KR900000967B1 - 벤질아민 유도체 및 그 제법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
벤질아민 유도체 및 그 제법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 항 알레르기의 약리 활성을 가진 트리토쿠알린(Tritoqualine)제조의 주 출발 물질인 코타르닌(Cotarnine)의 합성용 중간 물질로서 유용한 신규 벤질아민 유도체에 관한 것이다.(일본 공개 특허번호 59-44374 및 제 59-4, 4382호)
코타르닌은 여태까지는 알칼로이드에 속하는 노스카핀(Noscapine)을 산화시켜 제조해 왔다.(야꾸가꾸 잣시 제 50권, 559(1930)참조).
그러나, 노스카핀은 천연물로부터 소량 수득될 수 있는 것이어서, 이 물질의 꾸준한 공급이 어려웠다.
본 발명에 의해서, 특수한 일반식의 신규한 벤질아민 유도체가 코타르닌의 합성용 중간체로서 유효하고, 코타르닌의 공업적 제조에 유리하게 사용될 수 있다는 것이 발견되었다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 벤질아민 유도체를 제공한다 :
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소원자 또는 메틸기를 표시하고, X는 수소원자, 메틸기 또는 토실기를 표시하고, 또한 Y는 수소원자, 메틸기 또는
Figure kpo00002
(여기서, R2및 R3는 같거나 서로 상이하고, 독립적으로 저급 알킬기, 바람직하게는 C1-C5의 저급알킬기 보다 바람직하게는 C1-C3의 저급알킬기를 표시함)를 표시하고, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 예로는 다음 것들이 있다 : N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)아미노아세트알데히드 디메틸아세탈, N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)아미노아세트알데히드 디에틸아세탈, N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)아미노아세트알데히드 디프로필아세탈, N-(2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질)아미노아세트알데히드 디메틸아세탈, N-(2 -히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질)아미노아세트알데히드 디에틸아세탈, N-(2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질)아미노아세트알데히드 디프로필아세탈, N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈, N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디에틸아세탈, N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디프로필세탈, N-(2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈, N-(2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디에틸아세탈, N-(2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디프로필아세탈, N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-(p-톨루엔-술포닐)아미노아세트알데히드 디메틸아세탈, N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-(p-톨루엔-술포닐)아미노아세트알데히드 디에틸아세탈, N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-(p-톨루엔-술포닐)아미노아세트알데히드 디프로필아세탈, N-(2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-(p-톨루엔-술포닐)아미노아세트알데히드 디메틸아세탈, N-(2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-(p-톨루엔-술포닐)아미노아세트알데히드 디에틸아세탈, N-(2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-(p-톨루엔-술포닐)아미노아세트알데히드 디프로필아세탈, 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민, 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민 하이드로클로라이드, 2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민, 2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민 하이드로클로라이드, N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-p-톨루엔술폰아미드, N-(2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-p-톨루엔술폰아미드, N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸-p-톨루엔-술폰아미드, N-(2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질) -N-메틸-p-톨루엔-술폰아미드, N-메틸-2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민, N-메틸-2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민 하이드로클로라이드, N-메틸-2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민, N-메틸-2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민 하이드로클로라이드.
본 발명에 의한 화합물은 제조과정에 따라서 염산염 및 환산염과 같은 염의 형태로 가끔 만들수도 있다.
본 발명에 의한 화합물은 제조방법을 다음에 설명하겠다.
이 화합물은 다음 일반식(Ⅶ)의 포르밀 화합물을 다음 일반식(Ⅷ)의 아미노 아세탈과 반응시키거나, 암모니아, 메틸아민 또는 히드록실아민과 반응시켜 아미노 화합물을 얻고, 이어 아이노기를 NaBH4, 및 LiAH4와 같은 화학 량론적 환원제로 환원시키거나 아미노기를 수소로 접촉 환원시켜 만들 수 있다 :
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기 식에서, R1및 X1는 수소원자 또는 메틸기를 표시하고, R2및 R3은 같거나 서로 다르고 독립적으로 저급 알킬기를 표시한다.
포르밀화합물(Ⅶ) 보다 바람직하게는 과잉으로 사용되는 상기한 일반식(Ⅷ)의 아미노아세탈의 예로는, 예컨대 아미노아세트 알데히드디메틸아세탈, 아미노아세트알데히드디에틸아세탈, 아미노아세트알데히드 디프로필아세탈, N-메틸-아미노아세트알데히드 디메틸아세탈, N-메틸-아미노아세트알데히드디에틸아세탈 및 N-메틸-아미노아세트알데히드 디프로필아세탈이 있다.
일반식(Ⅶ)의 포르밀화합물은 공지 화합물이고 발간된 문헌[예컨대 Chem. Ber., Vol. 93,360(1960)]에 기재된 방법으로 용이하게 합성할 수 있다.
암모니아, 메틸아민 또는 히드록실아민은 포르밀 화합물(Ⅶ)보다 과잉으로 사용하는 것이 바람직하다. 화학량론적 환원제는 포르밀화합물(Ⅶ)보다 과잉으로 사용하는 것이 바람직하다.
접촉환원에 사용되는 촉매로는 예컨대 PtO2, Pt/C, Pt/알루미나, Pd 블랙, Pd/C 및 Pd/알루미나 등이 있고, 이들은 포르밀 화합물(Ⅶ)의 0.0001내지 10몰%양만큼 사용된다. 수소는 상압 또는 고압에서 사용된다. 화학량론적 환원제 또는 수소에 의한 환원에 불활성인 용제는 어떤 것이라도 각 반응에 사용될 수 있다. 반응온도는 두 환원방법에 모두 0℃ 내지 160℃이다.
환원은 이민화가 완결된 뒤 또는 동시에 실시될 수 있다.
반응이 끝난 뒤, 촉매의 분리 또는 가수분해, 반응 혼합물의 추출 및 용제의 증류과정들을 통해서 생성물을 얻을 수 있다.
이와는 달리, 본 발명에 의한 화합물은 Y가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 벤질아민 화합물을 다음 화학식(Ⅳ)의 할로아세탈 화합물과 반응시킴으로써도 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, Z는 할로겐을 표시하고, R2및 R3는 일반식(Ⅷ)에서 정의한 바와 같다.
할로아세탈 화합물(Ⅳ)의 예로는, 예컨데 클로로아세트알데히드 디메틸아세탈, 클로로아세트알데히드 디에틸아세탈, 클로로아세트알데히드 디프로필아세탈, 브로모아세트알데히드 디메틸아세탈, 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈, 브로모아세트알데히드 디프로필아세탈, 요오드아세트알데히드 디메틸아세탈, 및 요오드아세트알데히드 디에틸아세탈등을 들 수 있다.
할로아세탈 화합물은 벤질아민 화합물 1몰당 0.5 내지 10몰, 바람직하게는 0.8 내지 2.0몰 만큼 사용된다. 어떤 용제이건 반응에 불활성인한 사용할 수 있다.
