NO312761B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av tetrahydroisokinoliner og beslektede heterosykliske forbindelser - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av tetrahydroisokinoliner og beslektede heterosykliske forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO312761B1 NO312761B1 NO19991495A NO991495A NO312761B1 NO 312761 B1 NO312761 B1 NO 312761B1 NO 19991495 A NO19991495 A NO 19991495A NO 991495 A NO991495 A NO 991495A NO 312761 B1 NO312761 B1 NO 312761B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formaldehyde
- alkyl
- compound
- lewis acid
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 title description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical group COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- -1 C1-4 -Alkoxy Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- LOCDPORVFVOGCR-UHFFFAOYSA-N Bis(methylthio)methane Chemical compound CSCSC LOCDPORVFVOGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- UKGKVQZMKWBQDH-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfonyl-3,3-dimethyl-1,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1(C)C UKGKVQZMKWBQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KAMDOKUMNIDGGT-UHFFFAOYSA-N N-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NC(CC1=CC=CC=C1)(C)C KAMDOKUMNIDGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTJQRZGEPZQDLX-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC(C)(C)CC2=C1 LTJQRZGEPZQDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXQNTOHRTXRWTM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-4h-isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C)(C)CC2=C1 FXQNTOHRTXRWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002292 Radical scavenging effect Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLUMLEDLZDMGDW-UHFFFAOYSA-N sodium;1h-naphthalen-1-ide Chemical compound [Na+].[C-]1=CC=CC2=CC=CC=C21 QLUMLEDLZDMGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av visse tetrahydroisokinoliner som er anvendelige mellomprodukter for fremstilling av visse sykliske nitroner med flere farmasøytiske anvendelsesområder, deriblant forhind-ring av oksidativ vevskade forårsaket av oksygenbaserte frie radikaler og inhibering av interleuken-1. Anvendbarheten av disse sykliske nitroner og fordelene som knytter seg til dem, er nærmere beskrevet i US patentskrift nr. 5.292.746.
Den såkalte Pietet-Spengler-reaksjonen er en kondensasjon av /3-aryletyl-amin med en karbonylforbindelse for dannelse av et tetrahydroisokinolin, og den er et spesifikt eksempel på den mer generelle Mannich-reaksjon. Det er alminnelig anerkjent at reaktiviteten av aryletylaminets aromatiske kjerne og av karbonylreaktanten er vesentlig for en vellykket reaksjon, jfr. Whaley, W.M. & Govindachari, T.R., Organic Reactions 6: 151-190 (1951). Det er vanlig å benytte formaldehyd, da dette er billig, reaktivt og effektivt. Av betydning er det at Whaley og Govindachari har merket seg at aktivering av den aromatiske ring, ved noen slags form av elektrofil substituering i para-stillingen til ringslutningspunktet, var nødvendig før reaksjonen vil finne sted.
Fremstilling av tetrahydroisokinoliner ved Pictet-Spengler-kondensasjon av usubstituerte aryl-N-sulfonyletylaminer er beskrevet av K. Ito og H. Tanaka i Chem. Pharm. Bull. 25(7), 1732-1739 (1977). I henhold til de beskrevne reaksjonsbetingelser utføres reaksjonen i kloroform mellom N-sulfonerte fenetylaminer og vandig formaldehyd, i nærvær av BF3-eterat. Fordi formaldehydet foreligger i vandig oppløsning, og vann virker nedbrytende på BF3-eteratet, må BF3-eteratet anvendes i et betydelig molart overskudd. Denne fremgangsmåte er anvendelig i liten laboratoriemålestokk, men den er for ineffektiv og kostbar til å være anvendelig for en syntese i kommersiell målestokk.
Det er nå funnet frem til en fremgangsmåte for fremstilling av tetrahydroisokinoliner og beslektede heterosykliske forbindelser i kommersiell målestokk ved å omsette under svakt sure betingelser aryl-N-sulfonyletylaminer i nærvær av en egnet Lewis-syre og en forbindelse som er i stand til å generere formaldehyd in situ. Oppfinnelsen er en forbedring av fremgangsmåten ifølge Ito og Tanaka ved at vann ikke er til stede som noen reaktant ved start (formaldehyd ble benyttet som en 37% vandig opp-løsning). Den nye fremgangsmåte er også kjennetegnet ved at formaldehyd genereres ved omsetning av Lewis-syren (bortrifluoreterat) med det CH20-genererende middel, i stedet for at det allerede er til stede som en reaktant ved start. Genereringen av formaldehyd in situ er fordelaktig, fordi formaldehydreagenset for tiden bare er tilgjengelig som en 37% vandig oppløsning, hvilket krever et vesentlig molart overskudd av Lewis-syren for å kompensere for den syre som deaktiveres av vann.
