のトリフルオロ酢酸塩が白色の固体として[1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.30 - 7.61 (m, 5H), 6.22 (br. s., 1H), 6.04 (br. s., 1H), 4.23 - 4.44 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.12 - 2.34 (m, 3H), 1.75 - 2.02 (m, 3H), 1.35 - 1.74 (m, 2H), 1.11 - 1.34 (m, 3H), 0.94 - 1.10 (m, 1H), 0.64 - 0.89 (m, 6H); ES-LCMS m/z 485 (M+H)+]得られた。
実施例32: N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-2-メチルアラニントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
ステップ1: 1,2-ジクロロエタン(300mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(200mg、0.481mmol)の溶液に、メチル2-メチルアラニネート(113mg、0.963mmol)及び酢酸(0.138mL、2.406mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。NaHB(OAc)3 (255mg、1.203mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、これを次いでDCMで抽出した。有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(EtOAc:ヘキサン= 20:80から60:40)を使用する精製で、メチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-2-メチルアラニネート(230mg、91%)が得られた。ES-LCMS m/z 517 (M+H)+。
ステップ2: THF/MeOH/H2O (15mL)の1:1:1混合物中のメチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-2-メチルアラニネート(230mg、0.245mmol)の溶液に、水酸化リチウム(5.6mg、0.245mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で部分的に濃縮することで、有機溶媒を除去した。残渣をトリフルオロ酢酸で酸性化した。RP-HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)による精製で、標題化合物(102mg、66%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.28 - 7.55 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.13 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.55 (m, 1H), 2.00 - 2.23 (m, 1H), 1.70 - 1.86 (m, 1H), 1.35 - 1.49 (m, 1H), 0.98 - 1.31 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 503 (M+H)+。
実施例33: [2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)エチル]ホスホン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
ステップ1: 1,2-ジクロロエタン(3mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(50mg、0.120mmol)の溶液に、ジエチル(2-アミノエチル)ホスホネート(109mg、0.602mmol)を添加した。反応混合物を3hの間撹拌し、次いでNaHB(OAc)3 (128 mg、0.602mmol)で処理した。反応混合物を室温で2hの間撹拌し、次いでH2O及び1Nの塩酸溶液で処理した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)による精製で、ジエチル[2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)エチル]ホスホネート(70mg、71%)が白色の固体として得られた。ES-LCMS m/z 581 (M+H)+。
ステップ2: DCM (3mL)中のジエチル[2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)エチル]ホスホネート(70mg、0.121mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.065mL、0.499mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加のブロモトリメチルシラン(0.16mL、1.21mmol)を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下で濃縮し、H2Oで処理した。RP-HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)による精製で、標題生成物(51mg、55%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.30 - 7.53 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.12 - 4.35 (m, 2H), 3.57 - 3.65 (m, 4H), 3.14 - 3.24 (m, 3H), 2.23 - 2.40 (m, 1H), 1.76 - 2.06 (m, 3H), 1.59 - 1.75 (m, 1H), 1.38 - 1.55 (m, 1H), 1.00 - 1.38 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 525 (M+H)+。
実施例34:エチル水素[2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)エチル]ホスホネートトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
DMF (4mL)中の溶液{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミン(50mg、0.120mmol)に、炭酸カリウム(49.8mg、0.360mmol)及びジエチル(2-ブロモエチル)ホスホネート(17.65mg、0.072mmol)を添加した。反応混合物を90℃で終夜加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFAとともにMeCN/H2O)による精製で、標題生成物(34mg、95%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.27 - 7.59 (m, 5H), 6.38 (s, 1H), 6.04 - 6.21 (m, 2H), 3.88 - 4.24 (m, 4H), 3.50 - 3.68 (m, 4H), 3.16 - 3.35 (m, 3H), 2.20 - 2.49 (m, 1H), 1.78 - 1.95 (m, 1H), 1.60 - 1.75 (m, 1H), 1.41 - 1.58 (m, 1H), 1.01 - 1.36 (m, 7H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 553 (M+H)+。
実施例35: 2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)エタンスルホン酸アンモニウム塩
Figure 0005702853
DMF (4mL)中の{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミン(100mg、0.240mmol)の溶液に、2-ブロモエタンスルホン酸ナトリウム塩(25.3mg、0.120mmol)を添加した。反応混合物を70℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFAとともにMeCN/H2O)による精製、続いてRP-HPLC (H2O中0.5%水酸化アンモニウムとともにMeCN/H2Oで溶出する)を用いるさらなる精製で、標題化合物(27.6mg、54%、アンモニウム塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.19 - 7.54 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.38 (m, 2H), 2.96 - 3.15 (m, 3H), 2.09 - 2.31 (m, 1H), 1.71 - 1.88 (m, J = 5.1 Hz, 1H), 1.49 - 1.70 (m, 1H), 1.34 - 1.49 (m, 1H), 1.05 - 1.32 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 6.6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 525 (M+H)+。
実施例36: 2,2'-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}イミノ)ジエタンスルホン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
DMF (2mL)中の{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミン(25mg、0. 060mmol)の溶液に、2-ブロモエタンスルホン酸ナトリウム塩(127mg、0.600mmol)を添加した。反応混合物を70℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、酢酸でpH 3〜4に酸性化し、減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFAとともにMeCN/H2O)による精製で、標題生成物(13mg、24%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 8.23 (s, 1H), 7.42 - 7.80 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.72 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.83 (m, 8H), 2.60 - 2.85 (m,1H), 1.85 - 2.27 (m, 2H), 1.57 - 1.80 (m, 1H), 1.22 - 1.53 (m, 3H), 0.71 - 1.17 (m, 7H); ES-LCMS m/z 633 (M+H)+。
実施例37: 2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエタンスルホン酸
Figure 0005702853
エタノール/H2O (6mL)の1:1混合物中のN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-2-クロロアセトアミド(55mg、0.112mmol)の溶液に、亜硫酸ナトリウム(141mg、1.115mmol)を添加した。反応混合物を80℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、酢酸でpH 3〜4に酸性化し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(MeOH:DCM= 0:100から30:70)を使用する精製で、標題化合物(32mg、52%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.16 - 7.68 (m, 5H), 6.28 (br. s., 1H), 6.06 (br. s., 1H), 4.39 (br. s., 2H), 3.63 - 3.78 (m, 2H), 3.43 - 3.59 (m, 4H), 2.06 - 2.49 (m, 1H), 1.01 - 1.94 (m, 7H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 6.6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 539 (M+H)+。
実施例38: [2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ホスホン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
ステップ1: N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-2-クロロアセトアミド(82mg、0.166mmol)及びトリエチルホスファイト(2.9mL、16.63mmol)の混合物を135℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製ジエチル[2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ホスホネート(99mg、98%)を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ES-LCMS m/z 595 (M+H)+。
ステップ2: DCM (5mL)中のジエチル[2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ホスホネート(99mg、0.166mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.065mL、0.499mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加のブロモトリメチルシラン(0.216mL、1.66mmol)を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、H2Oで処理した。RP-HPLC (0.05% TFAとともにMeCN/H2O)による精製で、標題化合物(69mg、63%、TFA塩)が灰白色の固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.35 - 7.75 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.43 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.66 (br. s., 1H), 3.61 (s, 3H), 2.57 - 2.87 (m, 3H), 1.96 - 2.13 (m, 2H), 1.56 - 1.75 (m, 1H), 1.22 - 1.49 (m, 3H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 539 (M+H)+。
実施例39: N-[2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]グリシントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
ステップ1: DMF (3mL)中のN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-2-クロロアセトアミド(50mg、0.101mmol)の溶液に、炭酸カリウム(56.1mg、0.406mmol)、グリシンメチルエステル塩酸塩(63.7mg、0.507mmol)及びヨウ化カリウム(67.3mg、0.406mmol)を添加した。反応混合物を60℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、H2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(MeOH:DCM = 0:100から20:80)を使用する精製で、メチルN-[2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]グリシネート(50mg、90%)が無色の油として得られた。ES-LCMS m/z 546 (M+H)+。