탈수소할로겐화제, 예컨대, 트리에틸아민, 피리딘 및 퀴놀린과 같은 3급 아민, 또는 수산화 나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리가 바람직하게 사용될 수 있다. 이들은 할로아세탈보다 과잉으로 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 0℃ 내지 150℃이다.
반응이 끝난 뒤, 생성물은 촉매의 가수분해 또는 추출 및 용제의 증류의 과정을 통해 얻어질 수 있다.
이밖에도, 본 발명에 의한 화합물은 다음 일반식(Ⅸ)의 메틸렌디옥시 화합물을 포르말린 또는 파라포름알데히드와 X`가 수소원자인, 일반식(Ⅷ)의 아미노아세탈과 직접 반응시키는 방법으로도 제조할 수 있다:
Figure kpo00006
상기 식에서, R1는 수소원자 또는 메틸기를 표시한다.
어떤 용제이건 반응에 불활성인한 사용할 수 있으며 반응 온도는 상온 내지 120℃이다. 포르말린 또는 파라포름알데히드는 메틸렌디옥시 화합물(Ⅸ)의 몰당 0.5 내지 2.0몰 양만큼 사용된다. 아미노아세탈은 메틸렌디옥시 화합물(Ⅸ)의 몰당 0.5 내지 2.0몰 양만큼 사용된다.
반응이 끝난 뒤, 고순도의 생성물은 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고 이 생성물은 컬럼 크로마토그래피 또는 재 결정화에 의해 더욱 정제할 수 있다.
더우기, X가 메틸기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 X가 수소원자인 화합물(Ⅰ)을 포르말린-NaBH4, 포르말린-LiAH4, 포르말린-포름산 또는 포르말린-수소-(환원) 촉매와 같은 N-메틸화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
어떤 용제이건 반응에 불활성인한 사용할 수 있는데 알코올 용매가 바람직하다. 반응온도는 상온 내지 120℃이고 반응 압력은 상압 내지 100kg/㎠이다.
포르말린은 과잉으로, 바람직하게는, 출발 화합물(Ⅰ)의 몰당 1.0 내지 1.5몰 양만큼 사용하는 것이 바람직하다. NaBH4, LiAH4또는 포름산은 바람직한 환원제이고, 이들은 바람직하게는 출발 화합물(Ⅰ)의 몰당 1.0 내지 1.5몰 양만큼 사용된다. 수소를 사용하는 경우에는 반응은 상압 또는 고압에서 수행할 수 있다 일반적인 접촉환원반응에 사용되는 어떤 촉매이건 본 발명의 접촉환원에 사용할 수 있는데, 특히 예를들면 PtO2, Pt 블랙, Pt/C, Pd 블랙, Pd/C 및 Pd/알루미나가 좋다. 이들은 출발 화합물(Ⅰ)의 몰당 0.0001 내지 0.1몰 양만큼 사용된다.
반응이 끝난 뒤, 화학량론적 환원제를 사용하는 경우에는 가수분해에 의해서, 또는 접촉환원의 경우에는 촉매의 분리 및 용매의 종류에 의하여, 생성물을 달리할 수 있다. 그렇게 하여 얻어진 목적하는 생성물은 알칼리 수용액으로 처리하고, CH2Cl2로 추출하고 용매를 증류제거함으로써 더욱 더 정제할 수 있다.
상기 반응은 일반식(Ⅶ)의 포르밀화합물와 메틸아민, 암모니아, 히드록실아민 또는 아미노아세틸간의 반응에 이어 행해진다.
또한, X가 토실기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 X가 수소원자인 화합물(Ⅰ)을 할로겐화 p-톨루엔술포닐과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 어떤 용매이건 반응에 불활성인한 사용할 수 있으며, 염화메틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소가 용매로서 바람직하다.
반응온도 0℃ 내지 100℃이다. 탈수소할로겐화제, 예컨대, 트리에틸아민, 피리딘 및 퀴놀린과 같은 3급아민이 바람직하다.
탈수소할로겐화는 과잉으로, 바람직하게는 출발화합물(Ⅰ)의 몰당 1.0 내지 3몰양만큼 사용하는 것이 바람직하다. 할로겐화 p-톨루엔술포닐은 염화물, 브롬화물 및 요오드화물 화합물을 포함하지만, 이들중 염화물이 바람직하다. 할로겐화 p-톨루엔술포닐은 과잉으로 사용하는 것이 바람직하고, 바람직하게는 출발화합물(Ⅰ) 몰당 1.0 내지 1.5몰의 양만큼 사용된다.
상기 반응은 일바식(Ⅶ)의 포르밀화합물과 아미노아세탈, 메틸아민, 암모니아 또는 히드록실아민과의 반응에 연이어 행한다.
반응이 끝난 뒤, 생성물은 반응혼합물의 가수분해, 추출 그리고 용매의 증류제거에 의해 얻는다. 또한 그렇게 하여 수득된 생성물을 분리하겨 n-헥산과 같은 탄화수소 용매로부터 재결정화시켜 정제한다.
또한, R1이 메틸기이고, X가 메틸기이며 또 Y가
Figure kpo00007
인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 해당하는 다음 일반식(Ⅱ)의 N-메틸벤질아미노아세탈 유도체는 다음 방법으로 제조할 수 있다 :
Figure kpo00008
즉, 상기한 일반식(Ⅱ)의 N-메틸벤질아미노아세탈 유도체는 알칼리와 물이 존재하에서, 다음 일반식(Ⅲ)의 N-메틸-2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 다음 일반식(Ⅳ)의 할로아세탈 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기에서, R2및 R3는 동일하거나 상호 상이하며, 독립적으로 저급 알킬기를 표시하고, Z는 할로겐을 표시한다. 이 반응과정의 출발물질인 일반식(Ⅲ)의 N-메틸-2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민은 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질알데히드를 메틸아민과 반응시키고 이어 Pd/C와 같은 촉매의 존재하에서 생성물을 수소화시킴으로써 제조될 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 할로아세탈 화합물의 예는 전술한 바와 같고, 그것의 사용량은 N-메틸-2-메톡시-3,4 -메틸렌디옥시벤질아민의 몰당 0.5 내지 10몰, 바람직하게는 0.8 내지 2몰이다.
이 과정의 특징은 N-메틸-2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민(Ⅲ)과 할로아세탈 화합물(Ⅳ) 사이의 반응을 알칼리와 물의 존재하에서 실시하는 것이다.
본 명세서에서 언급하는 알칼리에는, 예컨대, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 수산화 칼슘과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산칼슘과 같은 알칼리 금속 및 알칼리토금속의 탄산염 ; 및 나트륨 메톡시드, 칼륨메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨에톡시드, 나트륨 프로폭시드, 칼륨 프로폭시드, 나트륨 부톡시드 및 칼륨 부톡시드 등의 알칼리 금속의 C1-C4알콜시드를 들수 있으나, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨이 특히 바람직하다.
