KR100445953B1 - 테트라히드로이소퀴놀린 및 관련 헤테로시클릭 화합물의 합성을위한 픽테트-스펜글러 반응 - Google Patents

테트라히드로이소퀴놀린 및 관련 헤테로시클릭 화합물의 합성을위한 픽테트-스펜글러 반응 Download PDF

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Abstract

본 발명은 온건한 산성 조건의 적절한 루이스 산 존재하에서 아릴 N-술포닐에틸아민, 및 그 위치에서 포름알데히드의 발생이 가능한 화합물을 반응시켜 테트라히드로이소퀴놀린 및 관련 헤테로시클릭을 상업적 규모로 생성시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 또한 포름알데히드가 초기 반응물로 존재하는 대신 포름알데히드 발생제 상에서 루이스 산을 반응시켜 발생되는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 방법은 또한 포름알데히드 발생제 상에서 작용할 수 있기 전에 루이스 산을 파괴하는 초기 물의 존재를 피할 수 있다.

Description

테트라히드로이소퀴놀린 및 관련 헤테로시클릭 화합물의 합성을 위한 픽테트-스펜글러 반응{Pictet-Spengler Reaction for the Synthesis of Tetrahydroisoquinolines and Related Heterocyclic Compounds}
본 출원은 예를 들어 산소 기재의 유리 라디칼로부터 산화적 조직 손상을 막고 인터루킨-1을 억제하는 것을 비롯하여 다수의 제약적 유용성을 가진 특정 시클릭 니트론의 제조에 있어서 유용한 중간체인 특정 테트라히드로이소퀴놀린의 신규 합성법에 관한 것이다. 이들 시클릭 니트론의 유용성 및 그 장점은 미국 특허 제5,292,746호에 보다 잘 기재되어 있다.
픽테트-스펜글러(Pictet-Spengler) 반응은 β-아릴에틸아민과 카르보닐 화합물을 축합하여 테트라히드로이소퀴놀린을 생성시키는 반응이며, 이것은 보다 일반적인 마니히(Mannich) 반응의 특정 예이다. 아릴에틸아민의 방향족 핵은 물론 카르보닐 반응물의 반응성이 이 반응의 성공에 있어서 중요한 것으로 일반적으로 받아들여지고 있다(예를 들어, 본 원에 참고로 채택된 문헌[Whaley, W.M. & Govindachari, T.R., Organic Reactions 6: 151-190 (1951)] 참고). 포름알데히드가 가격이 저렴하고 반응성이 있고 효과적이므로 통상적으로 사용된다. 더욱 중요한 것으로서, 왈리(Whaley) 및 고빈다카리(Govindachari)는 반응이 시작되기 전에 폐환 지점에 대한 몇 몇 형태의 친전자성 파라 치환에 의해 방향족 고리가 활성화되는 것이 필요함을 알아내었다.
비치환된 아릴 N-술포닐에틸아민의 픽테트-스펜글러 축합에 의한 테트라히드로이소퀴놀린의 생성은 본 원에 참고로 채택된 이또(K. Ito) 및 다나까(H. Tanaka) 등의 문헌[Chem. Pharm Bull. 25(7), 1732-1739 (1977)]에 기재되어 있다. BF3-에테레이트 존재하에서 수성 포름알데히드와 N-술폰화된 페네틸아민을 클로로포름에서 반응시키는 공정 조건이 기재되어 있다. 포름알데히드는 수용액이고 물은 BF3-에테레이트에 대해 파괴적이기 때문에, BF3-에테레이트는 실질적으로 과량의 몰로 사용되어야 한다. 이 공정은 소규모의 실험실에서는 가능하지만 상업적 규모의 합성에 적용하기에는 너무 비효과적이고 비용이 많이든다.
발명의 요약
본 발명인들은 온건한 산성 조건의 적절한 루이스 산 존재하에서 아릴 N-술포닐에틸아민, 및 그 위치에서 포름알데히드를 발생시킬 수 있는 화합물을 반응시켜 테트라히드로이소퀴놀린 및 관련 헤테로시클릭을 상업적 규모로 생성시키는 방법을 고안해 내었다. 본 발명은 물이 초기 반응물로 존재하지 않는다는 점에서 (사용된 포름알데히드는 37%의 수용액임) 이또 및 다나까 방법에 비하여 개선되어 있다. 본 발명의 방법은 또한 포름알데히드가 초기 반응물로 존재하는 대신 CH2O 발생제 상에서 루이스 산(에테레이트 삼불화 붕소)을 반응시켜 발생되는 것을 특징으로 한다. 포름알데히드의 그 위치에서의 발생은 본 발명의 포름알데히드 시약이 37%의 수용액으로만 사용될 수 있어서 물에 의해 비활성화되는 것을 보충하는데에실질적으로 몰 과량의 루이스 산을 필요로 하기 때문에 유리하다.
본 발명은 하기 화학식
의 화합물을 포름알데히드 발생 용매 중의 적절한 루이스 산과 반응시켜 하기 화학식
의 화합물을 생성시키는 방법에 관한 것이다.
식 중,
R1및 R2각각은 독립적으로 C1-3알킬이거나, 또는 R1및 R2는 함께 C2-7알킬렌을 형성하고, n은 정수 0 내지 2이고, R3는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, -CF3, -OCF3및 -OH이고, Ts는 파라-톨루엔술포닐이다.
본 원에 사용된 "적절한 루이스 산"이라는 용어는 제2의 분자로부터 온 2 개의 전자를 갖는 공유 결합 하나 이상을 형성시킴으로써 다른 분자와 결합할 수 있는 강한 친핵성 화합물을 의미한다. 이것의 예로 들 수 있는 것은 에테레이트 삼불화붕소(BF3·OEt2), 염화알루미늄(AlCl3), 염화아연(ZnCl2),브롬화마그네슘(MgCl2), 염화제2철(FeCl3)이다. 이 중 바람직한 루이스 산은 에테레이트 삼불화붕소이다.
