ES2588743T3 - Compuestos químicos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Formula I**Fórmula** en la que R1 es H, Cl, Br, N(CH3)2 o metoxi; R2 es H o OH; cada R3 es independientemente alquilo C1-6; X es CH2, C(O) o CH>=CH; Q es alquilo C0-6; R4 es NR5R5; en la que un R5 es H y el otro es CH2CO2H, CH2SO3H, CH2CH2SO3H o CH(R7)alquil C0-1CO2H. R7 es alquilo C0-6CO2H, alquil C0-6OH, alquil C0-6SO3H o alquil C0-6PO3H2.
Description
OO
O S
S
O 1) AlCl3 FF F O Zn(CN)2
ON N
CO, Pdimagen26 2(dba)3 MeOH DiBAL-H
O OO
S
S
MeO
O
H
H
H
B DE
Los compuestos de la invención se pueden preparar como en el esquema 2. El sometimiento del aldehído
intermedio (D) a condiciones de aminación reductiva con una amina sustituida, seguidas por, si es necesaria, la
5 desprotección con ácido, base o funcionalización (oxidación) dieron lugar a los ejemplos de 8-amino-metilo (F). De
una manera alternativa, el intermedio (E) se aciló con cloro-alquilo; entonces los cloruros de ácido se sometieron a la
reacción con diferentes nucleófilos, incluyendo sulfito, fosfito, hidróxido, y aminas sustituidas, seguido por, si fuera
requerido, la desprotección de un grupo protector, para dar los ejemplos de 8-amino-metilo acilado (F). El tercero y
cuarto procedimientos para preparar los compuestos de 8-amino-metilo de la invención involucraron la reacción del 10 Intermedio (E) con bromuros funcionalizados en la presencia de una base o paraformaldehído y fosfito de trietilo,
para dar otros compuestos de 8-amino-metilo sustituido (F).
Esquema 2: Preparación de Compuestos Sustituidos por Amino-Metilo
Los compuestos de la invención se pueden preparar como en el esquema 3. El éster intermedio (B) se saponificó bajo condiciones básicas para dar el ácido carboxílico (G), el cual después se sometió a condiciones de acoplamiento de amida convencionales en la presencia de una amina sustituida, para dar los ejemplos de amida (H). El éster intermedio (B) también se redujo con DiBAL-H hasta el alcohol (I), el cual después se convirtió hasta el bromuro (J). El bromuro (J) se hizo reaccionar con diferentes nucleófilos (sulfito, fosfito, hidróxido, aminas) seguido por, si fuera necesario, desprotección, para dar los ejemplos (K).
Esquema 3: Preparación de los Ejemplos a partir del Éster Intermedio (B)
10 Los compuestos de la invención se pueden preparar como en el esquema 4, a partir del triflato intermedio (A). El sometimiento del Intermedio (a) a una reacción de Heck proporcionó el éster insaturado (L), el cual se saponificó hasta el ácido insaturado (M). El éster (L) se sometió a condiciones de hidrogenación, seguidas por saponificación, para dar el ácido (N). La formación de amida convencional con aminas sustituidas proporcionó los ejemplos de amida (O). La reducción del ácido (N) con borano, seguida por mesilación o formación de bromuro, proporcionó los
15 compuestos (P), los cuales se hicieron reaccionar con diferentes nucleófilos (cianuro, fosfito de dietilo, hidróxido, sulfito), y entonces, si fuera necesario, se hidrolizaron, se oxidaron, o se desprotegieron, para dar los ejemplos (Q).
Esquema 4: Preparación de los Ejemplos a partir de Triflato Intermedio (A)
Los compuestos de la invención se pueden preparar como en el esquema 5. El aldehído intermedio (D) se convirtió hasta el fosfonato insaturado (R), el cual después se desprotegió con TMSBr, para dar el ejemplo de ácido fosfónico insaturado (S). El fosfonato (R) se sometió a hidrogenación, y después se desprotegió con TMSBr, para dar el ejemplo de ácido fosfónico saturado (T).
Esquema 5: Preparación de Derivados de Ácido Alquil-Fosfónico
O OO
S H
(EtO)2POCH2PO(OEt)2 (RO)2 imagen48 imagen49 S
NaH
D OO
R4 imagen56 imagen57 S Q
ON H
T
Los compuestos de la invención se pueden preparar como en el esquema 6. El compuesto J (a partir del Esquema 3) se oxidó hasta el derivado de N-hidroxilo, el cual se sometió a fosfito de trietilo, seguido por desprotección, para dar el ejemplo de N-hidroxilo (U). El intermedio de nitrilo (C) se oxidó; entonces el nitrilo se redujo hasta un aldehído
10 (V), el cual después se sometió a las aminas sustituidas bajo condiciones de aminación reductiva, para dar los ejemplos (W). El compuesto X (preparado como en el esquema 2) se oxidó, se redujo, y se desprotegió, para dar el ejemplo de N-hidroxilo (Y).
Esquema 6: Preparación de los Ejemplos de N-Hidroxilo
Los compuestos de la invención se pueden preparar como se ilustra en el esquema 7. El intermedio de nitrilo (C) se oxidó hasta una imina; entonces el nitrilo se redujo hasta un aldehído utilizando DiBAL-H, el cual se sometió a reducción de borano, reacción con fosfato de trietilo, y desprotección, para dar el ejemplo de b-fenilo C(5) (AA). El compuesto Z se oxidó con peryodinano Dess-Martin, y después se sometió a las aminas sustituidas bajo condiciones de aminación reductiva, seguidas por, si fuera necesario, la desprotección hasta los ejemplos adicionales (BB).
Esquema 7: Preparación del -Epímero C5
10 Los compuestos de la invención se pueden preparar como se ilustra en el esquema 8. La conversión de la norleucina hasta un etil-éster, seguida por formación de imina con benzaldehído, y alquilación con yodo-butano, proporcionó un compuesto intermedio (CC). La hidrólisis de la imina, seguida por reducción con LAH, y formación de sulfato, proporcionó el intermedio de amino-sulfato (DD). La acilación del 2-bromo-1,4-bis-(metiloxi)-benceno con cloruro de benzoílo, seguida por desmetilación selectiva, proporcionó un fenol intermedio. La acilación seguida por
15 reconfiguración de Newman-Kwart proporcionó el Intermedio (EE). La desprotección de un recipiente del (EE), y la alquilación con amino-sulfato (DD) dieron lugar al producto (FF). La ciclación intramolecular hasta una imina, seguida por carbonilación mediada por paladio, proporcionó un éster intermedio, el cual se redujo con LAH, para dar el Intermedio (GG). La reducción de la imina, seguida por la oxidación del sulfuro, proporcionó el intermedio (HH). La conversión del (HH) hasta los ejemplos de la invención (II y JJ) se pudo llevar a cabo de acuerdo con la química
20 ilustrada en los Esquemas 2 y 3, respectivamente.
Esquema 9: Preparación del los Ejemplos de 7-N,N-Dimetilo
Abreviaturas
HATU hexafluorofosfato de 1,1,3,3-tetrametil-uronio DCM dicloro-metano DCE 1,2-dicloro-etano DIPEA di-isopropil-etil-amina DME 1,2-dimetoxi-etano DMF N,N-dimetil-formamida DMSO sulfóxido de dimetilo Et2O dietil-éter EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h hora HOAc acético ácido MeCN acetonitrilo MeOH metanol MTBE metil-terbutil-éter NMP N-metil-pirrolidinona PhH benceno PhMe tolueno THF tetrahidrofurano
I. Preparación de Intermedios
Intermedios 1a y 1b: 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-ol (1a), y 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-8-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-7-ol (1b)
Oimagen65 OOimagen66 O
O
HO
H
10 Procedimiento 1: Una solución de 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7,8-bis-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepina (200 g, 479 mmol) (preparada como en Brieaddy, L.E. Documento WO9605188, 1996) en DCE (1 l) se saturó con HCl (g), y después se trató con cloruro de aluminio (200 g, 1,5 mol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó mientras se enfrió lentamente hasta la temperatura ambiente, y después se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de hielo-H2O con agitación vigorosa. La mezcla bifásica se trató con HCl
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Se disolvió imidazol (0,153 g, 0,563 mmol) en diclorometano (2 ml), y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadió trifenilfosfina (0,295 g, 1,126 mmol), seguida por bromo (0,058 ml, 1,126 mmol). Se añadió lentamente una solución de [(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metanol (0,235 g, 0,563 mmol) en diclorometano (1 ml), a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 2 horas, seguido por la adición de Na2SO3 (acuoso), y la mezcla resultante se separó. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró a través de un cojín de sílice, y se concentró para dar un aceite espeso, que se solidificó al reposar, para dar el compuesto del título (0,265 g, 84 %): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0,73-0,95 (m, 6 H), 1,02-1,36 (m, 5 H), 1,38-1,65 (m, 5 H), 1,761,92 (m, 1 H), 2,08-2,23 (m, 1 H), 3,02 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,43 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 4,38-4,56 (m, 2 H), 6,06 (s, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 7,28-7,45 (m, 5 H), 8,05 (s, 1 H); LC-MS m/z 480 (M+H)+, LC-MS 482 (M+H+2)+.
Intermedio 8: 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8carbonitrilo
OO
N
O
El 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carbonitrilo (6,00 g, 14,54 mmol) disuelto en diclorometano (100 ml) se trató con m-CPBA (2,51 g, 11,20 mmol) con agitación a 22 ºC durante 3 h. Se añadió m-CPBA adicional (0,77 g, 3,44 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se trató con 10 % de Na2SO3, y después se agitó vigorosamente durante 1 hora. La capa orgánica se aisló, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se purifico sobre 330 g de gel de sílice, eluyendo con 10 a 60 % de EtOAc/hexanos para dar nitrilo material de partida recuperado (1,33 g, 3,23 mmol, 22,2 % de rendimiento), y el 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carbonitrilo deseado (impuro) (1,99 g, 31,9 % de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,78 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,05-1,37 (m, 4 H), 1,38-1,51 (m, 1 H), 1,57-1,70 (m, 1 H), 1,78-1,89 (m, 1 H), 2,01-2,12 (m, 1 H), 3,40-3,53 (m, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 6,28 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 7,347,58 (m, 5 H), 8,16 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H).
- Intermedio
- 9: 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8
- carbaldehído
- O
- O
- O
- S
- H
- O
- N H
Procedimiento 1: Se disolvió 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-carbonitrilo (7,42 g, 17,99 mmol) en diclorometano (150 ml), se trató con DIBAL-H 1 M en tolueno (36,0 ml, 36,0 mmol) a 0 ºC con agitación durante 1 hora, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la conversión completa. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla hielo/HCl 1 N y se agitó vigorosamente durante 1 hora. La fase orgánica se aisló, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró para dar un sólido amarillo. El producto crudo se disolvió en 80 ml de EtOAc caliente, al cual se le añadieron 250 ml de hexanos hasta nublarse. La mezcla se dejó
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enfriar lentamente a temperatura ambiente, y después se enfrió en un baño de hielo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOAc/hexanos al 20 %, y se secó con aire para dar el 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepin-8-carbaldehído (4,00 g, 53,5 % de rendimiento) como un sólido cristalino blanco. El licor madre se concentró a sequedad, y el residuo se purificó sobre 120 g de gel de sílice, eluyendo con el 20 al 40 % de EtOAc/hexanos, para dar el producto adicional como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,74 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 0,96-1,29 (m, 4 H) 1,33-1,54 (m, 2 H) 1,681,81 (m, 1 H) 2,01-2,13 (m, 1 H) 2,80 (d, J = 9,8 Hz, 1 H) 3,13 (d, J = 15,0 Hz, 1 H) 3,58 (s, 3 H) 3,63 (d, J = 15,0 Hz, 1 H) 5,98 (d, J = 9,8 Hz, 1 H) 6,27 (s, 1 H) 7,32-7,40 (m, 1 H) 7,40-7,49 (m, 4 H) 8,23 (s, 1 H) 10,27 (s, 1 H); LC-MS (ES+) m/z 416,3 [M+H].
Procedimiento 2: Una solución de Dibal-H 1,5M en tolueno (1,467 litros, 2,20 mol), se añadió durante 50 minutos a una solución agitada de 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin8-carbonitrilo (673,3 g, 1,63 mol) en CH2Cl2 (3,3 litros), mientras que se mantuvo la reacción a una temperatura debajo de 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos con enfriamiento a -10 ºC. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición muy lenta de HCl 1 M (8 litros) durante 1,25 horas mientras que se mantenía la temperatura de reacción debajo de +15 ºC (precaución: ¡la adición de los primeros 500 ml de HCl es muy exotérmica!). Se añadió tolueno (7 litros), y la mezcla se agitó durante 3 h. La fase acuosa se removió y la capa orgánica se lavó con HCl 1 M (5 litros). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con CH2Cl2 (2,5 litros), y el CH2Cl2 y las capas de CH2Cl2/tolueno se combinaron y se lavaron con Na2CO3 al 10 % (5 litros), se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron parcialmente hasta formar una suspensión espesa. La suspensión se diluyó con heptano (de 2 a 3 volúmenes), y se añejó con agitación durante 15 minutos. Los sólidos se recolectaron mediante filtración y se lavaron con heptano. La torta del filtro se secó con aire durante 3 horas, y después se secó en un horno al vacío durante la noche a 50 ºC, para proporcionar el 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepin-8-carbaldehído como un sólido blanco (533 g).
Procedimiento 3: El 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8carbaldehído (2,402 g, 5,82 mol), y tolueno (20714 g), se añadieron a un reactor, y se agitaron a 40 ºC, para formar una solución. La solución después se enfrió a aproximadamente -35 ºC y se trató con una solución de DIBAL-H (1,5M en tolueno, 4,472 g, 7,85 mol) mientras que se mantenía la temperatura interna a menos de -30 ºC. La reacción se agitó a aproximadamente -30 ºC durante una hora hasta que estuvo completa, y después se apagó mediante la adición lenta de una solución de HCl 1 N (aproximadamente 40 kg) hasta un pH de 1,0, La reacción se calentó a aproximadamente 30 ºC, y se agitó durante una hora. La agitación se detuvo, y la capa acuosa inferior se separó, y el orgánico se lavó dos veces más con una solución de HCl 1 N (cada una con 7,200 ml) mientras que se mantenía la temperatura a aproximadamente 40 ºC. Las capas acuosas se combinaron y se volvieron a lavar con tolueno (4126 g). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (9,000 ml), y después se evaporaron bajo presión reducida hasta aproximadamente 12 litros. El solvente además se evaporó a una presión atmosférica hasta un volumen final de aproximadamente 7 litros, y se trató con heptanos (16,420 g). El contenido se enfrió a aproximadamente 15 ºC y se agitó durante aproximadamente dos horas. Los sólidos se rompieron manualmente y se enjuagaron desde el reactor con heptanos (3,260 g, 2 veces), y se recolectaron mediante filtración. El material sólido recolectado se lavó con heptanos adicionales (3,180 g), y después se secó a 50 ºC, para dar el 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8carbaldehído (2128 g, 88 %).
Intermedio 10: 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin8-il]-metil}-amino)-pentanodioato de dimetilo
O
O
H ON OH
El 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8carbaldehído (298 mg, 0,691 mmol), y 3-amino-pentanodioato de dimetilo (181 mg, 1,036 mmol) (preparado como en Journal of the American Chemical Society 2005, 127, 247) se combinaron en diclorometano (4 ml), y se agitaron durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató con NaHB(OAc)3 (293 mg, 1,381 mmol), y se agitó a 22 ºC durante 16 horas, después de cuyo tiempo, la LCMS pareció que estaba completa. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó dos veces con H2O, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó sobre 40 g de gel de sílice, eluyendo con el 20 al 100 % de EtOAc/hexanos, para dar el 3-({[(3R,5R)-3-butil3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-pentanodioato
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25
30
de dimetilo (304 mg, 0,515 mmol, 74,5 % de rendimiento) como un aceite color ámbar: LC-MS (ES+) m/z 591,3 [M+H].
Intermedio 11: (E)-2-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]etenil}-fosfonato de dietilo
O OO imagen99 O
ON H
Se disolvió el metan-di-il-bis-(fosfonato) de tetraetilo (645 mg, 2,24 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml), se trató con NaH (83 mg, 2,075 mmol, dispersión al 60 % en aceite) con agitación a 22 ºC durante 30 minutos. Se añadió 1,1dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepin-8-carbaldehído (300 mg, 0,722 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la conversión completa. La mezcla se apagó con H2O, se dividió entre EtOAc y salmuera, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró hasta obtener un aceite. El residuo se purificó sobre 40 g de gel de sílice, eluyendo con el 40 al 100 % de EtOAc/hexanos, para dar el (E)-2-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]etenil}-fosfonato de dietilo (342 mg, 86 % de rendimiento) como un aceite limpio: LC-MS (ES+) m/z 550,4 [M+H].
Intermedio 12: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-cisteinato de dimetilo
N H
Se combinaron 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8carbaldehído (231 mg, 0,556 mmol), y L-cisteinato de dimetilo (95 mg, 0,278 mmol) en diclorometano (8 ml), y se trataron con trietil-amina (0,077 ml, 0,556 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaHB(OAc)3 (295 mg, 1,390 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla se dividió entre diclorometano y NaHCO3 saturado, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron hasta obtener un aceite transparente. El material crudo se purificó sobre 40 g de sílice, eluyendo con el 20 al 100 % de EtOAc/hexanos, para dar el N{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-L-cisteinato de dimetilo (167 mg, 45,0 % de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,67-0,88 (m, 12 H) 0,96-1,29 (m, 8 H) 1,32-1,53 (m, 4 H) 1,66-1,80 (m, 2 H) 2,00-2,13 (m, 2 H) 2,54 (d, J = 10,0 Hz, 2 H) 2,57-2,70 (m, 2 H) 2,93-3,13 (m, 6 H) 3,42 (s, 7 H) 3,46-3,78 (m, 13 H) 5,94 (d, J = 9,6 Hz, 2 H) 6,07 (s, 2 H) 7,26-7,36 (m, 2 H) 7,37-7,46 (m, 8 H) 7,87-8,01 (m, 2 H); LC-MS (ES+) m/z 668,22 [M+H].
Intermedio 13: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-L-metioninato de 1,1-dimetil-etilo
5
10
15
20
25
30
Una suspensión de L-metioninato de 1,1-dimetil-etilo (218 mg, 0,902 mmol) en diclorometano (3 ml) se trató con trietil-amina (126 microlitros, 0,902 mmol) a temperatura ambiente durante 15 minutos, después de cuyo tiempo, se añadió 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carbaldehído (250 mg, 0,602 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió NaHB(OAc)3 (255 mg, 1,203 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la conversión hasta el producto deseado. La mezcla se dividió entre diclorometano y salmuera, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron hasta obtener un aceite transparente. El residuo se purificó sobre 40 g de sílice, eluyendo con el 20 al 60 % de EtOAc/hexanos, para dar el N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-L-metioninato de 1,1-dimetil-etilo como un sólido blanco (270 mg, 74 % de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,75 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 0,98-1,28 (m, 4 H) 1,36 (s, 9 H) 1,38-1,53 (m, 2 H) 1,65-1,85 (m, 3 H) 2,03 (s, 3 H) 2,03-2,13 (m, 1 H) 2,33-2,43 (m, 1 H) 2,53 (s a, 2 H) 2,55 (d, J = 4,3 Hz, 1 H) 3,03 (d, J = 14,8 Hz, 1 H) 3,09-3,17 (m, 1 H) 3,43 (s, 3 H) 3,52 (d, J = 14,8 Hz, 1 H) 3,62 (s a, 2 H) 5,93 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) 6,07 (s, 1 H) 7,25-7,36 (m, 1 H) 7,36-7,47 (m, 4 H) 7,94 (s, 1 H); LC-MS (ES+) m/z 605,3 [M+H].
