ES2307817T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-(imidazol-1-il)bencenosulfanomida. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de derivados de 4-(imidazol-1-il)bencenosulfonamida de fórmula (I), donde R1 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, caracterizado porque comprende tratar un compuesto de fórmula (II), donde R1 tiene el mismo significado descrito para la fórmula (I) y But representa tert-butilo, con un ácido. Los derivados de 4-(imidazol-1- il)bencenosulfonamida de fórmula (I) son útiles como agentes antiinflamatorios.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados
de
4-(imidazol-1-il)bencenosulfonamida.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de derivados de
4-(imidazol-1-il)bencenosulfonamida,
los cuales poseen aplicación en el campo terapéutico.
En la solicitud de patente WO 00/23426 se
describen una serie de derivados de imidazol con una potente
actividad antiinflamatoria. Un subgrupo preferido de compuestos
dentro de esta patente son los imidazoles que poseen un
sustituyente de tipo fenilsulfonamida, los cuales se pueden
representar por la fórmula I:
en
donde:
R^{1} representa arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos
independientemente de entre halógeno, C_{1-8}
alquilo, C_{1-8} haloalquilo,
R^{2}OC_{0-8} alquilo,
R^{2}SC_{0-8} alquilo, ciano, nitro,
-NR^{2}R^{4}, -NR^{2}SO_{2}R^{3}, -SOR^{3},
-SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{2}R^{4} o
-CONR^{2}R^{4};
R^{2} representa hidrógeno,
C_{1-8} alquilo o arilC_{0-8}
alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido
por uno o más grupos elegidos de entre C_{1-8}
alquilo, halógeno, C_{1-8} haloalquilo, ciano,
nitro, R^{5}OC_{0-8} alquilo,
R^{5}SC_{0-8} alquilo, -NR^{5}R^{6},
-NR^{5}COR^{3}, -COR^{5} o -COOR^{5});
R^{3} representa un grupo
C_{1-8} alquilo o C_{1-8}
haloalquilo;
R^{4} representa hidrógeno,
C_{1-8} alquilo, arilC_{1-8}
alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido
por uno o más grupos elegidos de entre C_{1-8}
alquilo, halógeno, C_{1-8} haloalquilo, ciano,
nitro, R^{5}OC_{0-8} alquilo,
R^{5}SC_{0-8} alquilo, -NR^{5}R^{6},
-NR^{5}COR^{3}, -COR^{5}, ó -COOR^{5}), -COR^{6} o
-COOR^{6};
R^{5} representa hidrógeno,
C_{1-8} alquilo o bencilo;
R^{6} representa C_{1-8}
alquilo o C_{1-8} haloalquilo;
arilo representa fenilo o naftilo; y
heteroarilo representa piridina, pirazina,
pirimidina o piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionadas
a un anillo de benceno.
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De entre los compuestos de fórmula I son
especialmente preferidos la
4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida
y la
4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida.
El método descrito en WO 00/23426 para preparar
estos derivados de
4-(imidazol-1-il)bencenosulfonamida
de fórmula I consiste en transformar el correspondiente derivado
metilsulfóxido -SOCH_{3} (esto es, un
[4-(imidazol-1-il)fenil]metilsulfóxido)
en la sulfonamida -SO_{2}NH_{2} mediante un procedimiento que
comprende el tratamiento de dicho derivado -SOCH_{3} con
anhídrido acético para dar el correspondiente acetoximetiltio
derivado (-SCH_{2}OAc), el cual se oxida para dar el derivado
-SO_{2}CH_{2}OAc, tratamiento de éste con una base para dar el
correspondiente sulfinato de sodio -SO_{2}Na, y finalmente
tratamiento del derivado -SO_{2}Na con el ácido
hidroxilamino-O-sulfónico. Esta
síntesis tiene un número elevado de etapas, por lo que el
rendimiento global del proceso de obtención de los compuestos de
fórmula I es bajo. Se plantea así la necesidad de encontrar un
procedimiento alternativo para preparar los derivados de
sulfonamida de fórmula I. Este problema queda solventado con el
procedimiento objeto de la presente invención, el cual posee un
número menor de etapas que el descrito en el estado de la técnica,
proporciona los compuestos de fórmula I con mejores rendimientos y
puede ser utilizado a escala industrial.