알칼리는 할로아세탈 화합물(Ⅳ)의 몰당 0.5 내지 20몰, 바람직하게는 0.5 내지 5몰양만큼 사용될 수 있다.
알칼리의 용해를 위해 물의 존재는 필수적이고, 그 사용량은 N-메틸-2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민의 1g당 0.1 내지 1000ml, 바람직하게는 0.5 내지 100ml양만큼 사용될 수 있다.
이 반응은 용매 존재하에 또는 용매가 없는 채 진행하며, 용매 사용시에는 반응에 불활성인 어떤 용매이건 임의로 사용할 수 있다. 반응온도는 0℃ 내지 180℃, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃이다.
반응이 끝난 뒤, 목적하는 N-메틸벤질아미노아세탈 유도체(Ⅱ)는 통상적 방법에 따라 반응 혼합물의 액체분리 또는 추출 그리고 용매 증류에 의해 수득될 수 있다. 한편, 반응 혼합물은 상기 단리과정을 받게 하지 않고 후속과정에 사용할 수도 있다.
이밖에도, 상기 일반식(Ⅱ)의 N-메틸벤질아미노아세탈 유도체는 다음 과정에 의해, 즉, 다음 일반식(Ⅵ)의 아세탈과 산의 존재하에서 다음 일반식(Ⅴ)의 1-메톡시-2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드를 환원시켜 다음 일반식(Ⅱ)의 N-메틸-벤질아미노아세탈 유도체를 생성함으로써도 제조될 수 있다:
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
상기식에서, R2및 R3은 같거나 서로 다르며, 독립적으로 저급알킬기를 표시한다. 상기 일반식(Ⅴ)의 벤즈알데히드 유도체는 공지 화합물이다(참조: Australian Journal of Chemistry, 29,2003, 1976)
벤즈알데히드 유도체는 다음 반응도에 따라 O-바닐린으로부터 출발하여 공지 방법으로 합성할 수 있다.[참조 Organic Synthesis Collective vol. Ⅲ, 759. Journal of The Chemical Society, Perkin Trans 1, 1984, 709 및 Australian Journal of Chemistry, 29,2003(1976)]
Figure kpo00014
본 발명의 이 과정에 있어서의 산에는 예컨대 HCl, H2SO4, CH3COOH, CF3COOH 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기 또는 무기산이 포함되는데, 이들은 벤즈알데히드의 몰당 0.01 내지 10몰, 바람직하게는 0.1 내지 2몰양만큼 사용된다.
NaBH3CN 또는 NaBH4는 본 발명에 의한 이 환원과정에서 환원제로 사용될 수 있다. 그러나 고체 촉매의 존재하에서의 접촉 수소화가 NaBH3CN이나 NaBH4보다 더 우수한 선택성을 나타낸다.
고체 촉매를 예시해보면, Pd/C, Pd/Al2O3또는 PT/Al2O3, Pt/C 및 PtO2와 같은 백금군을 기재로 하는 촉매를 들 수 있다.
환원제는 벤즈알데히드의 몰당 0.25 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 2몰양만큼 사용되는 한편, 고체 촉매는 벤즈알데히드의 몰당 0.0001 내지 0.01몰, 바람직하게는 0.001 내지 0.01몰양만큼 사용된다.
이 반응에서는 수소압은 1 내지 10kg/㎠-G, 바람직하게는 1 내지 2kg/㎠-G이다.
반응 용매로는 이 반응에 불활성인 용매는 어떤 것이라도 사용할 수 있다. 메탄올과 에탄올과 같은 알코올 용매가 바람직하게 사용된다. 반응 온도는 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃이다.
그렇게하여 수득된 화합물은 코타르닌의 제조에 유용한 중간체이다.
본 발명의 화합물로부터 코타르닌을 제조하는 방법은, 예를들어 다음의 두 경로로 설명될 수 있다.
제1경로 : 제1경로의 다음 반응도로 표시된 바와같이, N-메틸벤질아미노아세탈(A)을 산의 존재하에 테트라히드로-4-히드록시-이소퀴놀린(B)으로 고리화시키고, 이어 이것을 환원 조건하에서 탈히드록실화하여 테트라히드로이소퀴놀린(C)을 얻은 후, 이것을 산화, 가수 분해함으로써 코타르닌을 제조하였다 :
Figure kpo00015
상기 반응도에서, R2및 R3은 일반식(Ⅰ)에서의 정의와 같고, A-는 음이온을 표시한다.
제1경로에서, (A)→(B)의 반응은 예컨대 황산, 염산, 인산 및 p-톨루엔술폰산등의 브뢴스테드 산뿐만 아니라 산성 이온교환수지도 포함될 수 있는 산의 존재하에서 행해진다. 산은 임의의 양, 바람직하게는 (A)보다 과잉량 사용된다. 물은 용매로서 바람직하다.
반응이 끝난뒤, 알칼리로 과잉의 산을 중화시키고, 반응 혼합물을 알칼리화하며, 염화 메틸렌등의 유기용매로 그것을 추출하고, 용매를 증류제거하고, 이어서 에탄올과 같은 알코올 용매로부터 잔사를 재결정화하여 화합물(B)를 분리할 수 있다.
반응 (B)→(C)는 촉매의 존재하에서 H2를 화합물(B)과 반응시킴으로써 수행할 수 있는 환원적 탈히드록시화 반응이다. 촉매는 통상의 수소화 반응에 사용되는 촉매가 될 수 있고, 그 예에는, 예컨대 PtO2, Pt 블랙, Pt/C, Pt/알루미나, Pd 블랙, Pd/C 및 Pd/알루미나등이 포함된다. H2는 상압 또는 고압에서 사용될 수 있다. 산성 브뢴스테드 용매, 예컨대, 아세트 산, 황산 및 염산을 사용하는 것이 바람직하다.
반응이 끝난 뒤, 촉매를 분리시키고, 알칼리 수용액으로 중화시키며, 반응 혼합물을 추출하고 또 용매를 증류함으로써 화합물(C)를 단리 할 수 있다.
(C)→(D)→코타르닌의 반응은 화합물(C)가 화합물(D)로 산화된 후, 화합물(D)가 가수분해하여 코타르닌으로 되는 반응이다. 할로겐-형산화제, 예컨대, I2, Br2, Cl2, NaOCl, NaOBr, NaOI를 사용하는 것이 바람직하다. 알코올 용매가 바람직하다.
이 반응에서, 화합물(D)는 일단 한번 들어내어서 코타르닌으로 변환시키거나 또는 그 자리에서 그대로 코타르닌으로 변화시킬 수 있다. 가수분해는 알카리 수용액에서 수행한다.