Intermedio 14: 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin8-carbaldehído
H OO
S O
El 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carbonitrilo (1,99 g, 4,64 mmol) disuelto en diclorometano (25 ml), se trató con DIBAL-H 1 M en tolueno (5,34 ml, 5,34 mmol) a 0 ºC por goteo con agitación durante 1 hora. Se añadió una segunda porción de DIBAL-H 1 M (5,34 ml, 5,34 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales a 0 ºC, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la conversión hasta el producto. Se añadió HCl 1 N (10 ml) a la mezcla, y la mezcla se agitó vigorosamente durante 16 h. La fase orgánica se aisló, y la fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó sobre 40 g de gel de sílice, eluyendo con el 10 al 50 % de EtOAc/hexanos, para dar el 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carbaldehído (1,42 g, 70,9 % de rendimiento) como una espuma blanca: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,78 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,02-1,38 (m, 4 H), 1,38-1,52 (m, 1 H), 1,56-1,73 (m, 1 H), 1,78-1,91 (m, 1 H), 2,01-2,15 (m, 1 H), 3,39-3,51 (m, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 6,31 (s, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 7,32-7,75 (m, 5 H), 8,20 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 10,26 (s, 1 H). LC-MS (ES+) m/z 432,2 [M+H].
- Intermedio
- 15: {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}
- amina
- O
10
15
20
25
30
35
40
A una mezcla del 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8carbonitrilo (468 mg, 1,134 mmol), y paladio al 10 % sobre carbón (60,4 mg, 0,567 mmol) en etanol (20 ml), se le añadió ácido clorhídrico (0,279 ml, 3,40 mmol), y se hidrogenó a 40 psi (2,8 kg/cm2) durante la noche, y después se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN), para dar el compuesto del título (621 mg, 79 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3) ppm 8,07 -8,46 (br.s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,31 -7,57 (m, 5H), 6,27 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,12 -4,27 (m, 1H), 3,98 -4,12 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,38 -3,48 (m, 1H), 3,29 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,14 -2,38 (m, 1H), 1,80 -1,99 (m, 1H), 1,44 -1,75 (m, 2H), 1,14 -1,38 (m, 3H), 0,97 -1,15 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 417 (M+H)+.
Intermedio 16: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-2-cloro-acetamida
A una solución helada de {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin8-il]-metil}-amina (50 mg, 0,120 mmol) en diclorometano (6 ml), se le añadieron piridina (0,097 ml, 1,20 mmol), y cloruro de cloro-acetilo (0,048 ml, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se concentró bajo presión reducida, para dar un aceite ligeramente amarillo. El compuesto del título crudo (55 mg, 92 %) se utilizó sin mayor purificación: 1H NMR (CDCl3) ppm 7,27 -7,45 (m, 5H), 6,91 -7,13 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,44 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,37 (s, 1H), 3,02 (s, 2H), 2,09 -2,24 (m, 1H), 1,69 -1,90 (m, 1H), 0,99 -1,60 (m, 6H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 494 (M+H)+.
- Intermedio
- 17: (2E)-3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-2
- propenoato de etilo
- O
En un tubo sellado, una solución de trifluoro-metan-sulfonato de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepin-8-ilo (3,5 g, 6,53 mmol) en N,N-dimetil-formamida (30 ml) se trató con trietilamina (4,55 ml, 32,7 mmol), seguida por acrilato de etilo (3,56 ml, 32,7 mmol), y cloruro de bis-(trifenil-fosfina)paladio(II) (0,459 g, 0,653 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación sobre gel de sílice (EtOAc: hexanos = 1:6 a 2:1) proporcionó el compuesto del título (3,06 g, 94 %) como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3): ppm 8,21 (s, 1H), 7,85 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,30 -7,48 (m, 5H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,18 -4,30 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,44 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,08 -2,26 (m, 1H), 1,76 -1,93 (m, 1H), 1,38 -1,54 (m, 3H), 1,28 -1,35 (m, 3H), 1,03 -1,21 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 486 (M+H)+.
Intermedio 18: 3-amino-pentanodioato de dietilo
ONO
A una solución de ácido ß-glutámico (500 mg, 3,40 mmol) en EtOH (10 ml), se le añadió cloruro de tionilo (0,992 ml, 13,59 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano y una solución saturada de carbonato de potasio. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (702 mg, 97 %) como un aceite incoloro: 1H NMR (CDCl3) ppm 4,04 -4,27 (m, 4H), 3,46
-3,74 (m, 1H), 2,24 -2,60 (m, 4H), 1,09 -1,29 (m, 6H).
- Intermedio
- 19: 1,1-dióxido de (3R,5R)-8-(3-bromo-propil)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4
- benzotiazepina
- O
5 A una solución del 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-1propanol (84,2 mg, 0,189 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se le añadieron trifenil-fosfina (99 mg, 0,378 mmol), y tetrabromuro de carbono (125 mg, 0,378 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se dividió entre H2O y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación utilizando gel de sílice (EtOAc:hexanos = 10:90 a 50:50)
10 proporcionó el compuesto del título (78 mg, 80 %) como un aceite limpio: ES-LCMS m/z 508 (M+H)+.
Intermedio 20: Metan-sulfonato de 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4
benzotiazepin-8-il]-propilo
O
A una solución helada de 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin
15 8-il]-1-propanol (250 mg, 0,561 mmol) en diclorometano (10 ml), se le añadieron trietil-amina (0,235 ml, 1,683 mmol), y cloruro de metan-sulfonilo (0,048 ml, 0,617 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se dividió entre H2O y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida, para dar el producto del título (280 mg, 91 %) como un sólido amarillo claro: 1H NMR (CDCl3) ppm 7,82 (s, 1H), 7,27 -7,52 (m, 5H), 6,11 (s, 1H), 6,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
20 4,04 -4,26 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,31 -3,43 (m, 1H), 2,85 -3,07 (m, 4H), 2,46 -2,78 (m, 4H), 1,73 -2,27 (m, 4H), 1,35 -1,61 (m, 4H), 0,97 -1,34 (m, 8H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,80 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
- Intermedio
- 21: 4-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]
- butano-nitrilo
- O
25 A una solución del metan-sulfonato de 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propilo (90 mg, 0,172 mmol) en sulfóxido de dimetilo (5 ml), se le añadió cianuro de sodio (16,84 mg, 0,344 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante el fin de semana, y se dividió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación utilizando gel de sílice (EtOAc:hexanos = 10:90 a 1:1) proporcionó el compuesto del título
10
15
20
25
30
(76 mg, 95 %) como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3) ppm 7,81 (s, 1H), 7,26 -7,48 (m, 5H), 6,12 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,40 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,64 -2,80 (m, 2H), 2,29 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 -2,21 (m, 1H), 1,75 -1,98 (m, 3H), 1,37 -1,51 (m, 2H), 0,99 -1,35 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 455 (M+H)+.
Intermedio 22: 1,1-dióxido de (3R,5R)-8-(bromo-metil)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-ol
OO
El 1,1-dióxido de (3R,5R)-8-(bromo-metil)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (627 mg, 1,305 mmol) disuelto en diclorometano (20 ml) se trató con m-CPBA (292 mg, 1,305 mmol) con agitación a 0 ºC durante 1 hora, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la conversión completa hasta el producto. La mezcla de reacción se trató con Na2SO3 al 10 %, con agitación vigorosa durante 15 minutos, se diluyó con diclorometano, y la fase orgánica se aisló, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó sobre 40 g de gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para dar el 1,1-dióxido de (3R,5R)-8-(bromo-metil)-3-butil-3-etil-7(metiloxi)-5-fenil-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-ol (621 mg, 96 % de rendimiento) como una espuma blanca: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,79 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,04-1,37 (m, 4 H), 1,37-1,49 (m, 1 H), 1,58-1,71 (m, 1 H), 1,77-1,89 (m, 1 H), 2,01-2,14 (m, 1 H), 3,36-3,44 (m, 2 H), 3,45-3,55 (m, 3 H), 4,69 (s, 2 H), 6,15 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 7,30-7,72 (m, 5 H), 7,98 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H); LC-MS (ES+) m/z 496,1, 498,1 [M+H].
Intermedio 23: {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8il]-metil}-fosfonato de dietilo
O O
OPO S
El 1,1-dióxido de (3R,5R)-8-(bromo-metil)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-ol (171 mg, 0,344 mmol) disuelto en tolueno (10 ml) se trató con fosfito de trietilo (1,189 ml, 6,80 mmol), y después se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (30 X 150 milímetros, Columna C18 5 micrómetros, H2O Sunfire; se utilizaron MeCN + ácido trifluoro-acético al 0,05 % y H2O + ácido trifluoro-acético al 0,05 % como el sistema de solventes; del 15 al 100 %), para dar el {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-fosfonato de dietilo (48,5 mg, 25,4 % de rendimiento) como un aceite transparente: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,79 (t, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,82-0,93 (m, 3 H), 1,04-1,71 (m, 12 H), 1,91-2,02 (m, 1 H), 2,02-2,13 (m, 1 H), 3,13-3,28 (m, 2 H), 3,29-3,40 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,95 (m, J = 7,2, 7,2, 7,2, 7,2, 2,5 Hz, 4 H), 6,12 (s, 1 H), 6,28-6,38 (m, 1 H), 7,31-7,39 (m, 1 H), 7,42 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,46-7,60 (m, 2 H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,99-8,08 (m, 1 H); LC-MS (ES+) m/z 554,31 [M+H].
Intermedio 24: [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}imino)-dimetan-di-il]-bis-(fosfonato) de tetraetilo
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La {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4, 5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amina (155 mg, 0,37 mmol) se combinó con ácido tósico (catalítico) en tolueno (20 ml), y se concentró a sequedad para destilar azeotrópicamente cualquier H2O residual. Se añadieron para-formaldehído (11,2 mg, 0,37 mmol), y tolueno (5 ml), y la mezcla se calentó a 75 ºC con agitación vigorosa durante 30 minutos, después de cuyo tiempo, se añadió fosfito de dietilo (0,048 ml, 0,37 mmol). Después de 30 minutos, se añadió tetrahidrofurano (20 ml) a la mezcla, y la mezcla de reacción homogénea resultante se agitó durante la noche a 75 ºC. La mezcla se concentró a sequedad, y se purificó mediante RP-HPLC (columna 30 X 150 Sunfire bajo condiciones ácidas; se utilizaron MeCN + ácido trifluoro-acético al 0,05 % y H2O + ácido trifluoro-acético al 0,05 % como el sistema de solventes; del 30 % al 100 % durante 10 minutos, del 100 % al 100 % durante 12 minutos), para dar el [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-imino)-dimetan-di-il]-bis-(fosfonato) de tetraetilo (49,7 mg, 18,6 % de rendimiento) como un aceite amarillo: LC-MS (ES+) m/z 717,4 [M+H].
Intermedio 25: [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}amino)-metil]-fosfonato de dietilo
OO O
O O
La {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amina (45,8 mg, 0,110 mmol) se combinó con paraformaldehído (3,47 mg, 0,110 mmol), y fosfito de dietilo (0,014 ml, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml), y se agitó durante 16 horas a 75 ºC, después de cuyo tiempo, todo el solvente se fue, y la LCMS indicó la conversión del <20 %. El tetrahidrofurano se remplazó y se añadió fosfito de dietilo adicional (0,043 ml, 0,330 mmol), y la mezcla se calentó durante 24 horas adicionales a 75 ºC, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la conversión de aproximadamente el 50 %. Se añadió fosfito de dietilo adicional (0,150 ml, 1,16 mmol), y se continuó el calentamiento durante 24 horas, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó que se completó un 70 %. Se añadió para-formaldehído adicional (1,651 mg, 0,055 mmol), y se continuó el calentamiento durante 24 horas, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la conversión completa del material de partida hasta los productos mono-y di-sustituidos. La mezcla se concentró a sequedad, y se purificó sobre 24 g de gel de sílice, eluyendo con el 0 al 20 % de metanol/diclorometano, para dar el [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-metil]-fosfonato de dietilo deseado (36,3 mg, 58,3 % de rendimiento) como un aceite transparente: LC-MS (ES+) m/z 567,30 [M+H].
Intermedio 26: [(3R,5S)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metanol
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lentamente a 25 ºC y se agitó durante la noche. La solución se calentó a 65 ºC durante 3 horas; después se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el clorhidrato de norleucinato de etilo (149 g, 761 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco después de secarse a 50 ºC bajo un alto vacío durante 15 h.
Etapa 2: Una suspensión de sal de clorhidrato de norleucinato de etilo (149 g, 761 mmol) en diclorometano (1,352 ml) a 25 ºC, se trató con MgSO4 (92 g, 761 mmol), seguido por trietil-amina (223 ml, 1599 mmol) por goteo durante 1 hora. Después de agitar durante 1 hora, se añadió benzaldehído (77 ml, 761 mmol), por medio de un embudo de adición durante 30 minutos, seguido por MgSO4 adicional (92 g, 761 mmol). La suspensión se agitó a 25 ºC durante 60 horas, y después se filtró lavando con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío, y después se trituró con MTBE. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con MTBE. El filtrado se concentró al vacío, para dar un aceite amarillo claro (>95 % de rendimiento).
Etapa 3: Una mezcla de NaH (16,53 g, 413 mmol) en N,N-dimetil-formamida (293 ml) a 25 ºC se agitó durante 10 minutos, y después se enfrió a 0 ºC, después de lo cual, se añadió una solución de N-(fenil-metiliden)-norleucinato de etilo (81,8 g, 331 mmol) en N,N-dimetil-formamida (58,5 ml), por medio de una cánula en una forma por goteo. La reacción se calentó a 25 ºC y se agitó durante 2 h. Se añadió una solución de yodo-butano (44,6 ml, 364 mmol) en dimetil-formamida (29,3 ml), por medio de una cánula, y la mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 20 h. La reacción se vertió en NH4Cl saturado (250 ml), y MTBE (250 ml), y después se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con metil-terbutil-éter (1 vez). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4,), se filtraron, y se concentraron al vacío, para dar un aceite amarillo en un >95 % de rendimiento.
Etapa 4: Se trató el 2-butil-N-(fenil-metiliden)-norleucinato de etilo puro (112,3 g, 370 mmol) con HCl 1 N (444 ml, 444 mmol), y se agitó a 25 ºC durante 30 minutos. La reacción se lavó con hexanos (200 ml, 2 veces), entonces la capa acuosa se enfrió a 0 ºC, y se ajustó a un pH de 12 con una combinación de NaOH 3N y 6N. La mezcla acuosa se extrajo con metil-terbutil-éter (4 veces), entonces las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron al vacío, para dar el 2-butil-norleucinato de etilo (74 g, 93 % de rendimiento) como un aceite color amarillo.
Etapa 5: Una solución del 2-butil-norleucinato de etilo (37 g, 172 mmol) en tetrahidrofurano (275 ml) a 25 ºC se trató con LAH 2M (86 ml, 172 mmol) por medio de un embudo de adición durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 65 ºC y se agitó durante 2 horas; después se dejó llegar a la temperatura ambiente mientras que se agitaba durante la noche. La reacción se enfrió a 0 ºC, y después se trató en secuencia con H2O (7,82 ml), NaOH al 15 % (7,82 ml), y H2O (23,5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas, y después se filtró lavando con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró al vacío, para dar el 2-amino-2-butil-1-hexanol (29,8 g, >95 % de rendimiento) como un aceite amarillo espeso, el cual se solidificó después de reposar.
Etapa 6: Una solución de 2-amino-2-butil-1-hexanol (62,8 g, 362 mmol) en EtOAc (454 ml) a 25 ºC se trató con ácido cloro-sulfónico (29,1 ml, 435 mmol). La reacción se calentó a 40 ºC, y se agitó durante 3 horas, y después se enfrió a 25 ºC. La mezcla espesa se colocó en refrigerador durante la noche, y después se filtró, lavando con EtOAc frío. El sólido se secó para dar el sulfato ácido de 2-amino-butil-hexanosilo como un sólido blanco en un >50 % de rendimiento: 1H NMR (D2O) δ ppm 3,92 (s, 2H), 1,42 -1,65 (m, 4H), 1,02 -1,25 (m, 8H), 0,72 (t, J = 6,7 Hz, 6H).
Intermedio 29: Dietil-tiocarbamato de S-[5-bromo-4-(metiloxi)-2-(fenil-carbonil)-fenilo]
Etapa 1: A una solución de 2-bromo-1,4-bis-(metiloxi)-benceno (203 g, 934 mmol), y cloruro de benzoílo (125 ml, 1,074 mmol) en diclorometano (800 ml) a 5 ºC, se le añadió ácido tríflico (83 ml, 934 mmol) durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y después se calentó lentamente a reflujo suave, y se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió, y se añadió metanol (20 ml), y se continuó la agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en H2O helada y se agitó durante 1 hora. Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4, y se concentró hasta obtener un sólido color naranja. Se añadió MTBE (500 ml), y la mezcla se agitó durante la noche. El sólido resultante se filtró, se enjuagó con 1:1 de MTBE/hexanos, y se secó con aire, para proporcionar la [4-bromo-2,5-bis-(metiloxi)-fenil](fenil)-metanona (210,6 g, 70 %) como un sólido color gris claro: 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
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7,48 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,59 (s, 3H).
Etapa 2: Una solución de [4-bromo-2,5-bis-(metiloxi)-fenil](fenil)-metanona (290 g, 0,903 mol) en diclorometano (1,5 litros) se añadió por goteo durante una hora a una solución agitada de BCl3 1 M en diclorometano (1,13 litros, 1,13 mol), mientras que se mantenía la temperatura de reacción debajo de 5 ºC. La mezcla de reacción se agitó en o debajo de 0 ºC durante 30 minutos, y después se apagó mediante la adición lenta de metanol (500 ml) durante 30 minutos a 10 ºC. Se añadió HCl 2N (1 litros) a 15 ºC durante 30 minutos. Las capas se separaron, y la fase orgánica se concentró mediante evaporación giratoria hasta obtener aproximadamente 500 ml, y después se diluyó con hexanos. Los cristales amarillos resultantes se recolectaron mediante filtración, y se secaron con aire, para proporcionar la [4-bromo-2-hidroxi-5-(metiloxi)-fenil](fenil)-metanona (258 g, 93 %): 1H NMR (CDCl3) δ ppm 11,67 (s, 1H), 7,64 -7,72 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,71 (s, 3H).