ステップ2: 1:1:1のTHF/MeOH/H2O (9mL)の混合物中のメチルN-[2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]グリシネート(50mg、0.092mmol)の溶液に、水酸化リチウム(54.9mg、2.291mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。RP-HPLC (0.05% TFAとともにMeCN/H2O)によって精製することで、標題化合物(15mg、21%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.25 - 7.57 (m, 5H), 6.33 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.89 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 3.61 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.27 - 2.49 (m, 1H), 1.79 - 1.98 (m, 1H), 1.62 - 1.79 (m, 1H), 1.42 - 1.58 (m, 1H), 1.17 - 1.38 (m, 3H), 0.99 - 1.17 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 532 (M+H)+。
実施例40: (2-{[2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]アミノ}エチル)ホスホン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
ステップ1: DMF (3mL)中のN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-2-クロロアセトアミド(50mg、0.101mmol)の溶液に、炭酸カリウム(28.0mg、0.203mmol)及びジエチル(2-アミノエチル)ホスホネート(20.21mg、0.112mmol)を添加した。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。ヨウ化カリウム(33.7mg、0.203mmol)を添加し、反応混合物を60℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、H2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(MeOH:DCM = 0:100から20:80)を使用する精製で、ジエチル(2-{[2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]アミノ}エチル)ホスホネート(27mg、40%)が無色の油として得られた。ES-LCMS m/z 638 (M+H)+。
ステップ2: DCM (5mL)中のジエチル(2-{[2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]アミノ}エチル)ホスホネート(25mg、0.039mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.102mL、0.784mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮し、1Nの塩酸で酸性化した。残渣を減圧下で濃縮し、RP-HPLC (0.05% TFAとともにMeCN/H2O)によって精製することで、標題化合物(15mg、46%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.33 - 7.61 (m, 5H), 6.41 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.25 - 4.50 (m, 2H), 3.75 - 3.84 (m, 2H), 3.69 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.34 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.05 - 3.22 (m, 2H), 2.42 - 2.65 (m, 1H), 1.71 - 2.02 (m, 4H), 1.51 - 1.69 (m, 1H), 1.14 - 1.44 (m, 4H), 0.97 - 1.14 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 582 (M+H)+。
実施例41: 3-{[2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]アミノ}ペンタン二酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
ステップ1: DMF (3mL)中のN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-2-クロロアセトアミド(55mg、0.112mmol)の溶液に、炭酸カリウム(61.7mg、0.446mmol)及びヨウ化カリウム(74.1mg、0.446mmol)を添加した。反応混合物を60℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、H2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(MeOH:DCM = 0:100から10:90)を使用する精製で、ジエチル3-{[2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]アミノ}ペンタンジオエート(75mg、100%)が黄色の油として得られた。ES-LCMS m/z 660 (M+H)+。
ステップ2: 1:1:1のTHF/MeOH/H2O (6mL)の混合物中のジエチル3-{[2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]アミノ}ペンタンジオエート(73. 9mg、0.112mmol)の溶液に、水酸化リチウム(134mg、5.60mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFAとともにMeCN/H2O)によって精製することで、標題化合物(20mg、21%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.34 - 7.66 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.41 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.82 - 4.00 (m, 3H), 3.74 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.45 - 2.72 (m, 2H), 1.77 - 2.11 (m, 2H), 1.49 - 1.72 (m, 1H), 1.24 - 1.45 (m, 3H), 0.97 - 1.13 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 604 (M+H)+。
実施例42: 3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)-3-オキソ-1-プロパンスルホン酸アンモニウム塩
Figure 0005702853
ステップ1: DCM (10mL)中の{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミン(150mg、0.233mmol)の氷冷溶液に、ピリジン(0.132mL、1.629mmol)及び3-クロロプロパノイルクロリド(0.045mL、0.465mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでH2OとDCMとの間で分配した。シリカゲル(MeOH:DCM=0:100から3:97)を介する精製で、N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-3-クロロプロパンアミド(105mg、89%)が無色の油として得られた。ES-LCMS m/z 508 (M+H)+。
ステップ2:エタノール/H2O (10mL)の1:1混合物中のN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-3-クロロプロパンアミド(150mg、0.296mmol)の溶液に、亜硫酸ナトリウム(186mg、1.479mmol)を添加した。反応混合物を60℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、酢酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.5% NH4OHとともにMeCN/H2O)による精製で、標題化合物(27mg、15%、NH3塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4) δ ppm 8.31 - 8.49 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.13 - 7.55 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.18 - 4.37 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.44 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.95 - 3.11 (m, 3H), 2.57 - 2.73 (m, 2H), 2.08 - 2.31 (m, 1H), 1.67 - 1.85 (m, 1H), 1.48 - 1.66 (m, 1H), 1.32 - 1.46 (m, 1H), 1.03 - 1.32 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 553 (M+H)+。
実施例43: 3-({[(3R,5S)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタン二酸
Figure 0005702853
ステップ1: 1,2-ジクロロエタン(4mL)中の(3R,5S)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(100mg、0.241mmol)及びジメチル3-アミノペンタンジオエート(63.2mg、0.361mmol)の溶液を30分間撹拌し、次いで酢酸(0.069mL、1.203mmol)で処理した。反応混合物を1時間撹拌し、NaHB(OAc)3 (102mg、0.481mmol)で処理し、室温で終夜撹拌し、2Nの炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。30分間撹拌した後、混合物をDCMで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(EtOAc/ヘキサン= 1:4から1:1)を使用する精製で、ジメチル3-({[(3R,5S)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタンジオエート(92.7mg、67%)が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.21 - 7.52 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.74 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.23 - 3.44 (m, 2H), 3.05 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 2.26 - 2.44 (m, 1H), 1.67 - 1.87 (m, 2H), 1.03 - 1.56 (m, 7H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 575 (M+H)+.。
ステップ2: THF/MeOH/H2O (6mL)の1:1:1混合物中のジメチル3-({[(3R,5S)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタンジオエート(92mg、0.160mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(67.2mg、1.601mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で部分的に濃縮することで、有機溶媒を除去した。水性相をpH 5に1Nの塩酸で調節した。白色の沈殿物を濾過によって回収し、空気乾燥させることで、標題化合物(42mg、45%)が白色の固体として生じた。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.26 - 7.38 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 3.80 (s, 2H), 3.55 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.57 - 2.76 (m, 1H), 2.31 - 2.47 (m, 3H), 2.04 - 2.21 (m, 1H), 1.55 - 1.82 (m, 1H), 1.07 - 1.51 (m, 7H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.66 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 547 (M+H)+。
実施例44: N-{[(3R,5S)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}グリシントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
ステップ1: 1,2-ジクロロエタン(4mL)中の(3R,5S)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(100mg、0.241mmol)の溶液に、1,1-ジメチルエチルグリシネート(47.3mg、0.361mmol)及び酢酸(0.069mL、1.203mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、NaHB(OAc)3 (102mg、0.481mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を2Mの炭酸ナトリウム水溶液に添加し、DCMで抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(EtOAc:ヘキサン= 1:4から1:1)を使用する精製で、1,1-ジメチルエチルN-{[(3R,5S)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}グリシネート(35.8mg、28.0%)が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.30 - 7.58 (m, 6H), 6.15 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.42 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.06 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.48 (m, 1H), 1.72 - 1.92 (m, 2H), 1.06 - 1.41 (m, 8H), 0.90 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 531 (M+H)+。
ステップ2: 1,1-ジメチルエチルN-{[(3R,5S)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}グリシネート(34.0mg、0.064mmol)の混合物を、1,4-ジオキサン(1.600mL、6.40mmol)中4Nの塩化水素で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)による精製で、標題化合物(35mg、77%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.01 - 9.40 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.17 - 7.56 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 4.10 - 4.31 (m, 2H), 3.84 (br. s., 2H), 3.62 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.72 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.09 - 2.26 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.62 - 1.84 (m, 1H), 1.00 - 1.56 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.68 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 475 (M+H)+。