제2경로 : 다음 반응도로 표시되는 또 다른 경로에 의해서 코타르닌을 합성하는 방법도 들수 있다.
Figure kpo00016
상기 반응도에서, R2및 R3은 일반식(Ⅰ)에서의 정의와 같고, A-는 음이온을 표시하고, 또 Tos는 토실기를 표시한다.
반응 (E)→(F)는 공지의 문헌(Journal of Chemical Society, Perkin Trans Ⅰ, (1974), 2185)에 기재된 방법으로 행할 수 있는, 산존재하에서의 고리화반응이다.
반응 (F)→(G)는 공지의 문헌(Chem. Ber., 99,267,1966)에 기재된 방법에 의해서 행할 수 있는, 이소퀴놀린고리의 환원 반응이다.
반응 (G)→(H)는 NaOCl, NaOBr 또는 NaOI와 같은 할로겐-형 산화제에 의한 산화 및 탈수소 반응이다. 알코올 및/또는 물은 용매로서 바람직하게 사용된다.
반응이 끝난 뒤, 화합물(H)는 용매를 증류제거하고, 톨루엔과 같은 유기 용매로 잔사를 추출한 다음 용매를 증류제거하므로써 얻을 수 있다.
반응 (H)→(D)는 디메틸술페이트, CH3I또는 CH3Br에 의한 메틸화 반응이다. 메틸화제는 화합물(H)보다 약간 과잉으로 사용하는 것이 바람직하다. 용매는 어떤것이나 사용할 수 있다. 목적하는 생성물은 반응 용매 중에 석출하며 이것을 여과에 의하여 분리한다.
반응 (D)→코타르닌은 공지의 문헌(Ann, 395, 328, 1912)에 기재되어 있는 방법으로 수행할 수 있는 가수분해 반응이다.
이제 본 발명을 실시예를 참고로 보다 상세히 설명하겠다. 그러나 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
Figure kpo00017
산화 백금 촉매 1g을 에탄올 100ml에 가하고, 여기에 30분간 교반하면서 수소를 통과시켰다. 이어, 에탄올 100ml중의 아미노아세트알데히드 디에틸아세탈(98% 순도)40.78g(0.3몰) 및 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드(1) 54.06g(0.3몰)을 가하여, 실온에서 8.5시간동안 교반하면서 수소화를 행했다. 촉매를 여별하고 용매를 진공하에서 증류제거하여 N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)아미노아세트알데히드 디에틸아세탈(2) 89.43g(수율 100%)을 기름으로 수득하였다. 수득된 생성물의 IR 및 NMR스팩트럼은 다음에 수룩한다.
Figure kpo00018
[실시예 2]
Figure kpo00019
산화 백금 촉매 200g을 에탄올 15ml 및 아세트산 2ml의 용액에 가하고, 여기에 30분 동안 교반하면서 수소를 통과시켰다. 이어, N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)아미노아세트알데히드 디에틸아세탈(1) 5.95g(20밀리몰) 및 35% 포르말린 1.89g(22밀리몰)을 가하여 실온에서 1시간 45분 동안 교반하면서 수소화를 수행했다. 촉매를 여별하고 용액을 진공하에서 농축시켰다. 염화메틸렌 30ml 및 물 15ml를 잔사유에 가하고, 다시 25% 수산화 나트륨 수용액을 점차적으로 가하여 수층을 염기성으로 만들었다. 수득된 액체를 분리하고, 염화메틸렌층을 물 15ml로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다 이어서, 수득된 층을 여과하고 진공하에 농축하여 N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디에틸아세탈(2) 61.5g(수율 99%)을 기름으로 수득하였다. 수득된 생성물의 IR 및 NMR을 다음에 수록한다.
Figure kpo00020
[실시예 3]
Figure kpo00021
산화 백금 촉매 0.2g을 메탄올 20ml에 가하고, 여기에 수소를 통과시켜 촉매를 활성화시켰다. 메탄올 20ml중의 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(99%순도) 6.37g(60밀리몰) 및 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드(1) 10.81g(60밀리몰)을 첨가하여 3.5시간동안 수소화를 수행하였다. 이어서, 35% 프로말린 5.24ml(66밀리몰)를 가하여 9시간동안 수소화를 수행하였다. 촉매를 여별하고 여액을 진공하에 농축하여 N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시 벤질)-N-메틸아미노 아세트알데히드 디메틸아세탈(3) 16.85g(수율 99%)을 기름으로서 수득하였다. 수득된 생성물의 IR 및 NMR스펙트럼을 다음에 수록한다.
Figure kpo00022
[실시예 4]
Figure kpo00023
N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)아미노아세트알데히드 디에틸아세탈(1) 59.46g(0.2몰) 및 트리에틸아민 28.45ml(0.204몰)을 염화 메틸렌 100ml에 용해하고, 여기에, 염화메틸렌 80ml중의 염화 p-톨루엔술포닐 38.8g(0.04몰)을 15 내지 30℃에서 25분동안 적가했다. 실온에서 30분동안 교반한 뒤, 이 반응혼합물에 물 150ml를 가하고, 이 혼합물을 교반한 뒤 액체 분리를 하고, 또 이어 물 100ml로 세척했다.
염화메틸렌층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 뒤, 용매를 진공하에 증류제거하여 N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-(p-톨루엔술포닐)아미노아세트알데히드 디에틸아세탈(2) 90.3g(수율 100%)을 기름으로서 얻었다. 수득된 생성물의 IR 및 NMR 스펙트럼을 다음에 수록한다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
[실시예 5]
Figure kpo00026
2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드(1) 9.01g(50밀리몰)을 피리딘 40ml에 용해하고, 여기에 히드록실아민 하이드로클로라이드 6.95g(100밀리몰)을 가했다. 수득된 혼합물을 45분동안 100℃까지 가열한 후 냉각시켰다. 물 300ml를 가하고 반응 혼합물을 30분동안 교반했다. 침전한 결정을 여별하고 물로 세척한 후, 진공하에 건조하여, 융점 118 내지 119℃의 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알드옥심(2) 9.27g(수율 95%)을 수득하였다. 수득된 생성물의 IR 및 NMR 스펙트럼을 다음에 수록한다.