Etapa 3: Se añadió terbutóxido de potasio sólido (116 g, 1,03 mol), en porciones, a una solución agitada de [4bromo-2-hidroxi-5-(metiloxi)-fenil](fenil)-metanona (253,33 g, 0,825 mol) en N,N-dimetil-formamida (800 ml), mientras que se mantenía la temperatura interna debajo de 20 ºC. Se mantuvo agitando después de enfriarse, durante 15 minutos, hasta que la temperatura interna fue de aproximadamente 0 ºC. El baño helado se removió y se continuó la agitación durante 30 minutos con calentamiento a una temperatura interna de 6 ºC. Se añadió entonces una solución de cloruro de N,N-dietil-tiocarbamoílo (150 g, 0,99 mol) en N,N-dimetil-formamida (300 ml) en una corriente lenta durante 5 minutos. La mezcla oscura resultante después se calentó a 60 ºC y se mantuvo durante 3 h. La mezcla se diluyó con metil-terbutil-éter (1,5 litros) y H2O (1,5 litros), y después se agitó rápidamente. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con metil-terbutil-éter (1,5 litros). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 0,2N (1,5 litros, 2 veces), y una vez con salmuera (1 litros). La fase orgánica color rojo oscuro se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró hasta obtener 1 litro de una suspensión espesa, seguida por heptano. Los sólidos se recolectaron mediante filtración lavando con heptano, y se secaron con aire, para proporcionar el dietil-tiocarbamato de O-[5-bromo-4-(metiloxi)-2-(fenil-carbonil)-fenilo] (301,3 g, 86 %) como un sólido color naranja claro: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 -7,45 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,06 (q, 6H)
Etapa 4: Una mezcla agitada del dietil-tiocarbamato de O-[5-bromo-4-(metiloxi)-2-(fenil-carbonil)-fenilo] (301 g, 0,71 mol) en difenil-éter (1 litros) se calentó gradualmente hasta una temperatura interna de 215 ºC durante 1 hora, y se mantuvo a esta temperatura durante 3,5 h. La solución oscura se enfrió a 100 ºC, y se trató con Darco G-60 (20 g). La mezcla además se enfrió a 70 ºC con agitación, y se filtró a través de Celite, lavando con heptano. El filtrado se diluyó con heptano (4 litros) con enfriamiento a 5 ºC, y se añejó a 0 ºC durante 30 minutos. El sobrenadante se removió mediante decantación, y los sólidos restantes se trituraron con hexanos. Los sólidos restantes se disolvieron en diclorometano y se concentraron al vacío hasta obtener un sólido, el cual se trituró con hexanos y se recolectó mediante filtración. El material se secó bajo un alto vacío, para proporcionar el dietiltiocarbamato de S-[5-bromo-4-(metiloxi)-2-(fenil-carbonil)-fenilo] (224 g, 74 %) como un sólido color gris oscuro: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7,72 -7,82 (m, 3H), 7,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,15-3,29 (s a, 2H), 3,02-3,15 (s a, 2H), 0,68 -1,09 (m, 6H).
Intermedio 30: [2-[(2-amino-2-butil-hexanosil)-tio]-4-bromo-5-(metiloxi)-fenil](fenil)-metanona
Una suspensión de dietil-tiocarbamato de S-[5-bromo-4-(metiloxi)-2-(fenil-carbonil)-fenilo] (Intermedio 29) (15 g, 35,5 mmol) en EtOH (75 ml) se trató con KOH 6M (23,68 ml, 142 mmol), y después se calentó a reflujo durante 3 h. La reacción se diluyó con EtOH adicional (200 ml), y después se calentó a 70 ºC durante 15 h. La reacción se concentró hasta obtener un aceite color rojo oscuro espeso. En un matraz separado, el sulfato ácido de 2-aminobutil-hexanosilo (9,90 g, 39,1 mmol) se disolvió en H2O (25 ml), y después se calentó a 85 ºC, después lo cual, se añadió la solución de tiofenolato en H2O por medio de pipeta. El tiofenolato residual se transfirió con EtOH y H2O mínimos. La mezcla de reacción se agitó a 85 ºC durante 15 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se vertió en H2O y se extrajo con diclorometano (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron al vacío, para dar un aceite color rojo espeso. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice utilizando DCM/MeOH con NH4OH al 1 % (gradiente desde 100/0 % hasta 90:10 durante 30 minutos), para dar la [2-[(2-amino-2-butil-hexanosil)-tio]-4-bromo-5-(metiloxi)fenil](fenil)-metanona (16,3 g, 96 % de rendimiento) como un aceite espeso rojo: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7,76 -7,83 (m, 3H), 7,60 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,81 (s, 2H), 0,78 -1,55 (m, 18H);
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O OO S H
ON H
Una solución del [3,3-dibutil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metanol (415 mg, 0,931 mmol) en diclorometano (9313 microlitros) a 25 ºC se trató con peryodinano Dess-Martin (415 mg, 0,978 mmol), y se agitó durante 1 hora. La reacción se filtró a través de un cojín delgado de SiO2 lavando con EtOAC, y entonces el filtrado se concentró al vacío, para dar un sólido blanco. El residuo se purificó mediante cromatografía en SiO2 utilizando un gradiente de hexanos/EtOAc, para dar el 1,1-dióxido de 3,3-dibutil-7-(metiloxi)-5fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carbaldehído (310 mg, 75 % de rendimiento) como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3) ppm 10,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,32 -7,56 (m, 5H), 6,30 (s, 1H), 6,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,47 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,12 -2,29 (m, 1H), 1,78 -1,92 (m, 1H), 1,03 -1,61 (m, 10H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LC-MS (ES+) m/z 444,2 [M+H].
Intermedio 37: {[3,3-dibutil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-fosfonato de dietilo
Oimagen169 O
O
PO O
ON
H
Etapa 1: Una solución de imidazol (306 mg, 4,49 mmol) en diclorometano (2,7 ml) a 0 ºC, se trató con trifenil-fosfina (589 mg, 2,244 mmol), seguida por Br2 (116 microlitros, 2,244 mmol). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió lentamente una solución de [3,3-dibutil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8il]-metanol (Intermedio 35) (500 mg, 1,122 mmol) en diclorometano (2,7 ml), y entonces la reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h. La reacción se trató con Na2SO3 acuoso al 10 %, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron a través de un cojín de SiO2, y se concentraron al vacío, para dar el 1,1-dióxido de 8-(bromo-metil)-3,3-dibutil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepina (571 mg, >99 % de rendimiento).
Etapa 2: Una solución del 1,1-dióxido de 8-(bromo-metil)-3,3-dibutil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepina (571 mg, 1,123 mmol) en tolueno (5,3 ml) a 25 ºC, se trató con fosfito de trietilo (295 microlitros, 1,684 mmol), y después se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se concentró al vacío hasta obtener un aceite, y después se purificó mediante cromatografía en SiO2 utilizando 4:1 de EtOAc:hexanos hasta el 100 % de EtOAc, para dar el {[3,3-dibutil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-fosfonato de dietilo (285 mg, 44,9 % de rendimiento): 1H NMR (CDCl3) ppm 7,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,29 -7,68 (m, 5H), 6,16 (s, 1H), 6,06 (s a, 1H), 3,95 -4,18 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,43 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,15 -3,26 (m, 2H), 3,04 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,09 -2,30 (m, 1H), 1,79 -1,94 (m, 1H), 1,04 -1,63 (m, 16H), 0,92 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LC-MS (ES+) m/z 566,4 [M+H].
Intermedio 38: Trifluoro-metan-sulfonato de (3R,5R)-3-butil-3-etil-8-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepin-7-ilo
OO O
S
FO SO imagen183 N
HFF imagen184 O
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40
Una solución de 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-8-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-7-ol (9,24 g, 22,90 mmol), y piridina disuelta en diclorometano (300 ml) se trató con anhídrido tríflico (4,64 ml, 27,5 mmol), se disolvió en diclorometano (80 ml) por goteo con agitación, y se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la conversión completa. La mezcla de reacción se lavó dos veces con HCl diluido, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró hasta obtener una espuma color naranja: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,75 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,94 -1,29 (m, 4 H), 1,47 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,67 -1,80 (m, 1 H), 1,95 -2,07 (m, 1 H), 2,80 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,27 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,76 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 5,86 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 7,27 -7,52 (m, 5 H), 7,79 (s, 1 H).
Intermedio 39: 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-N,N-dimetil-8-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-7-amina
El trifluoro-metan-sulfonato de (3R,5R)-3-butil-3-etil-8-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-7-ilo (5,57 g, 10,40 mmol), Pd2(dba)3 (0,286 g, 0,312 mmol), 2-bifenilil-diterbutil-fosfina (0,372 g, 1,248 mmol), y K3PO4 (2,318 g, 10,92 mmol), se combinaron en 1,2-dimetoxi-etano (DME) (10 ml), y se agitaron durante 10 minutos, mientras que se purgaba con N2. Se añadió dimetil-amina 2M en tetrahidrofurano (40 ml, 80 mmol), y la mezcla se calentó durante 16 horas a 100 ºC en un baño de aceite, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la conversión del >90 % con formación significativa de fenol. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se dividió entre diclorometano y NaHCO3 acuoso, y la fase orgánica se aisló, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó sobre 330 g de gel de sílice, eluyendo con el 20 al 40 % de EtOAc/hexanos, para dar el 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-N,N-dimetil-8(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-7-amina (3,12 g, 7,25 mmol, 69,7 % de rendimiento) como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,68 -0,87 (m, 6 H), 0,96 -1,29 (m, 4 H), 1,33 -1,54 (m, 2 H), 1,64 -1,83 (m, 1 H), 2,00 -2,12 (m, 1 H), 2,46 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 2,53 (s, 6 H), 3,06 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 3,51 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 5,85 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 7,26 -7,34 (m, 1 H), 7,34 -7,46 (m, 5 H); LC-MS (ES+) m/z 431,33 [M+H].
Intermedio 40: 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-7-(dimetil-amino)-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-ol
HO
El 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-N,N-dimetil-8-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-7-amina (5,25 g, 12,19 mmol) disuelto en diclorometano (100 ml) se trató con cloruro de aluminio (6,50 g, 48,8 mmol) durante 2 horas a 23 ºC, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la conversión completa pero con la formación significativa de subproductos. La mezcla se apagó con H2O helada, y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La mezcla se extrajo cuatro veces con diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a sequedad. El pH de la fase acuosa se ajustó a 13 con NaOH 6N, la mezcla se extrajo cuatro veces con diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a sequedad. Los extractos a un pH de 1 (1,47 g), y los extractos a un pH de 13 (1,01 g) se combinaron y se purificaron sobre 220 g de gel de sílice, eluyendo con el 15 al 45 % de EtOAc/hexanos, para dar el 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-7-(dimetil-amino)-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-ol (1,76 g, 4,22 mmol, 34,7 % de rendimiento) como un vidrio bronceado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,69 -0,83 (m, 6 H), 0,96 -1,28 (m, 4 H), 1,31 -1,54 (m, 2 H), 1,65 -1,77 (m, 1 H), 2,00 -2,12 (m, 1 H), 2,38 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,04 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,33 (s, 6 H), 3,45 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 5,80 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 7,23 -7,33 (m, 1 H), 7,33 -7,52 (m, 5 H), 9,81 (s, 1 H). LC-MS (ES-) m/z 415,18 [M-1]; LC-MS (ES+) m/z 417,20 [M+H].
Intermedio 41: Trifluoro-metan-sulfonato de (3R,5R)-3-butil-7-(dimetil-amino)-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-ilo
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F
A una solución del 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-7-(dimetil-amino)-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin8-ol (1,24 g, 2,98 mmol) en diclorometano (10 ml) a 22 ºC, se le añadió piridina (0,602 ml, 7,44 mmol), seguida por anhídrido tríflico (0,603 ml, 3,57 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó dos veces con H2O, y la capa orgánica se aisló, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó sobre 330 g de sílice, eluyendo con diclorometano, para dar el trifluorometan-sulfonato de (3R,5R)-3-butil-7-(dimetil-amino)-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8ilo (1,42 g, 2,59 mmol, 87 % de rendimiento) como una espuma blanca: LC-MS (ES+) m/z 549,17 [M+H].
Intermedio 42: 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-7-(dimetil-amino)-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8carbonitrilo
OO
N
El trifluoro-metan-sulfonato de (3R,5R)-3-butil-7-(dimetil-amino)-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-ilo (1,42 g, 2,59 mmol) disuelto en N,N-dimetil-formamida (5 ml) se combinó con diciano-zinc (0,456 g, 3,88 mmol), Pd2(dba)3 (0,012 g, 0,013 mmol), y DPPF (0,016 g, 0,028 mmol), y se purgó con N2. La mezcla se calentó a 80 ºC durante 16 horas, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó aproximadamente el 25 % de conversión. La mezcla de reacción se purgó durante 1 hora con N2, se añadieron diciano-zinc (0,456 g, 3,88 mmol), Pd2(dba)3 (0,036 g, 0,039 mmol), y DPPF (0,050 g, 0,091 mmol) adicionales, y la mezcla se purgó durante 30 minutos adicionales con N2. La mezcla resultante se calentó a 80 ºC durante 40 horas, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la formación significativa de subproductos. La mezcla se dividió entre EtOAc/H2O y se filtró a través de Celite. La fase orgánica se aisló, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó sobre 120 g de gel de sílice eluido con el 20 al 100 % de EtOAc/hexanos, para dar el 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-7-(dimetil-amino)-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carbonitrilo (contaminado con fenol) (340 mg, 0,799 mmol, 30,9 % de rendimiento: LC-MS (ES-) m/z 424,18 [M-1], LC-MS (ES+) m/z 426,35 [M+H].
Intermedio 43: 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-7-(dimetil-amino)-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8carbaldehído
O OO S H
El 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-7-(dimetil-amino)-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carbonitrilo (340 mg, 0,799 mmol) disuelto en tolueno (5 ml) se trató con DIBAL-H 1 M en tolueno (0,919 ml, 0,919 mmol) a 0 ºC, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó aproximadamente el 20 % de conversión. Se añadió DIBAL-H 1 M adicional (131 mg, 0,919 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó el >80 % de conversión. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se apagó con HCl 1 N. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó sobre 40 g de gel de sílice
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eluido con el 20 al 40 % de EtOAc/hexanos, para dar el 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-7-(dimetil-amino)-3-etil-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carbaldehído (40 mg, 0,093 mmol, 11,7 % de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,74 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 0,93 -1,27 (m, 4 H), 1,29 -1,55 (m, 2 H), 1,64 -1,82 (m, 1 H), 2,01 -2,21 (m, 1 H), 2,64 -2,73 (m, 1 H), 2,75 (s, 6 H), 3,06 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,56 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 5,85 -5,93 (m, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 7,26 -7,52 (m, 5 H), 8,21 (s, 1 H), 9,94 (s, 1 H).
Intermedio 44: 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-N-metil-N,7-bis-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-carboxamida
A una solución del 1,1-dióxido del ácido (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin8-carboxílico (Intermedio 4, 174 mg, 0,403 mmol) en N,N-dimetil-formamida (5 ml), se le añadieron clorhidrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (59,0 mg, 0,605 mmol), DIEA (0,282 ml, 1,613 mmol), y HATU (307 mg, 0,806 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se dividió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en SiO2 (EtOAc:Hex = 1:3 a 3:1) proporcionó el compuesto del título (168 mg, 95 % puro, 83 %) como un aceite amarillo claro: ES-LCMS m/z 475 (M+H)+.
Intermedio 45: {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metiliden}-propanodioato de dietilo
A una solución del 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8carbaldehído (Intermedio 9, 109 mg, 0,262 mmol) en tolueno (3 ml), se le añadieron malonato de dietilo (0,048 ml, 0,315 mmol), y piperidina (0,013 ml, 0,131 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en SiO2 (EtOAc/Hex = 10:90 a 80:20) proporcionó el compuesto del título (146 mg, 90 % puro, 90 %) como un aceite
- amarillo claro: ES-LCMS m/z 558 (M+H)+ .
- Intermedio 46:
- EtO2C EtO2C
-
imagen210 O CO2Et S O
- EtO2C
-
O
imagen211 N
A una solución del malonato de dietilo (0,096 ml, 0,628 mmol) en etanol (3 ml), se le añadió etóxido de sodio (0,254 ml, 0,681 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y se trató con una solución de {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metiliden}-propanodioato de dietilo (Intermedio 45, 146 mg, 0,262 mmol) en etanol (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido acético a un pH de 3 a 4, y se concentró
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parcialmente bajo presión reducida para remover los solventes orgánicos. El residuo se dividió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó, (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación utilizando gel de sílice (EtOAc:Hex=1:5 a 2:1) proporcionó el compuesto del título (78, 120 mg, 84 % puro, 53 %) como un aceite incoloro: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7,97 (s, 1H), 7,26 -7,48 (m, 5H), 6,08 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,43 (s a, 1H), 4,04 -4,20 (m, 6H), 3,86 -4,03 (m, 4H), 3,37 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,07 -2,23 (m, 2H), 2,04 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 1,74 -1,90 (m, 1H), 1,34 -1,54 (m, 2H), 1,17 -1,27 (m, 8H), 0,97 -1,10 (m, 6H), 0,66 -0,92 (m, 6H); ES-LCMS m/z 718 (M+H)+.
Intermedio 47: 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]carbonil}-amino)-pentanodioato de dimetilo
Al 1,1-dióxido del ácido (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carboxílico (Intermedio 4, 100 mg, 0,232 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadieron di-isopropil-etil-amina (0,202 ml, 1,159 mmol), y HATU (88 mg, 0,232 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, seguido por la adición de 3-amino-pentanodioato de dimetilo (81 mg, 0,463 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entonces entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación sobre gel de sílice utilizando MeOH:DCM = 0:100 a 10:90, proporcionó el compuesto del título (212 mg, 63 % puro, 98 %): ES-LCMS m/z 589 (M+H)+.
Intermedio 48: 3-amino-pentanodioato de dimetilo
Se añadió (2Z)-3-amino-2-pentenodioato de dimetilo (613 g, 3,54 mol), en porciones al ácido trifluoro-acético (3,15 litros) con agitación, mientras que se mantenía la temperatura de reacción debajo de 30 ºC con enfriamiento externo. Después de que se disolvieron la mayoría de los sólidos, se añadió por goteo BH3-THF 1 M (1,53 litros, 1,53 mol), durante 1 hora, mientras que se mantenía la temperatura de reacción entre 18 ºC y 21 ºC. La mezcla de reacción se enfrió a 10 ºC, y se apagó por goteo mediante la adición de agua (500 ml) durante 5 minutos, mientras que se mantenía la temperatura de reacción entre 10 ºC y 15 ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se filtró. El filtrado se concentró para remover la mayor parte del ácido trifluoro-acético, y el material resultante se disolvió en CH2Cl2 (4 litros). La solución de CH2Cl2 se añadió lentamente a una solución agitada de K3PO4 (3 kg) en agua (3 litros) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó rápidamente durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 litros). Las capas de CH2Cl2 combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron, para proporcionar el 3-amino-pentanodioato de dimetilo (568 g) como un líquido dorado: 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3,56 (s, 6 H), 3,35 (m, 1 H), 2,42 (dd, J = 16Hz, J = 5,3 Hz, 2 H), 2,29 (dd, J = 16 Hz, J = 8Hz, 2 H), 1,93 (s a, 2 H).
Intermedio 49: 3-amino-pentanodioato de dimetilo (sal de ácido acético)
Una solución de 3-amino-pentanodioato de dimetilo (568 g, 3,24 mol) en terbutil-metil-éter (2,3 litros) se enfrió en un baño de hielo, y se añadió por goteo ácido acético helado (195 g, 3,24 mol), mientras que se mantenía la temperatura de reacción a aproximadamente 15 ºC. La mezcla resultante se sembró con una pequeña cantidad del producto cristalino deseado, y se agitó durante 90 minutos con enfriamiento a 5 ºC. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, y se lavó con 1:1 de terbutil-metil-éter/heptano. La torta del filtro se secó al vacío, para proporcionar la sal de ácido acético del 3-amino-pentanodioato de dimetilo como un sólido blanquecino (640 g): 1H NMR (DMSO-d6) ppm 5,30 (s a, 3 H), 3,56 (s, 6 H), 3,36 (m, 1 H), 2,44 (dd, J = 16, J = 5, 2 H), 2,31 (dd, J = 16, J = 8, 2 H), 1,86 (s, 3 H).