実施例45: {[(3R,5S)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}ホスホン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
ステップ1: DCM (5mL)中のイミダゾール(130mg、1.916mmol)の氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン(251mg、0.958mmol)を添加し、続いて臭素(0.049mL、0.958mmol)を滴下により添加した。DCM (5mL)中の[(3R,5S)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メタノール(200mg、0.479mmol)の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を0℃で2hの間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、生じた混合物を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル(EtOAc/ヘキサン=1:10から1:2)を使用する精製で、(3R,5S)-8-(ブロモメチル)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(149mg、64%)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.28 - 7.54 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.38 - 4.62 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.44 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 1.11 - 1.59 (m, 8H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 482 (M+H)+。
ステップ2:トルエン(10mL)中の(3R,5S)-8-(ブロモメチル)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(149mg、0.310mmol)の溶液に、トリエチルホスファイト(0.163mL、0.930mmol)を添加した。反応混合物を還流で終夜加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(EtOAc:ヘキサン= 50:50から100:0)を使用する精製で、ジエチル{[(3R,5S)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}ホスホネート(132mg、79%)が清澄な油として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.50 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.88 - 4.25 (m, 5H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.10 - 3.27 (m, 2H), 3.03 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.41 - 1.58 (m, 2H), 1.10 - 1.40 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
ステップ3: DCM (5mL)中のジエチル{[(3R,5S)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}ホスホネート(132mg、0.246mmol)の氷冷溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.159mL、1.228mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をH2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。RP-HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/H2Oで溶出する)による精製で、標題化合物(49mg、32%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.87 (br. s., 1H), 7.31 - 7.70 (m, 5H), 5.95 - 6.46 (m, 2H), 3.46 - 3.62 (m, 3H), 3.20 - 3.43 (m, 2H), 2.38 - 2.90 (m, 2H), 1.76 (br. s., 1H), 1.07 - 1.53 (m, 5H), 0.96 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 482 (M+H)+。
実施例46: N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}グリシン
Figure 0005702853
(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(410mg、0.95mmol)及び1,1-ジメチルエチルグリシネート(187mg、1.43mmol)を、DCM (210mL)中で合わせ、30分間周囲温度で撹拌した。混合物をNaHB(OAc)3 (403mg、1.90mmol)で処理し、反応混合物を2日間周囲温度で撹拌し、この後LCMSは、所望の生成物の変換を示した。混合物をDCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、20%から60%のEtOAc/ヘキサンで溶出する40gのシリカ上で精製することで、t-ブチルエステル中間体が清澄な油として生じた。LC-MS (ES+) m/z 547.40 [M+H]。
中間体をジエチルエーテル(20mL)中に溶解し、ジオキサン(20mL、66mmol)中4NのHClを用いて周囲温度で処理した。混合物を終夜撹拌し、この後、混合物を濃縮乾固させ、RP-HPLC (30×150のSunfireカラム; 47.5mL/min; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFA)によって精製することで、N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}グリシン(306mg、65.6%の収率)が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.01-1.53 (m, 5 H), 1.58-1.72 (m, 1 H), 1.78-1.92 (m, 1 H), 1.96-2.15 (m, 1 H), 3.28-3.45 (m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.74 (s, 1 H), 3.80-4.31 (m, 4 H), 6.18 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.33-7.40 (m, 1 H), 7.44 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 7.47-7.69 (m, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 9.19 (br. s., 1 H), 9.34 (br. s., 1 H) (余分なプロトン1個が認められる); LC-MS (ES-) m/z 489.4 [M-1]; LC-MS (ES+) m/z 491.3 [M+H]。
実施例47: (2S)-2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)-4-(メチルスルホニル)ブタン酸
Figure 0005702853
TFA (3.4mL、44.6mmol)中に溶解した1,1-ジメチルエチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-メチオニネート(270mg、0.45mmol)を、氷浴中で冷却し、H2O2 (100μl、0.982mmol)の滴下による添加で処理した。混合物を22℃に温まるままにし、終夜撹拌し、この後LCMSは、非常に少量のスルホキシド不純物とともに所望の生成物への完全変換を示した。反応混合物を濃縮乾固させ、RP-HPLCによって精製することで、(2S)-2-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)-4-(メチルスルホニル)ブタン酸(207mg、80%の収率)が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.97-1.28 (m, 4 H) 1.32-1.54 (m, 2 H) 1.68-1.80 (m, 1 H) 1.88-2.13 (m, 3 H) 2.59 (d, 1 H) 2.98 (s, 3 H) 3.06 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.11-3.27 (m, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 3.55 (d, J=15.0 Hz, 1 H) 3.66-3.74 (m, 1 H) 3.76-3.86 (m, 1 H) 5.94 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 7.27-7.37 (m, 1 H) 7.37-7.47 (m, 4 H) 8.00 (s, 1 H) (プロトン2個が認められない);LC-MS (ES+) m/z 581.3 [M+H]。
実施例48: N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-N-ヒドロキシグリシン
Figure 0005702853
DCM (5mL)中に溶解した1,1-ジメチルエチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}グリシネート(80mg、0.15mmol)を、m-CPBA (33.8mg、0.15mmol)で処理し、次いで22℃で16hの間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、10% Na2SO3水溶液とともに15分間撹拌した。有機相を単離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、30%から100%のEtOAc/ヘキサンで溶出する40gのシリカ上で精製することで2種の別の生成物が生じ、これらをさらに特徴づけすることはなかった。両方の生成物を別々に、下記の手順を使用して標題化合物に変換した。
DCM (1.5mL)及びMeOH (1.5mL)中に溶解した第一の生成物(35mg、0.064mmol)を、酢酸(0.011mL、0.20mmol)及びNaCNBH4 (12mg、0.19mmol)を用いて22℃で2hの間処理し、この後LCMSは、中間体t-Bu-エステルへの明確な変換を示した。トリフルオロ酢酸(4.95μL、0.064mmol)を添加し、混合物を22℃で16hの間撹拌し、この後LCMSは、MW = 474及び490の生成物への変換を示した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を、RP-HPLC (55 mL/minで、30×50のSunfireカラム; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFAを溶出液として使用した; 8分かけて10%から100%)によって精製することで、N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-N-ヒドロキシグリシンが生じた(18.9mg、60.0%の収率)。LC-MS (ES-) m/z 489.2 [M-1]。LC-MS (ES+) m/z 490.9 [M+H]。該物質の1H NMRは、標題化合物の物性のため解明できなかった。
第二生成物(15mg、0.028mmol)を同様の条件にかけることで標題化合物が生じ、これは上記で調製した標題化合物と同一であった。LC-MS (ES-) m/z 489.1 [M-1]。LC-MS (ES+) m/z 491.2 [M+H]。
実施例49: N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-N-メチルグリシンアンモニウム塩
Figure 0005702853
DCM (3mL)中の1,1-ジメチルエチルN-メチルグリシネート.HCL(164mg、0.902mmol)のスラリーを、TEA (0.126ml、0.90mmol)を用いて周囲温度で15分間処理し、この後、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(250mg、0.60mmol)を添加し、混合物を1hの間撹拌した。NaHB(OAc)3 (255mg、1.20mmol)を添加し、反応混合物を16hの間周囲温度で撹拌し、この後LCMSは、所望の生成物への変換を示した。混合物をDCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、20%から60%のEtOAc/ヘキサンで溶出する40gのシリカ上で精製することで、t-ブチルエステル中間体(196mg)が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.97-1.27 (m, 4 H) 1.33-1.55 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.67-1.79 (m, 1 H) 2.00-2.11 (m, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.60 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 3.06 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 3.20 (s, 2 H) 3.42 (s, 3 H) 3.53 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 3.57-3.68 (m, 2 H) 5.93 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 6.09 (s, 1 H) 7.29-7.37 (m, 1 H) 7.41 (d, J=4.3 Hz, 4 H) 7.95 (s, 1 H)。
該エステルをジエチルエーテル(20mL)中に溶解し、ジオキサン(20mL、80mmol)中4NのHClを用いて周囲温度で処理した。混合物を終夜撹拌し、この後LCMSは、該酸への約80%の変換を示した。反応混合物をさらに24h撹拌し、この後LCMSは、完全変換を示した。混合物を濃縮乾固させ、RP-HPLC (30×100のXBridgeカラム;アセトニトリル+ 0.2% NH4OH及びH2O +0.2% NH4OHを溶媒系として使用した; 8分かけて10%から70%、10分まで100%から100%)によって精製することで、N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-N-メチルグリシン(130mg、44.2%の収率)のアンモニウム塩が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.96-1.28 (m, 4 H) 1.32-1.53 (m, 2 H) 1.68-1.80 (m, 1 H) 1.99-2.11 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.62 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 3.07 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.24 (s, 2 H) 3.42 (s, 3 H) 3.54 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.69 (s, 2 H) 5.93 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 7.33 (dq, J=8.5, 4.2 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=4.3 Hz, 4 H) 7.98 (s, 1 H) (COOHのプロトンが認められない); LC-MS (ES+) m/z 489.3 [M+H]。