본 원에 사용된 "포름알데히드 발생 용매"라는 용어는 디메톡시메탄, 파라포름알데히드, 디에톡시에탄, 비스(메틸티오)메탄(CH2(SCH3)2)을 의미한다. 바람직한 포름알데히드 발생제는 디메톡시 메탄이다.
본 원에 사용된 "C1-3알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필을 의미한다.
본 원에 사용된 "C2-7알킬렌"이라는 용어는 동일한 원자가 양쪽 원자가를 갖지 않을 정도의, 원자가 2의 직쇄 알킬 브릿지를 의미한다. 이것의 예로 들 수 있는 것은 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, n-헥실렌, n-헵틸렌이다.
본 원에 사용된 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 의미한다.
본 원에 사용된 "C1-4알킬"이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다. 이것의 예로 들 수 있는 것은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸이다.
본 원에 사용된 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 의미한다.
본 원에 사용된 "C1-4알킬"이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는분지쇄 알킬을 의미한다. 이것의 예로 들 수 있는 것은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸이다.
본 원에 사용된 "C1-4알콕시"라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다. 이것의 예로 들 수 있는 것은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시이다.
본 발명은 산화적 조직 손상을 막는데 유용한 특정 시클릭 니트론을 생성시키기 위한 다단계 합성 중 유용한 부분이며, 시클릭 니트론은 미국 특허 제5,292,746호에 기재되어 있다. 더욱 구체적으로, 이 합성은 다음의 반응식과 같이 수행될 수 있다.
상기 반응식에서, 토실화된 아민 [2]는 3몰 당량의 트리에틸아민(NEt3) 존재하에서 이또 및 다나까의 문헌에 나타난 바와 같이 제조될 수 있다. 이어서 토실화된 아민을 본 발명에 설명된 바와 같이 테트라히드로이소퀴놀린 또는 관련 헤테로시클릭 [3]으로 전환시킬 수 있다. 이어서 알려진 바와 같이 이 화합물을 알칼리 조건에 가하여 디히드로 유사체 [4]를 생성[Remers, W.A.et al, J. Org. Chem. 36, 1232-1240 (1971)]시킬 수 있거나, 또는 DME 중의 나트륨 나프탈레니드로 처리하여 비보호된 시클릭 아민 [5]를 생성시킬 수 있다[Heathcock et al., J. Org. Chem. 54:7, 1548-1562 (1989)]. 이어서 화합물 [4] 또는 [5]를 예를 들어, 텅스텐산 나트륨(NaWO4, 문헌["Synthesis and Radical Scavenging Activity of 3,3-Dialkyl-3,4-Dihydro-Isoquinoline-2-Oxides," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (in press), Berotas, R.C. et al.]에 기재된 바와 같음)을 가하여 니트론 [6]으로 산화시킬 수 있다.하기 실시예는 본 발명을 실시를 더 상세히 예시하고자 주어진 것이나, 어떤 식으로든 제한하는 것으로 이해되어서는 않된다.
실시예 1
1,1-디메틸-2-페닐-에틸아민(3.56 g, 0.019 몰), 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2, 20 mL) 및 트리에틸아민(Et3N, 8.01 mL, 0.058 몰)을 질소로 블랭킷 처리시킨 용액에 파라-톨루엔술포닐 클로라이드(TsCl, 4.39 g, 0.023 몰)를 첨가하였다. 가스 크로마토그래피로 모니터하면서 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(100 mL) 및 물(100 mL)로 분배하고, 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과 제거시키고, 여액을 농축시켜 N-톨루엔술포닐-1,1-디메틸-2-페닐-에틸아민 5.73 g(수율 = 99%)을 얻었다.
IR(Kbr, cm-1) 3443, 3283, 1311, 1097;
1H-NMR(300 Mhz, CDCl3) δ 7.72(m,2H), 7.21-7.35(m,7H), 4.50(bs,1H), 2.83(s,2H), 2.40(s,3H), 1.18(s,6H);
13C-NMR(75 Mhz, CDCl3) ppm 142.8, 140.6, 136.6, 130.8, 129.4, 128.2, 126.9, 126.7, 56.9, 49.0, 27.4, 21.5;
