CN116964041A - Linerixibat的形式 - Google Patents

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CN116964041A CN202180091816.8A CN202180091816A CN116964041A CN 116964041 A CN116964041 A CN 116964041A CN 202180091816 A CN202180091816 A CN 202180091816A CN 116964041 A CN116964041 A CN 116964041A
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Abstract

公开了结晶和无定形形式的linerixibat和包含其的药物组合物。还公开了其制备方法和使用方法。还公开了linerixibat的溶解度和溶出信息。

Description

LINERIXIBAT的形式
技术领域
本发明涉及linerixibat的结晶和无定形形式以及linerixibat的溶解度和溶出特性。linerixibat具有式(I)的结构。
本发明提供了linerixibat的结晶形式，例如linerixibat的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V，或无定形linerixibat，以及包含晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V或无定形linerixibat或者其两种或更多种的混合物的组合物。本发明还提供了制备linerixibat的结晶形式的方法，包含linerixibat的结晶形式的药物组合物，以及使用linerixibat的结晶形式治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者的胆汁郁积性瘙痒的方法。
背景技术
3-({[(3R,5R)-3-丁基-3-乙基-7-(甲氧基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂-8-基]甲基}氨基)戊二酸，也称为linerixibat、GSK2330672、GSK2330672B，且有时缩写为GSK672(以下称“linerixibat”)，是一种人回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)的选择性抑制剂，并正在用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者的胆汁郁积性瘙痒的临床试验中。
国际专利申请公开号WO2011/137135描述了一系列化合物的制备，包括实施例26中的linerixibat。WO2016/020785和WO2018/002827中也描述了linerixibat的合成方法。这三个国际专利申请公开通过引用整体并入本文。
发明内容
在本发明的第一方面，提供了一种linerixibat的结晶形式，其为晶型III。
在本发明的第二方面，提供了i)linerixibat的晶型III和ii)linerixibat的晶型I的混合物。
在本发明的第三方面，提供了一种linerixibat的结晶形式，其为晶型II。
在本发明的第四方面，提供了一种linerixibat的结晶形式，其为晶型IV。
在本发明的第五方面，提供了一种linerixibat的结晶形式，其为晶型V。
在本发明的第六方面，提供了一种无定形形式的linerixibat。
在本发明的第七方面，提供了一种组合物，其包含本文所公开的形式的linerixibat。
在本发明的第八方面，提供了一种药物组合物，其包含本文所公开的形式的linerixibat的组合物和药学上可接受的赋形剂。
在本发明的第九方面，提供了一种治疗原发性胆汁性胆管炎患者的胆汁郁积性瘙痒的方法，其包括向患者施用有效量的本文所公开的药物组合物。
在本发明的第十方面，提供了一种linerixibat的口服剂型，其特征在于，linerixibat为在约6.8的肠道pH下具有≥0.4mg/mL的溶解度的形式，并且其中该口服剂型的溶出在≤1小时内完成。
在本发明的第十一方面，提供了一种linerixibat的口服剂型，其显示出基本上符合图24的溶出特性。
在本发明的第十二方面，提供了一种IBAT抑制剂，其显示出与图25所示的80-125％等同的溶解度曲线。
在本发明的第十三方面，提供了一种IBAT抑制剂，其显示出基本上符合图25的溶解度曲线。
附图说明
图1显示了linerixibat晶型I的X射线粉末衍射图谱。
图2显示了linerixibat晶型I的差示扫描量热法(DSC)迹线。
图3显示了linerixibat晶型I的13C固态NMR(SSNMR)谱。
图4显示了linerixibat晶型III的X射线粉末衍射图谱。
图5显示了linerixibat晶型III的差示扫描量热法(DSC)迹线。
图6显示了linerixibat晶型III的13C SSNMR谱。
图7显示了linerixibat晶型I和晶型III的X射线粉末衍射图谱的叠加图。
图8显示了晶型I(底部)和晶型III(顶部)的13C SSNMR谱叠加图。
图9显示了13C SSNMR的扩展谱区域，作为晶型I和晶型III的特征峰的实例。
图10显示了晶型I、晶型III和压缩的晶型I样品的X射线粉末衍射图谱的叠加图。
图11显示了压缩的晶型I样品的13C SSNMR谱，以及相同谱的扩展区段，其表明晶型I和晶型III两者的存在。
图12显示了linerixibat晶型II的X射线粉末衍射图谱。
图13显示了linerixibat晶型II的差示扫描量热法(DSC)迹线。
图14显示了linerixibat晶型II的13C固态NMR(SSNMR)谱。
图15显示了linerixibat晶型IV的X射线粉末衍射图谱。
图16显示了linerixibat晶型IV的差示扫描量热法迹线。
图17显示了linerixibat晶型IV的13C固态NMR(SSNMR)谱。
图18显示了linerixibat晶型V的X射线粉末衍射图谱。
图19显示了linerixibat晶型V的差示扫描量热法(DSC)迹线。
图20显示了linerixibat晶型V的13C固态NMR(SSNMR)谱。
图21显示了晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV和晶型V的X射线粉末衍射图谱的叠加图。
图22显示了晶型I(顶部)、晶型II(中间)和晶型III(底部)的13C SSNMR谱叠加图。
图23显示了13C SSNMR谱叠加图，从顶部到底部为：晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV和晶型V。
图24显示了在约37℃下，40mg批次的linerixibat片剂在pH 6.8下的溶出特性。
图25显示了linerixibat药物物质晶型I和晶型III在生物相关介质中于约37℃下4小时的溶解度曲线。
图26显示了晶型I和晶型III在pH 3和pH 5之间的范围内，4小时时的溶解度比较。
具体实施方式
本发明涉及linerixibat的结晶形式。
linerixibat的晶型III(本文也称为“晶型III”或“晶型3”)是从多晶型筛选发现的。晶型III也在晶型I经受机械应力和/或压实时通过晶型I部分转化为晶型III而被观察到。
linerixibat的晶型I(本文也称为“晶型I”或“晶型1”)是从多晶型筛选中观察到的主要形式，表明其很可能在室温下或室温附近是最热力学稳定的形式。
linerixibat的晶型II(本文也称为“晶型II”或“晶型2”)也是从多晶型筛选发现的。
linerixibat的晶型IV(本文也称为“晶型IV”或“晶型4”)也是从多晶型筛选发现的。
linerixibat的晶型V(本文也称为“晶型V”或“晶型5”)也是从多晶型筛选发现的。
如本文所用，当术语“约”位于数字列表之前时，该术语适用于所列的数字中的每一个。
Linerixibat的晶型I
如WO2011/137135的实施例26中所述，linerixibat的晶型I可通过从乙酸和水的混合溶剂结晶来制备。
linerixibat的晶型I，一种在起始温度约206℃和峰值温度约209℃下熔化伴随分解的非溶剂化的结晶形式，经多晶型筛选研究鉴定为linerixibat的主要形式。无定形linerixibat和晶型I被用作多晶型筛选实验的输入材料。相对于从晶型筛选鉴定的其他晶型，晶型I似乎是最稳定的形式。晶型I从多种筛选样品获得，并且所用的溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和乙酸乙酯。
在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，所述衍射角选自约5.0、5.5、9.9、12.1、13.3、14.9、18.6、19.9、20.6和22.3度2θ。