実施例50: 3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタン二酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
THF (5mL)中に溶解したジメチル3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタンジオエート(304mg、0.52mmol)を、1MのLiOH (5.15mL、5.15mmol)を用いて周囲温度で処理し、次いで2hの間激しく撹拌した。反応混合物を濃縮することでTHFを除去し、物質が沈殿を惹起するまで残りの水性部分を1NのHClで処理した(pH = 5)。ゴム状の混合物をDCMで3回抽出し、有機物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、RP-HPLC (47.5mL/minで、30×150のSunfireカラム; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFAを溶媒系として使用した; 10分かけて10%から80%)によって精製することで、3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタン二酸(273.5mg、94%の収率)が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.06-1.37 (m, 4 H), 1.37-1.50 (m, 1 H), 1.58-1.71 (m, 1 H), 1.78-1.93 (m, 1 H), 2.00-2.14 (m, 1 H), 2.67-2.88 (m, 4 H), 3.16 (s, 1 H), 3.26-3.45 (m, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 3.71-3.85 (m, 1 H), 4.26 (br. s., 2 H), 6.16 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.32-7.40 (m, 1 H), 7.44 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 7.46-7.65 (m, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.62 (br. s., 2 H), 12.92 (br. s., 2 H) (余分なプロトン2個が認められる). LC-MS (ES-) m/z 561.20 [M-1]。
実施例51: {2-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]エチル}ホスホン酸ビス-アンモニウム塩
Figure 0005702853
EtOH (20mL)中に溶解したジエチル{(E)-2-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]エテニル}ホスホネート(240mg、0.44mmol)を、10%炭素担持パラジウム(46.5mg、0.44mmol)を用いて水素ガスのバルーン下にて23℃で終夜処理した。触媒を濾別し、濾液を濃縮乾固させることで、中間体のホスホネートが清澄な油として生じた。残渣をDCM (10mL)中に溶解し、ブロモトリメチルシラン(0.227mL、1.75mmol)を用いて16hの間23℃で撹拌とともに処理した。反応混合物を濃縮乾固させ、次いでRP-HPLC (30×100のXBridgeカラム、0.2% NH4OH緩衝液を含有するMeCN/H2O、8分かけて10%から80%から100%)によって精製することで、{2-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]エチル}ホスホン酸(88mg、40.7%の収率)ビス-アンモニウム塩が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70-0.85 (m, 6 H) 0.97-1.30 (m, 4 H) 1.29-1.64 (m, 4 H) 1.67-1.81 (m, 1 H) 2.00-2.12 (m, 1 H) 2.58 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 2.63-2.79 (m, 2 H) 3.05 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.50 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.05 (s, 1 H) 7.26-7.36 (m, 1 H) 7.36-7.46 (m, 4 H) 7.65 (s, 1 H) (ホスホン酸のプロトンが認められない); LC-MS (ES+) m/z 496.3 [M+H]。
実施例52: N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-セリンビス-アンモニウム塩
Figure 0005702853
DCM (8mL)中の1,1-ジメチルエチルL-セリネート.HCl (238mg、1.20mmol)のスラリーを、TEA (0.168mL、1.20mmol)を用いて周囲温度で15分間処理し、この後、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(250mg、0.60mmol)を添加し、混合物を1hの間撹拌した。NaHB(OAc)3 (319mg、1.504mmol)を添加し、反応混合物を16hの間周囲温度で撹拌した。混合物をDCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、ジオキサン(10mL、40.0mmol)中4NのHClを用いて22℃で撹拌とともに終夜処理した。反応混合物を濃縮乾固させ、次いでRP-HPLC (30×100のXBridgeカラム、0.2% NH4OH緩衝液を含有するMeCN/H2O、8分かけて10%から70%から100%)によって精製することで、N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-セリン(194mg、63.9%の収率)ビス-アンモニウム塩が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.96-1.29 (m, 4 H) 1.32-1.54 (m, 2 H) 1.66-1.82 (m, 1 H) 1.98-2.13 (m, 1 H) 2.62 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 3.06 (d, J=15.0 Hz, 1 H) 3.16 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 3.45 (s, 3 H) 3.56 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.65 (qd, J=11.1, 5.2 Hz, 2 H) 3.79-3.94 (m, 2 H) 5.02 (br. s., 1 H) 5.94 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 7.28-7.37 (m, 1 H) 7.37-7.47 (m, 4 H) 8.02 (s, 1 H) (交換可能なプロトン2個が認められない); LC-MS (ES+) m/z 505.3 [M+H]。
実施例53: N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-シスチンビス-アンモニウム塩
Figure 0005702853
THF (5mL)中に溶解したジメチルN-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-シスチネート(167mg、0.25mmol)を、1MのLiOH (5mL、5.0mmol)で処理し、次いで1hの間激しく撹拌した。混合物を1NのHCl (5mL)で中和し、濃縮することで、THFを除去した。残渣をDCMで2回抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣の一部を、RP-HPLC (30×100のXBridgeカラム; MeCN + 0.2% NH4OH及びH2O +0.2% NH4OHを溶媒系として使用した; 8分かけて10%から70%)によって精製することで、N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-シスチン(20.5mg、0.032mmol、12.81%の収率)が白色の固体として生じた。LC-MS (ES-) m/z 638.25 [M-1]; LC-MS (ES+) m/z 640.27 [M+H]。
実施例54: {[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}ホスホン酸
Figure 0005702853
DCM (1mL)中に溶解したジエチル{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}ホスホネート(48.5mg、0.088mmol)を、ブロモ(トリメチル)シラン(67.1mg、0.44mmol)を用いて周囲温度で16hの間処理した。反応混合物を濃縮乾固させ、次いでRP-HPLC (55 mL/minで、30×75のSunfireカラム; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFAを溶媒系として使用した; 11分かけて10%から80%)によって精製することで、{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}ホスホン酸(35.3mg、81%の収率)が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.82-0.94 (m, 3 H), 1.05-1.52 (m, 5 H), 1.55-1.67 (m, 1 H), 1.77-2.02 (m, 1 H), 2.02-2.15 (m, 1 H), 2.83-3.10 (m, 2 H), 3.26-3.43 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.96 (s, 0 H), 6.09 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 7.30-7.38 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.45-7.58 (m, 2 H), 7.84 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.00-8.05 (m, 1 H); LC-MS (ES-) m/z 496-38 [M-1]. LC-MS (ES+) m/z 498.18 [M+H]。
実施例55: {(E)-2-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]エテニル}ホスホン酸ビス-アンモニウム塩
Figure 0005702853
DCM (4mL)中に溶解したジエチル{(E)-2-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]エテニル}ホスホネート(95mg、0.173mmol)を、ブロモトリメチルシラン(0.090mL、0.69mmol)を用いて終夜22℃で撹拌とともに処理した。反応混合物を濃縮乾固させ、粗生成物を、RP-HPLC (30×100のXBridgeカラム、0.2% NH4OH緩衝液を含有するMeCN/H2O、8分かけて10%から50%から100%)によって精製することで、{(E)-2-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]エテニル}ホスホン酸(51mg、59.8%の収率)ビス-アンモニウム塩が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.98-1.30 (m, 4 H) 1.31-1.55 (m, 2 H) 1.67-1.81 (m, 1 H) 2.00-2.14 (m, 1 H) 2.65 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 3.08 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.55 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 6.31 (dd, J=17.4, 13.9 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=19.3, 17.8 Hz, 1 H) 7.28-7.37 (m, 1 H) 7.42 (d, J=4.5 Hz, 4 H) 7.93 (s, 1 H) (酸性プロトンが認められない). 大きな結合定数(17.57 Hz)がE異性体を示唆している; LC-MS (ES+) m/z 494.3 [M+H]。
実施例56: N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-トレオニンアンモニウム塩
Figure 0005702853
DCM (3mL)中の1,1-ジメチルエチルL-トレオニネート(255mg、1.20mmol)のスラリーを、TEA (0.168mL、1.20mmol)を用いて周囲温度で15分間処理し、この後、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(250mg、0.602mmol)を添加し、混合物を1hの間撹拌した。NaHB(OAc)3 (255mg、1.20mmol)を添加し、反応混合物を16hの間撹拌した。混合物をDCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、中間体エステルが清澄な油として生じた。残渣を、1,4-ジオキサン(10mL、40.0mmol)中4NのHClを用いて周囲温度で終夜処理した。混合物を濃縮乾固させ、次いでRP-HPLC (30×100のXBridgeカラム、0.2% NH4OH緩衝液を含有するMeCN/H2O、10分かけて10%から70%から100%)によって精製することで、N-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-トレオニン(188mg、60.2%の収率)アンモニウム塩が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.97-1.28 (m, 4 H) 1.16 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.33-1.54 (m, 2 H) 1.68-1.79 (m, 1 H) 2.00-2.12 (m, 1 H) 2.59 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 2.96 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 3.06 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.44 (s, 3 H) 3.54 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.67-3.93 (m, 3 H) 5.94 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 6.09 (s, 1 H) 7.29-7.37 (m, 1 H) 7.37-7.46 (m, 4 H) 8.03 (s, 1 H) (交換可能なプロトン3個が認められない); LC-MS (ES+) m/z 519.3 [M+H]。
実施例57: 1-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-D-プロリンアンモニウム塩
Figure 0005702853