MS m/z(M+) 이론치 303.4, 측정치 304.
C17H21NO2S에 대한 분석 이론치; C, 67.30; H, 6.98; N, 4.62. 실측치: C, 67.23; H, 6.90; N, 4.55.
실시예 2
디메톡시메탄(50 mL) 중 N-톨루엔술포닐-1,1-디메틸-2-페닐-에틸아민(8.30 g, 0.027 몰)을 질소로 블랭킷 처리시킨 혼합물에 에테레이트 삼불화붕소(BF3·OEt2, 9.9 mL, 0.081 몰)를 첨가하였다. 가스 크로마토그래피로 모니터하면서 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL)로 분배하고, 분리하고, 유기층을 포화된 중탄산나트륨(2 x 100 mL)으로 세척하고 황산나트륨(Na2SO4) 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과 제거시키고, 여액을 40°/50 토르에서 농축시켜 N-톨루엔술포닐-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 8.55 g(수율 = 99%)을 얻었다.
IR(Kbr, cm-1) 3441, 2984, 1338, 1159;
1H-NMR(300 Mhz, CDCl3) δ 7.65(m,2H), 7.05-7.25(m,7H), 4.59(s,2H), 2.39(s,3H), 1.40(s,6H);
13C-NMR(75 Mhz, CDCl3) ppm 142.7, 139.7, 134.5, 133.6, 129.4, 128.1, 127.2, 126.9, 126.4, 125.4, 58.1, 46.9, 44.9, 27.7, 21.4;
MS m/z(M+) 이론치 315.4, 측정치 315.
C18H21NO2S에 대한 분석 이론치; C, 68.54; H, 6.71; N, 4.44. 실측치: C, 68.14; H, 6.70; N, 4.37.
실시예 3
수산화칼륨(KOH, 30 g) 및 메탄올(CH3OH, 60 mL)을 질소로 블랭킷 처리시킨 혼합물에 N-톨루엔술포닐-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(4.0 g, 0.013 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 17 시간 동안 가열시킨 후 반응을 가스 크로마토그래피시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 물(100 mL)로 켄칭시키고 10% HCl을 pH가 7이 될 때까지 서서히 첨가하였다. 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 100 mL)로 추출하고 유기층을 합하고, 목탄 및 황산나트륨(Na2SO4)과 교반시켰다. 용액을 셀라이트로 여과시키고 여액을 농축(25 ℃/150 토르)시켜 3,3-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린(1.79 g, 수율 = 90%)을 얻었다.
IR(neat, cm-1) 3389, 2966, 1628;
1H-NMR(300 Mhz, CDCl3) δ 8.23(s,1H), 7.40-7.15(m,4H), 2.72(s,2H), 1.25(s,6H);
13C-NMR(75 Mhz, CDCl3) ppm 157.4, 135.6, 131.0, 128.0, 127.5, 127.0, 126.9, 54.7, 37.9, 28.0;
MS m/z(M+) 이론치 159.23, 측정치 159.
실시예 4
디메톡시에탄(50 mL) 중 나프탈렌(5.8 g, 0.045 몰)의 교반된 용액에 나트륨 금속(1.09 g, 0.039 몰)을 첨가하였다. 암녹색이 지속될 때까지 혼합물을 4 시간 동안 교반시켰다. 여기에 디메톡시메탄 20 mL 중 N-톨루엔술포닐-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(5.0 g, 0.016 몰)을 첨가하였다. 반응을 가스 크로마토그래피로 모니터하였다. 반응이 종결(약 2 시간)되면 혼합물을 포화된 염화나트륨(70 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL) 및 10% HCl(250 mL)로 분배하고 유기층을 버렸다. pH가 7이 될 때까지 10% 수산화나트륨을 수성층에 첨가하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 x 100 mL) 상에서 더 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 농축(25 ℃/150 토르)시켜 3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소디히드로이소퀴놀린 2.2 g(86%)을 생성시켰다.
IR(neat, cm-1) 3043, 2897, 744;
1H-NMR(300 Mhz, CDCl3) δ 7.14-7.00(m,4H), 4.02(s,2H), 2.61(s,2H), 1.58(bs,1H), 1.19(s,6H);
13C-NMR(75 Mhz, CDCl3) 134.5, 134.4, 129.5, 125.9, 125.6, 125.5, 48.6, 44.3, 41.5, 27.7; MS m/z(M+) 이론치 161.24, 측정치 161.