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S
OH O
Se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, paso 1, por medio de acoplamiento de amida de HATU, utilizando el ácido amino-metan-sulfónico (0,013 g, 0,116 mmol), y 1,1-dióxido del ácido (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carboxílico (50 mg, 0,12 mmol), para dar el compuesto del título (45 mg, 73 %): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8,47 (s, 1 H) 8,28 (t parcialmente resuelto, J = 5,72 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 3,62Hz, 5 H) 6,29 (s a, 1 H) 6,02 (s a, 1 H) 3,43-4,72 (m, 6 H + H2O) 3,22 (s a, 1 H) 2,14 (s a, 1 H) 1,80 (s a, 1 H) 1,45 (s a, 2 H) 0,93-1,32 (m, 5 H) 0,63-0,93 (m, 6 H); ES-LCMS m/z 525 (M+H)+.
Ejemplo 3: Ácido 2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin8-il]-carbonil}-amino)-etan-sulfónico, trifluoro-acetato
S
HO H ON
Se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, paso 1, por medio de acoplamiento de amida de HATU, utilizando taurina (0,014 g, 0,116 mmol), y 1,1-dióxido del ácido (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-carboxílico (0,050 g, 0,116 mmol). La purificación por medio de RP-HPLC (Columna Sunfire C18 30x150 H2O) utilizando MeCN/H2O, del 10 al 100 %, con ácido trifluoro-acético al 0,1 % como la fase móvil durante 8 minutos, proporcionó el compuesto del título (0,015 g, 19 %): 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) ppm 8,74 (s, 1 H) 7,487,72 (m, 5 H) 6,68 (s, 1 H) 6,47 (s, 1 H) 4,02 (d, J = 15,83 Hz, 1 H) 3,75-3,83 (m, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 3,55 (d, J = 15,83 Hz, 1 H) 2,91-3,02 (m, 2 H) 2,77 (s a, 1 H) 2,13 (s a, 2 H) 1,66 (s, 1 H) 1,43 (d, J = 6,55 Hz, 3 H) 1,02 (t parcialmente resuelto, J = 7,48 Hz, 4 H) 0,91 (t, J = 7,13 Hz, 3 H); ES-LCMS m/z 539 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 4: Ácido 2,2'-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepin-8-il]-carbonil}-imino)-diacético, clorhidrato
HO
Se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, por medio de acoplamiento de amida de HATU, utilizando iminoacetato de dietilo (0,022 g, 0,116 mmol), y 1,1-dióxido del ácido (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carboxílico (0,050 g, 0,116 mmol), seguido por LiOH (10 mg, 0,24 mmol) bajo condiciones de hidrólisis, para dar el compuesto del título (0,045 g, 63 %): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,76 (s a, 2 H) 7,73 (s, 1 H) 7,22-7,60 (m, 5 H) 6,15 (s, 1 H) 5,97 (s a, 1 H) 4,15 (s a, 2 H) 3,86 (s a, 2 H) 3,01-3,53 (m, 4 H + H2O) 2,08 (s a, 1 H) 1,66-1,91 (m, 1 H) 0,95-1,63 (m, 7 H) 0,64-0,92 (m, 6 H); ES-LCMS m/z 547 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 5: Ácido [(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metan-sulfónico, sal de trifluoro-acetato
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A una solución de (3R,5R)-8-(bromo-metil)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-1,1dióxido (0,100 g, 0,21 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), se le añadió una solución de sulfito de sodio (131 mg, 1,04 mmol) en H2O (1 ml). La mezcla se agitó bajo reflujo durante la noche, y después se concentró al vacío, y la mezcla de reacción cruda se lavó con HCl 1 N. El sobrenadante se decantó, dejando un sólido gomoso blanco, el cual se trituró con dicloro-metano y hexanos, para dar un sólido que se recolectó por medio de filtración. La purificación se llevó a cabo utilizando la HPLC de preparación Agilent (empaque C18 con MeCN, H2O con ácido trifluoro-acético al 0,1 % como la fase móvil), para dar el compuesto del título (83 mg, 66 %) como una sal de trifluoro-acetato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,17 (s a, 1 H) 7,59 (s a, 5 H) 6,33 (s a, 2 H) 3,14-4,46 (m, 6 H
+ H2O) 2,02 (s a, 2 H) 1,60 (s a, 1 H) 1,33 (s a, 3 H) 0,62-1,13 (m, 7 H); ES-LCMS m/z 482 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 6: Ácido {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-fosfónico, sal de clorhidrato
Etapa 1: Se preparó de una forma análoga al Ejemplo 5, por medio de alquilación, utilizando fosfito de trietilo (0,352 ml, 2,01 mmol), y 1,1-dióxido de (3R,5R)-8-(bromo-metil)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepina (0,920gramos, 1,92 mmol) en tolueno (10 ml).
Etapa 2: El éster de fosfonato a partir del paso anterior, se disolvió en 2 ml HCl 6 N y 1 ml EtOH; después se calentó a reflujo durante 6 h. La reacción se enfrió, y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOH, y después se concentró, para dar el compuesto del título (0,86 g, 85 %) como una sal de clorhidrato: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) ppm 8,04 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) 7,57 (s, 5 H) 6,46 (s, 1 H) 6,36 (s, 1 H) 3,79 (d, J = 15,51 Hz, 1 H) 3,58 (s, 3 H) 3,45 (d, J = 15,51 Hz, 1 H) 3,16-3,25 (m, 1 H) 2,99-3,12 (m, 2 H) 2,68 (s a, 1 H) 1,97 (dd, J = 14,15, 7,12 Hz, 2 H) 1,64 (dd, J = 14,15, 7,32 Hz, 1 H) 1,23-1,46 (m, 3 H) 0,98 (t, J = 7,41 Hz, 4 H) 0,89 (t, J = 6,88 Hz, 3 H); ES-LCMS m/z 482 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 7: Ácido 2,2'-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-imino)-diacético, sal de clorhidrato
OH
Etapa 1: A una solución en MeCN de (3R,5R)-8-(bromo-metil)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-1,1-dióxido (77 mg, 0,16 mmol), se le añadió ácido dietil-imino-diacético (33 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante 4 horas, y después se enfrió y se concentró hasta obtener un aceite espeso. La cromatografía sobre sílice utilizando hexanos/EtOAc proporcionó un aceite transparente.
Etapa 2: Se añadieron H2O y tetrahidrofurano al producto a partir del paso 1, junto con LiOH (15 mg, 0,36 mmol), y la
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mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente para hidrolizar el ácido diacético. La mezcla de reacción se concentró hasta la mitad del volumen, y se añadió HCl 1 N para acidificar el contenido de la reacción, y entonces los orgánicos se extrajeron 2 veces con dicloro-metano. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se trituró (DCM/EtOAc), se filtró, y se secó. El material se volvió a disolver en dicloro-metano/EtOAc/MeOH, y después se concentró hasta obtener un sólido, y se mantuvo bajo N2 durante la noche para secarse. Se obtuvo el compuesto del título como una sal de clorhidrato, como un sólido blanco. (45 mg, 47 % en 2 pasos): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,36 (s a, 2 H) 8,03 (s, 1 H) 7,167,55 (m, 5 H) 6,09 (s, 1 H) 5,95 (s a, 1 H) 3,81 (s a, 2 H) 3,16-3,59 (m, 26 H) 3,07 (d, J = 14,83 Hz, 1 H) 2,51 (s a, 14 H) 2,08 (s a, 1 H) 1,75 (s a, 1 H) 0,98-1,56 (m, 8 H) 0,62-0,90 (m, 6 H); ES-LCMS m/z 533 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 8: 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-carboxamida
Una mezcla de 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8carbonitrilo (38 mg, 0,092 mmol), y K2CO3 (25 mg, 0,184 mmol) en sulfóxido de dimetilo (1 ml) se enfrió a 0 ºC, y se añadió por goteo H2O2 al 30 % en peso/peso (0,016 ml, 0,153 mmol),. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente, y después se agitó durante 2 h. Se añadió H2O, y entonces el pecipitante resultante se filtró y se secó, para dar el compuesto del título (40 mg, 95 %): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,81 (s, 1 H) 6,51-6,76 (m, 5 H) 5,58 (s, 1 H) 5,31 (s, 1 H) 2,85 (s, 3 H) 2,74 (d, J = 14,92 Hz, 1 H) 2,36 (d, J = 14,92 Hz, 1 H) 1,87 (s, 2 H) 1,41-1,55 (m, 1 H) 0,96-1,13 (m, 1 H) 0,75-0,91 (m, 1 H) 0,61-0,75 (m, 1 H) 0,25-0,59 (m, 4 H) 0,13 (t, J = 7,37 Hz, 3 H) 0,03 (t, J = 6,82 Hz, 3 H); ES-LCMS m/z 431 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 9: Ácido (2E)-3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepin-8-il]-2-propenoico, sal de amonio
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A una solución de (2E)-3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8il]-2-propenoato de etilo (300 mg, 0,618 mmol) en una mezcla de 1:1:1 de tetrahidrofurano/MeOH/H2O (15 ml), se le añadió hidróxido de litio (74,0 mg, 3,09 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para remover los solventes orgánicos. La capa acuosa resultante se acidificó a un pH de 1 con ácido clorhídrico 1 N, y entonces la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con H2O, salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación utilizando HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con NH3-H2O al 0,5 %) proporcionó el compuesto del título (201 mg, 65 %, como una sal de amonio) como un sólido blanco: 1H NMR (MeOH-d4): ppm 8,06 (s, 1H), 7,27 -7,48 (m, 5H), 6,30 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,49 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,52 -2,76 (m, 4H), 2,11 -2,28 (m, 1H), 1,69 -1,84 (m, 1H), 1,56 (s, 1H), 1,42 (s, 1H), 1,04 -1,33 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,78 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 458 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 10: Ácido 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propanoico
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Etapa 1: Una mezcla de (2E)-3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-2-propenoato de etilo (0,27 g, 0,556 mmol), y Pd/C al 10 % (0,012 g) en EtOH (10 ml) a temperatura ambiente, se hidrogenó bajo una atmósfera de hidrógeno a 1 atmósfera durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró bajo presión reducida, para dar el 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]propanoato de etilo (182 mg, 57 %) como un aceite transparente: ES-LCMS m/z 488 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución del 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propanoato de etilo (172 mg, 0,353 mmol) en una mezcla de 1:1:2 de tetrahidrofurano/MeOH/H2O (12 ml), se le añadió hidróxido de litio (84 mg, 3,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se concentró parcialmente bajo presión reducida para remover los solventes orgánicos. La capa acuosa resultante se acidificó entonces a un pH de 1 a 2 con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (149 mg, 87 %) como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3): ppm 7,85 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,0 Hz, 5H), 5,97 -6,32 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,41 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,78 -2,95 (m, 2H), 2,48 2,66 (m, 2H), 2,09 -2,39 (m, 1H), 1,77 -1,97 (m, 1H), 1,13 -1,38 (m, 5H), 0,98 -1,14 (m, 1H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 458 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 11: 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-N-(metil-sulfonil)-propanamida
OO
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A una solución del ácido 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin8-il]-propanoico (50 mg, 0,109 mmol) en una mezcla de 2:1 de DCM/THF (6 ml), se le añadieron EDC (25,03 mg, 0,131 mmol), DMAP (15,95 mg, 0,131 mmol), y metan-sulfonamida (12,42 mg, 0,131 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se dividió entre H2O y dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) proporcionó el compuesto del título (25 mg, 34 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3) ppm 7,84 (s, 1H), 7,44 -7,65 (m, 5H), 6,61 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,84 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,05 -3,20 (m, 1H), 2,73 -2,85 (m, 1H), 2,46 -2,67 (m, 2H), 2,25 -2,39 (m, 1H), 2,06 -2,20 (m, 1H), 1,69 -1,96 (m, 2H), 1,26 -1,48 (m, 3H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 537 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 12: 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-N-hidroxi-propanamida
A una solución del ácido 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin8-il]-propanoico (50,1 mg, 0,109 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se le añadieron EDC (41,8 mg, 0,218 mmol), DMAP (39,9 mg, 0,327 mmol), y clorhidrato de hidroxilamina (37,9 mg, 0,545 mmol). La mezcla de reacción se agitó
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a temperatura ambiente durante la noche, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre H2O y dicloro-metano, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) proporcionó el compuesto del título (24 mg, 35 %, sal de ácido trifluoroacético) como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3): ppm 7,74 -7,85 (m, 1H), 7,40 -7,68 (m, 5H), 6,60 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,84 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,51 -3,63 (m, 3H), 3,46 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,84 -3,05 (m, 1H), 2,45 -2,79 (m, 2H), 2,23 -2,42 (m, 1H), 1,69 -2,23 (m, 4H), 1,28 -1,52 (m, 3H), 0,92 -1,13 (m, 4H), 0,76 -0,92 (m, 3H); ES-LCMS m/z 475 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 13: Ácido ({3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propanoil}-amino)-metan-sulfónico
A una solución del ácido 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin8-il]-propanoico (50 mg, 0,109 mmol) en una mezcla de 2:1 de DCM/THF (6 ml), se le añadieron EDC (62,6 mg, 0,326 mmol), DMAP (39,9 mg, 0,326 mmol), y EDC (62,6 mg, 0,326 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se dividió entre H2O y dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) proporcionó el compuesto del título (11,4 mg, 18 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3) ppm 7,85 (s, 1H), 7,35 -7,77 (m, 5H), 6,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,21 -3,50 (m, 2H), 2,92 (s a, 1H), 2,58 -2,80 (m, 2H), 2,12 -2,52 (m, 2H), 1,69 -1,97 (m, 2H), 1,31 (m, 3H), 0,63 -0,99 (m, 6H); ES-LCMS m/z 553 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 14: N-{3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propanoil}-glicina
Etapa 1: A una solución del ácido 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propanoico (50 mg, 0,109 mmol) en dicloro-metano (4 ml), se le añadieron di-isopropil-etil-amina (0,095 ml, 0,544 mmol), HATU (124 mg, 0,326 mmol), y clorhidrato de metil-éster de glicina (19,39 mg, 0,218 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se dividió entre H2O y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación sobre gel de sílice (MeOH:DCM = 0:100 a 10:90) proporcionó el N-{3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-propanoil}-glicinato de metilo (45 mg, 76 %) como un aceite transparente: ES-LCMS m/z 531 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución del N-{3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propanoil}-glicinato de metilo (43 mg, 0,081 mmol) en una mezcla de 2:1:1 de THF/MeOH/H2O (8 ml), se le añadió hidróxido de litio (1,941 mg, 0,081 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se concentró parcialmente para remover los solventes orgánicos. La capa acuosa resultante se diluyó con H2O y se acidificó a un pH de 1 con ácido clorhídrico 1 N. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación sobre gel de sílice (MeOH:DCM = 0:100 a 10:90) proporcionó el producto del título (21 mg, 47 %) como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3) ppm 7,83 (s, 1H), 7,31 -7,62 (m, 5H), 6,02 -6,37 (m, 3H), 3,89 (s a, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,34 -3,44 (m, 1H), 3,14 -3,33 (m, 1H), 3,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,70 -2,90 (m, 1H), 2,27 -2,66 (m, 3H), 1,76 -1,96 (m, 1H), 0,49 -0,93 (m, 13H); ES-LCMS m/z 515 (M-H)-.
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Ejemplo de referencia 15: Ácido 2-({3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepin-8-il]-propanoil}-amino)-etan-sulfónico, sal de trifluoro-acetato
A una solución del ácido 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin8-il]-propanoico (50 mg, 0,109 mmol) en una mezcla de 2:1 de DCM/THF (6 ml), se le añadieron EDC (25,03 mg, 0,131 mmol), DMAP (15,95 mg, 0,131 mmol), y taurina (16,34 mg, 0,131 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se dividió entre H2O y dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) proporcionó el compuesto del título (4,6 mg, 7 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3) ppm 7,40 -8,17 (m, 6H), 6,59 (s a, 1H), 6,46 (s a, 1H), 5,79 -6,18 (m, 1H), 3,05 -4,00 (m, 7H), 1,68 -2,97 (m, 12H), 1,34-1,38 (m, 3H), 0,62 -1,12 (m, 6H); ES-LCMS m/z 567 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 16: N-{3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propanoil}-2-metil-alanina
HO2C
Etapa 1: A una solución del ácido 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propanoico (50 mg, 0,109 mmol) en dicloro-metano (4 ml), se le añadieron di-isopropil-etil-amina (0,057 ml, 0,326 mmol), HATU (62,0 mg, 0,163 mmol), y clorhidrato de alfa-amino-isobutirato de metilo (20,05 mg, 0,131 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se dividió entre H2O y dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación utilizando gel de sílice (MeOH:DCM = 0:100 a 10:90) proporcionó el N-{3-[(3R,5R)3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-propanoil}-2-metil-alaninato de metilo (56,8 mg, 89 %) como un aceite transparente: ES-LCMS m/z 559 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución del N-{3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propanoil}-2-metil-alaninato de metilo (54 mg, 0,097 mmol) en una mezcla de 2:1:1 de tetrahidrofurano/MeOH/H2O (8 ml), se le añadió hidróxido de litio (23,15 mg, 0,966 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se concentró bajo presión reducida para remover los solventes orgánicos. La capa acuosa resultante se diluyó con H2O y se acidificó a un pH de 1 con ácido clorhídrico 1 N. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación utilizando gel de sílice (MeOH:DCM= 0:100 a 10:90) proporcionó el compuesto del título (40 mg, 72 %) como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3) ppm 7,82 (s, 1H), 7,29 -7,55 (m, 5H), 6,11 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,38 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 2,84 -2,99 (m, 3H), 2,78 (s, 1H), 2,37 -2,55 (m, 2H), 2,17 (s a, 1H), 1,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,00 -1,34 (m, 9H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,80 (t, J = 7,1 Hz, 4H); ES-LCMS m/z 545 (M+H)+.
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Ejemplo de referencia 17: Ácido 3-({3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepin-8-il]-propanoil}-amino)-pentanodioico, sal de trifluoro-acetato
Etapa 1: A una solución del ácido 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propanoico (100 mg, 0,218 mmol) en dicloro-metano (6 ml), se le añadieron di-isopropil-etil-amina (0,190 ml, 1,088 mmol), y HATU (165 mg, 0,435 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y después se trató con 3-amino-pentanodioato de dietilo (66,3 mg, 0,326 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se concentró bajo presión reducida. La purificación sobre gel de sílice (EtOAc:hexanos = 1:3 a 3:1) proporcionó el 3-({3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-propanoil}-amino)-pentanodioato de dietilo (137 mg, 96 %) como un aceite incoloro: ES-LCMS m/z 645 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución del 3-({3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propanoil}-amino)-pentanodioato de dietilo (137 mg, 0,212 mmol) en una mezcla de 1:1:1 de tetrahidrofurano/MeOH/H2O (6 ml), se le añadió hidróxido de litio (25,4 mg, 1,062 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido acético a un pH de 3 a 4, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante RP-HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) proporcionó el producto del título (92 mg, 60 %, sal de ácido trifluoroacético) como un sólido blanco: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 7,90 (s, 1H), 7,48 -7,62 (m, 5H), 6,44 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,33 -4,48 (m, 1H), 3,81 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,46 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 2,78 -3,03 (m, 2H), 2,60 2,75 (m, 1H), 2,48 -2,58 (m, 4H), 2,37 -2,46 (m, 2H), 1,86 -2,13 (m, 2H), 1,49 -1,67 (m, 1H), 1,33-1,39 (m, 3H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 589 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 18: Ácido 2,2'-({3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-propanoil}-imino)-diacético
Etapa 1: A una solución del ácido 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propanoico (50 mg, 0,109 mmol) en una mezcla de 2:1 de DCM/THF (6 ml), se le añadieron DMAP (39,9 mg, 0,326 mmol), EDC (62,6 mg, 0,326 mmol), y 2,2'-imino-diacetato de dietilo (41,2 mg, 0,218 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se dividió entre H2O y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación utilizando gel de sílice (EtOAc:hexanos = 10:90 a 50:50) proporcionó el 2,2'-({3-[(3R,5R)-3butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-propanoil}-imino)-diacetato de dietilo (44,8 mg, 65 %) como un aceite transparente: ES-LCMS m/z 631 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución del 2,2'-({3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propanoil}-imino)-diacetato de dietilo (44,8 mg, 0,071 mmol) en una mezcla de 1:1:1 de tetrahidrofurano/MeOH/H2O (9 ml), se le añadió hidróxido de litio (85 mg, 3,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N a un pH de 1, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) proporcionó el producto del título (23 mg, 53 %, sal de ácido trifluoroacético) como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3) ppm 7,84 (s, 1H), 7,61 -7,75 (m, 2H), 7,37 -7,59 (m, 3H), 6,54 (s a, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,96 -4,25 (m, 2H), 3,72 -3,88 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 3,23 -3,70 (m, 11H), 2,97 -3,13 (m, 1H), 2,50 -2,95 (m, 2H), 2,31 -2,48 (m, J = 14,1 Hz, 1H), 1,69 -2,09 (m, 3H), 0,55 -1,45 (m, 8H); ES-LCMS m/z 575 (M+H)+.