Así, pues, un aspecto de la presente invención
se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I,
en
donde:
R^{1} representa arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos
independientemente de entre halógeno, C_{1-8}
alquilo, C_{1-8} haloalquilo,
R^{2}OC_{0-8} alquilo,
R^{2}SC_{0-8} alquilo, ciano, nitro,
-NR^{2}R^{4}, -NR^{2}SO_{2}R^{3}, -SOR^{3},
-SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{2}R^{4} o
-CONR^{2}R^{4};
R^{2} representa hidrógeno,
C_{1-8} alquilo o arilC_{0-8}
alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido
por uno o más grupos elegidos de entre C_{1-8}
alquilo, halógeno, C_{1-8} haloalquilo, ciano,
nitro, R^{5}OC_{0-8} alquilo,
R^{5}SC_{0-8} alquilo, -NR^{5}R^{6},
-NR^{5}COR^{3}, -COR^{5} o -COOR^{5});
R^{3} representa un grupo
C_{1-8} alquilo o C_{1-8}
haloalquilo;
R^{4} representa hidrógeno,
C_{1-8} alquilo, arilC_{1-8}
alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido
por uno o más grupos elegidos de entre C_{1-8}
alquilo, halógeno, C_{1-8} haloalquilo, ciano,
nitro, R^{5}OC_{0-8} alquilo,
R^{5}SC_{0-8} alquilo, -NR^{5}R^{6},
-NR^{5}COR^{3}, -COR^{5}, ó -COOR^{5}), -COR^{6} o
-COOR^{6};
R^{5} representa hidrógeno,
C_{1-8} alquilo o bencilo;
R^{6} representa C_{1-8}
alquilo o C_{1-8} haloalquilo;
arilo representa fenilo o naftilo; y
heteroarilo representa piridina, pirazina,
pirimidina o piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionadas
a un anillo de benceno;
caracterizado porque comprende tratar un
compuesto de fórmula II
donde R^{1} tiene el significado
anteriormente definido para la fórmula I y Bu^{t} representa
tert-butilo, con un
ácido.
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Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
II
donde R^{1} tiene el significado
anteriormente definido para la fórmula I y Bu^{t} representa
tert-butilo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar
la
4-amino-N-tert-butilbencenosulfonamida
de fórmula
III
donde Bu^{t} representa
tert-butilo, con un aldehido de fórmula
R^{1}-CHO (IV), donde R^{1} tiene el
significado anteriormente definido, para dar una imina de fórmula
V
donde R^{1} y Bu^{t} tienen el
significado anteriormente definido, a continuación hacer reaccionar
dicha imina de fórmula V con un metilisocianuro de fórmula
L-CH_{2}-NC (VI), donde L
representa un buen grupo saliente, en presencia de una base, para
dar un derivado de imidazol de fórmula
VII
donde R^{1} y Bu^{t} tienen el
significado anteriormente definido, y finalmente clorar dicho
compuesto de fórmula VII mediante tratamiento con un agente
clorante.
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Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
I
donde R^{1} tiene el significado
anteriormente definido, caracterizado porque comprende hacer
reaccionar la
4-amino-N-tert-butilbencenosulfonamida
de fórmula
III
donde Bu^{t} representa
tert-butilo, con un aldehido de fórmula
R^{1}-CHO (IV), donde R^{1} tiene el
significado anteriormente definido, para dar una imina de fórmula
V
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donde R^{1} y Bu^{t} tienen el
significado anteriormente definido, a continuación hacer reaccionar
dicha imina de fórmula V con un metilisocianuro de fórmula
L-CH_{2}-NC (VI), donde L
representa un buen grupo saliente, en presencia de una base, para
dar un derivado de imidazol de fórmula
VII
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donde R^{1} y Bu^{t} tienen el
significado anteriormente definido, a continuación clorar dicho
compuesto de fórmula VII mediante tratamiento con un agente
clorante para dar un compuesto de fórmula
II
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donde R^{1} y Bu^{t} tienen el
significado anteriormente definido, y finalmente tratar dicho
compuesto de fórmula II con un
ácido.
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Los nuevos intermedios de fórmulas II, V y VII,
útiles para preparar los compuestos de fórmula I, constituyen otro
aspecto de la presente invención.
En las definiciones anteriores, el término
C_{1-8} alquilo, como grupo o parte de un grupo,
significa un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a
8 átomos de carbono. Ejemplos incluyen entre otros los grupos
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo,
neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. Un grupo
C_{0-8} alquilo significa que adicionalmente el
grupo alquilo puede estar ausente (es decir, que está presente un
enlace covalente).
Un radical halógeno o su abreviatura halo
significa fluoro, cloro, bromo o iodo.
Un grupo C_{1-8} haloalquilo
significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos
de hidrógeno de un grupo C_{1-8} alquilo por uno
o más átomos de halógeno (es decir, fluoro, cloro, bromo o iodo),
que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen
trifluorometilo, fluorometilo, 1-cloroetilo,
2-cloroetilo, 1-fluoroetilo,
2-fluoroetilo, 2-bromoetilo,
2-iodoetilo, pentafluoroetilo,
3-fluoropropilo, 3-cloropropilo,
2,2,3,3-tetrafluoropropilo,
2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo,
4-fluorobutilo, nonafluorobutilo,
5-fluoropentilo, 6-fluorohexilo,
7-fluoroheptilo y
8-fluorooctilo.