在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，所述衍射角选自约5.0、5.5、7.0、8.9、9.9、12.1、13.3、14.9、18.6、19.9、20.6和22.3度2θ。在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个衍射角(d-间距)的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，所述衍射角(d-间距)选自约5.0(17.5)、5.5(16.2)、7.0(12.7)、8.9(10.0)、9.9(8.9)、12.1(7.3)、13.3(6.6)、14.9(6.0)、18.6(4.8)、19.9(4.5)、20.6(4.3)和22.3(4.0)度2θ。在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个或至少四个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约5.0、5.5、9.9、12.1、13.3、14.9、18.6、19.9、20.6和22.3度2θ。
在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少四个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约5.0、5.5、9.9、14.9、18.6和19.9度2θ。在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少四个衍射角(d-间距)的XRPD图谱，所述衍射角选自约5.0、5.5、7.0、8.9、9.9、14.9、18.6和19.9度2θ。在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少四个衍射角(d-间距)的XRPD图谱，所述衍射角(d-间距)选自约5.0(17.5)、5.5(16.2)、7.0(12.7)、8.9(10.0)、9.9(8.9)、14.9(6.0)、18.6(4.8)和19.9(4.5)度2θ。
在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约5.0、5.5、7.0、8.9、9.9、14.9、18.6和19.9度2θ。在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个衍射角(d-间距)的XRPD图谱，所述衍射角(d-间距)选自约5.0(17.5)、5.5(16.2)、7.0(12.7)、8.9(10.0)、9.9(8.9)、14.9(6.0)、18.6(4.8)和19.9(4.5)度2θ。
在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时包括约5.0、9.9、14.9、18.6和19.9度2θ处的至少四个衍射角的XRPD图谱。在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少四个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约5.0、7.0、8.9、9.9、14.9、18.6和19.9度2θ。在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少四个衍射角(d-间距)的XRPD图谱，所述衍射角(d-间距)选自约5.0(17.5)、7.0(12.7)、8.9(10.0)、9.9(8.9)、14.9(6.0)、18.6(4.8)和19.9(4.5)度2θ。
在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时包括约9.9、14.9、18.6和19.9度2θ处的至少三个衍射角的XRPD图谱。在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约9.9、14.9、18.6和19.9度2θ。在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个衍射角(d-间距)的XRPD图谱，所述衍射角(d-间距)选自约9.9(8.9)、14.9(6.0)、18.6(4.8)和19.9(4.5)度2θ。
在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约5.0、5.5、7.0和8.9度2θ。在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约5.0(17.5)、5.5(16.2)、7.0(12.7)和8.9(10.0)度2θ。
在一个实施方案中，晶型I的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，所述衍射角选自表1中所示的衍射角。
在一个实施方案中，晶型I的特征在于基本上符合图1的XRPD图谱。
在一个实施方案中，晶型I的特征在于基本上符合图2的差示扫描量热法(DSC)迹线。
在一个实施方案中，晶型I的特征在于基本上符合图3的13C固态NMR(SSNMR)谱。
在一个实施方案中，晶型I的特征在于包括至少三个或至少四个碳峰的13C SSNMR谱，所述碳峰选自约161.0、140.4、124.7、65.0、63.8、35.8和30.4ppm。在一个实施方案中，晶型I的特征在于包括约161.0、140.4、124.7、65.0、63.8、35.8和30.4ppm的碳峰的13CSSNMR谱。
在另一个实施方案中，晶型I通过单晶X射线衍射(XRD)表征，其得到以下晶胞参数：
α＝β＝γ＝90°；
空间群P212121
药物分子/晶胞8；
Z’＝2，其中Z’是每不对称单元的药物分子数；
密度(计算值)1.224g/cm3。
本公开还提供了制备linerixibat的晶型I的方法，其包括使linerixibat在水和有机溶剂的溶剂混合物中结晶。在一个实施方案中，有机溶剂是乙腈(MeCN)。在一个实施方案中，有机溶剂是1-丁醇。
在一个实施方案中，本公开提供了制备linerixibat的晶型I的方法，其包括使linerixibat在MeCN和水的溶剂混合物中结晶。在一些实施方案中，制备晶型I的方法以商业规模(例如，大于1kg、5kg或10kg)进行。
Linerixibat的晶型III
本公开还提供了linerixibat的晶型III。linerixibat的晶型III是一种非溶剂化的结晶形式，其起始温度约203℃和峰值温度约206℃下熔化伴随分解。在多晶型筛选研究中，该形式主要通过用诸如2-丙醇、乙醇、三氟乙醇或甲醇的溶剂对几种醇溶剂化物进行去溶剂化而获得。
在一个实施方案中，晶型III的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约5.2、7.1、10.4、13.3、15.7、19.1、20.9和21.3度2θ。在一个实施方案中，晶型III的特征在于当使用CuKα辐射测量时，包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个衍射角(d-间距)的XRPD图谱，所述衍射角(d-间距)选自约5.2(17.0)、7.1(12.5)、10.4(8.5)、13.3(6.6)、15.7(5.7)、19.1(4.6)、20.9(4.2)和21.3(4.2)度2θ。
在一个实施方案中，晶型III的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个或至少四个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约5.2、7.1、10.4、13.3、15.7、19.1、20.9和21.3度2θ。
在一个实施方案中，晶型III的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少四个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约5.2、7.1、10.4、19.1和20.9度2θ。在一个实施方案中，晶型III的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少四个衍射角(d-间距)的XRPD图谱，所述衍射角(d-间距)选自约5.2(17.0)、7.1(12.5)、10.4(8.5)、19.1(4.6)和20.9(4.2)度2θ。
在一个实施方案中，晶型III的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约5.2、7.1、10.4、19.1和20.9度2θ。在一个实施方案中，晶型III的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个衍射角(d-间距)的XRPD图谱，所述衍射角(d-间距)选自约5.2(17.0)、7.1(12.5)、10.4(8.5)、19.1(4.6)和20.9(4.2)度2θ。
在一个实施方案中，晶型III的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时在约5.2、7.1、10.4和20.9度2θ处包含至少三个衍射角的XRPD图谱。在一个实施方案中，晶型III的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约5.2、7.1、10.4和20.9度2θ。在一个实施方案中，晶型III的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个衍射角(d-间距)的XRPD图谱，所述衍射角(d-间距)选自约5.2(17.0)、7.1(12.5)、10.4(8.5)和20.9(4.2)度2θ。