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Ejemplo de referencia 19: 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-1-propanol
A una solución helada del ácido 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propanoico (100 mg, 0,218 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se le añadió complejo de boranotetrahidrofurano (0,653 ml, 0,653 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se apagó mediante la adición por goteo de metanol. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió con metanol, y se evaporó bajo presión reducida nuevamente. El residuo se purificó utilizando gel de sílice (MeOH:DCM = 0:100 a 10:90) para proporcionar el compuesto del título (96 mg, 94 %) como un aceite incoloro: 1H NMR (CDCl3) ppm 7,84 (s, 1H), 7,26 -7,48 (m, 5H), 6,11 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,58 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,40 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,56 -2,75 (m, 2H), 2,02 -2,25 (m, 1H), 1,69 -1,92 (m, 3H), 0,99 -1,52 (m, 14H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 446 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 20: Ácido 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-1-propan-sulfónico
O
A una solución del 1,1-dióxido de (3R,5R)-8-(3-bromo-propil)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepina (70 mg, 0,138 mmol) en una mezcla de 1:1 de EtOH/H2O (10 ml), se le añadió sulfito de sodio (868 mg, 6,88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró parcialmente bajo presión reducida para remover los solventes orgánicos. La capa acuosa se acidificó entonces a un pH de 1 con ácido clorhídrico 1 N. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación sobre gel de sílice (MeOH:DCM = 0:100 a 20:80) proporcionó el compuesto del título (27,2 mg, 38 %) como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3) ppm (s a, 1H), 7,16 -7,60 (m, 5H), 6,06 (s a, 2H), 2,33 -3,63 (m, 14H), 0,47 -2,26 (m, 12H); ES-LCMS m/z 510 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 21: Ácido {3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propil}-fosfónico, sal de trifluoro-acetato
O
Etapa 1: A una solución de fosfito de dietilo (119 mg, 0,859 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se le añadió hidruro de sodio (27,5 mg, 0,687 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, seguido por la adición por goteo de metan-sulfonato de 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8il]-propilo (90 mg, 0,172 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre ácido clorhídrico 1 N y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación utilizando gel de sílice (EtOAc:hexanos = 10:90 a 100:0) proporcionó {3-[(3R,5R)-3-butil-3etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-propil}-fosfonato de dietilo (55 mg, 53 %)
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como un sólido blanco: ES-LCMS m/z 566 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución del {3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propil}-fosfonato de dietilo (50 mg, 0,088 mmol) en dicloro-metano (5 ml), se le añadió bromotrimetil-silano (0,115 ml, 0,884 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante RP-HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) proporcionó el compuesto del título (25 mg, 43 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 7,90 (s, 1H), 7,39 7,60 (m, 5H), 6,42 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,79 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,37 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,51 -2,66 (m, 1H), 1,75 -2,10 (m, 4H), 1,48 -1,72 (m, 3H), 1,20 -1,45 (m, 3H), 0,99 -1,13 (m, 1H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 510 (M+H)+.
Ejemplo 22: Ácido 2-({3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propil}-amino)-etan-sulfónico, sal de trifluoro-acetato
O
A una solución de metan-sulfonato de 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-propilo (90 mg, 0,172 mmol) en N,N-dimetil-formamida (5 ml), se le añadieron carbonato de potasio (238 mg, 1,719 mmol), y taurina (108 mg, 0,859 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N a un pH de 1, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante RP-HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) proporcionó el compuesto del título (22 mg, 15 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 7,42 -7,65 (m, 5H), 6,48 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,77 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,47 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,95 -3,12 (m, 4H), 2,51 -2,88 (m, 3H), 1,84 -2,11 (m, 4H), 1,54 -1,69 (m, 7,4 Hz, 1H), 1,23 -1,45 (m, 3H), 1,00 -1,10 (m, 1H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 553 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 23: Ácido 4-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-butanoico, sal de trifluoro-acetato
Una mezcla del 4-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]butano-nitrilo (40 mg, 0,088 mmol), y ácido clorhídrico al 37 % (4 ml) se agitó a 100 ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. se añadió metanol para transferir el residuo a un matraz, y la solución se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante RP-HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) proporcionó una cantidad de traza del ácido deseado. La mayor parte fue el metil-éster del ácido, el cual se hidrolizó en la presencia de un exceso de hidróxido de litio. La purificación mediante RP-HPLC (MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %) proporcionó el compuesto del título (10 mg, 18 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3) ppm 7,87 (s, 1H), 7,41 -7,65 (m, 5H), 6,59 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,83 -2,97 (m, 1H), 2,40 -2,66 (m, 2H), 2,26 -2,38 (m, 1H), 1,62 -2,25 (m, 5H), 1,26 -1,47 (m, 3H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 474 (M+H)+.
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40
Ejemplo de referencia 24: 4-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-butanamida, sal de trifluoro-acetato
O
A una solución del 4-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]butano-nitrilo (40 mg, 0,088 mmol) en sulfóxido de dimetilo (4 ml), se le añadió carbonato de potasio (48,6 mg, 0,352 mmol). El matraz de la reacción se sumergió en un baño de H2O helada, y se añadió por goteo peróxido de hidrógeno (0,449 ml, 4,40 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 h. Se añadió H2O, y los sólidos se recolectaron mediante filtración. La purificación mediante RP-HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) proporcionó el compuesto del título (32 mg, 58 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 7,76 (s, 1H), 7,25 -7,51 (m, 5H), 6,17 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,40 -3,55 (m, 4H), 3,06 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,48 -2,69 (m, 2H), 2,07 -2,29 (m, 3H), 1,67 -1,91 (m, 3H), 1,49 -1,64 (m, 1H), 1,35 -1,48 (m, 1H), 0,99 -1,34 (m, 5H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,78 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 475 (M+H)+.
Ejemplo 25: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-glicina
Etapa 1: A una solución del 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-carbaldehído (8,35 g, 20,09 mmol) en dicloro-etano (300 ml), se le añadieron glicinato de 1,1dimetil-etilo (3,95 g, 30,1 mmol), y ácido acético (5,75 ml, 100 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se trató con NaHB(OAc)3 (10,65 g, 50,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio, y se agitó durante 1 hora. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera saturada, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación utilizando gel de sílice (EtOAc/hexanos = 20:80 a 60:40) proporcionó N-{[(3R,5R)-3butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-glicinato de 1,1-dimetil-etilo (8,0 g, 71 %) como un sólido blanco; 1H NMR (CDCl3) ppm 7,98 (s, 1H), 7,30 -7,48 (m, 5H), 6,17 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,43 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,10 2,24 (m, 1H), 1,78 -1,92 (m, 2H), 1,39 -1,57 (m, 12H), 1,03 -1,38 (m, 5H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 531 (M+H)+.
Etapa 2: A una mezcla del N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-glicinato de 1,1-dimetil-etilo (6,7 g, 12,62 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml), se le añadió cloruro de hidrógeno 4N en 1,4-dioxano (95 ml, 379 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y luego se concentró. El residuo se absorbió en H2O (200 ml), y la solución se ajustó a un pH de 4 a 5 con ácido acético. El precipitado blanco se recolectó por medio de filtración. Se añadió acetonitrilo, y la mezcla se calentó a reflujo para disolver todos los sólidos, se enfrió a temperatura ambiente, y se almacenó durante 2 días sin cristales. La solución después se evaporó bajo presión reducida hasta que los sólidos se precipitaron fuera de la solución. La mezcla después se calentó para disolver todos los sólidos, y después se dejó reposar durante 30 minutos. Los sólidos se recolectaron mediante múltiples filtraciones, se combinaron, y se secaron bajo un alto vacío a 50 ºC durante 3 horas, para dar el compuesto del título (5,0 g, 82 %) como un sólido blanco: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 8,06 (s, 1H), 7,25 -7,50 (m, 5H), 6,30 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,50 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,08 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,12 -2,31 (m, 1H), 1,67 -1,86 (m, 1H), 1,49 -1,64 (m, 1H), 1,34 -1,48 (m, 1H), 1,01 -1,34 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,78 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 475 (M+H)+.
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Etapa 1: A una solución del 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-carbaldehído (33 mg, 0,079 mmol) en 1,2-dicloro-etano (3 ml), se le añadió L-aspartato de dimetilo (12,80 mg, 0,079 mmol), y NaHB(OAc)3 (33,7 mg, 0,159 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se trató con una solución acuosa de carbonato de potasio. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera saturada, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante RP-HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) dos veces, proporcionó N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-L-aspartato de dimetilo (21 mg, 46 %) como un aceite incoloro: ES-LCMS m/z 561 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución del N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-L-aspartato de dimetilo (21 mg, 0,037 mmol) en una mezcla de 1:1:1 de tetrahidrofurano/MeOH/H2O (3 ml), se le añadió hidróxido de litio (17,94 mg, 0,749 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se trató con ácido trifluoro-acético, y se concentró hasta obtener 1 ml. La purificación mediante RP-HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) proporcionó el compuesto del título (25,4 mg, 89 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 8,10 (s, 1H), 7,32 -7,56 (m, 5H), 6,40 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,38 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,19 (dd, J = 6,8, 4,3 Hz, 1H), 3,55 -3,66 (m, 4H), 3,23 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,88 -3,13 (m, 2H), 2,38 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 1,79 -1,95 (m, 1H), 1,62 -1,77 (m, 1H), 1,42 -1,58 (m, 1H), 1,03 -1,40 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 533 (M+H)+.
Ejemplo 28: Ácido N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-D-aspártico, sal de trifluoro-acetato
CO2H
Etapa 1: A una solución del 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-carbaldehído (33 mg, 0,079 mmol) en 1,2-dicloro-etano (3 ml), se le añadió D-aspartato de dimetilo (12,80 mg, 0,079 mmol), y NaHB(OAc)3 (33,7 mg, 0,159 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se trató con una solución acuosa de carbonato de potasio. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera saturada, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante RP-HPLC (MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %) proporcionó N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-D-aspartato de dimetilo (22 mg, 48 %) como un aceite incoloro: ES-LCMS m/z 561 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución del N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-D-aspartato de dimetilo (22 mg, 0,039 mmol) en una mezcla de 1:1:1 de tetrahidrofurano/MeOH/H2O (3 ml), se le añadió hidróxido de litio (18,79 mg, 0,785 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se trató con ácido trifluoro-acético, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante RP-HPLC (MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %) proporcionó el compuesto del título (10,9 mg, 37 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 8,10 (s, 1H), 7,33 -7,54 (m, 5H), 6,42 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,31 -4,45 (m, 2H), 4,13 -4,24 (m, 1H), 3,58 -3,67 (m, 4H), 2,92 -3,14 (m, 2H), 1,80 -1,96 (m, 1H), 1,58 -1,78 (m, 1H), 1,43 -1,57 (m, 1H), 1,04 -1,41 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 533 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 29: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-N-metil-ß-alanina, sal de trifluoro-acetato
HO2C O
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Ejemplo de referencia 32: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-2-metil-alanina, sal de trifluoro-acetato
Etapa 1: A una solución del 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-carbaldehído (200 mg, 0,481 mmol) en 1,2-dicloro-etano (300 ml), se le añadió 2-metil-alaninato de metilo (113 mg, 0,963 mmol), y ácido acético (0,138 ml, 2,406 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaHB(OAc)3 (255 mg, 1,203 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio a la mezcla de reacción, que se extrajo entonces con dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con H2O, salmuera saturada, se secó, (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación utilizando gel de sílice (EtOAc:Hexanos = 20:80 a 60:40) proporcionó el N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-2-metil-alaninato de metilo (230 mg, 91 %): ES-LCMS m/z 517 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución del N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-2-metil-alaninato de metilo (230 mg, 0,245 mmol) en una mezcla de 1:1:1 de tetrahidrofurano/MeOH/H2O (15 ml), se le añadió hidróxido de litio (5,6 mg, 0,245 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se concentró parcialmente bajo presión reducida para remover los solventes orgánicos. El residuo se acidificó con ácido trifluoro-acético. La purificación mediante RP-HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) proporcionó el compuesto del título (102 mg, 66 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (DMSO-d6) ppm 8,10 (s, 1H), 7,28 -7,55 (m, 5H), 6,18 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,14 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 3,64 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,13 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,46 -2,55 (m, 1H), 2,00 -2,23 (m, 1H), 1,70 -1,86 (m, 1H), 1,35 -1,49 (m, 1H), 0,98 -1,31 (m, 4H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,77 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 503 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 33: Ácido [2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-etil]-fosfónico, sal de trifluoro-acetato
O
O
Etapa 1: A una solución del 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-carbaldehído (50 mg, 0,120 mmol) en 1,2-dicloro-etano (3 ml), se le añadió (2-amino-etil)-fosfonato de dietilo (109 mg, 0,602 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, y después se trató con NaHB(OAc)3 (128 mg, 0,602 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se trató con H2O y una solución de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante RP-HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) proporcionó [2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-etil]-fosfonato de dietilo (70 mg, 71 %) como un sólido blanco: ES-LCMS m/z 581 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución del [2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-etil]-fosfonato de dietilo (70 mg, 0,121 mmol) en dicloro-metano (3 ml), se le añadió bromo-trimetil-silano (0,065 ml, 0,499 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió bromo-trimetil-silano adicional (0,16 ml, 1,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se concentró bajo presión reducida, y se trató con H2O. La purificación mediante RP-HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) proporcionó el producto del título (51 mg, 55 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 8,09 (s, 1H), 7,30 -7,53 (m, 5H), 6,39 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,12 -4,35 (m, 2H), 3,57 -3,65 (m, 4H), 3,14 -3,24 (m, 3H), 2,23 -2,40 (m, 1H), 1,76 -2,06 (m, 3H), 1,59 -1,75 (m, 1H), 1,38 -1,55 (m, 1H), 1,00 -1,38 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 525 (M+H)+.
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Ejemplo de referencia 34: [2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-etil]-fosfonato ácido de etilo, sal de trifluoro-acetato
O
A una solución de la {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-amina (50 mg, 0,120 mmol) en N,N-dimetil-formamida (4 ml), se le añadió carbonato de potasio (49,8 mg, 0,360 mmol), y (2-bromo-etil)-fosfonato de dietilo (17,65 mg, 0,072 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le añadió ácido trifluoro-acético, y la solución se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante RP-HPLC (MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %) proporcionó el producto del título (34 mg, 95 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 8,04 (s, 1H), 7,27 -7,59 (m, 5H), 6,38 (s, 1H), 6,04 -6,21 (m, 2H), 3,88 -4,24 (m, 4H), 3,50 -3,68 (m, 4H), 3,16 -3,35 (m, 3H), 2,20 -2,49 (m, 1H), 1,78 -1,95 (m, 1H), 1,60 -1,75 (m, 1H), 1,41 -1,58 (m, 1H), 1,01 -1,36 (m, 7H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 553 (M+H)+.