Figure kpo00027
이같이 하여 수득된 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알드옥심(2) 7.81g(40밀리몰), 농염산 3.67ml(44밀리몰) 및 탄소상의 5% 팔라듐 촉매 500mg을 에탄올 80ml에 가하여 실온에서 4시간 45분동안 수소화를 수행하였다. 촉매를 여별하고, 여액을 농축하고, 잔사를 에탄올 60ml로부터 재결정화하여 융점 208 내지 210℃의 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민 하이드로클로라이드(3) 4.86g(수율 56%)을 수득하였다. 수득된 생성물의 IR 및 NMR스펙트럼을 다음에 수록한다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
[실시예 6]
Figure kpo00030
2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민 하이드로클로라이드(1) 2.18g(10밀리몰) 및 트리에틸아민 3.06몰(22밀리몰)을 염화메틸렌 30ml에 가했다. 그 다음, 염화 p-톨루엔술포닐 1.91g(10밀리몰)을 수냉하에 조금씩 가했다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 물 20ml를 액체분리를 위해서 가했다. 염화메틸렌층을 물 15ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 이를 여과했다. 용매를 진공하에 증류제거했다. n-헥산 30ml를 잔사에 가하고 30분간 교반했다. 수득된 결정을 여과에 의해 수거하고 n-헥산으로 세척하고 건조하여 융점 150 내지 151℃의 N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-p-톨루엔술폰아미드(2) 3.25g(수율 97%)을 수득하였다. 이것을 에틸아세테이트로부터 재결정화하였다. 수득된 생성물의 IR 및 NMR 스펙트럼을 다음과 같다.
Figure kpo00031
[실시예 7]
Figure kpo00032
산화 백금 촉매 0.2g을 에탄올 10ml에 가하고, 여기에 30분동안 교반하면서 수소를 통과시켰다. 에탄올 15ml중의 40% 메틸아민 수용액 2.56g(33밀리몰) 및 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시 벤즈알데히드 5.41g(30밀리몰)을 첨가하여 3시간동안 접촉 환원을 수행하였다. 이어서, 촉매를 여별하고 여액을 진공하에 농축하여 N-메틸-2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민(2) 5.82g(수율99%)을 기름으로서 수득하였다. 수득된 생성물의 IR 및 NMR 스펙트럼은 다음과 같다.
Figure kpo00033
[참고실시예 1]
Figure kpo00034
실시예 2에서 수득된 N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(1) 62.29g(0.2몰)을 6N 황산 400ml에 용해시켰다. 76 내지 78℃에서 1.5시간동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 냉각하고 30℃ 이하의 온도에서 25% 수산화나트륨 수용액을 가함으로써 pH를 약 11로 조절했다. 이것을 염화메틸렌 200ml와 100ml로 연속적으로 추출하고, 이들을 합하여 물 100ml로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 그 염을 여별하고 여액을 진공하에서 농축시켰다. 에탄올 120ml를 첨가해서 가열하여 잔사를 용해시킨 후, 5℃로 냉각하여 결정이 석출되게 하였다. 결정을 여과에 의하여 수거하고, 30ml의 냉 에탄올로 세척한 다음, 진공하에서 건조시켜, 융점 152 내지 153℃의 4-히드록시-8-메톡시-2-메틸-6,7-메틸렌디옥시-1,2,3,4,-테트라히드로이소퀴놀린(2) 38.09g(수율 83%)을 수득하였다. 수득된 생성물의 IR 및 NMR 스펙트럼은 다음과 같다.
Figure kpo00035
[참고실시예 2]
Figure kpo00036
실시예 3에서 수득된 N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(1) 5.67g(20밀리몰)을 6N 황산 400ml에 용해시켰다. 76 내지 77℃에서 1.5시간동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 냉각하고 30℃ 이하의 온도에서 25% 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 약 11로 조절하였다. 이것을 염화 메틸렌 35ml와 다시 10ml로 연이어 추출하고, 이들을 합하여 물 200ml로 세척한뒤 무수 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공하에 농축시키고, 에탄올 12ml를 가해서 가열하여 잔사를 용해시킨 후, 5℃로 냉각시켜 결정이 석출되게 했다. 그 결정을 여과에 의해 수거하고, 냉 에탄올 3ml로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 융점 152 내지 153℃의 4-히드록시-8-메톡시-2-메틸-6,7-메릴렌디옥시-1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀린(2) 3.71g(수율 78%) 수득하였다.
[참고실시예 3]
Figure kpo00037
참고실시예 1 또는 2에서 수득된 4-히드록시-8-메톡시-2-메틸-6,7-메틸렌디옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1) 1.19%(5밀리몰)을 아세트산 15ml에 용해시키고, 여기에 97% 황산 0.33ml(6밀리몰)와 탄소상의 5% 팔라듐 촉매 500mg을 가하여 75℃에서 2시간동안 접촉환원반응을 수행했다. 촉매를 여별하고 25%수산화 나트륨 수용액 2ml 및 물 5ml를 반응 혼합물에 가하고, 이것을 진공하에서 농축시켰다. 물 10ml를 잔사에 가하고, 25% 수산화 나트륨 수용액으로 이 용액을 염기성으로 만들고, 염화메틸렌 10ml와 다시 5ml로 연속하여 추출했다. 액상 추출물을 물 5ml로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축하여 8-메톡시-2-6,7-메틸렌디옥시-1,2,34,-테트라히드로 이소퀴놀린 1.03g(수율 93%)을 수득하였다.
[참고실시예 4]
Figure kpo00038
참고실시예 3에서 수득된 8-메톡시-2-6,7-메틸렌디옥시-1,2,34,-테트라히드로 이소퀴놀린(1) 221mg(1밀리몰) 및 칼륨 아세테이트 108mg(1.1밀리몰)을 에탄올 2ml중에 용해시키고, 여기에 에탄올 용액 2.4ml 중의 요오드 254mg(1밀리몰)을 약 75℃에서 가열하면서 85분간에 걸쳐 적가했다. 100분동안 75℃에서 가열한 다음, 에탄올을 진공하에 증류제거하고 물 6ml를 잔사에 가하였다. 수득된 용액을 얼음으로 냉각하고 25% 수산화 나트륨 수용액 0.6ml와 합하였다. 실온에서 30분동안 교반한 다음, 결정을 여과하여 수거하고, 물 0.6ml씩으로 두번 세척한 후 건조하여 코타르닌(3) 217mg(수율 91%)을 수득하였다.
[실시예 8]
Figure kpo00039
메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(98% 순도) 0.51ml(4밀리몰) 및 파라포름알데히드 150mg(5밀리몰)을 톨루엔 5ml중의 2,3-메틸렌디옥시페놀(1) 690mg(5밀리몰)에 가하였다. 수득된 혼합물을 30분동안 교반하면서 90℃의 욕중에 유지했다. 톨루엔을 증류제거 시킨후, 잔사를 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개제: n-헥산/에틸아세테이트=2/1)에 의해서 정제하여, N- (2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시 벤질)/n-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(2) 890mg(수율 80%)을 수득하였다. 수득된 생성물의 IR 및 NMR스펙트럼은 다음과 같다.
Figure kpo00040
Figure kpo00041
[실시예 9]
Figure kpo00042
메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(98% 순도) 1.93ml(15밀리몰)을 에탄올 12.5ml중의 35% 포르말린 용액 1.71g(15밀리몰) 및 2,3-메틸렌디옥시페놀(1) 1.38g(10밀리몰)에 가하였다. 수득된 혼합물을 환류하에 5시간동안 가열하였다. 에탄올을 증류제거시킨 후, 잔사를 분리하고 실리카켈 컬럼 크로마토그래피(전개제: n-헥산/에틸아세테이트=2/1)에 의하여 정제하여 목적하는 N- (2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시 벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(2) 1.21g(수율 47%)을 수득하였다.