Med oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor Ri og R2 uavhengig av hverandre betegner Ci_3-alkyl, eller Ri og R2 sammen danner C2-7-alkylen, n er et helt tall fra 0 til 2, R3 er hydrogen, halogen, CM-alkyl,
C].4-alkoksy, -CF3, -OCF3 eller -OH, og Ts er para-toluensulfonyl,
ved at en forbindelse med formelen:
hvor Ri, R2, R3, Ts og n er som angitt over, omsettes med en egnet Lewis-syre i et formaldehyd-genererende oppløsningsmiddel, hvor Lewis-syren er bortrifluoreterat (BF3OEt2), aluminiumklorid, sinkklorid, magnesiumbromid eller ferriklorid (FeCl3), og det formaldehyd-genererende oppløsningsmiddel er dimetoksymetan, paraformaldehyd, dietoksyetan eller bis-(metyltio)-metan.
Slik det her benyttes, menes med uttrykket "egnet Lewis-syre" en sterkt elektrofil forbindelse som kan bli bundet til et annet molekyl ved å danne minst én kovalent binding med to elektroner fra det andre molekyl. Eksempler på slike er bortrifluoreterat (BF3-OEt2), aluminiumklorid (A1C13), sinkklorid (ZnCl2), magnesiumbromid (MgCl2) og ferriklorid (FeCl3). Den foretrukne Lewis-syre er bortrifluoreterat.
Slik det her benyttes, menes med uttrykket "formaldehyd"-genererende oppløsningsmiddel dimetoksymetan, paraformaldehyd, dietoksyetan og bis-(metyltio)-metan (CH2(SCH3)2). Det foretrukne formaldehyd-genererende middel er dimetoksymetan.
Slik det her benyttes, menes med uttrykket "Ci.3-alkyl" metyl, etyl, n-propyl og isopropyl.
Slik det her benyttes, menes med uttrykket "C2.7-alkyl" en rettkjedet alkylbro med to val enser, således at det samme atom ikke har begge valenser, f.eks. etylen, n-propylen, n-butylen, n-pentylen, n-heksylen og n-heptylen.
Slik det her benyttes, menes med uttrykket "halogen" fluor, klor, brom og jod.
Slik det her benyttes, menes med uttrykket "Ci^-alkyl" rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-4 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl og t-butyl.
Slik det her benyttes, menes med uttrykket "Ci_4-alkoksy" en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, som f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, s-butoksy og t-butoksy.
Den foreliggende oppfinnelse utgjør en anvendelig del av en flertrinns syntese for fremstilling av visse sykliske nitroner som er anvendelige for å forhindre oksidativ vevskade, og som beskrives i US patentskrift nr. 5.292.746. Mer spesielt kan denne syntese utføres som følger:
I det ovenstående skjema kan det tosylerte amin [2] fremstilles, som angitt av Ito og Tanaka, i nærvær av tre mol ekvivalenter trietylamin (NEt3). Det tosylerte amin kan så overføres til tetrahydroisokinolinet eller den beslektede heterosykliske forbindelse
[3] i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Denne forbindelse kan, som i og for seg kjent, deretter underkastes alkaliske betingelser for dannelse av dihydro-analogen [4], jfr. Remers, W.A. et al., J. Org. Chem. 36, 1232-1240 (1971), eller behandles med natrium-naftalenid i DME for dannelse av det ubeskyttede sykliske amin [5], jfr. Heathcock et al., J. Org. Chem. 54:7, 1548-1562 (1989). Forbindelse [4] eller [5] kan deretter oksideres til nitronet [6], f.eks. ved anvendelse av natriumwolframat (NaW04), som beskrevet i " Synthesis and Radical Scavenging Activity of 3, 3- Dialkyl- 3, 4- dihydro- Isoquinoline- 2-Oxides", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (in press), Berotas, R.C. et al.