Un grupo arilC_{1-8} alquilo
significa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de
hidrógeno de un grupo C_{1-8} alquilo por un
grupo arilo como los definidos anteriormente, es decir fenilo o
naftilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos según se ha
descrito anteriormente. Ejemplos incluyen entre otros los grupos
bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo,
3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo,
1-fenilpropilo, 4-fenilbutilo,
3-fenilbutilo, 2-fenilbutilo,
1-fenilbutilo, 5-fenilpentilo,
6-fenilhexilo, 7-fenilheptilo y
8-feniloctilo, donde el grupo fenilo puede estar
opcionalmente sustituido. Un grupo arilC_{0-8}
alquilo significa que incluye adicionalmente un grupo arilo cuando
el grupo alquilo está ausente (es decir, cuando es C_{0}
alquilo).
Como ya se ha mencionado anteriormente en cada
una de las definiciones en las que aparece, el grupo arilo o
heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más,
preferiblemente de uno a tres, grupos elegidos en cada caso de
entre un determinado grupo de sustituyentes. El o los sustituyentes,
cuando haya más de uno, pueden hallarse en cualquier posición
disponible del grupo arilo o heteroarilo.
En una realización preferida, en los
procedimientos de preparación arriba detallados R^{1} representa
fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos
elegidos independientemente de entre halógeno,
C_{1-8} alquilo, C_{1-8}
haloalquilo, R^{2}OC_{0-8} alquilo,
R^{2}SC_{0-8} alquilo, ciano, nitro,
-NR^{2}R^{4}, -NR^{2}SO_{2}R^{3}, -SOR^{3},
-SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{2}R^{4}, o
-CONR^{2}R^{4}.
-CONR^{2}R^{4}.
En una realización más preferida, R^{1}
representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o
más grupos elegidos independientemente de entre halógeno,
C_{1-8} alquilo, C_{1-8}
haloalquilo, R^{2}OC_{0-8} alquilo,
R^{2}SC_{0-8} alquilo,
-NR^{2}R^{4} o -SO_{2}R^{3}.
-NR^{2}R^{4} o -SO_{2}R^{3}.
En una realización aún más preferida, R^{1}
representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos
elegidos independientemente de entre halógeno y
R^{2}OC_{0-8} alquilo.
En una realización especialmente preferida,
R^{1} representa
3-fluoro-4-metoxifenilo
y el compuesto de fórmula I obtenido es la
4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida.
En otra realización especialmente preferida,
R^{1} representa 4-etoxifenilo y el compuesto de
fórmula I obtenido es la
4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, los
compuestos de fórmula I se obtienen a partir de los compuestos de
fórmula II por eliminación del grupo tert-butilo protector de
la sulfonamida, tal como se muestra en el siguiente esquema:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} tiene el significado
anteriormente descrito y Bu^{t} representa
tert-butilo.
La eliminación del grupo tert-butilo de
un compuesto de fórmula II se lleva a cabo mediante tratamiento con
un ácido. Ejemplos de ácidos útiles para dicha desprotección son el
ácido trifluoroacético, el ácido clorhídrico y el ácido fosfórico.
La reacción se puede llevar a cabo opcionalmente en el seno de un
disolvente y a una temperatura comprendida preferiblemente entre
temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente,
en caso que éste esté presente. Como condiciones preferidas de
reacción se puede citar el ácido clorhídrico en medio acuoso y a
temperatura de reflujo, o bien el ácido trifluoroacético,
opcionalmente en el seno de diclorometano, a temperatura
ambiente.
El compuesto de fórmula I así obtenido puede
aislarse de forma convencional y se puede purificar por los métodos
habituales bien conocidos por los expertos en la materia, por
ejemplo por recristalización en un disolvente adecuado tal como por
ejemplo acetonitrilo, metanol, etanol o isopropanol.
\newpage
Los compuestos de fórmula II se obtienen según
se muestra en el siguiente esquema:
donde R^{1} tiene el significado
anteriormente descrito para los compuestos de fórmula I, L
representa un buen grupo saliente y Bu^{t} representa
tert-butilo.
En una primera etapa, se hace reaccionar la
4-amino-N-tert-butilbencenosulfonamida
de fórmula III con un aldehido de fórmula
R^{1}-CHO (IV), donde R^{1} tiene el significado
anteriormente descrito, para dar una imina de fórmula V. Dicha
condensación se lleva a cabo calentando a reflujo en el seno de un
disolvente adecuado como tolueno o benceno y opcionalmente en
presencia de catálisis ácida tal como por ejemplo el ácido
p-toluensulfónico, en un sistema de destilación
azeotrópica.
La imina obtenida (V) se hace reaccionar a
continuación con un metilisocianuro de fórmula
L-CH_{2}-NC (VI), donde L es un
buen grupo saliente, en presencia de una base, en el seno de un
disolvente adecuado y a una temperatura comprendida entre
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente,
para dar un imidazol de fórmula VII. Preferiblemente, la reacción
se puede llevar a cabo utilizando como reactivo de fórmula VI el
tosilmetilisocianuro, una base tal como K_{2}CO_{3} y un
disolvente tal como la dimetilformamida o mezclas
metanol-dimetoxietano, y calentando, preferiblemente
a reflujo.