Ejemplo 35: Ácido 2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-etan-sulfónico, sal de amonio
A una solución de la {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-amina (100 mg, 0,240 mmol) en N,N-dimetil-formamida (4 ml), se le añadió la sal sódica del ácido 2-bromoetan-sulfónico (25,3 mg, 0,120 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con ácido trifluoro-acético, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante RP-HPLC (MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %), seguida por una purificación adicional con RP-HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con hidróxido de amonio al 0,5 % en H2O) proporcionó el compuesto del título (27,6 mg, 54 %, sal de amonio) como un sólido blanco: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 8,03 (s, 1H), 7,19 -7,54 (m, 5H), 6,30 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,49 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,30 -3,38 (m, 2H), 2,96 -3,15 (m, 3H), 2,09 -2,31 (m, 1H), 1,71 -1,88 (m, J = 5,1 Hz, 1H), 1,49 -1,70 (m, 1H), 1,34 -1,49 (m, 1H), 1,05 -1,32 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,78 (t, J = 6,6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 525 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 36: Ácido 2,2'-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-imino)-dietan-sulfónico, sal de trifluoro-acetato
OOO
-
imagen270 -
imagen271 - S
- S
O O
S
O
A una solución de la {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-amina (25 mg, 0,060 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml), se le añadió la sal sódica del ácido 2-bromoetan-sulfónico (127 mg, 0,600 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a un pH de 3 a 4 con ácido acético, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante RP-HPLC (MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %) proporcionó el producto del título (13 mg, 24 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 8,23 (s, 1H), 7,42 7,80 (m, 5H), 6,68 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,72 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,41 -3,83 (m, 8H), 2,60 -2,85 (m,1H), 1,85 -2,27 (m, 2H), 1,57 -1,80 (m, 1H), 1,22 -1,53 (m, 3H), 0,71 -1,17 (m,
5
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30
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7H); ES-LCMS m/z 633 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 37: Ácido 2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-2-oxo-etan-sulfónico
A una solución de la N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8il]-metil}-2-cloro-acetamida (55 mg, 0,112 mmol) en una mezcla de 1:1 de etanol/H2O (6 ml), se le añadió sulfito de sodio (141 mg, 1,115 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con ácido acético a un pH de 3 a 4, y se concentró bajo presión reducida. La purificación utilizando gel de sílice (MeOH:DCM = 0:100 a 30:70) proporcionó el compuesto del título (32 mg, 52 %) como un sólido blanquecino: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 7,94 (s, 1H), 7,16 -7,68 (m, 5H), 6,28 (s a, 1H), 6,06 (s a, 1H), 4,39 (s a, 2H), 3,63 -3,78 (m, 2H), 3,43 -3,59 (m, 4H), 2,06 -2,49 (m, 1H), 1,01 -1,94 (m, 7H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 6,6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 539 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 38: Ácido [2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-2-oxo-etil]-fosfónico, sal de trifluoro-acetato
OO O
O
Etapa 1: Una mezcla de la N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-2-cloro-acetamida (82 mg, 0,166 mmol), y fosfito de trietilo (2,9 ml, 16,63 mmol) se agitó a 135 ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El [2-({[(3R,5R)-3butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-2-oxo-etil]-fosfonato de dietilo crudo (99 mg, 98 %) se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación: ES-LCMS m/z 595 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución del [2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-2-oxo-etil]-fosfonato de dietilo (99 mg, 0,166 mmol) en dicloro-metano (5 ml), se le añadió bromo-trimetil-silano (0,065 ml, 0,499 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió bromo-trimetil-silano adicional (0,216 ml, 1,66 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró entonces bajo presión reducida, y se trató con H2O. La purificación mediante RP-HPLC (MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %) proporcionó el compuesto del título (69 mg, 63 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido gris-blanco: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 8,01 (s, 1H), 7,35 -7,75 (m, 5H), 6,51 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,43 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,66 (s a, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,57 -2,87 (m, 3H), 1,96 -2,13 (m, 2H), 1,56 -1,75 (m, 1H), 1,22 -1,49 (m, 3H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 539 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 39: N-[2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-2-oxo-etil]-glicina, sal de trifluoro-acetato
OO
Etapa 1: A una solución de la N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-2-cloro-acetamida (50 mg, 0,101 mmol) en N,N-dimetil-formamida (3 ml), se le añadieron 10
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carbonato de potasio (56,1 mg, 0,406 mmol), sal de clorhidrato de metil-éster de glicina (63,7 mg, 0,507 mmol), y yoduro de potasio (67,3 mg, 0,406 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación utilizando gel de sílice (MeOH: diclorometano = 0:100 a 20:80) proporcionó el N-[2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-2-oxo-etil]-glicinato de metilo (50 mg, 90 %) como un aceite incoloro: ES-LCMS m/z 546 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución del N-[2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-2-oxo-etil]-glicinato de metilo (50 mg, 0,092 mmol) en una mezcla de 1:1:1 de tetrahidrofurano/MeOH/H2O (9 ml), se le añadió hidróxido de litio (54,9 mg, 2,291 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró bajo presión reducida para remover los solventes orgánicos, y se acidificó con ácido trifluoro-acético. La purificación mediante RP-HPLC (MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %) proporcionó el compuesto del título (15 mg, 21 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 7,90 (s, 1H), 7,25 -7,57 (m, 5H), 6,33 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,89 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 3,61 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,27 -2,49 (m, 1H), 1,79 -1,98 (m, 1H), 1,62 -1,79 (m, 1H), 1,42 -1,58 (m, 1H), 1,17 -1,38 (m, 3H), 0,99 -1,17 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 532 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 40: Ácido (2-{[2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-2-oxo-etil]-amino}-etil)-fosfónico, sal de trifluoro-acetato
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Etapa 1: A una solución de la N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-2-cloro-acetamida (50 mg, 0,101 mmol) en N,N-dimetil-formamida (3 ml), se le añadieron carbonato de potasio (28,0 mg, 0,203 mmol), y (2-amino-etil)-fosfonato de dietilo (20,21 mg, 0,112 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante la noche. Se añadió yoduro de potasio (33,7 mg, 0,203 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación utilizando gel de sílice (MeOH:DCM = 0:100 a 20:80) proporcionó el (2-{[2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-2-oxo-etil]-amino}-etil)-fosfonato de dietilo (27 mg, 40 %) como un aceite incoloro: ES-LCMS m/z 638 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución del (2-{[2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-2-oxo-etil]-amino}-etil)-fosfonato de dietilo (25 mg, 0,039 mmol) en dicloro-metano (5 ml), se le añadió bromo-trimetil-silano (0,102 ml, 0,784 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró bajo presión reducida, y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. El residuo se concentró bajo presión reducida, y se purificó mediante RP-HPLC (MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 46 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 7,96 (s, 1H), 7,33 -7,61 (m, 5H), 6,41 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,25 -4,50 (m, 2H), 3,75 -3,84 (m, 2H), 3,69 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,34 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,05 -3,22 (m, 2H), 2,42 -2,65 (m, 1H), 1,71 -2,02 (m, 4H), 1,51 -1,69 (m, 1H), 1,14 -1,44 (m, 4H), 0,97 -1,14 (m, 1H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 582 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 41: Ácido 3-{[2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-2-oxo-etil]-amino}-pentanodioico, sal de trifluoro-acetato
OO
Etapa 1: A una solución de la N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-2-cloro-acetamida (55 mg, 0,112 mmol) en N,N-dimetil-formamida (3 ml), se le añadieron 10
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carbonato de potasio (61,7 mg, 0,446 mmol), y yoduro de potasio (74,1 mg, 0,446 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación utilizando gel de sílice (MeOH:DCM = 0:100 a 10:90) proporcionó el 3-{[2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-2-oxo-etil]-amino}-pentanodioato de dietilo (75 mg, 100 %) como un aceite amarillo: ES-LCMS m/z 660 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución del 3-{[2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-2-oxo-etil]-amino}-pentanodioato de dietilo (73,9 mg, 0,112 mmol) en una mezcla de
1:1:1 de tetrahidrofurano/MeOH/H2O 6 ml), se le añadió hidróxido de litio (134 mg, 5,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido acético, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante RP-HPLC (MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %) proporcionó el compuesto del título (20 mg, 21 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 7,95 (s, 1H), 7,34 -7,66 (m, 5H), 6,45 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,41 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,82 -4,00 (m, 3H), 3,74 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,46 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 2,45 -2,72 (m, 2H), 1,77 -2,11 (m, 2H), 1,49 -1,72 (m, 1H), 1,24 -1,45 (m, 3H), 0,97 -1,13 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 604 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 42: Ácido 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-3-oxo-1-propan-sulfónico, sal de amonio
OO
Etapa 1: A una solución helada de la {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-amina (150 mg, 0,233 mmol) en dicloro-metano (10 ml), se le añadieron piridina (0,132 ml, 1,629 mmol), y cloruro de 3-cloro-propanoílo (0,045 ml, 0,465 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y después se dividió entre H2O y dicloro-metano. La purificación por medio de gel de sílice (MeOH:DCM=0:100 a 3:97) proporcionó la N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-3-cloro-propanamida (105 mg, 89 %) como un aceite incoloro: ES-LCMS m/z 508 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución de la N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-3-cloro-propanamida (150 mg, 0,296 mmol) en una mezcla de 1:1 de etanol/H2O (10 ml), se le añadió sulfito de sodio (186 mg, 1,479 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con ácido acético, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante RP-HPLC (MeCN/H2O con NH4OH al 0,5 %) proporcionó el compuesto del título (27 mg, 15 %, sal de NH3) como un sólido blanco: 1H NMR (MeOH-d4) ppm 8,31 -8,49 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,13 -7,55 (m, 5H), 6,20 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,18 -4,37 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,44 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,95 -3,11 (m, 3H), 2,57 -2,73 (m, 2H), 2,08 -2,31 (m, 1H), 1,67 -1,85 (m, 1H), 1,48 -1,66 (m, 1H), 1,32 -1,46 (m, 1H), 1,03 -1,32 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,78 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 553 (M+H)+.
Ejemplo 43: Ácido 3-({[(3R,5S)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-pentanodioico
HO2C
Etapa 1: Una solución del 1,1-dióxido de (3R,5S)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-carbaldehído (100 mg, 0,241 mmol), y 3-amino-pentanodioato de dimetilo (63,2 mg, 0,361 mmol) en 1,2-dicloro-etano (4 ml) se agitó durante 30 minutos, y después se trató con ácido acético (0,069 ml, 1,203 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se trató con NaHB(OAc)3 (102 mg, 0,481 mmol), se agitó a temperatura
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Etapa 1: A una solución helada de imidazol (130 mg, 1,916 mmol) en dicloro-metano (5 ml), se le añadió trifenilfosfina (251 mg, 0,958 mmol), seguida por la adición por goteo de bromo (0,049 ml, 0,958 mmol). Se añadió lentamente una solución de [(3R,5S)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin8-il]-metanol (200 mg, 0,479 mmol) en dicloro-metano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h. Se añadió una solución acuosa de sulfito de sodio, y la mezcla resultante se separó. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano, y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. La purificación utilizando gel de sílice (EtOAc/hexanos=1:10 a 1:2) proporcionó el 1,1-dióxido de (3R,5S)-8-(bromometil)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (149 mg, 64 %) como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3) ppm 8,06 (s, 1H), 7,28 -7,54 (m, 5H), 6,17 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,38 -4,62 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,44 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 14,9, 7,4 Hz, 1H), 1,81 (dd, J = 14,7, 7,4 Hz, 1H), 1,11 -1,59 (m, 8H), 0,91 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,78 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 482 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución del 1,1-dióxido de (3R,5S)-8-(bromo-metil)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepina (149 mg, 0,310 mmol) en tolueno (10 ml), se le añadió fosfito de trietilo (0,163 ml, 0,930 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. La purificación utilizando gel de sílice (EtOAc:hexanos = 50:50 a 100:0) proporcionó el {[(3R,5S)-3butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-fosfonato de dietilo (132 mg, 79 %) como un aceite transparente: 1H NMR (CDCl3) ppm 7,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,28 -7,50 (m, 5H), 6,13 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,88 -4,25 (m, 5H), 3,51 (s, 3H), 3,40 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,10 -3,27 (m, 2H), 3,03 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 14,6, 7,4 Hz, 1H), 1,79 (dd, J = 14,6, 7,4 Hz, 1H), 1,41 -1,58 (m, 2H), 1,10 -1,40 (m, 12H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Etapa 3: A una solución helada del {[(3R,5S)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-fosfonato de dietilo (132 mg, 0,246 mmol) en dicloro-metano (5 ml), se le añadió bromotrimetil-silano (0,159 ml, 1,228 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre H2O y dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante RP-HPLC (eluyendo con MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 %-H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) proporcionó el compuesto del título (49 mg, 32 %, sal de ácido trifluoro-acético) como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3) ppm 7,87 (s a, 1H), 7,31 -7,70 (m, 5H), 5,95 -6,46 (m, 2H), 3,46 -3,62 (m, 3H), 3,20 3,43 (m, 2H), 2,38 -2,90 (m, 2H), 1,76 (s a, 1H), 1,07 -1,53 (m, 5H), 0,96 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 482 (M+H)+.
Ejemplo 46: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-glicina
El 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8carbaldehído (410 mg, 0,95 mmol), y glicinato de 1,1-dimetil-etilo (187 mg, 1,43 mmol) se combinaron en diclorometano (210 ml), y se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se trató con NaHB(OAc)3 (403 mg, 1,90 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la conversión hasta el producto deseado. La mezcla se dividió entre dicloro-metano y salmuera, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron hasta obtener un aceite transparente. El residuo se purificó sobre 40 g de sílice, eluyendo con el 20 al 60 % de EtOAc/hexanos, para dar el intermedio de terbutil-éster como un aceite transparente: LC-MS (ES+) m/z 547,40 [M+H].
El intermedio se disolvió en dietil-éter (20 ml), y se trató con HCl 4N en dioxano (20 ml, 66 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche, después de cuyo tiempo, la mezcla se concentró a sequedad, y se purificó mediante RP-HPLC (columna Sunfire 30 X 150; 47,5 ml/minuto; MeCN + ácido trifluoro-acético al 0,05 % y H2O + ácido trifluoro-acético al 0,05 %), para dar la N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-glicina (306 mg, 65,6 % de rendimiento) como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,79 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,01-1,53 (m, 5 H), 1,58-1,72 (m, 1 H), 1,78-1,92 (m, 1 H), 1,96-2,15 (m, 1 H), 3,28-3,45 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,74 (s, 1 H), 3,80-4,31 (m, 4 H), 6,18 (s, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 7,33-7,40 (m, 1 H), 7,44 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,47-7,69 (m, 2 H), 8,04 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 9,19 (s a, 1 H), 9,34 (s a, 1 H) (un protón extra observado); LC-MS (ES-) m/z 489,4 [M-1]; LC-MS (ES+) m/z 491,3
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[M+H].
Ejemplo de referencia 47: Ácido (2S)-2-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-4-(metil-sulfonil)-butanoico
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- O O O
- O
-
S O
imagen288 N H O S N H
El N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-Lmetioninato de 1,1-dimetil-etilo (270 mg, 0,45 mmol) disuelto en ácido trifluoro-acético (3,4 ml, 44,6 mmol) se enfrió en un baño de hielo, y se trató mediante la adición por goteo de H2O2 (100 microlitros, 0,982 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta 22 ºC, y se agitó durante la noche, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la conversión completa hasta el producto deseado con una cantidad muy pequeña de impureza de sulfóxido. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, y se purificó mediante RP-HPLC, para dar el ácido (2S)-2-({[(3R,5R)-3-butil-3etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-4-(metil-sulfonil)-butanoico (207 mg, 80 % de rendimiento) como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,75 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 0,97-1,28 (m, 4 H) 1,32-1,54 (m, 2 H) 1,68-1,80 (m, 1 H) 1,88-2,13 (m, 3 H) 2,59 (d, 1 H) 2,98 (s, 3 H) 3,06 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 3,11-3,27 (m, 3 H) 3,44 (s, 3 H) 3,55 (d, J = 15,0 Hz, 1 H) 3,66-3,74 (m, 1 H) 3,76-3,86 (m, 1 H) 5,94 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) 6,10 (s, 1 H) 7,27-7,37 (m, 1 H) 7,37-7,47 (m, 4 H) 8,00 (s, 1 H) (2 protones no observados); LC-MS (ES+) m/z 581,3 [M+H].
Ejemplo de referencia 48: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4
- benzotiazepin-8-il]-metil}-N-hidroxi-glicina
- O O
- HO
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N
imagen290 S
- HO
- O O N H
El N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-glicinato de 1,1-dimetil-etilo (80 mg, 0,15 mmol) disuelto en dicloro-metano (5 ml) se trató con m-CPBA (33,8 mg, 0,15 mmol), y después se agitó a 22 ºC durante 16 h. La mezcla se diluyó con dicloro-metano, y se agitó con Na2SO3 acuoso al 10 % durante 15 minutos. La fase orgánica se aisló, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó sobre 40 g sílice, eluyendo con el 30 al 100 % de EtOAc/hexanos, para dar dos productos separados que no se caracterizaron adicionalmente. Ambos productos se convirtieron por separado hasta el compuesto del título empleando el siguiente procedimiento.
El primer producto (35 mg, 0,064 mmol) disuelto en dicloro-metano (1,5 ml) y metanol (1,5 ml) se trató con ácido acético (0,011 ml, 0,20 mmol) y NaCNBH4 (12 mg, 0,19 mmol) a 22 ºC durante 2 horas, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la conversión limpia hasta el Intermedio de terbutil-éster. Se añadió ácido trifluoro-acético (4,95 microlitros, 0,064 mmol), y la mezcla se agitó a 22 ºC durante 16 horas, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la conversión hasta los productos de un MW = 474 y 490. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna Sunfire 30 X 50 a 55 ml/minuto; se utilizaron MeCN + ácido trifluoro-acético al 0,05 % y H2O + ácido trifluoro-acético al 0,05 % como los eluyentes; del 10 % al 100 % durante 8 minutos), para dar la N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-Nhidroxi-glicina (18,9 mg, 60,0 % de rendimiento): LC-MS (ES-) m/z 489,2 [M-1]. LC-MS (ES+) m/z 490,9 [M+H]. La 1H NMR del material no se pudo interpretar debido a las propiedades físicas del compuesto del título.
El segundo producto (15 mg, 0,028 mmol) se sometió a condiciones similares, para dar el compuesto del título, que fue idéntico al compuesto del título preparado anteriormente: LC-MS (ES-) m/z 489,1 [M-1]. LC-MS (ES+) m/z 491,2 [M+H].
Ejemplo de referencia 49: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-N-metil-glicina, sal de amonio
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O OH
Una suspensión del N-metil-glicinato de 1,1-dimetil-etilo•HCl (164 mg, 0,902 mmol) en dicloro-metano (3 ml) se trató con trietil-amina (0,126 ml, 0,90 mmol) a temperatura ambiente durante 15 minutos, después de cuyo tiempo, se añadió 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carbaldehído (250 mg, 0,60 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió NaHB(OAc)3 (255 mg, 1,20 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la conversión hasta el producto deseado. La mezcla se dividió entre dicloro-metano y salmuera, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron hasta obtener un aceite transparente. El residuo se purificó sobre 40 g sílice, eluyendo con el 20 al 60 % de EtOAc/hexanos, para dar el intermedio de terbutil-éster (196 mg) como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 0,97-1,27 (m, 4 H) 1,33-1,55 (m, 2 H) 1,42 (s, 9 H) 1,67-1,79 (m, 1 H) 2,00-2,11 (m, 1 H) 2,26 (s, 3 H) 2,60 (d, J = 9,8 Hz, 1 H) 3,06 (d, J = 14,8 Hz, 1 H) 3,20 (s, 2 H) 3,42 (s, 3 H) 3,53 (d, J = 14,8 Hz, 1 H) 3,57-3,68 (m, 2 H) 5,93 (d, J = 9,8 Hz, 1 H) 6,09 (s, 1 H) 7,29-7,37 (m, 1 H) 7,41 (d, J = 4,3 Hz, 4 H) 7,95 (s, 1 H).
El éster se disolvió en dietil-éter (20 ml), y se trató con HCl 4N en dioxano (20 ml, 80 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó una conversión de aproximadamente el 80 % hasta el ácido. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas adicionales, después de cuyo tiempo, la LCMS indicó la conversión completa. La mezcla se concentró a sequedad, y se purificó mediante RP-HPLC (columna XBridge 30 X 100; se utilizaron acetonitrilo + NH4OH al 0,2 % y H2O + NH4OH al 0,2 % como el sistema de solventes; del 10 % al 70 % durante 8 minutos, del 100 % al 100 % durante 10 minutos), para dar la N-{[(3R,5R)-3butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-N-metil-glicina (130 mg, 44,2 % de rendimiento), sal de amonio, como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,75 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 0,96-1,28 (m, 4 H) 1,32-1,53 (m, 2 H) 1,68-1,80 (m, 1 H) 1,99-2,11 (m, 1 H) 2,30 (s, 3 H) 2,62 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) 3,07 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 3,24 (s, 2 H) 3,42 (s, 3 H) 3,54 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 3,69 (s, 2 H) 5,93 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 6,10 (s, 1 H) 7,33 (dq, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 4,3 Hz, 4 H) 7,98 (s, 1 H) (COOH protón no observado); LC-MS (ES+) m/z 489,3 [M+H].
Ejemplo 50: ácido 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-pentanodioico, sal de trifluoro-acetato
O
El 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}amino)-pentanodioato de dimetilo (304 mg, 0,52 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (5 ml) se trató con LiOH 1 M (5,15 ml, 5,15 mmol) a temperatura ambiente, y después se agitó vigorosamente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para remover el tetrahidrofurano, y la porción acuosa restante se trató con HCl 1 N hasta que el material inició la precipitación (pH = 5). La mezcla gomosa se extrajo tres veces con dicloro-metano, y los orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna Sunfire 30 X 150 a 47,5 ml/minuto; se utilizaron MeCN + ácido trifluoro-acético al 0,05 % y H2O
+ ácido trifluoro-acético al 0,05 % como el sistema de solventes; del 10 % al 80 % durante 10 minutos), para dar el ácido 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-amino)-pentanodioico (273,5 mg, 94 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,79 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,06-1,37 (m, 4 H), 1,37-1,50 (m, 1 H), 1,58-1,71 (m, 1 H), 1,78-1,93 (m, 1 H), 2,00-2,14 (m, 1 H), 2,67-2,88 (m, 4 H), 3,16 (s, 1 H), 3,26-3,45 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,71-3,85 (m, 1 H), 4,26 (s a, 2 H), 6,16 (s, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 7,32-7,40 (m, 1 H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,46-7,65 (m, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,62 (s a, 2 H), 12,92 (s a, 2 H) (2 protones extras observados). LC-MS (ES-) m/z 561,20 [M-1].
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Ejemplo de referencia 51: Ácido {2-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-etil}-fosfónico, sal de bis-amonio
O OO imagen301
HO
ON H
El {(E)-2-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-etenil}fosfonato de dietilo (240 mg, 0,44 mmol) disuelto en EtOH (20 ml), se trató con paladio al 10 % sobre carbón (46,5 mg, 0,44 mmol) bajo un globo de gas de hidrógeno a 23 ºC durante la noche. El catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a sequedad, para dar el fosfonato intermedio como un aceite transparente. El residuo se disolvió en dicloro-metano (10 ml), y se trató con bromo-trimetil-silano (0,227 ml, 1,75 mmol) durante 16 horas a 23 ºC con agitación. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, y después se purificó mediante RP-HPLC (columna XBridge 30x100, MeCN/H2O conteniendo regulador de NH4OH al 0,2 %, del 10 al 80 al 100 % durante 8 minutos), para dar el ácido {2-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]etil}-fosfónico (88 mg, 40,7 % de rendimiento), sal de bis-amonio, como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) ppm 0,70-0,85 (m, 6 H) 0,97-1,30 (m, 4 H) 1,29-1,64 (m, 4 H) 1,67-1,81 (m, 1 H) 2,00-2,12 (m, 1 H) 2,58 (d, J = 9,8 Hz, 1 H) 2,63-2,79 (m, 2 H) 3,05 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 3,39 (s, 3 H) 3,50 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 5,92 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) 6,05 (s, 1 H) 7,26-7,36 (m, 1 H) 7,36-7,46 (m, 4 H) 7,65 (s, 1 H) (ácido fosfónico, protones no observados); LC-MS (ES+) m/z 496,3 [M+H].
Ejemplo 52: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]
- metil}-L-serina, sal de bis-amonio
- O
- OH
- O
- O
- HO
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imagen309 N S
- H
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Una suspensión de L-serinato de 1,1-dimetil-etilo•HCl (238 mg, 1,20 mmol) en dicloro-metano (8 ml) se trató con trietil-amina (0,168 ml, 1,20 mmol) a temperatura ambiente durante 15 minutos, después de cuyo tiempo, se añadió el 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carbaldehído (250 mg, 0,60 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió NaHB(OAc)3 (319 mg, 1,504 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre dicloro-metano y salmuera, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron, hasta obtener un aceite transparente. El residuo se trató con HCl 4N en dioxano (10 ml, 40,0 mmol) a 22 ºC con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, y después se purificó mediante RP-HPLC (columna XBridge 30x100, MeCN/H2O conteniendo regulador de NH4OH al 0,2 %, del 10 al 70 al 100 % durante 8 minutos), para dar la N-{[(3R,5R)-3-butil3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-L-serina (194 mg, 63,9 % de rendimiento), sal de bis-amonio, como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,75 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 0,96-1,29 (m, 4 H) 1,32-1,54 (m, 2 H) 1,66-1,82 (m, 1 H) 1,98-2,13 (m, 1 H) 2,62 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) 3,06 (d, J = 15,0 Hz, 1 H) 3,16 (t, J = 5,2 Hz, 1 H) 3,45 (s, 3 H) 3,56 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 3,65 (qd, J = 11,1, 5,2 Hz, 2 H) 3,79-3,94 (m, 2 H) 5,02 (s a, 1 H) 5,94 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) 6,10 (s, 1 H) 7,28-7,37 (m, 1 H) 7,377,47 (m, 4 H) 8,02 (s, 1 H) (2 intercambiables no observados); LC-MS (ES+) m/z 505,3 [M+H].
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Ejemplo de referencia 53: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-L-cisteína, sal de bis-amonio
O OO
S
H2N
N
S
H
OO
HO
El N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-L-cisteinato de dimetilo (167 mg, 0,25 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (5 ml) se trató con LiOH 1 M (5 ml, 5,0 mmol), y después se agitó vigorosamente durante 1 hora. La mezcla se neutralizó con HCl 1 N (5 ml), y se concentró para remover el tetrahidrofurano. El residuo se extrajo dos veces con dicloro-metano, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a sequedad. Una porción del residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna XBridge 30 X 100; se utilizaron MeCN + NH4OH al 0,2 % y H2O + NH4OH al 0,2 % como el sistema de solventes; del 10 % al 70 % durante 8 minutos), para dar la N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-L-cisteína (20,5 mg, 0,032 mmol, 12,81 % de rendimiento) como un sólido blanco: LC-MS (ES-) m/z 638,25 [M-1]; LC-MS (ES+) m/z 640,27 [M+H].
Ejemplo de referencia 54: Ácido {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-fosfónico
OH HO
El {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}fosfonato de dietilo (48,5 mg, 0,088 mmol) disuelto en dicloro-metano (1 ml) se trató con bromo-(trimetil)-silano (67,1 mg, 0,44 mmol) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, y después se purificó mediante RP-HPLC (columna Sunfire 30 X 75 a 55 ml/minuto; se utilizaron MeCN + ácido trifluoro-acético al 0,05 % y H2O + ácido trifluoro-acético al 0,05 % como el sistema de solventes; del 10 % al 80 % durante 11 minutos), para dar el ácido {[(3R,5R)-3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-fosfónico (35,3 mg, 81 % de rendimiento) como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,82-0,94 (m, 3 H), 1,05-1,52 (m, 5 H), 1,55-1,67 (m, 1 H), 1,772,02 (m, 1 H), 2,02-2,15 (m, 1 H), 2,83-3,10 (m, 2 H), 3,26-3,43 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,96 (s, 0 H), 6,09 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 7,30-7,38 (m, 1 H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,45-7,58 (m, 2 H), 7,84 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,00-8,05 (m, 1 H); LC-MS (ES-) m/z 496-38 [M-1]. LC-MS (ES+) m/z 498,18 [M+H].
Ejemplo de referencia 55: Ácido {(E)-2-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepin-8-il]-etenil}-fosfónico, sal de bis-amonio
O Oimagen326 imagen327 OHO
ON H
El {(E)-2-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-etenil}fosfonato de dietilo (95 mg, 0,173 mmol) se disolvió en dicloro-metano (4 ml), y se trató con bromo-trimetil-silano (0,090 ml, 0,69 mmol) a 22 ºC durante la noche con agitación. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, y el
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producto crudo se purificó mediante RP-HPLC (columna XBridge 30x100, MeCN/H2O conteniendo regulador de NH4OH al 0,2 %, del 10 al 50 al 100 % durante 8 minutos), para dar el ácido {(E)-2-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-etenil}-fosfónico (51 mg, 59,8 % de rendimiento), sal de bis-amonio, como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,76 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 0,98-1,30 (m, 4 H) 1,31-1,55 (m, 2 H) 1,67-1,81 (m, 1 H) 2,00-2,14 (m, 1 H) 2,65 (d, J = 10,2 Hz, 1 H) 3,08 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 3,43 (s, 3 H) 3,55 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 5,94 (d, J = 10,0 Hz, 1 H) 6,10 (s, 1 H) 6,31 (dd, J = 17,4, 13,9 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J = 19,3, 17,8 Hz, 1 H) 7,28-7,37 (m, 1 H) 7,42 (d, J = 4,5 Hz, 4 H) 7,93 (s, 1 H) (protones ácidos no observados). Constante de acoplamiento grande (17,57 Hz) sugiere el isómero E; LC-MS (ES+) m/z 494,3 [M+H].
Ejemplo de referencia 56: N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-L-treonina, sal de amonio
OO SHO N
H
Una suspensión del L-treoninato de 1,1-dimetil-etilo (255 mg, 1,20 mmol) en dicloro-metano (3 ml) se trató con trietilamina (0,168 ml, 1,20 mmol) a temperatura ambiente durante 15 minutos, después de cuyo tiempo, se añadió el 1,1dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carbaldehído (250 mg, 0,602 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió NaHB(OAc)3 (255 mg, 1,20 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla se dividió entre dicloro-metano y salmuera, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron, para dar el éster intermedio como un aceite transparente. El residuo se trató con HCl 4N en 1,4-dioxano (10 ml, 40,0 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad, y después se purificó mediante RP-HPLC (columna XBridge 30x100, MeCN/H2O conteniendo el regulador de NH4OH al 0,2 %, del 10 al 70 al 100 % durante 10 minutos), para dar la N-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-L-treonina (188 mg, 60,2 % de rendimiento), sal de amonio, como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,75 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 0,971,28 (m, 4 H) 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) 1,33-1,54 (m, 2 H) 1,68-1,79 (m, 1 H) 2,00-2,12 (m, 1 H) 2,59 (d, J = 9,8 Hz, 1 H) 2,96 (d, J = 4,7 Hz, 1 H) 3,06 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 3,44 (s, 3 H) 3,54 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 3,67-3,93 (m, 3 H) 5,94 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) 6,09 (s, 1 H) 7,29-7,37 (m, 1 H) 7,37-7,46 (m, 4 H) 8,03 (s, 1 H) (3 protones intercambiables no observados); LC-MS (ES+) m/z 519,3 [M+H].
Ejemplo de referencia 57: 1-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-D-prolina, sal de amonio
OO
El D-prolinato de 1,1-dimetil-etilo (206 mg, 1,20 mmol), y 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carbaldehído (250 mg, 0,60 mmol) se combinaron en dicloro-metano (5 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió NaHB(OAc)3 (319 mg, 1,50 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre dicloro-metano y H2O, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron, hasta obtener un aceite transparente.
El residuo se trató con ácido trifluoro-acético (4 ml, 51,9 mmol) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, y después se purificó mediante RP-HPLC (columna XBridge 30 X 100; se utilizaron MeCN + NH4OH al 0,1 % y H2O + NH4OH al 0,1 % como el sistema de solventes; del 10 % al 70 % durante
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8 minutos), para dar la 1-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8il]-metil}-D-prolina, sal de amonio (333 mg, >99 % de rendimiento) como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,75 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 0,95-1,31 (m, 4 H), 1,34-1,56 (m, 2 H), 1,67-2,14 (m, 5 H), 2,36-2,47 (m, 1 H), 2,58-2,81 (m, 1 H), 3,06 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 3,14-3,27 (m, 1 H), 3,35-3,47 (m, 1 H), 3,49 (s, 3 H), 3,62 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,17-4,30 (m, 1 H), 4,36 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 5,96 (s a, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 7,31-7,55 (m, 5 H), 8,09 (s, 1 H), 9,84 (s a, 1 H); LC-MS (ES-) m/z 513,6 [M-1]. LC-MS (ES+) m/z 515,3 [M+H].
Ejemplo de referencia 58: N2-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-L-lisina, sal de amonio
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O
H2N
Una suspensión del N6-{[(1,1-dimetil-etil)oxi]carbonil}-L-lisinato de 1,1-dimetil-etilo•HCl (890 mg, 2,63 mmol) en dicloro-metano (10 ml) se trató con trietil-amina (0,380 ml, 2,73 mmol) a temperatura ambiente durante 15 minutos, después de cuyo tiempo, se añadió el 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-carbaldehído (600 mg, 1,444 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió NaHB(OAc)3 (765 mg, 3,61 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre dicloro-metano y salmuera, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron, hasta obtener un aceite transparente. El residuo se trató con HCl 4N en 1,4-dioxano (10 ml, 40,0 mmol) a 22 ºC con agitación durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad, y se purificó mediante RP-HPLC (columna XBridge 30x100, MeCN/H2O conteniendo regulador de NH4OH al 0,2 %, del 10 al 80 al 100 % durante 10 minutos), para dar la N2-{[(3R,5R)-3butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-L-lisina (297 mg, 37,7 % de rendimiento), sal de amonio, como una espuma color rosado: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,75 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 0,97-1,60 (m, 12 H) 1,67-1,80 (m, 1 H) 1,99-2,14 (m, 1 H) 2,54 (d, J = 9,8 Hz, 1 H) 2,64-2,78 (m, 3 H) 3,06 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 3,41 (s, 3 H) 3,50 (dd, J = 15,0, 9,3 Hz, 2 H) 3,65 (d, J = 15,0 Hz, 1 H) 5,94 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) 6,06 (s, 1 H) 7,32 (dq, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 4,5 Hz, 4 H) 7,99 (s, 1 H) (4 protones intercambiables no observados); LC-MS (ES+) m/z 546,4 [M+H].
Ejemplo de referencia 59: N2-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-N6,N6-dimetil-L-lisina, sal de amonio
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H
N
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Una suspensión de N6,N6-dimetil-L-lisina (250 mg, 1,187 mmol) en dicloro-metano (3 ml) se trató con trietil-amina (0,165 ml, 1,19 mmol) a temperatura ambiente durante 15 minutos, después de cuyo tiempo, se añadieron 1,1dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepin-8-carbaldehído (250 mg, 0,60 mmol), y tetrahidrofurano (3,00 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió NaHB(OAc)3 (255 mg, 1,203 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre dicloro-metano y H2O, y las fases se aislaron. Aunque la fase orgánica mostró una mezcla de aldehído y alcohol de acuerdo con la LCMS, la fase acuosa mostró la presencia del producto deseado. La fase acuosa se aisló, y el pH se ajustó a 10 con Na2CO3 acuoso 1 M. La capa acuosa se extrajo cinco veces con dicloro-metano, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a sequedad, para dar el producto crudo como un aceite color café. El material crudo se purificó mediante RP-HPLC (columna XBridge 30x100, MeCN/H2O conteniendo regulador de NH4OH al 0,2 %, del 10 al 80 al 100 % durante 10 minutos) para dar la N2-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-N6,N6
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dimetil-L-lisina, sal de amonio (23,5 mg, 6,8 % de rendimiento) como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,75 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 0,98-1,66 (m, 12 H) 1,68-1,80 (m, 1 H) 1,99-2,09 (m, 1 H) 2,11 (s, 6 H) 2,14-2,23 (m, 2 H) 2,58 (d, J = 9,8 Hz, 1 H) 2,99-3,09 (m, 2 H) 3,43 (s, 3 H) 3,54 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 3,593,83 (m, 2 H) 5,94 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) 6,09 (s, 1 H) 7,28-7,38 (m, 1 H) 7,38-7,46 (m, 4 H) 8,02 (s, 1 H) (2 protones intercambiables no observados); LC-MS (ES+) m/z 574,4 [M+H].
Ejemplos de referencia 60 y 61: [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-imino)-dimetan-di-il]-bis-(ácido fosfónico), sal de tetra-amonio, y ácido [({[(3R,5R)3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}{[(etiloxi)-(hidroxi)fosforil]-metil}-amino)-metil]-fosfónico, sal de triamonio
O
El [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-imino)dimetan-di-il]-bis-(fosfonato) de tetraetilo (100 mg, 0,14 mmol) disuelto en diclorometano (5 ml) se trató con bromo(trimetil)-silano (171 mg, 1,116 mmol) a 23 ºC durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad, y el producto crudo se purificó mediante RP-HPLC (se utilizó columna 30 X 100 XBridge bajo condiciones básicas; MeCN + NH4OH al 0,1 % y H2O + NH4OH al 0,1 % como el sistema de solventes; del 10 % al 55 % durante 6 minutos, del 100 % al 100 % durante 8 minutos), para dar el [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-imino)-dimetan-di-il]-bis-(ácido fosfónico) (45,4 mg, 53,8 % de rendimiento), sal de tetra-amonio: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,75 (t, J = 6,9 Hz, 3 H) 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) 0,97-1,29 (m, 4 H) 1,32-1,55 (m, 2 H) 1,68-1,81 (m, 1 H) 1,98-2,14 (m, 1 H) 2,58-2,77 (m, 5 H) 3,09 (d, J = 14,8 Hz, 1 H) 3,41 (s, 3 H) 3,52 (d, J = 15,0 Hz, 1 H) 3,75-3,96 (m, 2 H) 5,94 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 6,08 (s, 1 H) 7,25-7,37 (m, 1 H) 7,367,49 (m, 4 H) 7,90 (s, 1 H) (no se observaron protones de ácido fosfónico); LC-MS (ES+) m/z 605,2 [M+H]), y el ácido [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}{[(etiloxi)(hidroxi)-fosforil]-metil}-amino)-metil]-fosfónico (10,8 mg, 12,2 % de rendimiento), sal de triamonio: (1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,75 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 0,96-1,28 (m, 4 H) 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 1,31-1,54 (m, 2 H) 1,68-1,80 (m, 1 H) 1,99-2,11 (m, 1 H) 2,61-2,79 (m, 5 H) 3,06 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 3,41 (s, 3 H) 3,53 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 3,64-3,76 (m, 2 H) 3,76-3,93 (m, 2 H) 5,94 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) 6,08 (s, 1 H) 7,26-7,36 (m, 1 H) 7,36-7,48 (m, 4 H) 7,94 (s, 1 H) (no se observaron protones de ácido fosfónico); LC-MS (ES+) m/z 633,3 [M+H]).
Ejemplo de referencia 62: Ácido [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-metil]-fosfónico, sal de trifluoro-acetato
OO HO
NHO
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H
El [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)metil]-fosfonato de dietilo (36,3 mg, 0,064 mmol) disuelto en diclorometano (1 ml) se trató con bromo-(trimetil)-silano (100 mg, 0,65 mmol) a 23 ºC durante 18 h. La mezcla se concentró a sequedad, y el producto crudo se purificó mediante RP-HPLC (columna 30 X 75, C18, 5 micrómetros, H2O Sunfire a 55 ml/ minuto; se utilizaron MeCN + ácido trifluoro-acético al 0,05 % y H2O + ácido trifluoro-acético al 0,05 % como el sistema de solventes; de 10 a 100 durante 8 minutos, de 100 a 100 durante 10 minutos), para dar el ácido [({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-metil]-fosfónico (6,0 mg, 18,4 % de rendimiento), sal de trifluoro-acetato, como un vidrio blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,75 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 0,95-1,32 (m, 4 H) 1,33-1,56 (m, 2 H) 1,68-1,80 (m, 1 H) 1,98-2,12 (m, 1 H) 2,63-2,73 (m, 1 H) 3,00-3,13 (m, 2 H) 3,48 (s, 3 H) 3,57-3,66 (m, 2 H) 4,14-4,30 (m, 2 H) 5,86-6,02 (m, 1 H) 6,15 (s, 1 H) 7,317,50 (m, 5 H) 8,10 (s, 1 H) (3 protones intercambiables no observados); LC-MS (ES-) m/z 509,5 [M-1]. LC-MS (ES+) m/z 511,2 [M+H].
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Ejemplo de referencia 63: 1-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-L-prolina, sal de amonio
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OO
S N
ON H
El L-prolinato de 1,1-dimetil-etilo∙HCl (206 mg, 1,203 mmol), y 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carbaldehído (250 mg, 0,60 mmol) se combinaron. Se añadió NaHB(OAc)3 (319 mg, 1,504 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre diclorometano y salmuera, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron hasta obtener un aceite transparente. El residuo se trató con HCl 4N en 1,4-dioxano (10 ml, 40,0 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, y se purificó mediante RP-HPLC (Columna 30 X 100 XBridge; se utilizaron MeCN + NH4OH al 0,2 % y H2O + NH4OH al 0,2 % como el sistema de solventes; del 10 % al 70 % durante 8 minutos, del 100 % al 100 % durante 10 minutos), para dar la 1-{[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-L-prolina (260 mg, 84 % de rendimiento), sal de amonio, como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,75 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 0,96-1,29 (m, 4 H) 1,32-1,53 (m, 2 H) 1,64-1,94 (m, 4 H) 1,99-2,16 (m, 2 H) 2,62 (d, J = 10,0 Hz, 1 H) 2,98-3,12 (m, 2 H) 3,26-3,37 (m, 2 H) 3,44 (s, 3 H) 3,55 (d, J = 15,0 Hz, 1 H) 3,82 (d, J = 14,1 Hz, 1 H) 3,89-4,00 (m, 1 H) 5,94 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) 6,10 (s, 1 H) 7,27-7,37 (m, 1 H) 7,42 (d, J = 4,5 Hz, 4 H) 7,99 (s, 1 H) (COOH protón no observado); LC-MS (ES+) m/z 513,5 [M+H].