[실시예 10]
Figure kpo00043
2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드(1) 4.08g을 톨루엔 300ml중의 아미노아세트알데히드 디에틸아세탈(99% 순도) 2.60g에 가하였다. 환류하에 1시간동안 가열한뒤, 톨루엔을 증류제거했다. 잔사를 메탄올 300ml중에 용해하고, 여기에 붕화수소 나트륨 313mg을 빙욕중에서 교반하면서 가하였다. 반응이 끝난 뒤, 메탄올을 증류제거하고, 물과, 에탄올을 잔사에 가하였다. 수층을 일단 산성으로 만든 뒤에 중탄산 나트륨 수용액으로 중화시켰다. 에테르층을 분리하고 물로 세척하고 MgSo4상에서 건조한뒤 농축하여 N- (2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(2) 5.26g(수율 78.4%)을 기름으로서 수득하였다. 수득된 생성물의 IR 및 NMR 스펙트럼은 다음과 같다.
Figure kpo00044
Figure kpo00045
[실시예 11]
Figure kpo00046
2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드(1) 6.7g을 메탄올 300ml 중에 용해시키고, 여기에 40%메틸아민 수용액 10ml를 가하였다. 환류하에 30분간 가열한 뒤, 반응 혼합물을 빙수욕 중에서 냉각시키고 붕화수소나트륨 510mg을 교반하면서 가했다. 메탄올을 증류제거하고 얻어진 잔사를 물에 녹였다. 일단 용액을 산성화시킨 뒤, 중탄산나트륨 수용액으로 즉시 중화시켰다. 유기층을 에테르로 추출하고, 이 에테르 층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사 3.57g을 무수 피리딘 30ml중에 녹이고, 여기에 염화 p-톨루엔 술폰 7.52g을 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에테르로 추출했다. 에테르층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 농축시켰다. 1N 수산화 나트륨 수용액 80ml와 메탄올 80ml를 수득된 잔사 7.13g에 가하고, 환류하에 5시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각시키고, 메탄올을 증류제거했다. 용액이 산성화된 뒤에 이것을 에테르로 추출했다. 에테르층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조한뒤 농축하여 융점 125 내지 126℃의 N-(2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸-p-톨루엔술폰아미드 4.40g(수율 31.0%)을 결정(재결정화 용제: 에테르)으로서 수득하였다. 수득된 생성물 IR 및 NMR스펙트럼은 다음과 같다.
Figure kpo00047
[실시예 12]
Figure kpo00048
N-(2-히드록시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(1) 432mg을 에틸에테르 1ml중에 용해시키고, 여기에 과잉의 디아조메탄을 함유하는 에틸에테르 3ml를 가하였다. 수득된 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 에테르를 증류제거하여 N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(2) 455mg(수율: 정량적)을 수득하였다.
[실시예 13]
Figure kpo00049
수소화 나트륨의 60% 기름분산액 44mg(1.1밀리몰)을 무수핵산 2ml로 2회 세척하여 기름을 제거했다. 무수 N,N-디메틸포름아미드 2ml, N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-p-톨루엔술폰아미드(1) 335mg(1밀리몰) 및 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈(순도 95%) 0.81ml(1.1밀리몰)을 순서대로 가했다. 수득된 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반했다. 냉각시키고 여기에 물 5ml를 가하고 반응혼합물을 염화 메틸렌 8ml, 다음에는 2ml로 차례로 추출했다. 액체 추출물을 물 5ml로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조한 뒤 여과했다. 여액을 진공하에서 농축하고 잔사를 실리카켈 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트/n-헥산=1/2)에 의해 정제하여 N-(2 -메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-(p-톨루엔술포닐) 아미노아세트알데히드 디에틸아세탈(2) 358m g(수율 79%)을 기름으로서 수득하였다.
[참고 실시예 6]
Figure kpo00050
실시예 13에서 수득된 N-(2 -메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-(p-톨루엔술포닐)아미노아세트알데히드 디에틸아세탈(1) 69.89g(0.155몰)을 디옥산 194ml에 녹이고, 여기에 농염산 14.7ml(0.169몰) 및 몰 47.1ml를 가했다. 수득된 혼합물을 환류하에 2시간 40분동안 가열한 뒤 약 5℃까지 냉각했다. 석출된 결정을 여과하여 수거하고 냉 디옥산 30ml로 세척한 뒤 건조하여 8-메톡시-6,7-메틸렌디옥시 이소퀴놀린 하이드로클로라이드(2) 22.95g(수율 61.8%)을 황색 결정으로 얻었다.
그렇게 하여 얻은 화합물(2) 17.8g(74.3밀리몰)을 물 50ml에 가하고, 여기에 염화메틸렌 100ml를 가했다. 이 용액을 수냉하에 25% 수산화나트륨 용액으로 염기성화 시켰다. 그 용액을 분리하고 수층을 염화메틸렌 20ml로 추출했다. 수득된 염화메틸렌층들을 합하고 물 30ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조한 뒤 진공하에 농축하여 8-메톡시-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀린(3) 15.06g(수율 99.7%)을 수득했다. 그렇게 하여 수득된 생성물을 에틸아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화 시켰다. 융점 144 내지 145℃ 수득된 생성물의 IR 및 NMR 스펙트럼은 다음과 같다.
Figure kpo00051
[참고실시예 7]
Figure kpo00052
산화 백금 촉매 0.5g을 아세트산 20ml에 가하고, 여기에 교반하면서 30분동안 수소를 통과시켰다. 그런뒤, 참고실시예 6에서 수득된 8-메톡시-6,7-메틸렌디옥시 이소퀴놀린(1) 4.06g(20밀리몰)을 가하여 75℃ 및 상압에서 17시간 동안 접촉 환원시켰다. 냉각 시키고 촉매를 여별한 뒤 여액을 진공하에 농축하였다. 물 20ml와 염화 메틸렌 20ml를 잔류기름에 가하고 그것을 빙냉하에 25% 수산화나트륨 수용액에 의해 염기성화시켰다. 용액을 분리하고 수층을 염화 메틸렌 5ml로 추출했다. 수득된 염화메틸렌층들을 합하고 물 10ml로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조한 뒤 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 메탄올/클로로포름=1/20 그리고 다음은 1/3)에 의하여 정제하여 8-메톡시-6,7-메틸렌디옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(2) 3.23g(수율 78%)을 결정으로 얻었다. 얻어진 생성물의 NMR 스팩트럼은 다음과 같다.