Finalmente, el imidazol obtenido (VII) se clora
en la posición 4 del anillo mediante tratamiento con un agente
clorante adecuado y en el seno de un disolvente adecuado, para dar
un compuesto de fórmula II. Como agente clorante preferido podemos
citar la N-clorosuccinimida y como disolvente
preferido el acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo calentando,
preferiblemente a reflujo.
La
4-amino-N-tert-butilbencenosulfonamida
de partida (III) se puede obtener por ejemplo mediante cualquiera
de las dos vías indicadas en el siguiente esquema:
donde Bu^{t} representa
tert-butilo y Ac representa
acetilo.
Así, la
4-amino-N-tert-butilbencenosulfonamida
III se puede preparar a partir de una
N-tert-butilbencenosulfona-
mida de fórmula IXa ó IXb. Si se parte de la N-tert-butil-4-nitrobencenosulfonamida (IXa), el compuesto III se obtiene por reducción del grupo nitro mediante cualquiera de los métodos de reducción de grupos nitro ampliamente descritos en la literatura. Así, por ejemplo, se puede utilizar como agente reductor el hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono y en el seno de un disolvente adecuado como etanol o metanol, o bien SnCl_{2} en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo el etanol. Si se parte de la 4-acetilamino-N-tert-butilbencenosulfonamida (IXb), el compuesto III se obtiene por desprotección de la amina, por ejemplo en medio básico, utilizando una base tal como KOH en el seno de un disolvente adecuado, por ejemplo agua o mezclas agua-metanol. Las N-tert-butilbencenosulfonamidas de fórmulas IXa y IXb se pueden obtener a partir del cloruro de sulfonilo correspondiente (VIIIa y VIIIb, respectivamente) por reacción con tert-butilamina en el seno de un disolvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano, dimetoxietano o acetato de etilo, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente.
mida de fórmula IXa ó IXb. Si se parte de la N-tert-butil-4-nitrobencenosulfonamida (IXa), el compuesto III se obtiene por reducción del grupo nitro mediante cualquiera de los métodos de reducción de grupos nitro ampliamente descritos en la literatura. Así, por ejemplo, se puede utilizar como agente reductor el hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono y en el seno de un disolvente adecuado como etanol o metanol, o bien SnCl_{2} en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo el etanol. Si se parte de la 4-acetilamino-N-tert-butilbencenosulfonamida (IXb), el compuesto III se obtiene por desprotección de la amina, por ejemplo en medio básico, utilizando una base tal como KOH en el seno de un disolvente adecuado, por ejemplo agua o mezclas agua-metanol. Las N-tert-butilbencenosulfonamidas de fórmulas IXa y IXb se pueden obtener a partir del cloruro de sulfonilo correspondiente (VIIIa y VIIIb, respectivamente) por reacción con tert-butilamina en el seno de un disolvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano, dimetoxietano o acetato de etilo, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente.
Los compuestos de fórmulas VI, VIIIa y VIIIb son
comerciales. Los aldehidos de fórmula IV, en función de su
estructura, son comerciales o bien se pueden obtener por métodos
descritos en la literatura, por ejemplo según se describe en WO
00/23426.
La invención se ilustra a continuación con los
siguientes ejemplos, que no deben entenderse en ningún modo como
limitativos del ámbito de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes abreviaturas se han utilizado en
los ejemplos:
THF: tetrahidrofurano
TMS: tetrametilsilano
EtOH: etanol
DME: dimetoxietano
Et_{2}O: éter dietílico
MeOH: metanol
AcOEt: acetato de etilo
Bu^{t}: tert-butilo
Ac: acetilo
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
Sobre una solución de tert-butilamina
(0.47 L, 6.4 mol) en THF (0.55 L) se añade lentamente, a 0ºC, una
solución de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (50
g, 0.23 mol) en THF (0.55 L) y la mezcla resultante se agita
durante 24 h a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y el
residuo se disuelve en una mezcla CHCl_{3}/HCl 0.5 N, se separan
las fases y la acuosa se extrae con CHCl_{3}. Las fases orgánicas
juntas se lavan con H_{2}O y solución saturada de NaCl y se secan
sobre MgSO_{4}. Se elimina el disolvente, obteniéndose 56.3 g de
un sólido amarillento que se utiliza directamente en la siguiente
reacción (rto. 97%).
Pf: 105-109ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS):
1.29 (s, 9 H), 5.07 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.39 (d, J =
9 Hz, 2 H).
Una solución de
N-tert-butil-4-nitrobencenosulfonamida
(10.0 g, 39 mmol) en EtOH (100 mL) se agita durante 48 h bajo
atmósfera de H_{2} en presencia de Pd/C al 10% (1.50 g). Se filtra
y se concentra para dar el producto deseado en forma de un sólido
ligeramente coloreado (8.7 g, rto. 98%).