Ejemplo de referencia 64: Ácido ({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-(oxo)-acético se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Entonces el residuo se trituró con hexanos/Et2O, y se recolectó un sólido blanco mediante la filtración. Se obtuvo el ácido ({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}amino)-(oxo)-acético (79 mg, 87 % de rendimiento) como un sólido blanco: 1H NMR (DMSO-d6) ppm 9,37 (s a, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,27-7,65 (m, 5H), 6,17 (s a, 1H), 5,92 (s a, 1H), 4,16 -4,38 (m, 2H), 3,48 (m 4H), 3,03 (s a, 1H), 1,95 -2,26 (m, 1H), 1,62 -1,88 (m, 1H), 0,94 -1,61 (m, 6H), 0,46 -0,95 (m, 6H); LC-MS (ES+) m/z 489 [M+H].
Ejemplo 65: Ácido 3-({[3,3-dibutil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-amino)-pentanodioico, sal de trifluoro-acetato
O
O
Etapa 1: Una solución del 1,1-dióxido de 3,3-dibutil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8carbaldehído (150 mg, 0,338 mmol), y 3-amino-pentanodioato de dimetilo (89 mg, 0,507 mmol) en 1,2-dicloro-etano (DCE) (3,36 ml) se trató con ácido acético (19,36 microlitros, 0,338 mmol), y se agitó a 25 ºC durante 1 hora. La reacción se trató con NaHB(OAc)3 (71,7 mg, 0,338 mmol), y después se agitó durante 15 h. La reacción se trató con NaHB(OAc)3 adicional (71,7 mg, 0,338 mmol), y después se agitó durante 4 h. La reacción se vertió en diclorometano y Na2CO3 acuoso al 10 %. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en SiO2 de preparación utilizando hexanos:EtOAc como eluyente, para dar el 3-({[3,3-dibutil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-pentanodioato de dimetilo (142 mg, 69,7 % de rendimiento).
Etapa 2: Una solución de 3-({[3,3-dibutil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-amino)-pentanodioato de dimetilo (140 mg, 0,232 mmol) en tetrahidrofurano (1,05 ml) y H2O (348 microlitros) a 25 ºC, se trató con LiOH 1 N (929 microlitros, 0,929 mmol), y después se agitó durante 4 h. El tetrahidrofurano se removió bajo presión reducida, y entonces el residuo se liofilizó hasta obtener un sólido blanco. El material se purificó por medio de purificación de RP-HPLC (Columna 30 X 150 milímetros, C18 5 micrómetros, H2O Sunfire; se utilizaron MeCN + ácido trifluoro-acético al 0,05 % y H2O + ácido trifluoro-acético al 0,05 % como el sistema de solventes; del 10 al 100 % durante 10 minutos), para dar el ácido 3-({[3,3-dibutil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-amino)-pentanodioico (81 mg, 50,6 % de rendimiento), sal de trifluoro-acetato, como un sólido blanco amorfo: 1H NMR (DMSO-d6) ppm 12,79 (s a, 1H), 8,75 (s a, 1H), 8,48 (s a, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,28 -7,56 (m, 5H), 6,17 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,27 (s a, 2H), 3,69 -3,80 (m, 1H), 3,62 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,10 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,62 -2,89 (m, 4H), 2,07 (s a, 1H), 1,76 (s a, 1H), 0,99-1,55 (m, 10H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,76 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LC-MS (ES+) m/z 575,1 [M+H].
Ejemplo 66: N-{[3,3-dibutil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}glicina, sal de trifluoro-acetato
OO imagen392 imagen393
N HO
10
Etapa 1: Una solución del 1,1-dióxido de 3,3-dibutil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8carbaldehído (150 mg, 0,338 mmol), y glicinato de 1,1-dimetil-etilo (44,4 mg, 0,338 mmol) en 1,2-dicloro-etano (DCE) (3,36 ml) se trató con ácido acético (19,36 microlitros, 0,338 mmol), y se agitó a 25 ºC durante 1 hora. La reacción se trató con NaHB(OAc)3 (71,7 mg, 0,338 mmol), y después se agitó durante 5 h. Se añadió NaHB(OAc)3 adicional 15 (71,7 mg, 0,338 mmol), y después se continuó la agitación a 25 ºC durante 4 h. La reacción se vertió en diclorometano y Na2CO3 acuoso al 10 %. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en SiO2 de preparación utilizando hexanos:EtOAc como eluyente para dar el N-{[3,3-dibutil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4
20 benzotiazepin-8-il]-metil}-glicinato de 1,1-dimetil-etilo (100 mg, 52,9 % de rendimiento).
Etapa 2: Una solución del N-{[3,3-dibutil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]metil}-glicinato de 1,1-dimetil-etilo (130 mg, 0,233 mmol) en diclorometano (2 ml) a 25 ºC, se trató con un exceso de HCl 4M en 1,4-dioxano (3,53 ml, 116 mmol), y después se agitó durante 15 h. La reacción se concentró al vacío, y entonces el residuo se trituró con Et2O. Se recolectó un sólido blanco mediante filtración, y después se purificó 25 mediante RP-HPLC (Columna 30 X 150 milímetros, C18 5 micrómetros, H2O Sunfire; se utilizaron MeCN + ácido trifluoro-acético al 0,05 % y H2O + ácido trifluoro-acético al 0,05 % como el sistema de solventes; del 10 al 100 % durante 10 minutos), para dar la N-{[3,3-dibutil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8il]-metil}-glicina (70 mg, 48,8 % de rendimiento), sal de trifluoro-acetato, como un sólido blanco amorfo: 1H NMR (DMSO-d6) ppm 13,72 (s a, 1H), 8,76 -9,61 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,26 -7,52 (m, 5H), 6,17 (s, 1H), 5,75 -6,04 (s a,
30 1H), 4,05 -4,28 (m, 2H), 3,84 (s a, 2H), 3,63 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,10 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 1,99 -2,15 (m, 1H), 1,64 -1,84 (m, 1H), 0,99 -1,52 (m, 10H), 0,87 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,75 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LC-MS (ES+) m/z 503,1 [M+H].
Ejemplo de referencia 67: Ácido {[3,3-dibutil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4
benzotiazepin-8-il]-metil}-fosfónico, sal de trifluoro-acetato
OO imagen398 imagen399
O
HO HO
H
35 Una solución del {[3,3-dibutil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-metil}-fosfonato de dietilo (200 mg, 0,354 mmol) en diclorometano (6,9 ml) a 25 ºC, se trató con TMSBr (213 microlitros, 1,640 mmol), y después se agitó a 25 ºC durante 15 h. La reacción se concentró al vacío, y después se trituró con Et2O/hexanos. Se recolectó un sólido blanco mediante filtración, el cual se purificó por medio de RP-HPLC de preparación
40 (Columna 30 X 150 milímetros, C18 5 micrómetros, H2O Sunfire; se utilizaron MeCN + ácido trifluoro-acético al
10
15
20
25
30
35
NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,75 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,79 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 0,94 -1,29 (m, 4 H), 1,31 -1,52 (m, 2 H), 1,65 -1,82 (m, 1 H), 1,66 -1,83 (m, 1 H), 1,96 -2,15 (m, 1 H), 2,26 -2,40 (m, 4 H), 2,47 (s, 6 H), 2,60 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,06 (d, J = 14,9 Hz, 1 H), 3,16 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 3,52 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 3,78 (s, 2 H), 5,88 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 7,26 -7,35 (m, 1 H), 7,35 -7,48 (m, 4 H), 7,94 (s, 1 H) (protones de ácido no observados); LC-MS (ES-) m/z 558,3 [M-1]. LC-MS (ES+) m/z 560,2 [M+H].
Ejemplo 70: Ácido 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-carbonil}-amino)-pentanodioico
Al 3-({[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-carbonil}-amino)pentanodioato de dimetilo (Intermedio 47, 212 mg, 0,227 mmol) en una mezcla de 1:1:1 de metanol/agua/tetrahidrofurano (15 ml), se le añadió monohidrato de hidróxido de litio (28,6 mg, 0,681 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se concentró parcialmente bajo presión reducida. El residuo después se ajustó a un pH = 2 utilizando ácido clorhídrico 1 N, y se dividió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC (Medio de la Columna: Gilson 845Z Prep. System; Sunfire C18 5 micrómetros, 30x150 milímetros; Método: del 10 al 100 % de MeCN/H2O con ácido trifluoro-acético al 0,05 % durante 10 minutos, 45 ml/minuto, λ = 220, 254 nanómetros), proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo claro (61 mg, 95 % puro, 38 %) como una sal del ácido trifluoro-acético: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 -8,55 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,24 -7,55 (m, 5H), 6,17 -6,28 (m, 1H), 5,86 -6,05 (m, 1H), 4,46 -4,63 (m, 1H), 3,47 -3,70 (m, 4H), 3,06 -3,20 (m, 1H), 2,52 -2,61 (m, 4H), 1,97 -2,23 (m, 1H), 1,66 -1,88 (m, 1H), 1,34 -1,61 (m, 2H), 0,95 -1,34 (m, 4H), 0,68 -0,89 (m, 6H); ES-LCMS m/z 561 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 71: 1-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-etanona
A una solución helada de 1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-N-metil-N,7-bis-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-carboxamida (Intermedio 44, 160 mg, 0,337 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se le añadió bromuro de metil-magnesio (0,337 ml, 1,011 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se trató con una solución saturada de clorhidrato de amonio, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en SiO2 (MeOH:DCM = 0:100 a 3:97) proporcionó el compuesto del título (78 mg, 94 % puro, 50 %) como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8,43 (s, 1H), 7,30 -7,51 (m, 5H), 6,25 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,43 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,54 (s, 2H), 2,11 -2,26 (m, J = 4,1 Hz, 1H), 1,77 1,93 (m, 1H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,38 -1,51 (m, 2H), 1,01 -1,35 (m, 5H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 430 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 72: Ácido 3-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepin-8-il]-pentanodioico
Una mezcla del 2-[(3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]
5 1,1,3,3-propan-tetracarboxilato de tetraetilo (Intermedio 46, 120 mg, 0,167 mmol), y ácido clorhídrico al 37 % (3 ml) se agitó a reflujo durante 20 h. La LC-MS no mostró material de partida restante, pero en su lugar hubo una mezcla de tri-ácido y di-ácido. Se añadió ácido clorhídrico al 37 % adicional (3 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC (eluyendo con MeCN/agua con ácido trifluoro-acético al 0,05 %
10 H2O y ácido trifluoro-acético al 0,05 %-MeCN) proporcionó el compuesto del título (76 mg, 95 % puro, 68 %) como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,14 (s a, 2H), 7,78 (s a, 1H), 6,98 -7,66 (m, 5H), 5,58 6,41 (m, 1H), 3,55 -3,82 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,59 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 0,95 -2,26 (m, 7H), 0,68 -0,92 (m, 6H); ES-LCMS m/z 518 (M+H)+.
Ejemplo 73: Ácido 2-((3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-815 carboxamido)-acético
A una solución en dimetil-formamida del 1,1-dióxido del ácido (3R,5R)-3-butil-3-etil-7-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-carboxílico (Intermedio 4, 0,025 g, 0,058 mmol), y clorhidrato de metil-éster de glicina (0,008 g, 0,064 mmol) a 0 ºC, se le añadió HATU (0,024 g, 0,064 mmol), seguido por di-isopropil-etil-amina (0,009 g,
20 0,070 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos, y después se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se concentró hasta la mitad del volumen y se añadió agua (3 ml). El precipitante se filtró, se secó, y se utilizó sin mayor purificación. El material se disolvió en tetrahidrofurano (0,500 ml), y se añadió H2O (0,250 ml), seguido por LiOH (0,007 g, 0,174 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se concentró al vacío. El residuo se pasó por cromatografía por medio de cromatografía en SiO2 utilizando
25 DCM/MeOH, para dar el compuesto del título en una pureza del 90 %: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) ppm 8,63 (s, 1 H), 7,38 -7,58 (m, 5 H), 6,46 (s a, 1 H), 6,20 (s a, 1 H), 4,04 -4,21 (m, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 2,39 (s a, 1 H), 1,90 (s a, 1 H), 1,75 (s a, 1 H), 1,52 (s a, 1 H), 1,05 -1,43 (m, 6 H), 0,94 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,84 (t, J = 6,98 Hz, 3 H); ES-LCMS m/z 489 (M+H)+. Procedimiento para la determinación de la cristalinidad:
30 El análisis de calorimetría de exploración diferencial se llevó a cabo utilizando un TA Instruments Q1000 DSC. Una muestra se cargó en una bandeja de aluminio no herméticamente sellada y se exploró bajo purga de nitrógeno a 10 ºC/minuto. El análisis termogravimétrico se llevó a cabo utilizando un TA instruments Q5000 TGA. La muestra se cargó en una bandeja de platino, y se exploró desde la temperatura ambiente hasta pasando el establecimiento de la descomposición a 10 ºC/minuto.
35 Una muestra del Ejemplo 26 cristalino final a partir del Procedimiento 3, exhibió un establecimiento de la descomposición a aproximadamente 207 ºC. El análisis termogravimétrico (TGA) confirmó que la endoterma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) se debió a la descomposición en lugar de deberse a la verdadera fusión. No se observó ninguna pérdida de peso significativa (menor del 0,5 % en peso/peso) antes de la descomposición mediante el análisis termogravimétrico (TGA).
40 Una muestra del Ejemplo 26 cristalino final a partir del Procedimiento 3 tuvo picos de difracción significativos in el patrón de difracción en polvo de rayos-X (PXRD) en valores en grados dos-Theta y espacio-d en Angstroms entre paréntesis, de 4,9 (18), 5,3 (17), 9,8 (9,0), 12,0 (7,4), 13,2 (6,7), 18,5 (4,8), 19,8 (4,5), 21,1 (4,2). Se obtuvo una exploración de difracción en polvo de rayos-X llenando un capilar de vidrio de 1 milímetro con la muestra. La exploración de difracción en polvo de rayos-X (PXRD) se recolectó utilizando un difractómetro
45 PANalytical X’Pert Pro MPD equipado con un tubo de rayos-X de cobre, un espejo elíptico de rayo incidente, y un detector PANalytical X’celerator. Se utilizó polvo de silicona (NIST 640b) como un estándar interno para corregir, si es necesario, los errores 2-Theta experimentales. En adición, se comparó una exploración negativa de ángulo bajo de rango corto con aquélla de una exploración positiva de ángulo bajo de rango corto, para estimar el error en dos-Theta para los picos de difracción observados más bajos (cerca de 5 grados dos-Theta), así como para verificar que el capilar quedaba apropiadamente alineado en el haz de rayos-X. Los datos de difracción se recolectaron desde 3,5 hasta 90 grados dos-Theta. Se recolectó una exploración separada de un capilar llenado con la muestra pura (sin
5 estándar interno), desde 3,5 hasta 50 grados dos-Theta.
Procedimiento para la determinación de la inhibición del iBAT humano: En preparación para la medición de la absorción de ácido biliar en las células que expresan el co-transportador de ácido biliar ileal (iBAT), las células HEK293 se cultivaron en DMEM/F12 complementado con suero bovino fetal al 10 %. Veinticuatro horas antes de ejecutar un experimento, las células se cosecharon cuando llegaron a una
10 confluencia del 80 al 90 %. Las células se sembraron en placas recubiertas con poli-d-lisina a 50,000 células por pozo, y se añadió el virus Bacmam de iBAT humano, de tal manera que cada pozo contuviera 3,67 x 10e6 pfu (73,4 pfu/ célula). Cada placa de ensayo se cubrió con Breathe Easy Seal y se colocó en una incubadora durante 24 horas, para permitir la expresión del transportador.
En el día del experimento de absorción, se añadió HEPES 10 mM a la Solución de Sal Balanceada de Hank, y el pH
15 se ajustó a 7,4 con TRIS (HBSSH). El regulador de ensayo se preparó mediante la adición de [3H]-taurocolato 100 pM y taurocolato frío 10 µM al HBSSH a temperatura ambiente. Se preparó un regulador de lavado separado mediante la adición de taurocolato frío 10 µM al HBSSH (aproximadamente 30 ml por placa de ensayo), y se colocó sobre hielo. Utilizando sulfóxido de dimetilo al 100 %, se prepararon las curvas de dilución triple de 8 puntos para cada compuesto de prueba, empezando en 200 µM. De una manera similar, se preparó una curva de respuesta a la
20 dosis de 8 puntos del compuesto de control de [1,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-7,8-bis-(metiloxi)-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepina (Brieaddy, L.E. Documento WO9605188, 1996)] empezando en 1,8 mM. Las placas de fármaco se crearon mediante la adición de 3 microlitros de cada concentración en una placa de fondo en V de 96 pozos, y después se diluyeron a 60 veces con 177 microlitros de regulador de ensayo. Las placas se removieron de la incubadora, y se dejaron enfriar a temperatura ambiente. El medio se aspiró, y los pozos se lavaron una vez con
25 300 microlitros de HBSSH. Se añadieron 50 microlitros de cada concentración de la curva de respuesta a la dosis por triplicado mediante la columna hacia las placas de ensayo, reservando la columna 10 para el control (regulador de ensayo + sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 1,67 %), y las columnas 11 y 12 para el compuesto de control. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 90 minutos, y entonces las placas se aspiraron, y luego se lavaron 1 vez con 300 microlitros de regulador de lavado. Se añadieron 220 microlitros de Microscint 20 a cada
30 pozo, y las placas se sellaron. La cantidad de [3H]-taurocolato en el lisado celular se cuantificó utilizando un contador de centelleo de microplacas al día siguiente.
El porcentaje de inhibición de absorción se determinó utilizando la siguiente fórmula en cada concentración de fármaco: 100*(1-((T1-C2) / (C1 – C2))); en donde T1 es el cpm promedio para el compuesto de prueba, C1 es el cpm promedio observado en ausencia de cualquier inhibidor agregado, y C2 es el cpm promedio observado en la
35 presencia de una sustancia conocida por provocar la inhibición de absorción del 100 % (compuesto de control 30µM). Las IC50s se pueden generar utilizando la fórmula, y = (Vmax * xn) / (Kn + xn).
Los compuestos de la invención se probaron en el ensayo anterior, y los resultados se resumen en seguida, en donde cada número es un promedio de cuando menos 2 puntos de datos.
Compuesto iBAT IC50 (nM)
Ejemplo 1 32
Ejemplo 2 11
Ejemplo 3 2
Ejemplo 4 2540
Ejemplo 5 4
Ejemplo 6 23
Ejemplo 7 145
Ejemplo 8 73
Ejemplo 9 3 40
(continuación) Compuesto iBAT IC50 (nM)
Ejemplo 10
17 Ejemplo 11
20 Ejemplo 12 68 Ejemplo 13 167 Ejemplo 14 276 Ejemplo 15 504 Ejemplo 16 731 Ejemplo 17 3330 Ejemplo 18 728 Ejemplo 19 622 Ejemplo 20 4 Ejemplo 21 51 Ejemplo 22 2440 Ejemplo 23 2 Ejemplo 24 73 Ejemplo 25 6 Ejemplo 26 43 Ejemplo 27 47 Ejemplo 28 55 Ejemplo 29 367 Ejemplo 30 1287 Ejemplo 31 407 Ejemplo 32 190 Ejemplo 33 2698 Ejemplo 34 2790 Ejemplo 35
54 Ejemplo 36 365 Ejemplo 37
9 Ejemplo 38 249
(continuación)
Compuesto iBAT IC50 (nM)
Ejemplo 68
1 Ejemplo 69
19 Ejemplo 70 100 Ejemplo 71 100 Ejemplo 72 >3000 Ejemplo 73 No probado
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