Figure kpo00053
[참고실시예 8]
Figure kpo00054
참고 실시예 7에서 수득된 8-메톡시-6,7-메틸렌디옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1) 2.07g (10밀리몰)을 메탄올 20ml에 용해시키고, 여기에 10% 차아염소산 나트륨 수용액 8.94g(12밀리몰)을 빙냉하에 조금씩 가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 40분 동안 실온에서 교반하고, 95% 수산화나트륨 1.5g(35.6밀리몰)을 반응 혼합물에 가하고, 그런 뒤 그것을 1시간 동안 환류시켰다. 물 10ml을 가하고 대부분의 메탄올을 진공하에 정류제거했다. 수층을 톨루엔 15ml 그리고 그 다음은 10ml로 차례로 추출했다. 액상 추출액을 물 10ml로 세척한 다음 그것을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증류제거하여 8-메톡시-6,7-메틸렌디옥시-3,4-디히드로이소퀴놀린(2) 2.00g(수율 97%)을 얻었다.
[참고실시예 9]
Figure kpo00055
실시예 8에서 수득된 8-메톡시-6,7-메틸렌디옥시-3,4-디히드로이소퀴놀린(1) 1.96g(9.55밀리몰)을 톨루엔 30ml에 용해시키고, 여기에 디메틸술 페이트 1.08ml(11.5밀리몰)을 가했다. 수득된 혼합물을 하룻밤 방치시켰다. 침전한 결정을 여별하고, 톨루엔으로 세척하고, 그런 뒤 건조하여 8-메톡시-2-메틸-6,7-메틸렌디옥시-3,4-디히드로이소퀴놀리늄 메틸 술페이트(2) 3.05g(수율 96%)을 수득했다.
[참고실시예 10]
Figure kpo00056
참고실시예 9에서 수득된 8-메톡시-2-메틸-6,7-메틸렌디옥시-3,4-디히드로이소퀴놀리늄 메틸 술페이트(1) 1.657g(5밀리몰)을 물 20ml에 용해시키고, 여기에 25% 수산화나트륨 수용액 3ml를 20℃이하의 온도에서 가했다. 수득된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 석출된 결정을 여과수거하고, 물 3ml씩으로 2회 세척하고, 진공하에 건조하여 코타르닌(2) 964mg(수율 81%)을 수득했다.
[실시예 14]
N-메틸-2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민의 제조.
2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드 5.0g을 메탄올 30ml속에 현탁하고, 여기에 40% 메틸아민 수용액 4.31g(2당량)을 가했다. 수득된 반응 혼합액에 5% Pd/C 촉매 59mg(0.1몰%)을 가하고 상온, 상압에서 수소화를 행했다. 약 2시간 만에 수소의 흡수가 완결되어 N-메틸벤질아민 유도체가 정량적으로 얻어졌다. 촉매를 여별하고 과잉의 메틸아민, 생성수 및 용매 에탄올을 증류제거하여 유상의 N-메틸-2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 수득했다. (수율 100%)
[실시예 15]
N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈의 제조.
실시예 14에서 수득된 N-메틸-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민 0.98g, 브로모아세트알데히드 디메틸아세탈 0.93g(1.1당량) 및 염기로서의 트리에틸아민 0.76g(1.5당량)을 톨루엔 7.3ml중에 혼합하고 환류하에 4시간 동안 가열했다. 반응 혼합액을 실온까지 냉각한 뒤, 석출된 염을 여과분리하고, 톨루엔 층을 분석한 결과, 목적하는 N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 1.302g(수율 92%)이 수득되었음을 알았다. 톨루엔 층에 과잉의 트리에틸아민 0.25g이 있었기 때문에 상압에서 과잉의 트리에틸아민을 증류제거함으로써 목적하는 N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈의 톨루엔 용액을 수득했다.
[실시예 16]
2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시-N-메틸벤질아민 32.5g, 수산화나트륨 12.8g, 물 38.4g 및 브로모아세트알데히드 디메틸아세탈 29.72g(1.1당량)을 톨루엔 65ml에 모아 넣고 100℃의 유욕중에서 8시간 동안 교반 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 뒤 톨루엔층을 분리하고 물로 세척하여 이 톨루엔용액을 분석한 경과, 목적하는 N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 47.2%(수율 100%)만이 톨루엔층에 존재하는 것을 알았다. 그 안에는 다른 유기화합물이 함유되어 있지 않았다.
[실시예 17-20]
표 1에서 표시한 것처럼 조건을 약간 변경한 것을 제외하고는 실시에 16에서와 같은 방법으로 반응을 수행했다. 그 결과는 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00057
[비교실시예]
알칼리(NaOH)를 가하지 않는 것을 제외하고는 실시예 16에서와 같은 방법으로 반응을 시켰을 때에 목적하는 생성물의 수율은 30%였다.
[실시예 21]
에탄올 100ml에, 염산 22.2g을 녹여 함유하는 에탄올 1.83ml, N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 3.96g, 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드 1.0g, 시아노붕화수소 나트륨 0.36g 및 에탄올 10ml를 넣고, 질소류하 70℃의 유욕중에서 이들을 2시간 동안 교반했다. 반응이 끝난뒤에, 반응 혼합액을 실온까지 냉각하고, 2N NaOH 용액으로 알칼리화(pH 11)하고 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 GC 및 LC에 의해서 분석하여 출발물질인 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드는 확인되지 않았으며(전환율 100%)생성물로서 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시-N-메틸벤질아미노디메틸아세탈 1.50g(수율 95%) 및 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질알코올 0.046g(수율 4.9%)이 생성되었다. 목적물인 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시-N-메틸벤질아미노 디메틸아세탈의 선택도는 95%였다.
[실시예 22]
메탄올 100ml에, 염산 22.2g을 용해함유하는 에탄올 1.83ml, N-메탈아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 3.96g, 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드 1.0g, 에탄올 10ml 및 탄소상의 5% 팔라듐 촉매 0.12g을 가하고, 실온에서 수소화를 3.5시간 동안 행하였다. 수소흡수량은 이론량의 120%였다. 반응이 끝난 뒤, 촉매를 여별하고 반응 혼합물에 2N NaOH 수용액을 가하여 여액을 알칼리화 (pH 11)하였다. 이어 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출액을 GC와 LC에 의해 분석한 결과 출발물질인 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드는 존재하지 않았으며, 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시-N-메틸벤질아미노 0.012g(수율 1%) 및 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시 톨루엔 7.4mg(수율 0.8%)이 생성되었다. 목적물인 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시-N-메틸벤질아미노 디메틸아세탈의 선택도는 99%였다.