Pf: 127ºC; ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (TMS): 1.19 (s, 9 H), 3.74 (s,
CD_{3}OD + 1 H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 9 Hz, 2
H).
Método
B
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Sobre una suspensión de cloruro de
4-acetilaminobencenosulfonilo (10 g, 43 mmol) en DME
(103 mL) se adiciona, a 0ºC, tert-butilamina (9 mL, 86 mmol)
en DME (103 mL). A continuación se agita la mezcla de reacción
durante 4 h a reflujo. Se elimina el disolvente y se añade
CHCl_{3}. La suspensión resultante se filtra y el sólido se lava
con CHCl_{3}, H_{2}O y Et_{2}O. El sólido obtenido se seca al
vacío para dar 8.0 g del producto en forma de sólido blanco (rto.
68%).
Pf: 200-201ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD)
\delta (TMS): 1.15 (s, 9 H), 2.12 (s, 3 H), 4.21 (s, 2H +
CD_{3}OD), 7.66 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2 H).
Una solución de
4-acetilamino-N-tert-butilbencenosulfonamida
(8.0 g, 29.6 mmol), KOH (8.30 g, 148 mmol), H_{2}O (6 mL) y MeOH
(24 mL) se calienta a 100ºC durante 2 h. Se añade H_{2}O (24 mL) y
se calienta durante 2 h más. Se deja enfriar, se añade H_{2}O y
se lleva a pH 8 con HCl 1 N. Se extrae con AcOEt, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se elimina el disolvente. Se obtienen 6.0 g del
producto en forma de un sólido blanco (rto. 89%).
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Una mezcla de
4-amino-N-tert-butilbencenosulfonamida
(52.3 g, 0.23 mol, obtenida en el ejemplo 1),
3-fluoro-4-metoxibenzaldehido
(35.3 g, 0.23 mol) y tolueno (2.5 L) se calienta a reflujo en un
Dean-Stark durante 24 h. Se elimina el disolvente,
obteniéndose 83.5 g del compuesto titular (rto. cuantitativo).
Pf: 129-131ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS):
1.23 (s, 9 H), 3.98 (s, 3 H), 4.65 (s, 1 H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1
H), 7.21 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.73 (dd,
J_{H-F} = 11.8 Hz, J = 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J =
6.7 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H).
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Una mezcla de
N-tert-butil-4-[(3-fluoro-4-metoxibenziliden)amino]bencenosulfonamida
(41.5 g, 114 mmol, obtenida en el ejemplo 2), tosilmetilisocianuro
(33.22 g, 171 mmol), K_{2}CO_{3} (31.1 g, 228 mmol), DME (340
mL) y MeOH (778 mL) se calienta a reflujo durante 3 h. Se elimina el
disolvente y el residuo se redisuelve en una mezcla
CHCl_{3}/H_{2}O y se separan las fases. La acuosa se extrae con
CHCl_{3} y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO_{4} y
se concentran. Se obtiene un crudo que se lava con Et_{2}O varias
veces para dar 41.40 g de un sólido cremoso que se utiliza
directamente en la siguiente reacción (rto. 90%).
Pf: 229-232ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS):
1.24 (s, 9 H), 3.89 (s, 3 H), 4.51 (s, 1 H), 6.90 (m, 3 H), 7.23
(s, 1 H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.7
Hz, 2 H).
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Una mezcla de
N-tert-butil-4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida
(41.40 g, 103 mmol, obtenida en el ejemplo 3) y acetonitrilo (840
mL) se calienta a reflujo y se añade acetonitrilo hasta completa
disolución (200 mL más). Seguidamente se adiciona
N-clorosuccinimida (15.0 g, 113 mmol) y se mantiene
a reflujo durante 24 h. Se elimina el disolvente y el residuo se
suspende en AcOEt y HCl 1 N y se agita durante 10 min. Se filtra el
sólido obtenido y en el mismo filtro se lava con HCl 1 N, NaOH 1 N,
solución saturada de NH_{4}Cl, H_{2}O y Et_{2}O. Se obtiene
un sólido que se seca al vacío para dar 37.0 g del producto en
forma de un sólido cremoso (rto: 82%).
Pf: 208-210ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS):
1.24 (s, 9 H), 3.89 (s, 3 H), 4.51 (s, 1 H), 6.90 (m, 3 H), 7.23
(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
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Una mezcla de
N-tert-butil-4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida
(37.0 g, 85 mmol, obtenida en el ejemplo 4), HCl concentrado (200
mL) y H_{2}O (200 mL) se calienta a reflujo durante 3 h. Se deja
enfriar y se basifica con NaOH 6 N a pH 6. Se forma un precipitado
blanco que se filtra y se lava con abundante H_{2}O y después con
CHCl_{3}. Se obtienen 31 g del compuesto titular del ejemplo
(rto. 97%), que se recristalizan en acetonitrilo.