De følgende eksempler illustrerer ytterligere utførelsen av oppfinnelsen.
Eksempel 1
Til en oppløsning av 3,56 g (0,019 mol) l,l-dimetyl-2-fenyl-etylamin under et nitrogenteppe, 20 ml metylenklorid (CH2C12) og 8,01 ml (0,058 mol) trietylamin (Et3N), ble det tilsatt 4,39 g (0,023 mol) para-toluensulfonylklorid (TsCl). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, mens den ble overvåket ved gasskromatografering. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 100 ml metylenklorid og 100 ml vann, og det vandige sjikt ble fraskilt og tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet, hvorved det ble oppnådd 5,73 g N-toluensulfonyl-l,l-dimetyl-2-fenyl-etylamin (utbytte = 99%).
IR(Kbr, cm-<1>) 3443, 3283, 1311, 1097;
'H-NMR (300 Mhz, CDC13) 5 7,72 (m, 2H), 7,21-7,35 (m, 7H), 4,50 (bs, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,18 (s, 6H);
<13>C-NMR(75 Mhz, CDCl3)ppm 142,8, 140,6, 136,6, 130,8, 129,4, 128,2, 126,9, 126,7, 56,9, 49,0, 27,4,21,5;
MS m/z (M<+>) beregnet 303,4; funnet 304.
Analyse beregnet for C17H21N02S: C, 67,30; H, 6,98; N, 4,62. Funnet: C, 27,23; H, 6,90; N, 4,55.
Eksempel 2
Til en blanding av 8,30 g (0,027 mol) N-toluensulfonyl-l,l-dimetyl-2-fenyl-etylamin i 50 ml dimetoksymetan under et nitrogenteppe, ble det tilsatt 9,9 ml (0,081 mol) bortrifluoreterat (BF3OEt2). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, mens den ble overvåket ved gasskromatografering. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 100 ml etylacetat og 100 ml vann, hvoretter det ble foretatt separasjon og det organiske sjikt ble vasket med 2 x 100 ml mettet natriumbikarbonat og tørket over natriumsulfat (Na2S04). Tørkemidlet ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert ved 40°/6,67 kPa, hvorved det ble oppnådd 8,55 g N-toluensulfonyl-3,3-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (utbytte = 99%).
IR(Kbr, cm-<1>) 3441, 2984, 1338, 1159; 1 H-NMR (300 Mhz, CDC13) 8 7,65 (m, 2H), 7,05-7,25 (m,7H), 4,59 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,40 (s, 6H);
<13>C-NMR(75 Mhz, CDCl3)ppm 142,7, 139,7, 134,5, 133,6, 129,4, 128,1, 127,2, 126,9, 126,4, 125,4, 58,1, 46,9, 44,9, 27,7, 21,4;
MS m/z (M<+>) beregnet 315,4; funnet 315.
Analyse beregnet for C18H2iN02S: C, 68,54; H, 6,71; N, 4,44. Funnet: C, 68,14; H, 6,70; N, 4,37.
Eksempel 3
Til en blanding av 30 g kaliumhydroksid (KOH) og 60 ml metanol (CH3OH) under et teppe av nitrogen ble det tilsatt 4,0 g (0,013 mol) N-toluensulfonyl-3,3-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløps-kjøling i 17 timer, og reaksjonen ble overvåket ved gasskromatografering. Reaksjonsblandingen ble kjølt til romtemperatur, hvoretter reaksjonen ble stoppet med 100 ml vann og det langsomt ble tilsatt 10% HC1, inntil pH = 7. Den vandige blanding ble ekstrahert med 3 x 100 ml metylenklorid, og de organiske sjikt ble slått sammen og omrørt med trekull og natriumsulfat (Na2S04). Oppløsningen ble filtrert gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert (25°/20 kPa), hvorved det ble oppnådd 1,79 g 3,3-dimetyl-3,4-dihydroiso-kinolin (utbytte = 90%).