在一个实施方案中，晶型III的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时包括约5.2、10.4和20.9度2θ处的三个衍射角的XRPD图谱。在一个实施方案中，晶型III的特征在于当使用CuKα辐射测量时包括约5.2(17.0)、10.4(8.5)和20.9(4.2)度2θ处的三个衍射角(d-间距)的XRPD图谱。在一个实施方案中，晶型III的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时包括约5.2、7.1和10.4度2θ处的三个衍射角的XRPD图谱。在一个实施方案中，晶型III的特征在于当使用CuKα辐射测量时包括约5.2(17.0)、7.1(12.5)和10.4(8.5)度2θ处的三个衍射角(d-间距)的XRPD图谱。
在一个实施方案中，晶型II的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，所述衍射角选自表2中所示的衍射角。
在一个实施方案中，晶型III的特征在于基本上符合图4的XRPD图谱。
在一个实施方案中，晶型III的特征在于基本上符合图5的差示扫描量热法(DSC)迹线。
在一个实施方案中，晶型III的特征在于基本上符合图6的13C固态NMR(SSNMR)谱。
在一个实施方案中，晶型III的特征在于包含至少三个或至少四个碳峰的13CSSNMR谱，所述碳峰选自约161.6、145.6、141.6、62.7、34.5、24.3、16.7和16.0ppm。在一个实施方案中，晶型I的特征在于包含约161.6、145.6、141.6、62.7、34.5、24.3、16.7和16.0ppm的碳峰的13C SSNMR谱。
Linerixibat的晶型II
本公开还提供了linerixibat的晶型II。linerixibat的晶型II是一种非溶剂化的结晶形式，其在起始温度约205℃和峰值温度约206℃下伴随分解而熔化。在多晶型筛选研究中，该形式还包含由水性有机溶剂的蒸发和二氯甲烷中的浆液产生的其他组分的混合物。
在一个实施方案中，晶型II的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或八个衍射角(d-间距)的XRPD图谱，所述衍射角(d-间距)选自约5.1、6.2、7.8、10.1、11.7、13.1、14.4和17.3度2θ，例如选自约5.1(17.5)、6.2(14.4)、7.8(11.3)、10.1(8.7)、11.7(7.6)、13.1(6.8)、14.4(6.1)和17.3(5.1)度2θ。
在一个实施方案中，晶型II的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少四个或至少三个衍射角(d-间距)的XRPD图谱，所述衍射角(d-间距)选自约6.2、7.8、10.1、13.1、14.4和17.3度2θ，例如选自约6.2(14.4)、7.8(11.3)、10.1(8.7)、13.1(6.8)、14.4(6.1)和17.3(5.1)度2θ。
在一个实施方案中，晶型II的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少四个衍射角(d-间距)的XRPD图谱，所述衍射角(d-间距)选自约6.2、7.8、11.7、13.1和14.4度2θ，例如选自约6.2(14.4)、7.8(11.3)、11.7(7.6)、13.1(6.8)和14.4(6.1)度2θ。
在一个实施方案中，晶型II的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括约6.2、7.8和10.1度2θ处，例如约6.2(14.4)、7.8(11.3)和10.1(8.7)度2θ处的衍射角(d-间距)的XRPD图谱。
在一个实施方案中，晶型II的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，所述衍射角选自表3中所示的衍射角。
在一个实施方案中，晶型II的特征在于基本上符合图12的XRPD图谱。
在一个实施方案中，晶型II的特征在于基本上符合图13的差示扫描量热法(DSC)迹线。
在一个实施方案中，晶型II的特征在于基本上符合图14的13C固态NMR(SSNMR)谱。
Linerixibat的晶型IV
本公开还提供了linerixibat的晶型IV。linerixibat的晶型IV是一种非溶剂化的结晶形式，其在起始温度约195℃和峰值温度约200℃下熔化伴随分解。
在一个实施方案中，晶型IV的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个衍射角(d-间距)的XRPD图谱，所述衍射角(d-间距)选自约5.1、10.1、12.2、15.1、20.2、25.3和30.5度2θ，例如选自约5.1(17.5)、10.1(8.8)、12.2(7.3)、15.1(5.9)、20.2(4.4)、25.3(3.5)和30.5(2.9)度2θ。
在一个实施方案中，晶型IV的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，所述衍射角选自表4中所示的衍射角。
在一个实施方案中，晶型IV的特征在于基本上符合图15的XRPD图谱。
在一个实施方案中，晶型IV的特征在于基本上符合图16的差示扫描量热法(DSC)迹线。
在一个实施方案中，晶型IV的特征在于基本上符合图17的13C固态NMR(SSNMR)谱。
Linerixibat的晶型V
本公开还提供了linerixibat的晶型V。linerixibat的晶型V是一种非溶剂化的结晶形式，其在起始温度约198℃和峰值温度约201℃下熔化伴随分解。
在一个实施方案中，晶型V的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个衍射角(d-间距)的XRPD图谱，所述衍射角(d-间距)选自约5.3、7.1、9.5、10.7、12.2、15.2、15.8、17.2、17.5、19.0、19.5、19.7、20.3、20.5、21.1、21.6、23.9、24.4、24.8、25.6和26.5，例如选自约5.3(16.8)、7.1(12.5)、9.5(9.3)、10.7(8.2)、12.2(7.3)、15.2(5.8)、15.8(5.6)、17.2(5.2)、17.5(5.1)、19.0(4.7)、19.5(4.5)、19.7(4.5)、20.3(4.4)、20.5(4.3)、21.1(4.2)、21.6(4.1)、23.9(3.7)、24.4(3.6)、24.8(3.6)、25.6(3.5)和26.5(3.4)度2θ。
在一个实施方案中，晶型V的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少四个衍射角(d-间距)的XRPD图谱，所述衍射角(d-间距)选自约5.3、10.7、15.8和17.2，例如选自约5.3(16.8)、10.7(8.2)、15.8(5.6)和17.2(5.2)度2θ。在一个实施方案中，晶型V的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括约5.3、10.7和15.8处，例如约5.3(16.8)、10.7(8.2)和15.8(5.6)度2θ处的三个衍射角(d-间距)的XRPD图谱。
在一个实施方案中，晶型V的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，所述衍射角选自表5中所示的衍射角。
在一个实施方案中，晶型V的特征在于基本上符合图18的XRPD图谱。
在一个实施方案中，晶型V的特征在于基本上符合图19的差示扫描量热法(DSC)迹线。
在一个实施方案中，晶型V的特征在于基本上符合图20的13C固态NMR(SSNMR)谱。
热数据
表A提供了通过DSC测量的晶型I、II、III、IV和V的熔化起始和熔化峰数据。DSC热谱图是使用TA discovery Q2500获得的。
表A：热数据汇总
GSK2330672B形式 报告的熔化起始(℃) 报告的熔化峰温度(℃)
I 205.6(206) 208.6(209)
II 204.7(205) 206.5(206)
III 202.6(203) 205.8(206)
IV 195.2(195) 200.4(200)
V 197.5(198) 201.3(201)
本发明还提供了一种IBAT抑制剂(linerixibat)的结晶形式，其具有约202℃-206℃的熔化起始温度。DSC热谱图是使用TA discovery Q2500获得的。
包含晶型I和晶型III的组合物
本公开进一步提供了包含晶型III的组合物。在一些实施方案中，该组合物包括晶型I和晶型III。