1,1-ジメチルエチルD-プロリネート(206mg、1.20mmol)及び(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(250mg、0.60mmol)を、DCM (5mL)中で合わせ、混合物を1hの間撹拌した。NaHB(OAc)3 (319mg、1.50mmol)を添加し、反応混合物を3日間周囲温度で撹拌した。混合物をDCMとH2Oとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。
残渣を、TFA (4mL、51.9mmol)を用いて周囲温度で3hの間処理した。反応混合物を濃縮乾固させ、次いでRP-HPLC (30×100のXBridgeカラム; MeCN + 0.1% NH4OH及びH2O + 0.1% NH4OHを溶媒系として使用した; 8分かけて10%から70%)によって精製することで、1-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-D-プロリンアンモニウム塩(333mg、>99%の収率)が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.95-1.31 (m, 4 H), 1.34-1.56 (m, 2 H), 1.67-2.14 (m, 5 H), 2.36-2.47 (m, 1 H), 2.58-2.81 (m, 1 H), 3.06 (d, J=15.0 Hz, 1 H), 3.14-3.27 (m, 1 H), 3.35-3.47 (m, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.62 (d, J=15.0 Hz, 1 H), 4.17-4.30 (m, 1 H), 4.36 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 4.50 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 5.96 (br. s., 1 H), 6.17 (s, 1 H), 7.31-7.55 (m, 5 H), 8.09 (s, 1 H), 9.84 (br. s., 1 H); LC-MS (ES-) m/z 513.6 [M-1]. LC-MS (ES+) m/z 515.3 [M+H]。
実施例58: N2-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-リシンアンモニウム塩
Figure 0005702853
DCM (10mL)中の1,1-ジメチルエチルN6-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-L-リシネート.HCl (890mg、2.63mmol)のスラリーを、TEA (0.380mL、2.73mmol)を用いて周囲温度で15分間処理し、この後、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(600mg、1.444mmol)を添加し、混合物を1hの間撹拌した。NaHB(OAc)3 (765mg、3.61mmol)を添加し、反応混合物を16hの間周囲温度で撹拌した。混合物をDCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、1,4-ジオキサン(10mL、40.0mmol)中4NのHClを用いて22℃で撹拌とともに終夜処理した。混合物を濃縮乾固させ、RP-HPLC (30×100のXBridgeカラム、0.2% NH4OH緩衝液を含有するMeCN/H2O、10分かけて10%から80%から100%)によって精製することで、N2-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-リシン(297mg、37.7%の収率)アンモニウム塩がピンク色の気泡体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.97-1.60 (m, 12 H) 1.67-1.80 (m, 1 H) 1.99-2.14 (m, 1 H) 2.54 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 2.64-2.78 (m, 3 H) 3.06 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 3.50 (dd, J=15.0, 9.3 Hz, 2 H) 3.65 (d, J=15.0 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.06 (s, 1 H) 7.32 (dq, J=8.5, 4.2 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=4.5 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) (交換可能なプロトン4個が認められない); LC-MS (ES+) m/z 546.4 [M+H]。
実施例59: N2-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-N6,N6-ジメチル-L-リシンアンモニウム塩
Figure 0005702853
DCM (3mL)中のN6,N6-ジメチル-L-リシン(250mg、1.187mmol)のスラリーを、TEA (0.165mL、1.19mmol)を用いて周囲温度で15分間処理し、この後、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(250mg、0.60mmol)及びTHF (3.00mL)を添加し、混合物を1hの間撹拌した。NaHB(OAc)3 (255mg、1.203mmol)を添加し、反応混合物を16hの間周囲温度で撹拌した。反応混合物をDCMとH2Oとの間で分配し、相を単離した。有機相がアルデヒド及びアルコールの混合をLCMSによって示す一方で、水性相は所望の生成物の存在を示した。水性相を単離し、pHを10に1MのNa2CO3水溶液で調節した。水層をDCMで5回抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることで、粗生成物が茶色の油として生じた。粗物質をRP-HPLC (30×100のXBridgeカラム、0.2% NH4OH緩衝液を含有するMeCN/H2O、10分かけて10%から80%から100%)によって精製することで、N2-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-N6,N6-ジメチル-L-リシンアンモニウム塩(23.5mg、6.8%の収率)が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.98-1.66 (m, 12 H) 1.68-1.80 (m, 1 H) 1.99-2.09 (m, 1 H) 2.11 (s, 6 H) 2.14-2.23 (m, 2 H) 2.58 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 2.99-3.09 (m, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 3.54 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.59-3.83 (m, 2 H) 5.94 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 6.09 (s, 1 H) 7.28-7.38 (m, 1 H) 7.38-7.46 (m, 4 H) 8.02 (s, 1 H) (交換可能なプロトン2個が認められない); LC-MS (ES+) m/z 574.4 [M+H]。
実施例60及び61: [({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}イミノ)ジメタンジイル]ビス(ホスホン酸)テトラアンモニウム塩及び[({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}{[(エチルオキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル]メチル}アミノ)メチル]ホスホン酸トリアンモニウム塩
Figure 0005702853
DCM (5mL)中に溶解したテトラエチル[({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}イミノ)ジメタンジイル]ビス(ホスホネート) (100mg、0.14mmol)を、ブロモ(トリメチル)シラン(171mg、1.116mmol)を用いて23℃で終夜処理した。混合物を濃縮乾固させ、粗生成物をRP-HPLC (塩基性条件下で30×100のXBridgeカラム; MeCN + 0.1% NH4OH及びH2O +0.1% NH4OHを溶媒系として使用した; 6分かけて10%から55%、8分まで100%から100%)によって精製することで、[({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}イミノ)ジメタンジイル]ビス(ホスホン酸) (45.4mg、53.8%の収率)テトラアンモニウム塩: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 0.80 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 0.97-1.29 (m, 4 H) 1.32-1.55 (m, 2 H) 1.68-1.81 (m, 1 H) 1.98-2.14 (m, 1 H) 2.58-2.77 (m, 5 H) 3.09 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 3.52 (d, J=15.0 Hz, 1 H) 3.75-3.96 (m, 2 H) 5.94 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.08 (s, 1 H) 7.25-7.37 (m, 1 H) 7.36-7.49 (m, 4 H) 7.90 (s, 1 H) (ホスホン酸のプロトンが認められない); LC-MS (ES+) m/z 605.2 [M+H])及び[({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}{[(エチルオキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル]メチル}アミノ)メチル]ホスホン酸(10.8mg、12.2%の収率)トリアンモニウム塩: (1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.96-1.28 (m, 4 H) 1.08 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.31-1.54 (m, 2 H) 1.68-1.80 (m, 1 H) 1.99-2.11 (m, 1 H) 2.61-2.79 (m, 5 H) 3.06 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 3.53 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.64-3.76 (m, 2 H) 3.76-3.93 (m, 2 H) 5.94 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.08 (s, 1 H) 7.26-7.36 (m, 1 H) 7.36-7.48 (m, 4 H) 7.94 (s, 1 H) (ホスホン酸のプロトンが認められない); LC-MS (ES+) m/z 633.3 [M+H])が生じた。
実施例62: [({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)メチル]ホスホン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
DCM (1mL)中に溶解したジエチル[({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)メチル]ホスホネート(36.3mg、0.064mmol)を、ブロモ(トリメチル)シラン(100mg、0.65mmol)を用いて23℃で18hの間処理した。混合物を濃縮乾固させ、粗生成物をRP-HPLC (55mL/minで、30×75の、C18、5um H2O Sunfireカラム; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFAを溶媒系として使用した; 8分かけて10から100、10分まで100から100)によって精製することで、[({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)メチル]ホスホン酸(6.0mg、18.4%の収率)トリフルオロ酢酸塩が白色のガラスとして生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.95-1.32 (m, 4 H) 1.33-1.56 (m, 2 H) 1.68-1.80 (m, 1 H) 1.98-2.12 (m, 1 H) 2.63-2.73 (m, 1 H) 3.00-3.13 (m, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 3.57-3.66 (m, 2 H) 4.14-4.30 (m, 2 H) 5.86-6.02 (m, 1 H) 6.15 (s, 1 H) 7.31-7.50 (m, 5 H) 8.10 (s, 1 H) (交換可能なプロトン3個が認められない); LC-MS (ES-) m/z 509.5 [M-1]. LC-MS (ES+) m/z 511.2 [M+H]。
実施例63: 1-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-プロリンアンモニウム塩
Figure 0005702853
1,1-ジメチルエチルL-プロリネート.HCl (206mg、1.203mmol)及び(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(250mg、0.60mmol)を、DCM (5mL)中で合わせ、混合物を1hの間撹拌した。NaHB(OAc)3 (319mg、1.504mmol)を添加し、反応混合物を16hの間周囲温度で撹拌した。混合物をDCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、1,4-ジオキサン(10mL、40.0mmol)中4NのHClを用いて周囲温度で終夜処理した。反応混合物を濃縮乾固させ、RP-HPLC (30×100のXBridgeカラム; MeCN + 0.2% NH4OH及びH2O +0.2% NH4OHを溶媒系として使用した; 8分かけて10%から70%、10分まで100%から100%)によって精製することで、1-{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}-L-プロリン(260mg、84%の収率)アンモニウム塩が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.96-1.29 (m, 4 H) 1.32-1.53 (m, 2 H) 1.64-1.94 (m, 4 H) 1.99-2.16 (m, 2 H) 2.62 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 2.98-3.12 (m, 2 H) 3.26-3.37 (m, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 3.55 (d, J=15.0 Hz, 1 H) 3.82 (d, J=14.1 Hz, 1 H) 3.89-4.00 (m, 1 H) 5.94 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 7.27-7.37 (m, 1 H) 7.42 (d, J=4.5 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) (COOHのプロトンが認められない); LC-MS (ES+) m/z 513.5 [M+H]。
実施例64: ({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸
Figure 0005702853