Pf: 211-212ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD)
\delta (TMS): 3.90 (s, 3 H), 4.16 (s, CD_{3}OD + 2 H), 6.93 (m,
3 H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz,
2 H).
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Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 2, pero utilizando 4-etoxibenzaldehido
en lugar de
3-fluoro-4-metoxibenzaldehido,
se obtiene el compuesto titular con un rendimiento cuantitativo.
Pf: 188ºC; ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (TMS): 1.23 (s, 9 H), 1.46 (t, J =
7.0 Hz, 3 H), 3.83 (s, CD_{3}OD + 1 H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2
H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.85 (d,
J = 8.8 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1H).
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Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 3, pero partiendo de
N-tert-butil-4-[(4-etoxibenziliden)amino]bencenosulfonamida
(obtenida en el ejemplo 6) en lugar de
N-tert-butil-4-[(3-fluoro-4-metoxibenziliden)amino]bencenosulfonamida,
se obtiene el compuesto titular del ejemplo con un rendimiento del
77%.
Pf: 215ºC; ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.25 (s, 9 H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3
H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.59 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz,
2 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 8.6
Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2 H).
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Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 4, pero partiendo de
N-tert-butil-4-[5-(4-etoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida
(obtenida en el ejemplo 7) en lugar de
N-tert-butil-4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida,
se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 81%.
Pf: 189ºC; ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.24 (s, 9 H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3
H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.49 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz,
2 H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.63
(s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H).
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Método
A
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 5, pero partiendo de
N-tert-butil-4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida
(obtenida en el ejemplo 8) en lugar de
N-tert-butil-4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida,
se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 89%.
Pf: 265-267ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD)
\delta (TMS): 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2
H), 4.08 (s, 2 H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2
H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz,
2 H).
Método
B
Una mezcla de
N-tert-butil-4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida
(0.25 g, 0.565 mmol, obtenida en el ejemplo 8) y ácido
trifluoroacético (3 mL) se agita a temperatura ambiente durante una
noche. La mezcla resultante se concentra y se reparte entre
CHCl_{3} y H_{2}O. Se basifica con NaOH 1 N y se separan las
fases. La fase orgánica se extrae con NaOH 0.1 N y una vez
separadas, la acuosa se lleva a pH 5 con HCl 1 N. Se filtra el
sólido formado y se lava con H_{2}O. Se obtienen 173 mg del
compuesto titular (rto: 81%).
Claims (57)
1. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I,
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en
donde:
R^{1} representa arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos
independientemente de entre halógeno, C_{1-8}
alquilo, C_{1-8} haloalquilo,
R^{2}OC_{0-8} alquilo,
R^{2}SC_{0-8} alquilo, ciano, nitro,
-NR^{2}R^{4}, -NR^{2}SO_{2}R^{3}, -SOR^{3},
-SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{2}R^{4} o
-CONR^{2}R^{4};
R^{2} representa hidrógeno,
C_{1-8} alquilo o arilC_{0-8}
alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido
por uno o más grupos elegidos de entre C_{1-8}
alquilo, halógeno, C_{1-8} haloalquilo, ciano,
nitro, R^{5}OC_{0-8} alquilo,
R^{5}SC_{0-8} alquilo, -NR^{5}R^{6},
-NR^{5}COR^{3}, -COR^{5} o -COOR^{5});
R^{3} representa un grupo
C_{1-8} alquilo o C_{1-8}
haloalquilo;
R^{4} representa hidrógeno,
C_{1-8} alquilo, arilC_{1-8}
alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido
por uno o más grupos elegidos de entre C_{1-8}
alquilo, halógeno, C_{1-8} haloalquilo, ciano,
nitro, R^{5}OC_{0-8} alquilo,
R^{5}SC_{0-8} alquilo, -NR^{5}R^{6},
-NR^{5}COR^{3}, -COR^{5}, -COOR^{5}), -COR^{6} o
-COOR^{6};
R^{5} representa hidrógeno,
C_{1-8} alquilo o bencilo;
R^{6} representa C_{1-8}
alquilo o C_{1-8} haloalquilo;
arilo representa fenilo o naftilo; y
heteroarilo representa piridina, pirazina,
pirimidina o piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionadas
a un anillo de benceno;
caracterizado porque comprende tratar un
compuesto de fórmula II
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donde R^{1} tiene el significado
definido para la fórmula I y Bu^{t} representa tert-butilo,
con un
ácido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 donde
R^{1} representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por
uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno,
C_{1-8} alquilo, C_{1-8}
haloalquilo, R^{2}OC_{0-8} alquilo,
R^{2}SC_{0-8} alquilo, ciano, nitro,
-NR^{2}R^{4}, -NR^{2}SO_{2}R^{3}, -SOR^{3},
-SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{2}R^{4}, o
-CONR^{2}R^{4}.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 donde
R^{1} representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por
uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno,
C_{1-8} alquilo, C_{1-8}
haloalquilo, R^{2}OC_{0-8} alquilo,
R^{2}SC_{0-8} alquilo, -NR^{2}R^{4} o
-SO_{2}R^{3}.