[실시예 23]
에탄올 1ml에, 염산 22.2g을 용해 함유하는 에탄올 0.9ml, N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈1.98g, 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드 1.0g, 에탄올 10ml 및 탄소상의 5% 팔라듐 촉매 0.12g을 가하고, 실온에서 수소화를 수행했다. 반응은 3시간 만에 완결했다. 수소흡수량은 이론량의 103%였다. 반응이 끝난 뒤 촉매를 여별하고 반응 혼합물에 2N NaOH 수용액을 가하여 여액을 알칼리화(pH 11)시켰다. 이어 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출액을 GC와 LC에 의해 분석한 결과 출발물질인 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈 알데히드는 존재하지 않음이 확인되었으며(전환률 100%), 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시-N-메틸벤질아미노 디메틸아세탈 1.29%(수율 82%), 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질알코올 0.11g(수율 11%) 및 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시 톨루엔 0.02mg(수율 2%)이 생성되었다. 목적물인 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시-N-메틸벤질아미노 메틸아세탈의 선택도는 88%였다.
[실시예 24]
탄소상 5% 백금촉매 0.22g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 23에서와 같은 방법으로 반응을 수행했다. 수소흡수량은 이론량의 111%였다. 반응이 끝난 뒤, 촉매를 여별하고 반응혼합물에 2N NaOH 수용액을 가하여 여액을 알킬리화(pH 11)하였다. 이어 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출액을 GC와 LC에 의해 분석한 결과, 출발물질인 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드는 0.6mg(전환율 : 100%)이고, 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시-N-메틸벤질아미노 디메틸아세탈 1.32g(수율 84%), 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질알코올 0.13g(수율 13%) 및 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시 톨루엔 4mg(수율 0.4%)이 존재하였다. 목적물인 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시-N-메틸벤질아미노 디메틸아세탈의 선택도는 87%였다.
[실시예 25]
메탄올 100ml에, 염산 25g을 용해 함유하는 메탄올 0.16ml, N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 0.79g, 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드 1.0g, 시아노붕화수소 나트륨 0.35g 및 에탄올 10ml를 가하고, 질소류하 70℃의 유욕 중에서 2시간 동안 교반했다. 반응이 끝난 뒤 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 2N NaOH 수용액을 가하여 여액을 알킬리화(pH 11)하였다. 이어 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 액체 추출물을 GC와 LC에 의해 분석한 결과, 출발물질인 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드는 확인되지 않았으며(전환율 : 100%)이고, 생성물로서 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시-N-메틸벤질아미노 디메틸아세탈 0.88g(수율 56%)와 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질알코올 0.44g(수율 44%) 이 존재하는 것을 알았다. 목적물인 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시-N-메틸벤질아미노 디메틸아세탈의 선택도는 56%였다.
[실시예 26]
에탄올 100ml에, 염산 22.2g을 용해 함유하는 에탄올로 0.81ml, N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 0.79g, 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드 1.0g, 탄소상의 5% 팔라듐 촉매 0.12g 및 에탄올 10ml을 가하고, 70℃의 유욕중에서 2시간 동안 수소화를 수행했다. 수소 흡수량은 이론량의 100%였다. 반응이 끝난 뒤, 촉매를 여별하고, 반응혼합물에 2N NaOH 수용액을 가하여 여액을 알킬리성(pH 11)으로 만들었다. 그 뒤 수득된 반응혼합액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 액체추출물을 GC와 LC에 의해 분석한 결과, 출발물질인 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드는 0.007g(전환률 99%)이고, 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시-N-메틸벤질아미노 디메틸아세탈 1.32g(수율 84%)와 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질알코올 0.02g(수율 2%), 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시 톨루엔은 0.07g(수율 8%)이었다. 목적물인 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시-N-메틸벤질아미노 디메틸아세탈의 선택도는 98%였다.

Claims (11)

  1. 다음 일반식(I)의 벤질아민 유도체 :
    Figure kpo00058
    상기식에서 R1은 수소원자 또는 메틸기를 표시하고, X는 수소원자, 메틸기 또는 토실기를 표시하고, 또한 Y는 수소원자, 메틸기 또는
    Figure kpo00059
    (여기서 R2및 R3은 같거나 상이하고, 독립적으로 저급 알킬기임)를 표시한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소원자이고, X는 수소원자, 메틸기이고, 또 Y는 메틸기 또는
    Figure kpo00060
    (R2및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같음)인 벤질아민 유도체.
  3. 제1항에 있어서, R1은 수소원자이고, X는 수소원자 또는 메틸기이고, 또 Y는 메틸기 또는
    Figure kpo00061
    (R2및 R3의 정의는 제1항에서와 같음)이고, 단 X와 Y가 동시에는 메틸기가 아닌 벤질아민 유도체.
  4. 제1항에 있어서, R1은 메틸기이고, X는 수소원자, 메틸기 또는 토실기이고, Y는 수소원자, 메틸기 또는
    Figure kpo00062
    (R2및 R3의 정의는 제1항에서와 같음)인 벤질아민 유도체.
  5. 제1항에 있어서, R1은 메틸기이고, X는 수소원자 또는 메틸기고, Y는 수소원자, 메틸기 또는
    Figure kpo00063
    (R2및 R3의 정의는 제1항에서와 같음)인 벤질아민 유도체.
  6. 제1항에 있어서, R1은 메틸기이고, X는 수소원자 또는 메틸기이고, Y는 수소원자, 메틸기 또는
    Figure kpo00064
    (R2및 R3의 정의는 제1항에서와 같음)이며, 단 X와 Y가 동시에는 메틸기가 아닌 벤질아민 유도체.
  7. 다음 일반식(Ⅱ)의 N-메틸벤질아미노아세탈 유도체 ;
    Figure kpo00065
    상기식에서, R2와 R3는 각각 저급 알킬기를 표시한다.
  8. 제7항에 있어서, R2와 R3가 각각 탄소원자수 1 내지 5의 저급알킬기인 N-메틸벤질아미노아세탈 유도체.
  9. 제7항 또는 8항에 있어서, R2와 R3가 각각 탄소원자수 1 내지 3의 저급 알킬기인 N-메틸벤질아미노아세탈 유도체.
  10. 다음 일반식(Ⅲ)의 N-메틸-2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 다음 일반식(Ⅳ)의 할로아세탈 화합물과 반응시키고, 이 반응을 알칼리와 물의 존재하에 행하는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅱ)의 N-메틸벤질아미노아세탈 유도체의 제조방법;
    Figure kpo00066
    Figure kpo00067
    Figure kpo00068
    상기식에서, R2와 R3는 각각 저급 알킬기를 표시하고, Z는 할로겐원자를 표시한다.
  11. 다음 일반식(Ⅴ)의 1-메톡시-2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드를 다음 일반식(Ⅳ)의 아세탈과 산의 존재하에서 환원시키므로써 다음 일반식(Ⅱ)의 N-메틸벤질아미노아세탈 유도체를 제조하는 방법:
    Figure kpo00069
    Figure kpo00070
    Figure kpo00071
    상기식에서, R2와 R3는 각각 저급 알킬기를 표시한다.
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