IR (ublandet, cm'<1>) 3389, 2966, 1628; 1 H-NMR (300 Mhz, CDC13) 5 8,23 (s, 1H), 7,40-7,15 (m,4H), 2,72 (s, 2H), 1,25 (s, 6H); <13>C-NMR (75 Mhz, CDC13) ppm 157,4, 135,6, 131,0, 128,0, 127,5, 127,0, 126,9, 54,7, 37,9, 28,0;
MS m/z (M<+>) beregnet 159,23; funnet 159.
Eksempel 4
Til en omrørt oppløsning av 5,8 g (0,045 mol) naftalen i 50 ml dimetoksy-etan ble det tilsatt 1,09 g (0,039 mol) metallisk natrium. Blandingen ble omrørt i 4 timer, inntil det var oppnådd en vedvarende mørkegrønn farge. Til blandingen ble det så tilsatt 5,0 g (0,016 mol) N-toluensulfonyl-3,3-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin i 20 ml dimetoksymetan. Reaksjonen ble overvåket ved gasskromatografering. Etter fullført reaksjon (ca. 2 timer) ble reaksjonen stoppet med 70 ml mettet natriumklorid. Blandingen ble fordelt mellom 250 ml etylacetat og 250 ml 10% HC1, og det organiske sjikt ble hevet. Til det vandige sjikt ble det tilsatt 10% natriumhydroksid, inntil pH = 7 var oppnådd. Det vandige sjikt ble så ekstrahert med 2 x 100 ml metylenklorid, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet (25°/20 kPa), hvorved det ble oppnådd 2,2 g (86%) 3,3-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
IR (ublandet, cm'<1>) 3043, 2897, 744;
<*>H-NMR (300 Mhz, CDC13) 5 7,14-7,00 (m, 4H), 4,02 (s, 2H), 2,61 (s, 2H), 1,58 (bs, 1H), 1,19 (s, 6H),
<13>C-NMR (75 Mhz, CDC13) ppm 134,5, 134,4, 129,5, 125,6, 125,5, 48,6, 44,3, 41,5, 27,7; MS m/z (M<+>) beregnet 161,24; funnet 161.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel:
hvor R] og R2 uavhengig av hverandre betegner Ci_3-alkyl, eller Ri og R2 sammen danner C2.7-alkylen, n er et helt tall fra 0 til 2, R3 er hydrogen, halogen, Ci.4-alkyl, Ci.4-alkoksy, -CF3, -OCF3 eller -OH, og Ts er para-toluensulfonyl,
karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
hvor Ri, R2, R3, Ts og n er som angitt over, omsettes med en egnet Lewis-syre i et formaldehyd-genererende oppløsningsmiddel, hvor Lewis-syren er bortrifluoreterat (BF3OEt2), aluminiumklorid, sinkklorid, magnesiumbromid eller ferriklorid (FeCl3), og formaldehyd-genererende oppløsningsmiddel er dimetoksymetan, paraformaldehyd, dietoksyetan eller bis-(metyltio)-metan.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at Lewis-syren er bortrifluoreterat.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det formaldehyd-genererende oppløsningsmiddel er dimetoksymetan.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3,
karakterisert ved at hver av Rj og R2 er Ci.3-alkyl.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3,
karakterisert ved atR3erhydrogen.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3,
karakterisert ved atnerO eller 1.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3,
karakterisert ved atR3er hydrogen, n er 1 og både Ri og R2 er metyl eller sammen danner en gruppe -(CH2)s- eller -(CH2)4-.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med én av de følgende formler:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72258896A | 1996-09-27 | 1996-09-27 | |
| PCT/US1997/013672 WO1998013351A1 (en) | 1996-09-27 | 1997-08-04 | Pictet-spengler reaction for the synthesis of tetrahydroisoquinolines and related heterocyclic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO991495D0 NO991495D0 (no) | 1999-03-26 |
| NO991495L NO991495L (no) | 1999-03-26 |
| NO312761B1 true NO312761B1 (no) | 2002-07-01 |
Family
ID=24902494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19991495A NO312761B1 (no) | 1996-09-27 | 1999-03-26 | Fremgangsmåte for fremstilling av tetrahydroisokinoliner og beslektede heterosykliske forbindelser |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0929527B1 (no) |