如本文所用，术语“药物物质”目前由FDA定义(https://www.ecfr.gov/cgi-bin/text-idx？SID＝6bb682592d11076ada7004b2b3cd73ae&mc＝true&node＝se21.5.314_13&rgn＝div8)，即旨在为疾病的诊断、治愈、缓解、处理或预防提供药理学活性或其它直接效果或影响人体的结构或任何功能的活性成分，但不包括用于合成这种成分的中间体。
如本文所用，术语“药物产品”目前由FDA定义(https://www.ecfr.gov/cgi-bin/text-idx？SID＝6bb682592d11076ada7004b2b3cd73ae&mc＝true&node＝se21.5.314_13&rgn＝div8)，即含有通常，但不一定，与一种或多种其他成分结合的药物物质的成品剂型，例如片剂、胶囊或溶液。
在一个实施方案中，本发明提供了药物物质形式的组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了药物产品形式的组合物。
晶型I向晶型III的转化在晶型I经受机械应力和/或压实(例如，在压片过程中或作为晶型I制备过程中机械应力的结果)时被观察到，从而形成晶型I和晶型III的混合物。实验测定表明，晶型III存在于使用由不同合成途径制备的输入晶型I药物物质的压块中。这种形式变化的可能机制(基于晶型I的晶体结构和颗粒形态分析)，与晶型III的XRPD索引结合，也支持晶型III可通过晶型I的压缩而获得的事实。
如本文所用，当术语“量”或“重量”用于描述linerixibat多晶型形式的量或重量(例如晶型3的量)时，提及的量或重量是未配制的“药物物质”(如本文定义)的量或重量，而非成品的“药物产品”(也如本文定义)的量或重量。
在一个实施方案中，晶型III和晶型I一起存在，其中晶型III以按重量计约1％至100％、约5％至60％、约10％至50％或约10％至40％的量存在，例如按重量计小于约10％、小于约20％、小于约30％、小于约40％、小于约50％或小于约60％的量。在一个实施方案中，晶型III以按重量计约1％至100％、约5％至60％或约10％至50％的量存在。在一个实施方案中，提供了包含linerixibat的晶型I和III的混合物的组合物，其中晶型III以组合物中linerixibat药物物质组分的约1％至100％、约5％至60％、约10％至50％重量或约10％至40％的量存在。在另一个实施方案中，提供了包含linerixibat的晶型I和III的混合物的组合物，其中晶型III以小于或等于组合物中linerixibat药物物质组分的约40％的量存在。在另一个实施方案中，linerixibat以约40mg的量存在于组合物中。
在另一个实施方案中，晶型III和晶型I一起存在，其中晶型I以按重量计约1％至99％、约40％至95％、约50％至90％或约60％至90％的量存在。在一个实施方案中，晶型I以按重量计约1％至99％、约40％至95％或约50％至90％的量存在。在一个实施方案中，晶型III和晶型I一起存在，其中晶型I以按重量计约1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％，或在前述任何两个百分比之间的范围内的量存在。在一个实施方案中，晶型III和晶型I一起存在，其中晶型I以按重量计约90％至99％的量存在。在一个实施方案中，晶型III和晶型I一起存在，其中晶型I以按重量计约60％至99％的量存在。在一个实施方案中，晶型III和晶型I一起存在，其中晶型I以按重量计约50％至99％的量存在。在一个实施方案中，晶型III和晶型I一起存在，其中晶型I以按重量计约60％至90％的量存在。
在一个实施方案中，提供了包含linerixibat的晶型I和III的混合物的组合物，其中晶型I以组合物中linerixibat药物物质组分重量的约1％至99％、约40％至95％、约50％至90％或约60％至90％的量存在。在另一个实施方案中，linerixibat以约40mg的量存在于组合物中。
在一个实施方案中，晶型III和晶型I一起存在，其中晶型I以按重量计至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％的量存在。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，例如，口服剂型(例如，片剂或胶囊)，其包含linerixibat的晶型I和晶型III，其中晶型III以组合物的linerixibat药物物质组分的约1％至100％重量的量存在。在一个实施方案中，药物组合物是片剂，并且晶型III以组合物的linerixibat药物物质组分重量的小于或等于约40％、小于或等于约50％、或小于或等于约60％的量存在。在一个实施方案中，药物组合物是片剂，并且组合物的linerixibat药物物质组分包含基本纯的晶型III。在一个实施方案中，晶型III在片剂的linerixibat药物物质组分中以按重量计小于约50％或小于约40％的量存在。
在一些实施方案中，如本领域普通技术人员所理解的，特定linerixibat多晶型的特征在于表征前述实施方案的两组或更多组分析数据的任何组合。例如，在一个实施方案中，晶型I的特征在于基本上符合图1的X射线粉末衍射(XRPD)图谱和基本上符合图3的13C固态NMR(SSNMR)谱。在另一实施方案中，晶型III的特征在于基本上符合图4的X射线粉末衍射(XRPD)图谱和基本上符合图6的13C固态NMR(SSNMR)谱。
晶型I和晶型III用XRPD很容易区分。它们的全衍射图的重叠图如图7所示。在约5.2、7.1和10.4°2θ处存在附加峰，它们不在晶型I衍射图中出现，而在晶型III衍射图中出现。晶型I和III也可以容易地通过13C SSNMR谱进行区分。晶型I和III的13C SSNMR谱的比较如图8所示。晶型I和晶型III两者的谱中的些共振倍增显示Z’＝2(每不对称单元的分子数)，这与X射线衍射确定的单晶结构一致。作为实例，扩展的芳香族谱区域显示了分别在约161.0ppm和约161.6ppm处的晶型I和III的特征峰(图9)。13C SSNMR谱中的特征共振，例如约161ppm的化学位移，可用于评估组合物中药物物质和药物产品的晶型III的水平。
分析了晶型I和晶型III的关键性质并在表B中列出。如已经向美国食品和药物管理局(FDA)报告的，令人惊讶的是发现两种固态形式的性质相似，具有相当的熔点，在生物相关pH值下相似的溶解度，并且在稳定性方面没有显著差异。
表B
此外，linerixibat表现出最小的系统吸收，并且晶型I和晶型III都表现出类似的溶解度和溶出行为，包括在生物相关介质中，并且在作用部位完全溶解。因此，预定临床剂量下药物物质中晶型I和III的比率在施用时预期不会影响产品安全性、性能或疗效方面的体内表现。不认为在药物组合物的制备过程中有必要采取措施来避免或控制晶型I到晶型III的形式变化。
因此，在一个方面，本发明提供一种新的药物组合物，其包含linerixibat的晶型I和晶型III。
本发明还提供了一种linerixibat的晶型，其通过HPLC、XRPD和SSNMR分析在40℃/75％RH和50℃/环境RH下存储1个月后，没有显示出形式或药物相关杂质含量的变化。
XRPD(X射线粉末衍射)
当XRPD图谱包含的衍射角在指定值的±0.2度2θ(即误差范围)内时，XRPD图谱被理解为包含“大约”本文指定的值的衍射角(以“2度2θ”或“°2θ”表示)。因此，在某些实施方案中，关于XRPD衍射角的误差范围在指定值的±0.2度2θ内。在其他实施方案中，关于XRPD衍射角的误差范围在指定值的±0.1度2θ内。此外，本领域技术人员公知和理解的是，所使用的设备、湿度、温度、粉末晶体的取向以及其他参数(如样品的位移)和其他实验误差(例如获得X射线粉末衍射(XRPD)图谱所涉及的样品制备高度)可能导致衍射图谱中线的外观、强度和位置的一些变异性。
术语“XRPD”在本文中可与术语“PXRD”互换使用。
本文提供的X射线粉末衍射图谱是使用硅晶片反射XRPD产生的。
与本文提供的图1、图4、图12、图15或图18“基本上符合”的X射线粉末衍射图谱是本领域技术人员认为代表与提供图1、图4、图12、图15或图18的X射线粉末衍射图谱的化合物具有相同晶型的化合物的XRPD图谱。即，XRPD图谱可以与图1、图4、图12、图15或图18中的XRPD图谱相同，或者更可能的是，其可以有一些差异。这样的XRPD图谱可以不必显示在此给出的任一衍射图谱中的每条线，和/或可以显示由于获得数据所涉及的条件中的差异而导致的所述线的外观、强度或位置偏移的轻微变化。本领域技术人员能够通过比较它们的XRPD图谱来确定结晶化合物的样品是否具有与本文公开的形式相同或不同的形式。例如，本领域技术人员可以将含linerixibat的样品的XRPD图谱与图1叠加，并且利用本领域的专业技术和知识，容易地确定样品的XRPD图谱是否基本上符合linerixibat晶型I的XRPD图谱。如果XRPD图谱基本上符合图1，则样品形式可容易且准确地被确认为具有与晶型I相同的形式。
13C SSNMR(13C固态核磁共振)
类似地，当13C SSNMR谱包含在指定峰值的0.1ppm(即误差范围)内的同位素化学位移值时，SSNMR谱被理解为包含“约”本文指定值的峰。因此，在某些实施方案中，关于13CSSNMR谱峰的误差范围在指定峰值的±0.1ppm内。