4. Procedimiento según la reivindicación 1 donde
R^{1} representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más
grupos elegidos independientemente de entre halógeno y
R^{2}OC_{0-8} alquilo.
5. Procedimiento según la reivindicación 1 donde
R^{1} representa
3-fluoro-4-metoxifenilo
y el compuesto de fórmula I obtenido es la
4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida.
6. Procedimiento según la reivindicación 1 donde
R^{1} representa 4-etoxifenilo y el compuesto de
fórmula I obtenido es la
4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 donde el ácido es ácido trifluoroacético,
ácido clorhídrico o ácido fosfórico.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 donde la reacción se lleva a cabo
opcionalmente en el seno de un disolvente.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 donde la reacción se lleva a cabo con ácido
trifluoroacético, opcionalmente en el seno de diclorometano.
10. Procedimiento según la reivindicación 9
donde la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 donde la reacción se lleva a cabo con ácido
clorhídrico en medio acuoso.
12. Procedimiento según la reivindicación 11
donde la reacción se lleva a cabo a temperatura de reflujo.
13. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula II
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donde R^{1} tiene el significado
definido en la reivindicación 1 y Bu^{t} representa
tert-butilo, caracterizado porque comprende hacer
reaccionar la
4-amino-N-tert-butilbencenosulfonamida
de fórmula
III
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donde Bu^{t} representa
tert-butilo, con un aldehido de fórmula
R^{1}-CHO (IV), donde R^{1} tiene el
significado anteriormente definido, para dar una imina de fórmula
V
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donde R^{1} y Bu^{t} tienen el
significado anteriormente definido, a continuación hacer reaccionar
dicha imina de fórmula V con un metilisocianuro de fórmula
L-CH_{2}-NC (VI), donde L
representa un buen grupo saliente, en presencia de una base, para
dar un derivado de imidazol de fórmula
VII
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donde R^{1} y Bu^{t} tienen el
significado anteriormente definido, y finalmente clorar dicho
compuesto de fórmula VII mediante tratamiento con un agente
clorante.
14. Procedimiento según la reivindicación 13
donde R^{1} representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos
por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno,
C_{1-8} alquilo, C_{1-8}
haloalquilo, R^{2}OC_{0-8} alquilo,
R^{2}SC_{0-8} alquilo, ciano, nitro,
-NR^{2}R^{4}, -NR^{2}SO_{2}R^{3}, -SOR^{3},
-SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{2}R^{4}, o
-CONR^{2}R^{4}.
15. Procedimiento según la reivindicación 13
donde R^{1} representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos
por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno,
C_{1-8} alquilo, C_{1-8}
haloalquilo, R^{2}OC_{0-8} alquilo,
R^{2}SC_{0-8} alquilo, -NR^{2}R^{4} o
-SO_{2}R^{3}.
16. Procedimiento según la reivindicación 13
donde R^{1} representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o
más grupos elegidos independientemente de entre halógeno y
R^{2}OC_{0-8} alquilo.
17. Procedimiento según la reivindicación 13
donde R^{1} representa
3-fluoro-4-metoxifenilo
y el compuesto de fórmula II obtenido es la
N-tert-butil-4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida.
18. Procedimiento según la reivindicación 13
donde R^{1} representa 4-etoxifenilo y el
compuesto de fórmula II obtenido es la
N-tert-butil-4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 18 donde la reacción de III con IV se lleva a
cabo en el seno de tolueno o benceno a la temperatura de reflujo y
opcionalmente en presencia de catálisis ácida.
20. Procedimiento según la reivindicación 19
donde la reacción se lleva a cabo en presencia de catálisis
ácida.
21. Procedimiento según la reivindicación 20
donde como catálisis ácida se utiliza el ácido
p-toluensulfónico.
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 21 donde el metilsocianuro de fórmula VI es
el tosilmetilisocianuro.
23. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 22 donde la reacción de V con VI se lleva a
cabo usando K_{2}CO_{3} como base.
24. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 23 donde la reacción de V con VI se lleva a
cabo en el seno de dimetilformamida o mezclas
metanol-dimetoxietano.
25. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 24 donde el agente clorante es la
N-clorosuccinimida.
26. Procedimiento según la reivindicación 25
donde la cloración se lleva a cabo en acetonitrilo.
27. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I,
donde R^{1} tiene el significado
definido en la reivindicación 1, caracterizado porque
comprende hacer reaccionar la
4-amino-N-tert-butilbencenosulfonamida
de fórmula
III
donde Bu^{t} representa
tert-butilo, con un aldehido de fórmula
R^{1}-CHO (IV), donde R^{1} tiene el
significado anteriormente definido, para dar una imina de fórmula
V
donde R^{1} y Bu^{t} tienen el
significado anteriormente definido, a continuación hacer reaccionar
dicha imina de fórmula V con un metilisocianuro de fórmula
L-CH_{2}-NC (VI), donde L
representa un buen grupo saliente, en presencia de una base, para
dar un derivado de imidazol de fórmula
VII
donde R^{1} y Bu^{t} tienen el
significado anteriormente definido, a continuación clorar dicho
compuesto de fórmula VII mediante tratamiento con un agente
clorante, para dar un compuesto de fórmula
II
donde R^{1} y Bu^{t} tienen el
significado anteriormente definido, y finalmente tratar dicho
compuesto de fórmula II con un
ácido.
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28. Procedimiento según la reivindicación 27
donde R^{1} representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos
por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno,
C_{1-8} alquilo, C_{1-8}
haloalquilo, R^{2}OC_{0-8} alquilo,
R^{2}SC_{0-8} alquilo, ciano, nitro,
-NR^{2}R^{4}, -NR^{2}SO_{2}R^{3}, -SOR^{3},
-SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{2}R^{4}, o
-CONR^{2}R^{4}.
29. Procedimiento según la reivindicación 27
donde R^{1} representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos
por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno,
C_{1-8} alquilo, C_{1-8}
haloalquilo, R^{2}OC_{0-8} alquilo,
R^{2}SC_{0-8} alquilo, -NR^{2}R^{4} o
-SO_{2}R^{3}.
30. Procedimiento según la reivindicación 27
donde R^{1} representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o
más grupos elegidos independientemente de entre halógeno y
R^{2}OC_{0-8} alquilo.
31. Procedimiento según la reivindicación 27
donde R^{1} representa
3-fluoro-4-metoxifenilo
y el compuesto de fórmula I obtenido es la
4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida.
32. Procedimiento según la reivindicación 27
donde R^{1} representa 4-etoxifenilo y el
compuesto de fórmula I obtenido es la
4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida.
33. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 32 donde el ácido utilizado para tratar un
compuesto de fórmula II es ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico
o ácido fosfórico.
34. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 33 donde la reacción de II con el ácido se
lleva a cabo opcionalmente en el seno de un disolvente.
35. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 34 donde la reacción de II con el ácido se
lleva a cabo con ácido trifluoroacético, opcionalmente en el seno de
diclorometano.
36. Procedimiento según la reivindicación 35
donde dicha reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
37. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 34 donde la reacción de II con el ácido se
lleva a cabo con ácido clorhídrico en medio acuoso.
38. Procedimiento según la reivindicación 37
donde dicha reacción se lleva a cabo a temperatura de reflujo.
39. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 38 donde la reacción de III con IV se lleva a
cabo en el seno de tolueno o benceno a la temperatura de reflujo y
opcionalmente en presencia de catálisis ácida.
40. Procedimiento según la reivindicación 39
donde la reacción se lleva a cabo en presencia de catálisis
ácida.
41. Procedimiento según la reivindicación 40
donde como catálisis ácida se utiliza el ácido
p-toluensulfónico.
42. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 41 donde el metilsocianuro de fórmula VI es
el tosilmetilisocianuro.
43. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 42 donde la reacción de V con VI se lleva a
cabo usando K_{2}CO_{3} como base.
44. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 43 donde la reacción de V con VI se lleva a
cabo en el seno de dimetilformamida o mezclas
metanol-dimetoxietano.
45. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 44 donde el agente clorante es la
N-clorosuccinimida.
46. Procedimiento según la reivindicación 45
donde la cloración se lleva a cabo en acetonitrilo.
47. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 y 27 a 46 donde el compuesto de fórmula I
obtenido se purifica por recristalización.
48. Procedimiento según la reivindicación 47
donde el disolvente utilizado para la recristalización es
acetonitrilo, metanol, etanol o isopropanol.
49. Un compuesto de fórmula II
donde R^{1} tiene el significado
definido en la reivindicación 1 y Bu^{t} representa
tert-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
50. Un compuesto según la reivindicación 49
donde R^{1} representa
3-fluoro-4-metoxifenilo.
51. Un compuesto según la reivindicación 49
donde R^{1} representa 4-etoxifenilo.
52. Un compuesto de fórmula V
donde R^{1} tiene el significado
definido en la reivindicación 1 y Bu^{t} representa
tert-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
53. Un compuesto según la reivindicación 52
donde R^{1} representa
3-fluoro-4-metoxifenilo.
54. Un compuesto según la reivindicación 52
donde R^{1} representa 4-etoxifenilo.
55. Un compuesto de fórmula VII
donde R^{1} tiene el significado
definido en la reivindicación 1 y Bu^{t} representa
tert-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
56. Un compuesto según la reivindicación 55
donde R^{1} representa
3-fluoro-4-metoxifenilo.
57. Un compuesto según la reivindicación 55
donde R^{1} representa 4-etoxifenilo.
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