Claims (34)

  1. 하기 화학식
    의 화합물을 포름알데히드 발생 용매 중의 적절한 루이스 산과 반응시켜 하기 화학식
    의 화합물을 생성시키는 방법.
    식 중,
    R1및 R2각각은 독립적으로 C1-3알킬이거나, 또는 R1및 R2는 함께 C2-7알킬렌을 형성하고, n은 정수 0 내지 2이고, R3는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, -CF3, -OCF3및 -OH이고, Ts는 파라-톨루엔술포닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 루이스 산이 에테레이트 삼불화붕소(BF3·OEt2), 염화알루미늄, 염화아연, 브롬화마그네슘, 염화제2철(FeCl3)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 루이스 산이 에테레이트 삼불화붕소인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 포름알데히드 발생 용매가 디메톡시메탄, 파라포름알데히드, 디에톡시에탄, 비스(메틸티오)메탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 포름알데히드 발생 용매가 디메톡시메탄인 방법.
  6. 제1항에 있어서, R1및 R2각각이 C1-3알킬인 방법.
  7. 제1항에 있어서, R3가 수소인 방법.
  8. 제1항에 있어서, n이 1인 방법.
  9. 제1항에 있어서, n이 0인 방법.
  10. 제1항에 있어서, R3가 수소이고 n이 1이고 R1및 R2각각이 메틸인 방법.
  11. 제1항에 있어서, R3가 수소이고 n이 1이고, R1및 R2가 함께 -(CH2)5- 또는 -(CH2)4-인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  23. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  25. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  26. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  27. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  28. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  29. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  30. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  31. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  32. 제1항에 있어서, 생성된 화합물이인 방법.
  33. 삭제
  34. 삭제
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