本领域技术人员公知和理解的是，所使用的设备、湿度、温度和其他参数(例如获得SSNMR谱所涉及的场强和旋转频率)可能导致谱中峰的外观、强度和位置的一些变化。“基本上符合”本文提供的图3、图6、图14、图17或图20的13C SSNMR谱是本领域技术人员认为代表与提供图3、图6、图14、图17或图20的13C SSNMR谱的化合物具有相同晶型的化合物的13CSSNMR谱。即，13C SSNMR谱可以与图3、图6、图14、图17或图20中的谱相同，或者更可能的是，其可以有一些不同。本领域技术人员能够通过比较它们的13C SSNMR谱，例如通过叠加它们，来确定结晶化合物的样品是否具有与本文公开的形式相同或不同的形式。
本发明的化合物
“本发明的化合物”指3-({[(3R,5R)-3-丁基-3-乙基-7-(甲氧基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮-8-基]甲基}氨基)戊二酸(即linerixibat)，其结晶形式(包括晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V)、无定形linerixibat或其两种或更多种的混合物，包括晶型I和晶型III的混合物。
Linerixibat的溶解度和溶出特性
linerixibat在下部肠道中局部发挥作用，系统吸收很少。到达远端回肠中的作用位点的通过时间通常为到达作用位点前3-4小时(范围1-9小时)。远端回肠(作用位点)的pH约为pH 6.8，并且无液体肠容量的保守估计为100mL。因此，linerixibat在作用位点处是于溶液中，只要：
·linerixibat药物物质在肠道pH值下的溶解度≥0.4mg/mL(40mg剂量，100mL肠道容量)；
·在模拟肠道条件(pH 6.8)下，linerixibat药物产品的溶出在≤1小时内完成。
linerixibat在胃和肠pH值下均表现出非常迅速的释放(在pH 1.2和pH 6.8下的溶解度>1mg/mL并在5min内显示完全释放)。pH 6.8的pH代表了测量溶出的最生物学相关的pH值，并且基于药物的局部作用性质和最小系统是合适的。在这些条件下证明linerixibat的非常快速的释放为药品质量和性能提供了保证。
因此，本发明提供了linerixibat的口服剂型，其特征在于linerixibat是在约6.8的肠道pH下具有≥0.4mg/mL的溶解度的形式，并且其中口服剂型的溶出在≤1小时内完成。在一个实施方案中，linerixibat以在约6.8的肠道pH下具有>1mg/mL的溶解度的形式存在。在另一个实施方案中，linerixibat以在约6.8的肠道pH下具有>5mg/mL的溶解度的形式存在。在进一步的实施方案中，linerixibat以在约1.2的胃pH下具有>1mg/mL的溶解度的形式存在。在另一个实施方案中，linerixibat以在约1.2的胃pH下具有>7mg/mL的溶解度的形式存在。在一个实施方案中，linerixibat以本文公开的形式(晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V或无定形linerixibat)或其两种或更多种的混合物存在。在另一个实施方案中，linerixibat以晶型I、晶型III或其混合物的形式存在。在进一步的实施方案中，linerixibat以约40mg的量存在。在一个实施方案中，linerixibat的口服剂型为片剂。在进一步的实施方案中，口服剂型在约pH 6.8的水性缓冲液中5min后至少90％处于溶液中。在一个实施方案中，linerixibat的口服剂型显示出基本上符合图24的溶出特性。在另一个实施方案中linerixibat的口服剂型与本文公开的给定口服剂型80-125％生物等效。
本发明还提供了一种IBAT抑制剂，其显示出基本上符合图25的溶解度曲线。本发明还提供了一种IBAT抑制剂，其表现出与图25所示80-125％等同的溶解度曲线。在一个实施方案中，IBAT抑制剂为linerixibat。
用途、治疗方法和药物组合物
本发明提供了一种治疗原发性胆汁性胆管炎患者的胆汁郁积性瘙痒的方法，所述方法包括向患者施用有效量的本发明化合物或包含有效量的本发明化合物和任选的药学上可接受的载体的组合物。文献中描述了使用linerixibat治疗胆汁郁积性瘙痒的方法。参见例如Hegade,V.S.等，“Effect of ileal bile acid transporter inhibitorGSK2330672on pruritus in primary biliary cholangitis:a double-blind,randomised,placebo-controlled,crossover,phase 2a study,”Lancet,389(10074):1114-112(2007)，其全部内容通过引用并入本文。
如本文所用，术语“治疗”指在先前患病或确诊患者或受试者中缓解特定病症、消除或减轻病症的一种或多种症状、减缓或消除病症的进展以及预防或延迟病症的再次发生。
如本文所用，术语“有效量”指药物或药剂引起例如研究者或临床医生寻求的组织、系统、动物或人体的生物学或医学反应的量。除非另有说明，药物或药剂的量是指游离碱化合物的量，而不是相应的药学上可接受的盐的量。
本发明还涉及药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。本发明还涉及药物组合物的制备方法，其包括将本发明的化合物和药学上可接受的载体混合。
“药学上可接受的载体”是指任何一种或多种化合物和/或组合物，其具有足够的纯度和质量用于配制本发明的化合物，其当适当地施用于人时不会产生不良反应，并且其用作药物物质(即本发明的化合物)的媒剂。载体可以包括赋形剂、稀释剂、造粒剂和/或分散剂、表面活性剂和/或乳化剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和天然油。因此，在本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，其包含本文所公开形式的linerixibat和药学上可接受的赋形剂的组合物。
本发明还包括用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的载体混合；并且包括由该方法产生的那些组合物，该方法包括常规制药技术。例如，本发明的化合物可以在配制之前纳米研磨(nanomilling)。本发明的化合物也可以通过研磨、微粉化或本领域已知的其他减小颗粒尺寸的方法制备，本发明的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的技术和方法制备，本领域中常用的一些方法描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中，其全部教导通过引用结合于此。
特别地，本发明的化合物或本发明中使用的相应药物组合物或制剂可被配制用于以任何方便的方式施用以用于人或兽医学。
在一个实施方案中，药物组合物用于口服施用。药物组合物可以是片剂、胶囊、粉末或颗粒的形式。在一个实施方案中，药物组合物是片剂或胶囊。在另一个实施方案中，药物组合物是片剂。在另一个实施方案中，晶型I和晶型III一起存在，且晶型III以按重量计小于50％或小于约40％的量存在于片剂中。
本发明中用于口服给药的施用和胶囊可以是单位剂量表现形式，并且可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂，例如十二烷基硫酸钠。片剂可以根据常规药学实践中公知的方法进行包衣。
本发明提供了一种制备包含linerixibat的药物组合物的方法，其中该方法包括(1)将晶型I、晶型III、或晶型I和晶型III的混合物、或者晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V和无定形linerixibat中的两种或更多种与药学上可接受的载体混合。在一个实施方案中，该方法进一步包括压缩所得混合物以形成片剂。
本发明进一步提供了一种治疗原发性胆汁性胆管炎患者的胆汁郁积性瘙痒的方法，包括向患者施用有效量的本文公开的药物组合物。
以下给出的实施例是对本发明的说明，并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实验
以下实施例说明了本发明。这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员提供制备和使用本发明的结晶形式、组合物和方法的指导。虽然描述了本发明的特定实施方案，本领域技术人员将理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种变化和改进。除非另有说明，否则试剂是市售的或根据文献中的程序制备。
实施例1
Linerixibat的晶型I和无定形Linerixibat
实施例1a–无定形材料的制备
方法1
将linerixibat(3.04g)与乙酸(60mL)组合并在环境温度下搅拌以得到溶液，将该溶液通过0.2μm注射器滤器过滤。将滤液(500μL)移入2mL小瓶中，将小瓶加盖并在液氮中冷冻。迅速除去小瓶盖并将小瓶冻干三天。产物的XRPD分析表明没有结晶物质。无定形inerixibat被作多晶型筛选研究的输入。
方法2
无定形linerixibat或者可以使用本领域技术人员公知的技术制备，包括但不限于：i)通过机械冲击，例如球磨或微粉化；ii)加热随后急冷或者加热溶剂化物，导致去溶剂化；iii)通过某些基于溶剂的方法，例如旋转蒸发、冷冻干燥、沉淀或喷雾干燥。