ステップ1: DCM (924μl)中の{[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミン(77mg、0.19mmol)の溶液を0℃にて、Et3N (56.7μl、0.407mmol)、続いてメチルクロロ(オキソ)アセテート(18.7μl、0.203mmol)で処理した。反応物を30分間撹拌し、次いで25℃に温め、さらに1hの間撹拌した。LCMSは92:8/生成物:出発原料を示した。追加の酸塩化物(2ul)を添加し、次いで25℃で2hの間撹拌した。反応物をDCM及びH2Oで希釈し、層を分離し、水層をDCMで抽出した(3×)。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮することで、メチル({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)(オキソ)アセテート(93mg、100%の収率)が生じ、これをこのまま次のステップで使用した。1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.28-7.54 (m, 6H), 6.18 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.41 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.96-3.10 (m, 2H), 2.06-2.22 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 1H), 1.03-1.58 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS (ES+) m/z 503 [M+H]。
ステップ2: THF (694μl)及びH2O (231μl)中のメチル({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)(オキソ)アセテート(93mg、0.185mmol)の溶液を0℃にて、1MのLiOH水溶液(204μl、0.204mmol)で処理した。反応物を0℃で60分間撹拌し、次いで25℃に温め、1hの間を撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、希釈HClで酸性化した。層を分離し、水層をEtOAc (3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン/Et2Oで粉砕し、次いで白色の固体を濾過によって回収した。({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)(オキソ)酢酸(79mg、87%の収率)が白色の固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.37 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.27-7.65 (m, 5H), 6.17 (br. s., 1H), 5.92 (br. s., 1H), 4.16 - 4.38 (m, 2H), 3.48 (m 4H), 3.03 (br s, 1H), 1.95 - 2.26 (m, 1H), 1.62 - 1.88 (m, 1H), 0.94 - 1.61 (m, 6H), 0.46 - 0.95 (m, 6H); LC-MS (ES+) m/z 489 [M+H]。
実施例65: 3-({[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタン二酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
ステップ1: 1,2-ジクロロエタン(DCE) (3.36mL)中の3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(150mg、0.338mmol)及びジメチル3-アミノペンタンジオエート(89mg、0.507mmol)の溶液を、酢酸(19.36μl、0.338mmol)で処理し、25℃で1hの間撹拌した。反応物をNaHB(OAc)3 (71.7mg、0.338mmol)で処理し、次いで15hの間撹拌した。反応物を追加のNaHB(OAc)3 (71.7mg、0.338mmol)で処理し、次い4hの間で撹拌した。rxnをDCM及び10% Na2CO3水溶液中に注いだ。層を分離し、水層をDCM (2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン:EtOAcを溶出液として使用する分取のSiO2クロマトグラフィーによって精製することで、ジメチル3-({[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタンジオエートが生じた(142mg、69.7%の収率)。
ステップ2: THF (1.05mL)及びH2O (348μl)中のジメチル3-({[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタンジオエート(140mg、0.232mmol)の溶液を、25℃で、1NのLiOH (929μl、0.929mmol)で処理し、次いで4hの間撹拌した。THFを減圧下で除去し、次いで残渣を白色の固体に凍結乾燥した。該物質を、RP-HPLC精製(30×150mm、C18 5um H2O Sunfireカラム; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFAを溶媒系として使用した; 10分かけて10%から100%)を介して精製することで、3-({[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタン二酸(81mg、50.6%の収率)トリフルオロ酢酸塩が非晶質の白色の固体として生じた。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.79 (br. s., 1H), 8.75 (br. s., 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.10 (s, 1H), 7.28 - 7.56 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.27 (br. s., 2H), 3.69 - 3.80 (m, 1H), 3.62 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.10 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.89 (m, 4H), 2.07 (br. s., 1H), 1.76 (br. s., 1H), 0.99-1.55 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LC-MS (ES+) m/z 575.1 [M+H]。
実施例66: N-{[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}グリシントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
ステップ1: 1,2-ジクロロエタン(DCE) (3.36mL)中の3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(150mg、0.338mmol)及び1,1-ジメチルエチルグリシネート(44.4mg、0.338mmol)の溶液を、酢酸(19.36μl、0.338mmol)で処理し、25℃で1hの間撹拌した。反応物をNaHB(OAc)3 (71.7mg、0.338mmol)で処理し、次いで5hの間撹拌した。追加のNaHB(OAc)3 (71.7mg、0.338mmol)を添加し、次いで撹拌を25℃で4hの間続けた。rxnをDCM及び10% Na2CO3水溶液中に注いだ。層を分離し、水層をDCM (2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン:EtOAcを溶出液として使用する分取のSiO2クロマトグラフィーによって精製することで、1,1-ジメチルエチルN-{[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}グリシネートが生じた(100mg、52.9%の収率)。
ステップ2: DCM (2mL)中の1,1-ジメチルエチルN-{[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}グリシネート(130mg、0.233mmol)の溶液を25℃にて、1,4-ジオキサン(3.53mL、116mmol)中の過剰の4M HClで処理し、次いで15hの間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、次いで残渣をEt2Oで粉砕した。白色の固体を濾過によって回収し、次いでRP-HPLC (30×150mm、C18 5um H2O Sunfireカラム;溶媒系としてMeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFA; 10分かけて10%から100%)によって精製することで、N-{[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}グリシン(70mg、48.8%の収率)トリフルオロ酢酸塩が非晶質の白色の固体として生じた。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.72 (br. s., 1H), 8.76 - 9.61 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.26 - 7.52 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.75 - 6.04 ( br s, 1H), 4.05 - 4.28 (m, 2H), 3.84 (br. s., 2H), 3.63 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.10 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.99 - 2.15 (m, 1H), 1.64 - 1.84 (m, 1H), 0.99 - 1.52 (m, 10H), 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LC-MS (ES+) m/z 503.1 [M+H]。
実施例67: {[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}ホスホン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
DCM (6.9mL)中のジエチル{[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}ホスホネート(200mg、0.354mmol)の溶液を25℃にて、TMSBr (213μl、1.640mmol)で処理し、次いで25℃で15hの間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、次いでEt2O/ヘキサンで粉砕した。白色の固体を濾過によって回収し、これを分取のRP-HPLC (30×150mm、C18 5um H2O Sunfireカラム; MeCN + 0.05% TFA & H2O + 0.05% TFAを溶媒系として使用した; 12分かけて10%から80%)を介して精製することで、{[3,3-ジブチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}ホスホン酸(60mg、27.2%の収率)トリフルオロ酢酸塩が白色の固体として生じた。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.87 (br. s., 1H), 7.50-7.73 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.34-3.66 (m, 3H), 2.83 - 3.06 (m, 1H), 2.44 - 2.75 (m, 1H), 1.18-2.02 (m, 10H), 0.74 - 1.04 (m, 6H); LC-MS (ES+) m/z 510.4 [M+H]。
実施例68: N-{[(3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}グリシントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005702853
(3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(22mg、0.051mmol)及び1,1-ジメチルエチルグリシネート(33.7mg、0.257mmol)を、DCM (4mL)中で合わせ、1hの間周囲温度で撹拌した。混合物をNaHB(OAc)3 (76mg、0.359mmol)で処理し、次いで2日間周囲温度で撹拌した。反応混合物を、DCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、30%から100%のEtOAc/ヘキサンで溶出する4gのシリカゲル上で精製することで、t-ブチルエステル中間体(18mg、0.033mmol、64.2%の収率)が清澄な油として生じた。LC-MS (ES+) m/z 544.34 [M+H]。エステルを1,4-ジオキサン(1.283mL、5.13mmol)中4NのHClを用いて周囲温度で処理した。混合物を終夜撹拌し、次いで濃縮乾固させた。該物質をRP-HPLC (55mL/minで30×75 Sunfireカラム; 8分かけて、0.05% TFA緩衝液とともにH2O中の10%から100%のMeCN)によって精製することで、N-({[(3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}グリシントリフルオロ酢酸塩(17.1mg、0.024mmol、46.5%の収率)が清澄な油として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.94 - 1.30 (m, 4 H), 1.36 - 1.63 (m, 2 H), 1.70 - 1.86 (m, 1 H), 2.02 - 2.20 (m, 1 H), 2.44 (s, 6 H), 3.16 (s, 1 H), 3.56 - 3.80 (m, 1 H), 3.91 (br. s., 2 H), 4.14 - 4.40 (m, 2 H), 5.94 (br. s., 1 H), 6.27 (s, 1 H), 7.16 - 7.65 (m, 5 H), 8.13 (s, 1 H), 9.35 (br. s., 2 H) (アミンプロトンが認められない); LC-MS (ES-) m/z 486.4 [M-1]. LC-MS (ES+) m/z 488.3 [M+H]。
実施例69: 3-({[(3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタン二酸ビス-アンモニウム塩
Figure 0005702853
(3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルバルデヒド1,1-ジオキシド(22mg、0.051mmol)及びジメチル3-アミノペンタンジオエート(45.0mg、0.257mmol)を、DCM (4mL)中で合わせ、1hの間周囲温度で撹拌した。混合物をNaHB(OAc)3 (76mg、0.359mmol)で処理し、次いで2日間周囲温度で撹拌した。混合物を、DCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、30%から100%のEtOAc/ヘキサンで溶出される40gのシリカ上で精製することで、中間体のビスメチルエステルが清澄な油として生じた。LC-MS (ES+) m/z 588.29 [M+H]。エステルをTHF (0.5mL)中に溶解し、1MのLiOH (0.513mL、0.513mmol)を用いて周囲温度で処理した。混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、RP-HPLC (55mL/minで30×100 XBridgeカラム; 8分かけて、0.1% NH4OH緩衝液とともにH2O中の10%から100%のMeCN)によって精製することで、3-({[(3R,5R)-3-ブチル-7-(ジメチルアミノ)-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]メチル}アミノ)ペンタン二酸ビス-アンモニウム塩(11.2mg、0.019mmol、36.7%の収率)が白色の固体として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.79 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 0.94 - 1.29 (m, 4 H), 1.31 - 1.52 (m, 2 H), 1.65 - 1.82 (m, 1 H), 1.66 - 1.83 (m, 1 H), 1.96 - 2.15 (m, 1 H), 2.26 - 2.40 (m, 4 H), 2.47 (s, 6 H), 2.60 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.16 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 3.52 (d, J=15.0 Hz, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 5.88 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 4 H), 7.94 (s, 1 H) (酸プロトンが認められない); LC-MS (ES-) m/z 558.3 [M-1]. LC-MS (ES+) m/z 560.2 [M+H]。
実施例70: 3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]カルボニル}アミノ)ペンタン二酸
Figure 0005702853
メタノール/水/テトラヒドロフラン(15mL)の1:1:1混合物中のジメチル3-({[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]カルボニル}アミノ)ペンタンジオエート(中間体47、212mg、0.227mmol)を、水酸化リチウム一水和物(28.6mg、0.681mmol)に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で部分的に濃縮した。残渣を次いで、1Nの塩酸を使用してpH = 2に調節し、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。HPLC (Medium Column: Gilson 845Z Prep. System; Sunfire C18 5μM、30×150mm;方法: 10分かけて0.05% TFAとともに10〜100%のMeCN/H2O、45 mL/min、λ = 220, 254nm)を用いる精製で、淡黄色の固体としての標題化合物(61mg、95%純粋、38%)がTFA塩として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 - 8.55 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.24 - 7.55 (m, 5H), 6.17 - 6.28 (m, 1H), 5.86 - 6.05 (m, 1H), 4.46 - 4.63 (m, 1H), 3.47 - 3.70 (m, 4H), 3.06 - 3.20 (m, 1H), 2.52 - 2.61 (m, 4H), 1.97 - 2.23 (m, 1H), 1.66 - 1.88 (m, 1H), 1.34 - 1.61 (m, 2H), 0.95 - 1.34 (m, 4H), 0.68 - 0.89 (m, 6H); ES-LCMS m/z 561 (M+H)+。
実施例71: 1-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]エタノン
Figure 0005702853
テトラヒドロフラン(5mL)中の(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-N-メチル-N,7-ビス(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボキサミド1,1-ジオキシド(中間体44、160mg、0.337mmol)の氷冷溶液に、臭化メチルマグネシウム(0.337mL、1.011mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和塩酸アンモニウム溶液で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。SiO2クロマトグラフィー(MeOH:DCM = 0:100から3:97)を介する精製で、標題化合物(78mg、94%純粋、50%)が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (s, 1H), 7.30 - 7.51 (m, 5H), 6.25 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.11 - 2.26 (m, J = 4.1 Hz, 1H), 1.77 - 1.93 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.01 - 1.35 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 430 (M+H)+。
実施例72: 3-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]ペンタン二酸
Figure 0005702853
テトラエチル2-[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル]-1,1,3,3-プロパンテトラカルボキシレート(中間体46、120mg、0.167mmol)及び37%塩酸(3mL)の混合物を、還流で20hの間撹拌した。LC-MSは、出発原料は残っていないが代わりに三酸及び二酸の混合物が残っていることを示した。追加の37%塩酸(3mL)を添加し、反応混合物を還流で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。HPLC (0.05% TFA-H2O及び0.05% TFA-MeCNとともにMeCN/水で溶出する)を用いる精製で、標題化合物(76mg、95%純粋、68%)が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.14 (br. s., 2H), 7.78 (br. s., 1H), 6.98 - 7.66 (m, 5H), 5.58 - 6.41 (m, 1H), 3.55 - 3.82 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.59 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 0.95 - 2.26 (m, 7H), 0.68 - 0.92 (m, 6H); ES-LCMS m/z 518 (M+H)+。
実施例73: 2-((3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボキシアミド)酢酸
Figure 0005702853
(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7-(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-カルボン酸1,1-ジオキシド(中間体4、0.025g、0.058mmol)及び塩酸グリシンメチルエステル(0.008g、0.064mmol)のDMF溶液に0℃で、HATU (0.024g、0.064mmol)、続いてDIPEA (0.009g、0.070mmol)を添加した。反応物を10分間撹拌し、次いで室温を温めた。1h後、反応物を半分の体積に濃縮し、水(3mL)を添加した。沈殿剤を濾過し、乾燥させ、さらに精製することなく使用した。該物質をTHF (0.500mL)中に溶解し、H2O (0.250mL)、続いてLiOH (0.007g、0.174mmol)を添加した。反応物を室温で3hの間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを使用するSiO2クロマトグラフィーを介してクロマトグラフィーにかけることで、90%純度の標題化合物が生じた。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.63 (s, 1 H), 7.38 - 7.58 (m, 5 H), 6.46 (br. s., 1 H), 6.20 (br. s., 1 H), 4.04 - 4.21 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.39 (br. s., 1 H), 1.90 (br. s., 1 H), 1.75 (br. s., 1 H), 1.52 (br. s., 1 H), 1.05 - 1.43 (m, 6 H), 0.94 (t, J=7.46 Hz, 3 H), 0.84 (t, J=6.98 Hz, 3 H); ES-LCMS m/z 489 (M+H)+。
結晶化度の決定のための方法:示差走査熱測定分析を、TA Instruments Q1000 DSCを使用して行った。試料を非密閉のアルミニウムパンに装填し、窒素パージ下にて10℃/minで走査した。熱重量分析を、TA instruments Q5000 TGAを使用して行った。試料を白金パンに装填し、室温から分解発生を過ぎるまで10℃/minで走査した。
方法3からの最終の結晶質実施例26の試料は、ほぼ207℃で分解発生を呈した。TGAは、DSC吸熱が実際の溶融ではなく分解によると裏付けた。分解前の有意な重量損失(0.5% w/w未満)は、TGAによって観察されなかった。
方法3からの最終の結晶質実施例26の試料は、2シータ度及び括弧内がオングストロームのd-スペーシングにおける4.9 (18)、5.3 (17)、9.8 (9.0)、12.0 (7.4)、13.2 (6.7)、18.5 (4.8)、19.8 (4.5)、21.1 (4.2)の値で、粉末X線回折(PXRD)パターンにおける有意な回折ピークを有していた。
粉末X線回折走査を、1mmのガラス毛管に試料を充填することによって得た。PXRD走査を、銅X線管、入射ビーム楕円鏡及びPANalytical X'celerator検出器が備えられているPANalytical X'Pert Pro MPD回折計を使用して収集した。シリコン粉末(NIST 640b)を内部標準として使用することで、必要であれば実験の2シータ誤差に関して訂正した。さらに、短距離低角度の負走査を短距離低角度の正走査のそれと比較することで、最も低く観察された回折ピーク(ほぼ5度2シータ)に関して2シータにおける誤差を概算し、並びに毛管がX線ビームにおいて適正に配列されていることを検証した。回折データを3.5から90度2シータから収集した。純粋な試料(内部標準なし)が充填された毛管の別の走査を、3.5度から50度2シータから収集した。
ヒトiBAT阻害の決定のための方法:回腸胆汁酸共輸送体(iBAT)を発現している細胞への胆汁酸取込み測定のための調製において、HEK293細胞を、10% FBSが補充されたDMEM/F12中で培養した。実験を実施する24時間前に、細胞を収集し、この時80〜90%のコンフルエンスであった。細胞をポリ-d-リシン被覆プレート中に1ウェル当たり50,000細胞で播種し、ヒトiBAT Bacmamウイルスを、各ウェルが3.67×10e6 pfu (73.4pfu/細胞)を含有するように添加した。各アッセイプレートをBreathe Easy Sealで覆い、インキュベーター内に24時間置くことで、輸送体の発現を可能にした。
取込み実験の日に、10mMのHEPESをハンクス平衡塩溶液に添加し、pHを7.4にトリス(HBSSH)で調節した。100pMの[3H]-タウロコーレート及び10μMの冷タウロコーレートを室温のHBSSHに添加することによって、アッセイ緩衝液を調製した。10μMの冷タウロコーレートをHBSSHに(1アッセイプレート当たり約30ml)添加することによって別の洗浄緩衝液を調製し、氷上に置いた。100% DMSOを使用し、各試験化合物に対して8点3倍希釈曲線を、200μMで出発して調製した。同様に、対照化合物[(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-7,8-ビス(メチルオキシ)-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキシド(Brieaddy、L.E. WO9605188、1996)]の8点用量応答曲線を、1.8mMで出発して調製した。各濃度3μLをv底の96ウェルプレートに添加することによって薬物プレートを作り、次いでアッセイ緩衝液177μLで60倍に希釈した。プレートをインキュベーターから除去し、周囲温度に冷却するままにした。媒体を吸引し、ウェルを300μLのHBSSHで1回洗浄した。各用量応答曲線濃度50μLを、カラムによって三通りにアッセイプレートに添加し、対照(アッセイ緩衝液+ 1.67% DMSO)にはカラム10、並びに対照化合物にはカラム11及び12を確保した。プレートを周囲温度で90分間インキュベートし、次いでプレートを吸引し、次いで洗浄緩衝液300μLで1×洗浄した。220μLのMicroscint 20を各ウェルに添加し、プレートを密閉した。細胞可溶化物中の[3H]-タウロコーレートの量を、マイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して翌日に定量化した。
取込みのパーセント阻害は、各薬物濃度で以下の式: 100*(1-((T1-C2)/(C1-C2)))を使用して決定し、ここで、T1は試験化合物に関する平均cpmであり、C1は任意の添加阻害剤の非存在下で観察された平均cpmであり、C2は取込みの100%阻害を引き起こすことが知られている物質(30μMの対照化合物)の存在下で観察された平均cpmである。IC50は、式y=(Vmax*x^n)/(K^n+x^n)を使用して生み出すことができる。
本発明の化合物を上記のアッセイで試験し、結果を下記で要約しているが、ここで、各数字は少なくとも2個のデータ点の平均である。
Figure 0005702853
Figure 0005702853

Claims (8)

  1. 以下の化合物。
    Figure 0005702853
  2. 以下の化合物。
    Figure 0005702853
  3. 前記化合物が結晶質である、請求項2に記載の化合物。
  4. 請求項1から3のいずれかに記載の化合物の薬学的に許容される塩。
  5. 請求項1から4のいずれかに記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。
  6. 請求項1から4のいずれかに記載の化合物又は塩を含む、ヒトにおける代謝障害の治療において使用するための医薬組成物。
  7. 前記代謝障害が真性糖尿病(I型及びII型)又は肥満である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. ヒトにおける代謝障害の治療において使用するための薬物の製造における、請求項1から4のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。
JP2013508174A 2010-04-27 2011-04-27 化合物 Active JP5702853B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32821210P 2010-04-27 2010-04-27
US61/328,212 2010-04-27
US32922510P 2010-04-29 2010-04-29
US61/329,225 2010-04-29
PCT/US2011/034024 WO2011137135A1 (en) 2010-04-27 2011-04-27 Chemical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2013525444A JP2013525444A (ja) 2013-06-20
JP2013525444A5 JP2013525444A5 (ja) 2014-05-22
JP5702853B2 true JP5702853B2 (ja) 2015-04-15

Family

ID=44861895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013508174A Active JP5702853B2 (ja) 2010-04-27 2011-04-27 化合物

Country Status (39)

Country Link
US (1) US9040518B2 (ja)
EP (1) EP2563122B1 (ja)
JP (1) JP5702853B2 (ja)
KR (1) KR101769079B1 (ja)
CN (1) CN102858159B (ja)
AR (1) AR081337A1 (ja)
AU (1) AU2011245393B2 (ja)
BR (1) BR112012026767B1 (ja)
CA (1) CA2795543C (ja)
CL (1) CL2012003009A1 (ja)
CO (1) CO6612267A2 (ja)
CR (1) CR20120557A (ja)
CY (1) CY1118187T1 (ja)
DK (1) DK2563122T3 (ja)
DO (1) DOP2012000263A (ja)
EA (1) EA021753B1 (ja)
ES (1) ES2588743T3 (ja)
HK (1) HK1175650A1 (ja)
HR (1) HRP20161103T1 (ja)
HU (1) HUE029480T2 (ja)
IL (1) IL222365A (ja)
JO (1) JO3131B1 (ja)
LT (1) LT2563122T (ja)
MA (1) MA34235B1 (ja)
ME (1) ME02490B (ja)
MX (1) MX2012012527A (ja)
MY (1) MY162933A (ja)
NZ (1) NZ602754A (ja)
PE (1) PE20130384A1 (ja)
PL (1) PL2563122T3 (ja)
PT (1) PT2563122T (ja)
RS (1) RS55079B1 (ja)
SG (1) SG184812A1 (ja)
SI (1) SI2563122T1 (ja)
SM (1) SMT201600293B (ja)
UA (1) UA110338C2 (ja)
UY (1) UY33353A (ja)
WO (1) WO2011137135A1 (ja)
ZA (1) ZA201207858B (ja)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3400944T3 (pl) 2010-11-08 2020-11-16 Albireo Ab Inhibitory ibat w leczeniu chorób wątroby
BR112014004544A2 (pt) * 2011-08-31 2017-04-04 Mallinckrodt Llc modificação com peg de nanopartículas com h-fosfonatos
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
AU2014261111B2 (en) 2013-05-02 2017-03-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Therapeutic peptides
US10709755B2 (en) 2014-06-25 2020-07-14 Elobix Ab Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
CA2956833C (en) * 2014-08-05 2022-08-30 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Synthesis of benzothiazepines
KR101674806B1 (ko) * 2014-10-20 2016-11-10 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
CN107873023B (zh) 2015-02-02 2021-07-23 福马治疗股份有限公司 作为hdac抑制剂的3-烷基-4-酰氨基-双环[4，5，0]异羟肟酸
TW201636329A (zh) 2015-02-02 2016-10-16 佛瑪治療公司 作為ｈｄａｃ抑制劑之雙環［４，６，０］異羥肟酸
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
EP3475266B1 (en) * 2016-06-27 2023-09-06 GlaxoSmithKline Intellectual Property (No. 2) Limited Synthetic methods
WO2019032026A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
CA3100113A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
PE20210136A1 (es) 2018-06-20 2021-01-21 Albireo Ab Formulacion farmaceutica de odevixibat
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
WO2020161216A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
SI3921028T1 (sl) 2019-02-06 2023-02-28 Albireo Ab Benzotiadiazepinske spojine in njihova uporaba kot modulatorji žolčnih kislin
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3129735A1 (en) * 2019-02-12 2020-08-20 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Methods for increasing growth in pediatric subjects having cholestatic liver disease
EP4069247A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Albireo AB Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4069359B1 (en) * 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120682A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
TW202134222A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2021110886A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202134223A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4069360B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN114761080A (zh) * 2019-12-04 2022-07-15 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
AR120674A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar
CN116157389A (zh) 2020-08-03 2023-05-23 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022084212A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods for treating cholestatic pruritus
CA3196488A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
WO2022117778A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN116964041A (zh) 2020-12-23 2023-10-27 葛兰素史克知识产权第二有限公司 Linerixibat的形式
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2023203248A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
WO2023237728A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
US20240067617A1 (en) 2022-07-05 2024-02-29 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2370015A (en) 1933-07-24 1945-02-20 Merck & Co Inc Derivatives of tertiary amino aliphatic acids
GB9203347D0 (en) * 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
ZA956647B (en) * 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
US6268392B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US20020183307A1 (en) 2000-07-26 2002-12-05 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake
WO2002053548A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Benzothiazepine derivatives
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20040077625A1 (en) 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2005521653A (ja) * 2002-01-17 2005-07-21 ファルマシア コーポレイション 先端ナトリウム同時依存性胆汁酸輸送（ａｓｂｔ）およびタウロコール酸塩取込みの阻害剤としての新規アルキル／アリールヒドロキシまたはケトチエピン化合物
US7169908B2 (en) 2003-01-09 2007-01-30 Genentech, Inc. Purification of polypeptides
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2583428A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
CN102316872B (zh) * 2008-11-26 2016-12-21 萨蒂奥根制药公司 治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN102858159B (zh) 2015-02-11
HK1175650A1 (zh) 2013-07-12
NZ602754A (en) 2014-05-30
CA2795543C (en) 2017-11-28
CR20120557A (es) 2013-02-20
UA110338C2 (en) 2015-12-25
EA201290909A1 (ru) 2013-05-30
MA34235B1 (fr) 2013-05-02
KR101769079B1 (ko) 2017-08-30
HUE029480T2 (en) 2017-02-28
CN102858159A (zh) 2013-01-02
BR112012026767A2 (pt) 2015-09-29
ZA201207858B (en) 2014-03-26
PT2563122T (pt) 2016-09-01
RS55079B1 (sr) 2016-12-30
BR112012026767B1 (pt) 2020-01-21
HRP20161103T1 (hr) 2016-11-04
EP2563122B1 (en) 2016-06-08
US9040518B2 (en) 2015-05-26
SG184812A1 (en) 2012-11-29
PE20130384A1 (es) 2013-04-04
AU2011245393B2 (en) 2014-01-23
CY1118187T1 (el) 2017-06-28
PL2563122T3 (pl) 2016-12-30
LT2563122T (lt) 2016-10-10
MX2012012527A (es) 2012-12-17
EP2563122A4 (en) 2013-09-11
AR081337A1 (es) 2012-08-08
US20130029938A1 (en) 2013-01-31
CA2795543A1 (en) 2011-11-03
JP2013525444A (ja) 2013-06-20
ES2588743T3 (es) 2016-11-04
DOP2012000263A (es) 2013-09-15
CO6612267A2 (es) 2013-02-01
KR20130060201A (ko) 2013-06-07
EA021753B1 (ru) 2015-08-31
UY33353A (es) 2011-12-01
ME02490B (me) 2017-02-20
MY162933A (en) 2017-07-31
EP2563122A1 (en) 2013-03-06
DK2563122T3 (en) 2016-09-05
SMT201600293B (it) 2016-11-10
IL222365A0 (en) 2012-12-31
WO2011137135A1 (en) 2011-11-03
JO3131B1 (ar) 2017-09-20
IL222365A (en) 2016-03-31
CL2012003009A1 (es) 2013-03-08
SI2563122T1 (sl) 2016-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5702853B2 (ja) 化合物
AU2011245393A1 (en) Chemical compounds
CN101835757B (zh) 二酰甘油酰基转移酶抑制剂
CN101784535A (zh) 作为s1p1受体激动剂的新的二羧酸衍生物
CN104603127B (zh) 补体途径调节剂及其应用
TW202200559A (zh) Ｇｌｐ－１受體促效劑、包含該促效劑之醫藥組成物及其製備方法
JP3282799B2 (ja) 交感神経様作用および抗頻尿作用を有するエタノールアミン誘導体
WO2016150255A1 (zh) 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
TW202227397A (zh) 雙環的－雜環衍生物及相關用途
JP2023540350A (ja) 中環状または大環状ベンジル置換複素環誘導体およびオレキシン－２受容体アゴニストとしてのそれらの使用
WO2022268230A1 (zh) 作为kif18a抑制剂的化合物
JP2023534983A (ja) テトラヒドロピラゾロ－ピラジニル－ジヒドロイミダゾロンまたはテトラヒドロピラゾロ－ピリジニル－ジヒドロイミダゾロン化合物およびそれを使用する方法
CN108017643A (zh) 一种含有氮杂环螺旋结构的高效ido/tdo双抑制剂
TWI753550B (zh) 經取代的1,3-苯基雜芳基衍生物及其在治療疾病中之用途
TWI832962B (zh) 雜環化合物及其用途
WO2021214080A1 (en) Antiviral 1,3-di-oxo-indene compounds
WO2023061263A1 (zh) Shp2抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
WO2023167865A1 (en) Bicyclic-heterocycle derivatives and related uses
WO2024067708A1 (zh) 草酸胺类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途
WO2024088408A1 (zh) 一种含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐及其制备方法与应用
TW202043196A (zh) 雜環化合物及其用途
WO2010025436A2 (en) Nitrogen and sulfur-containing heterocycle derivatives
CA2151930A1 (en) Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP2003246787A (ja) ディスコハブディン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140331

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140331

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150210

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150220

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5702853

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250