| JP (1) | JP2001510449A (no) |
| KR (1) | KR100445953B1 (no) |
| CN (1) | CN1101811C (no) |
| AR (1) | AR009364A1 (no) |
| AT (1) | ATE280761T1 (no) |
| AU (1) | AU711358B2 (no) |
| BR (1) | BR9712143B1 (no) |
| CA (1) | CA2266357C (no) |
| DE (1) | DE69731392T2 (no) |
| DK (1) | DK0929527T3 (no) |
| ES (1) | ES2230618T3 (no) |
| HK (1) | HK1022311A1 (no) |
| HU (1) | HUP9904161A3 (no) |
| IL (1) | IL129188A (no) |
| NO (1) | NO312761B1 (no) |
| NZ (1) | NZ334491A (no) |
| PT (1) | PT929527E (no) |
| SI (1) | SI0929527T1 (no) |
| TW (1) | TW434224B (no) |
| WO (1) | WO1998013351A1 (no) |
| ZA (1) | ZA978560B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100503571C (zh) * | 2006-07-12 | 2009-06-24 | 中国药科大学 | 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其医药用途 |
| EP2420237A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-22 | Ville Takio | Fluorinated derivatives of endogenous isoquinolines for use in the treatment of diseases mediated through endogenous isoquinoline pathways |
| CN103694170B (zh) * | 2013-04-01 | 2016-04-06 | 常州夏青化工有限公司 | 6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法 |
| CN110590795B (zh) * | 2019-10-10 | 2021-01-22 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) | 一类多并杂环螺羟吲哚类化合物的合成方法 |
| FI130627B (en) | 2021-03-31 | 2023-12-18 | Equinorm Ltd | NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE |
| CN113214252B (zh) * | 2021-05-28 | 2022-02-11 | 常州大学 | 6-苯基-7-(吡啶-2-基)-7H-吲哚并[2,3-c]喹啉化合物的合成方法 |
-
1997
- 1997-08-04 IL IL12918897A patent/IL129188A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-04 CN CN97198263A patent/CN1101811C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-04 PT PT97936381T patent/PT929527E/pt unknown
- 1997-08-04 NZ NZ334491A patent/NZ334491A/xx unknown
- 1997-08-04 HU HU9904161A patent/HUP9904161A3/hu unknown
- 1997-08-04 AT AT97936381T patent/ATE280761T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-04 WO PCT/US1997/013672 patent/WO1998013351A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-04 AU AU39063/97A patent/AU711358B2/en not_active Ceased
- 1997-08-04 CA CA002266357A patent/CA2266357C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-04 SI SI9730683T patent/SI0929527T1/xx unknown
- 1997-08-04 DK DK97936381T patent/DK0929527T3/da active
- 1997-08-04 DE DE69731392T patent/DE69731392T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-04 ES ES97936381T patent/ES2230618T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-04 KR KR10-1999-7002580A patent/KR100445953B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-04 BR BRPI9712143-6A patent/BR9712143B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-04 JP JP51562398A patent/JP2001510449A/ja not_active Ceased
- 1997-08-04 EP EP97936381A patent/EP0929527B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-17 AR ARP970104243A patent/AR009364A1/es active IP Right Grant
- 1997-09-23 TW TW086113858A patent/TW434224B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 ZA ZA9708560A patent/ZA978560B/xx unknown
-
1999
- 1999-03-26 NO NO19991495A patent/NO312761B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-28 HK HK00101202A patent/HK1022311A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT929527E (pt) | 2005-01-31 |
| NO991495D0 (no) | 1999-03-26 |
| CN1101811C (zh) | 2003-02-19 |
| TW434224B (en) | 2001-05-16 |
| DK0929527T3 (da) | 2005-02-14 |
| HK1022311A1 (en) | 2000-08-04 |
| DE69731392D1 (de) | 2004-12-02 |
| AU3906397A (en) | 1998-04-17 |
| BR9712143A (pt) | 1999-08-31 |
| BR9712143B1 (pt) | 2009-05-05 |
| IL129188A0 (en) | 2000-02-17 |
| DE69731392T2 (de) | 2006-02-09 |
| NZ334491A (en) | 2000-04-28 |
| EP0929527A1 (en) | 1999-07-21 |
| NO991495L (no) | 1999-03-26 |