例如，无定形linerixibat通过在晶型筛选过程中冷冻干燥产生，并且也通过在晶型筛选过程中使用RETSCH MM200球磨机、大型不锈钢室、一个大的12mm和两个小的10mm不锈钢球、以球磨频率为25 1/s的球磨来产生。这进行直到通过XRPD观察到无定形“晕(halo)”(即，没有显著的衍射角)。
实施例1b–晶型I的制备
方法1
晶型I可根据WO2011/137135实施例26中的程序制备。
方法2
Linerixibat的晶型I根据以下程序以大规模(>500g)制备。所有加料基于输入linerixibat。
在回流(～76℃)下将中间级linerixibat溶解于乙腈/水(12vol/8vol)中。将该溶液在70℃下以晶型I(2％w/w)接种，经15min冷却至60℃，并在60℃下老化2小时。经8小时加水(14vol)，并老化1小时。1小时内将该悬浮液冷却至20℃，并老化>30min。过滤该浆液，用乙腈∶水(6:11v/v)(3.5vol)洗涤，然后用水(2vol)洗涤两次，并用氮气吹扫8-18小时。在40-50℃下进行真空干燥，不进行搅拌，直至Karl Fisher测量值(KF)为<10％w/w。每3小时以4rpm搅拌该物料2min，直至KF≤1％w/w以得到晶型I。
晶型I也可通过上述程序制备而无需接种步骤。
方法3
linerixibat的晶型I根据以下程序以大规模(>50kg)制备。向反应器(反应器1)中加入55.84kg GSK2330672B(1.0wt)中间级(IG)，接着加入乙腈(12vol)和纯化水(8vol)。将混合物加热至回流(74-79℃)，并保持直至观察到完全溶解。然后将溶液通过过滤器(0.22μm管线过滤器)转移至已预热至74-79℃的反应器(反应器2)中。用乙腈(MeCN)(0.3vol)和纯化水(0.2vol)冲洗反应器1，并将反应器1中的溶液通过过滤器(0.22μm管线过滤器)转移至反应器2。保持反应器2中的内容物直到观察到完全溶解。将反应器2中的溶液冷却至69-72℃，然后用2w/w％(基于纯GSK2330672B输入)接种。在10-20min内将悬浮液冷却至58-62℃。将悬浮液在58-62℃下保持2小时。经8小时加入纯化水(14vol)。在加入完成后，将浆液在58-62℃下保持60min，然后经50-70min冷却至18-25℃。在18-25℃下搅拌浆液不少于30min，然后真空过滤悬浮液。用MeCN/水(6/11v∶v,3.5vol)冲洗反应器，冲洗液用于洗涤滤饼。滤饼用水(2vol)洗涤两次。滤饼用氮气吹扫，在60℃下真空干燥，得到46.35kgGSK2330672B晶型1固体。
方法4
加入10.94g GSK2330672B，并用131mL乙腈(MeCN)和88mL水洗涤到容器中。然后将浆液加热至回流。加入4mL 3:2v/v MeCN/水，然后加入5.5mL 3:2v/v MeCN/水。将内容物冷却至70℃，然后经15min内冷却至60℃，并保持搅拌2小时。以8小时加入153mL水，经1小时将内容物冷却至20℃，并保持搅拌1小时。分离产物，用38mL的6∶11MeCN/水洗涤，然后用22mL水洗涤两次。脱液(deliquoring)后，在45℃下真空干燥产物，得到9.35g(85.5％w/w)晶型IGSK2330672B。
实施例1c–晶型I的XRPD
linerixibat的晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图1所示，衍射角和d-间距的总结见下表1。XRPD数据是在使用X’Celerator检测器的PANalytical X’Pert Pro粉末衍射仪(型号PW3040/60)上通过获取的。采集条件是：
辐射：Cu Kα，
发生器电压(tension)：40kV，
发生器电流：45mA，
始始角：2.0°2θ，
结束角：40.0°2θ，
步长：0.0167°2θ，
每步时间：31.75秒。
样品通过在硅晶片(零背景板)上加载几毫克样品来制备，得到粉末薄层。
表1
实施例1d–晶型I的DSC
本申请中的DSC热谱图是使用TA discovery Q2500获得的。将样品称重到铝盘中，将盘盖置于其顶部上并轻微卷曲而不密封盘。实验使用10℃ min-1的加热速率进行。晶型I的DSC热谱图如图2所示，晶型I的熔化起始温度约为205.6℃，及峰值温度约为208.6℃。
实施例1e–晶型I的13C固态NMR(13CSSNMR)
13C固态NMR数据使用Bruker Avance III NMR谱仪获取，操作1H频率为500.13MHz。该谱仪配备有以8kHz的旋转频率操作的4mm双共振魔角旋转探针。使用交叉极化获得谱，其中在1H通道上使用线性功率变化以增强交叉极化效率。旋转边带通过总边带抑制序列消除。使用SPINAL-64序列获得1H去耦。13C化学位移参照0ppm(百万分率)的四甲基硅烷，使用α-甘氨酸中176.4ppm的羰基峰作为第二参考。
linerixibat晶型I的13C SSNMR谱如图3所示。晶型I的特征碳峰包括：161.0、140.4、124.7、65.0、63.8、35.8和30.4ppm。
实施例1f–晶型I的单晶结构
所测量的纯净游离碱linerixibat形式的单晶是通过从混合的乙腈/水溶液缓慢冷却制备的。
使用Incoatec的微焦点3.0Cu Kα源在Bruker D8 Venture系统上收集单晶数据。数据收集和晶胞索引在APEX3 v2017.3-0套件(Bruker AXS Inc.,2017)中进行；测量的强度数据的处理用SAINT V8.38A软件包(Bruker AXS Inc.,2017)进行。结构通过使用sheltx-2018/2软件包(Sheldrick,2018)的直接方法解析。在SHELXL-2018/3(Sheldrick,2018)中，通过全矩阵最小二乘法对推导出的原子参数(坐标和温度因子)进行优化。在理想的位置引入氢。
在低温(-123℃)下测量单晶X射线数据。单晶被证实为linerixibat结构，其晶胞参数如下：
α＝β＝γ＝90°；
空间群P212121；
药物分子/晶胞8；
Z’＝2，其中Z’是每不对称单元的药物分子数；
密度(计算值)1.224g/cm3。
实施例2
Linerixibat的晶型III
实施例2a-晶型III的制备方法
方法1
将linerixibat的晶型I(4.93g)的浆液在异丙醇(IPA)/水(7:3v/v,70mL)的混合物中制备，并加热至40℃，用在IPA/水(7:3v/v，0.5mL)中成浆的晶型III(20mg)接种，然后温度在40-0℃之间循环2天。浆液在真空下过滤，并用IPA/水(7:3v/v，5mL)洗涤。固体在50℃下真空烘箱中干燥2天。干燥的产物(4.559g)经XRPD分析，并确认为晶型IIIGSK2330672B。
方法2
96.6g(1wt)的GSK2330672B悬浮在1353mL(14vol)的7:3的异丙醇(IPA)/水中。然后搅拌浆液并如下进行76小时的热循环：经约1小时将浆液加热至40℃，保持约1小时，经约1小时冷却至0℃，然后在0℃保持约1小时。一旦在0℃下至少1小时，产物然后过滤，用冷却至2-8℃的96.6mL(1vol)的7:3的IPA/水洗涤，吹扫1小时。然后将所得固体在50℃下真空搅拌干燥，得到GSK2330672B晶型III固体。
方法3
向反应器(反应器1)中加入6.00kg GSK2330672B，随后加入异丙醇(IPA)(9.8vol)和纯化水(4.2vol)。以下温度循环进行三次：加热至35-45℃1-3小时并保持1-2小时，然后冷却至-2-6℃1-3小时并保持1-2小时。过滤悬浮液，用IPA/水(2.6:1.2v/v，3.8vol)洗涤。用氮气吹扫滤饼，在15-25℃下真空无搅拌干燥12小时，在45-55℃下真空无搅拌干燥3小时，然后在45-55℃下真空伴随间歇搅拌干燥，直至通过气相色谱法(GC)确定残余IPA不大于0.5(％w/w)。将干燥的固体用20目筛尺寸过筛，得到5.60kg晶型III GSK2330672B。
实施例2b-晶型III的XRPD
linerixibat的晶型III的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图4所示，衍射角和d-间距的总结见下表2。使用与实施例1c相同的设备和条件获取XRPD数据。
表2
实施例2c-晶型III的DSC
使用TA discovery Q2500获得晶型III的DSC热谱图，并在与实施例1d相同的条件下进行。晶型III的DSC热谱图见图5，晶型III的熔化起始温度约为202.6℃，峰值温度约为205.8℃。
实施例2d–晶型III的13C固态NMR
linerixibat晶型III的13C SSNMR谱如图6所示。使用与实施例1e相同的设备和条件获得13C SSNMR数据。晶型III的特征碳峰包括:161.6、145.6、141.6、62.7、34.5、24.3、16.7和16.0ppm。
实施例3
晶型I到晶型III的形式变化
实施例3a–从晶型I到晶型III的转化
实施例1b中描述的制造程序通常提供纯的晶型I。然而，在最终干燥步骤后的一个制造批次中观察到晶型III以低水平存在。通过13C SSNMR谱和XRPD进行的定性评估表明，该批次中的晶型III含量不超过约10％w/w。经调查，这一情况归因于较小的过滤干燥器(搅拌的干燥阶段)中相对较大的批次量的组合，导致湿物料在搅拌过程中经受较大的剪切力，从而引起晶型I转化为晶型III。在压片过程中也观察到了晶型I向晶型III的转化。已经观察到片剂中晶型III的水平与在配制过程中使用的施加压缩应力具有正相关性，并且已经定性地估计其水平为片剂的linerixibat药物物质组分重量的最多大约40％。在制剂开发过程中，linerixibat压缩共混物的样品在装置中被压实以模拟全尺寸制片过程。在这些“压块”上获取了X射线粉末衍射图(XRPD)。随着压缩力的增加，XRPD图谱发生变化以给出一些峰的强度损失和其它峰的形成。这表明存在另一种固态形式，其随后被证实为晶型III。图10显示了晶型I、晶型III和通过在250MPa下压缩晶型I而获得的压块的XRPD图谱的叠加。使用与实施例1c相同的设备和条件获取XRPD数据。在相同压块上进行13C SSNMR谱分析，其显示存在晶型III(图11)。图11的插图显示了分别在161.0ppm和161.6ppm的化学位移处晶型I和晶型III的特征峰的例子。13C SSNMR谱中晶型I和晶型III峰的强度定性地表明了混合物样品中两种多晶型的相似群体。使用与实施例1e相同的设备和条件获取13C SSNMR数据。
实施例3b–片剂中晶型III的水平
收集了以不同的力压缩以获得三种不同的抗张强度1.6MPa、2.4MPa和3.2MPa的90mg晶型I的linerixibat片剂的13C SSNMR数据。使用与实施例1e相同的设备和条件获得13C SSNMR数据。观察到晶型III含量随抗张强度增加而提高的趋势。对于抗张强度在研究范围内的片剂，晶型III含量估计为小于约40％w/w(与片剂的linerixibat药物物质组分的总重量相比)。
工艺开发工作表明，在研究的抗张强度范围内制造的产品在一系列片剂大小和形状上产生具有适当物理强度(硬度)的片剂。因此，对于拟用于临床用途的linerixibat片剂，由于使用片芯硬度作为过程中控制，在压缩过程中抗张强度保持在可接受的范围内，压缩过程中的晶型III转化估计高达片剂的linerixibat药物物质组分的约40％w/w。
实施例4
Linerixibat的晶型II
实施例4a–晶型II的制备方法
方法1
通过球磨制备的无定形材料(1.9g)和晶型II(24.6mg)在四个20mL的小瓶中平均分配，并悬浮在二氯甲烷(6.1mL)中直至变稠。向每个小瓶中加入二氯甲烷(DCM)(4.1mL)，并将内容物搅拌7天。在0.45微米的过滤器上通过真空过滤分离合并的浆液，并脱液约一小时，得到晶型II固体。
方法2
向125mL锥形瓶中加入总共629.1mg的晶型1和总共112mL的3:7v/v甲基叔丁基醚/甲醇(MTBE/MeOH)，并用搅拌棒搅拌5小时。停止搅拌，通过WHATMAN 0.45微米尼龙注射过滤器过滤。将53mL过滤的溶液转移到清洁的120mL瓶中，拧松瓶盖，使溶剂蒸发3天。然后除去瓶盖，用KIMWIPE覆盖瓶子，再继续蒸发9天，得到174mg的晶型II固体。
实施例4b–晶型II的XRPD
linerixibat的晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图12所示，衍射角和d-间距的总结见下表3。使用与实施例1c相同的设备和条件获取XRPD数据。
表3
实施例4c–晶型II的DSC
使用TA discovery Q2500获得晶型II的DSC热谱图，并在与实施例1d相同的条件下进行。晶型II的DSC热谱图见图13，晶型II的熔化起始温度约为204.7℃，峰值温度约为206.5℃。
实施例4d–晶型II的13C固态NMR
linerixibat的晶型II的13C SSNMR谱显示在图14中。使用Bruker400MHz AvanceIII HD NMR谱仪以400.22MHz的工作频率获取13C SSNMR数据。该谱仪配备有以8kHz的旋转频率操作的4mm双共振魔角旋转探针。使用交叉极化获得谱，在1H通道上使用线性功率变化以增强交叉极化效率。旋转边带通过总边带抑制序列消除。使用SPINAL-64序列获得1H去耦。13C化学位移参照0ppm(百万分率)的四甲基硅烷，使用α-甘氨酸中176.4ppm的羰基峰作为第二参考。
实施例5
Linerixibat的晶型IV
实施例5a–晶型IV的制备方法
方法1
向125mL锥形瓶中，加入总共629.1mg的晶型I和总共112mL的3:7v/v甲基叔丁基醚/甲醇(MTBE/MeOH)，用搅拌棒搅拌5小时。停止搅拌，通过WHATMAN 0.45微米尼龙注射过滤器过滤。57mL的过滤的溶液转移至120mL琥珀色QORPAK瓶中，加入晶型IV*种子(0.54mg)。松开盖子，开始缓慢蒸发。两天后，移除盖子，蒸发持续共12天。将湿的糊状物放入真空烘箱中，施加真空和氮气吹扫，在环境温度(21.5℃)下干燥过夜。干燥的物质为晶型IV。产率＝186mg。
*残留的晶型I存在于晶型IV种子中。
方法2
将25mg GSK2330672B分配到2mL的小瓶中，加入1.5mL甲基叔丁基醚/甲醇(MTBE/MeOH)(3:7v/v)，并在室温下搅拌过夜以达到平衡。将浆液通过0.2um的注射过滤器过滤至干净的小瓶中，并通过松开的盖子缓慢蒸发。将浆液在室温下过滤并风干2小时，得到晶型IV GSK2330672B。
实施例5b–晶型IV的XRPD
linerixibat的晶型IV的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图15所示，衍射角和d-间距的总结见下表4。使用与实施例1c相同的设备和条件获取XRPD数据。
表4
实施例5c–晶型IV的DSC
使用TA discovery Q2500获得晶型IV的DSC热谱图，并在与实施例1d相同的条件下进行。晶型IV的DSC热谱图见图16，晶型IV的熔化起始温度约为195.2℃，峰值温度约为200.4℃。
实施例5d–晶型IV的13C固态NMR
linerixibat的晶型IV的13C SSNMR谱显示在图17中。使用Bruker 400MHz AvanceIII HD NMR谱仪以400.22MHz的工作频率获取13C SSNMR数据。该谱仪配备有以8kHz的旋转频率操作的4mm双共振魔角旋转探针。使用交叉极化获得谱，在1H通道上使用线性功率变化以增强交叉极化效率。旋转边带通过总边带抑制序列消除。使用SPINAL-64序列获得1H去耦。13C化学位移参照0ppm(百万分率)的四甲基硅烷，使用α-甘氨酸中176.4ppm的羰基峰作为第二参考。
实施例6
Linerixibat的晶型V
实施例6a–晶型V的制备方法
通过球磨制备的无定形材料(810.8mg)与3:7v/v乙醇:水(8.0mL)和磁性搅拌棒在20mL的小瓶中组合。溶剂以1mL等分加入并每次加入时摇动。在添加总共4mL后，使悬浮液短暂涡旋。以1mL等分加入剩余的4mL，然后再次涡旋并在室温下开始搅拌。2.5小时后，加入晶型II种子(3.71mg，批次103774-RT-002)并使混合物短暂涡旋和继续搅拌。搅拌一天后，将固体在对Büchner漏斗施加真空的WHATMAN 1滤纸上过滤约1.5小时。然后停止真空，用KIMWIPE覆盖固体，并在通风橱中风干一个周末。然后对Büchner漏斗重新启动真空并保持4.5小时，然后将固体与滤纸分离。分离的产率为73％(590mg)。XRPD表明干燥的物质是晶型V。
实施例6b–晶型V的XRPD
linerixibat的晶型V的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图18所示，衍射角和d-间距的总结见下表5。使用与实施例1c相同的设备和条件获取XRPD数据。
表5
实施例6c–晶型V的DSC
使用TA discovery Q2500获得晶型V的DSC热谱图，并在与实施例1d相同的条件下进行。晶型V的DSC热谱图见图19，晶型V的熔化起始温度约为197.5℃，峰值温度约为201.3℃。
实施例6d–晶型V的13C固态NMR
linerixibat的晶型V的13C SSNMR谱显示在图20中。使用Bruker400MHz AvanceIII HD NMR谱仪以400.22MHz的工作频率获取13C SSNMR数据。该谱仪配备有以8kHz的旋转频率操作的4mm双共振魔角旋转探针。使用交叉极化获得光谱，在1H通道上使用线性功率变化以增强交叉极化效率。旋转边带通过总边带抑制序列消除。使用SPINAL-64序列获得1H去耦。13C化学位移参照0ppm(百万分率)的四甲基硅烷，使用α-甘氨酸中176.4ppm的羰基峰作为第二参考。
实施例7
Linerixibat片剂，40mg的组成
开发了一种含40mg linerixibat(游离碱)的口服施用速释片剂制剂。linerixibat片剂，40mg，采用标准制药工艺(直接压制)和常规赋形剂制造。片剂呈圆形、紫色，包袱无标记的膜。表面包衣膜(其在胃环境中迅速溶解)的存在预期对药物的体内性能具有可忽略的影响，该药物在远端回肠中局部发挥作用，具有长的到达作用部位的GI转运时间。
40mg linerixibat片剂的组成见表C：
表C
注释：
1.量可调整以反映投入药物物质的指定的纯度
2.Opadry紫03B200014含有羟丙甲纤维素(E464)Ph.Eur.,或USP,JP,ChP,GB二氧化钛(E171)Ph.Eur.或USP,JP,ChP,GB,FCC,Macro/聚乙二醇400(E1521)Ph.Eur.或USP/NF,JP,JECFA,FCC,黑铁氧化物/四氧化三铁(E172)NF,JPE,JECFA,ChP,红铁氧化物(E172)NF,JPE,JECFA,ChP
3.每片片剂使用的薄膜包衣的重量可根据工艺效率而变化，但通常为片芯重量的3％w/w
4.足够量以制备薄膜包衣悬浮液，然后在加工期间除去
在本发明的一个实施方案中，提供了本文所公开形式(晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、无定形linerixibat或其两种或更多种的混合物)的linerixibat的口服剂型，其中linerixibat以约40mg的量存在，并且其组成基本上符合表C中的组成。
在本发明的另一个实施方案中，提供了linerixibat的口服剂型，其以晶型I、晶型III或其混合物的形式存在，其中linerixibat以约40mg的量存在，并且其组成基本上符合表C中的组成。
实施例8
Linerixibat的溶解曲线
实验8a
在37±1℃下，在1.2-6.8的pH范围内，测定linerixibat药物物质(对于晶型I和晶型III)的溶解度。评价该范围内的八个pH值，包括pH 1.2、4.5和6.8的缓冲液。linerixibat的治疗剂量为40mg。因此，高于0.16mg/mL的溶解度，其对应于40mg剂量溶解在250mL中，被认为是高溶解度。
表D和E中所示的结果表明，linerixibat晶型I和晶型III在除了接近溶解度最小值(pH 3.2至pH 4.2)之外的生理范围内的所有pH下都是高度可溶的，并且晶型I和晶型III之间的溶解度没有显著差异。
图26是在pH 3至pH 5范围内的4小时时从表D和表E中获取的数据的曲线图。
表D
Linerixibat晶型I的溶解度特性，37℃
表E
Linerixibat晶型III的溶解度特性，37℃
表D和表E的注释：
SGF＝模拟胃液
BR＝Britton Robinson
实验8b
为重复片剂生产过程中遇到的典型力，获得了linerixibat晶型I、linerixibat晶型III药物物质样品，以及压缩至100MPa(其因此含有一定量的晶型III)的晶型I样品的溶解度数据。
用于药物物质样品的介质是可能在胃和肠中经历的生物相关介质，即在增加的pH范围(1.6、2.0和4.0)内的模拟胃液(SGF)和在6.5的pH下的快速状态模拟肠液(FaSSIF)。在pH 4.5的50mM乙酸钠缓冲液中也获得了溶解度数据。结果见表F。
表F
Linerixibat晶型1和晶型3在各种不同水性介质中的溶解度比较
实验8c
还在Britton-Robinson缓冲液(pH 2-8)中测量了晶型I和晶型III的溶解度，并通过自动化平台使用标准化的微型摇瓶法进行了测定和比较，该平台使用先进HPLC法进行离心和过滤后的定量。样品在37℃下运行，在1、4和24小时，每种pH条件下进行2个重复制备，和每种生物相关介质条件进行4个重复制备。结果如图25所示。
基于该数据得出的结论是，晶型I、晶型III和压缩晶型I在生物相关介质中的溶解度非常相似。
实施例9
Linerixibat片剂溶出特性
根据USP<711>所述测定40mg linerixibat片剂的溶出过程，方法参数见表G。溶解的药物的百分比目前通过梯度反相HPLC测定。
表G
溶出参数 值
仪器 USP<711>设备II
沉降器 三管沉降器
溶出介质 磷酸二氢钾缓冲液，pH 6.8
溶出介质体积 900±9mL
溶出介质温度 37±0.5℃
转速 50±2rpm
采样时间 15分钟
将上述在pH 6.8下的溶出方法应用于两批40mg的linerixibat片剂，所得曲线见图24。
应当理解，本发明不限于以上本文所说明的方面或实施方案，并且权利对于给所述方面或实施方案以及属于以下权利要求的范围内的所有修改保留。
对于本文中引用的杂志、专利和其它公开出版物的各种参考包括本技术领域的状态且通过引用并入本文，如同完全提出一样。

Claims (34)

1.一种linerixibat的结晶形式，其为晶型III。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中晶型III的特征在于基本上符合图4的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
3.根据权利要求1所述的结晶形式，其中晶型III的特征在于，当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个或至少四个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约5.2、7.1、10.4、13.3、15.7、19.1、20.9和21.3度2θ。
4.根据权利要求1所述的结晶形式，其中晶型III的特征在于基本上符合图6的13C固态核磁共振(SSNMR)谱。
5.一种i)根据权利要求1至4中任一项的linerixibat的晶型III，和ii)linerixibat的晶型I的混合物。
6.根据权利要求5所述的混合物，其中晶型I的特征在于基本上符合图1的XRPD图谱。
7.根据权利要求5所述的混合物，其中晶型I的特征在于，当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个或至少四个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约5.0、5.5、7.0、8.9、9.9、12.1、13.3、14.9、18.6、19.9、20.6和22.3度2θ。
8.根据权利要求5所述的混合物，其中晶型I的特征在于基本上符合图3的13C SSNMR谱。
9.一种linerixibat的结晶形式，其为晶型II。
10.一种linerixibat的结晶形式，其为晶型IV。
11.一种linerixibat的结晶形式，其为晶型V。
12.一种linerixibat的无定形形式。
13.一种组合物，其包含权利要求1至12中任一项所述形式的linerixibat或其两种或更多种的混合物。
14.一种组合物，其包含根据权利要求5至8中任一项所述的linerixibat的晶型I和III的混合物。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中晶型III的存在量小于或等于所述组合物的linerixibat药物物质组分的约40重量％。
16.根据权利要求14或15所述的组合物，其中linerixibat以约40mg的量存在。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求13至16中任一项所述的组合物和药学上可接受的赋形剂。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服施用。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂或胶囊。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂。
21.一种治疗患有原发性胆汁性胆管炎的患者的胆汁郁积性瘙痒的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的权利要求17至20中任一项所述的药物组合物。
22.一种linerixibat的口服剂型，其特征在于linerixibat以在约6.8的肠道pH下具有≥0.4mg/mL溶解度的形式存在，并且其中所述口服剂型的溶出在≤1小时内完成。
23.根据权利要求22所述的linerixibat的口服剂型，其中linerixibat以在约6.8的肠道pH下具有>1mg/mL溶解度的形式存在。
24.根据权利要求22或23所述的linerixibat的口服剂型，其中linerixibat以在约1.2的胃pH下具有>1mg/mL溶解度的形式存在。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的linerixibat的口服剂型，其中linerixibat以根据权利要求1至12中任一项所述的形式或其两种或更多种的混合物存在。
26.根据权利要求22至24中任一项所述的linerixibat的口服剂型，其中linerixibat以晶型I、晶型III或其混合物存在。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的linerixibat的口服剂型，其中linerixibat以约40mg的量存在。
28.根据权利要求22至27中任一项所述的linerixibat的口服剂型，其为片剂。
29.根据权利要求22至28中任一项所述的linerixibat的口服剂型，其在约pH 6.8的水性缓冲液中5分钟后至少90％溶解。
30.一种linerixibat的口服剂型，其表现出基本上符合图24的溶出特性。
31.一种linerixibat的口服剂型，其与权利要求22-30中任一项所述的口服剂型80-125％生物等效。
32.一种IBAT抑制剂，其表现出与图25所示的80-125％等同的溶解度曲线。
33.一种IBAT抑制剂，其表面出基本上上符合图25的溶解度曲线。
34.根据权利要求32或33的IBAT抑制剂，其是linerixibat。
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