| ES2230618T3 (es) | 2005-05-01 |
| KR20000048638A (ko) | 2000-07-25 |
| IL129188A (en) | 2004-03-28 |
| HUP9904161A3 (en) | 2001-01-29 |
| KR100445953B1 (ko) | 2004-08-25 |
| EP0929527B1 (en) | 2004-10-27 |
| JP2001510449A (ja) | 2001-07-31 |
| AR009364A1 (es) | 2000-04-12 |
| ZA978560B (en) | 1998-03-27 |
| CN1231660A (zh) | 1999-10-13 |
| SI0929527T1 (en) | 2005-02-28 |
| WO1998013351A1 (en) | 1998-04-02 |
| HUP9904161A2 (hu) | 2000-05-28 |
| AU711358B2 (en) | 1999-10-14 |
| CA2266357A1 (en) | 1998-04-02 |
| ATE280761T1 (de) | 2004-11-15 |
| CA2266357C (en) | 2003-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU615768B2 (en) | 2-(3-oxocyclohexen-1-yl)aminobenzonitrile and related compounds | |
| Kessar et al. | Benzyne cyclization route to benzo [c] phenanthridine alkaloids. Synthesis of chelerythrine, decarine, and nitidine | |
| Thompson et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of a series of dibenzo [a, d] cycloalkenimines as N-methyl-D-aspartate antagonists | |
| EP3436425B1 (en) | An improved process for the preparation of butorphanol tartrate | |
| SU651704A3 (ru) | Способ получени производных дибензоциклогептена, рацемических или оптически активных, или их солей | |
| Shono | Synthesis of alkaloidal compounds using an electrochemical reaction as a key step | |
| NO312761B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av tetrahydroisokinoliner og beslektede heterosykliske forbindelser | |
| Shinohara et al. | An improved synthesis of 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines via intramolecular cyclization of N-acyl-N-(aryl) methyl-2-(phenylsulfinyl) ethylamine by Pummerer reaction | |
| FI68222B (fi) | Foerfarande foer o-metylering av hydroxiaporfiner | |
| Malhotra et al. | Efficient asymmetric synthesis of N-protected-β-aryloxyamino acids via regioselective ring opening of serine sulfamidate carboxylic acid | |
| US5808071A (en) | Pictet-Spengler reaction for the synthesis of tetrahydroisoquinolines and related heterocyclic compounds | |
| Shinohara et al. | A synthesis of mono-and dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines via Pummerer reaction: Effects of methoxyl groups on intramolecular cyclization | |
| Schlosser et al. | Three complementary methods offering access to 5-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines | |
| Barton et al. | Phenol oxidation and biosynthesis. Part XXV. New syntheses of bis-(2-arylethyl) amines of biosynthetic importance | |
| KR900000967B1 (ko) | 벤질아민 유도체 및 그 제법 | |
| RU2372351C2 (ru) | Полусинтетический способ получения десерпидина | |
| US4507499A (en) | N-(4-Hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzamide and method for producing trimethobenzamide chlorohydrate | |
| GB2025932A (en) | Indoloisoquinolines, and Processes for Producing them | |
| Ahmad et al. | Aryne Formation from 2-Bromolaudanosine. Fate of the 5, 6, 12, 12a-Tetrahydrodibenzo [b, g] indolizinium Ion and an Alternative Synthesis of Glaucine | |
| EP0219505B1 (en) | Stereoselective process and chiral intermediates for aryloxydropanolamines | |
| SK284841B6 (sk) | 12,13-Dihydroxyderiváty tylozínu a spôsob výroby | |
| FUJII et al. | [4, 5-Dimethoxy-α-(3, 4-dim6thoxyphenyl)-o-tolyl] acetonitdle A By-Product from the Reaction of 3, 4-Dimethoxybenzyl Chloride with Sodium Cyanide | |
| TRIMETHOXYLATED et al. | REACTION OF N-TRIMETHOXYBENZYL-N-[2-(PHENYL-SULF1NYL) ETHYLlFORMAMIDES | |
| Coşkun et al. | Reactivity of Benzylic Acylammonium Chlorides. A Novel Method for the Synthesis of N-Phenacylamides | |
| SU620210A3 (ru) | Способ получени 2,4,5-триметилтиено (3,2- ) морфана или его солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |