KR20040020079A

KR20040020079A - 4-(이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20040020079A
Application number: KR10-2004-7001749A
Authority: KR
Inventors: 알만사로살레스카르멘; 곤살레스곤살레스콘셉시온
Original assignee: 제이. 유라이어크 앤드 씨아이에이. 소시에떼아노님
Priority date: 2001-08-07
Filing date: 2002-08-01
Publication date: 2004-03-06
Also published as: AR086065A2; ES2184633A1; US8476456B2; MXPA04001147A; AR037231A1; ES2307817T3; JP2005502659A; CY1108861T1; NO326162B1; KR100888905B1; CA2456531A1; BR0211749B1; DE60226879D1; WO2003016285A8; ATE396976T1; EP1424329A1; WO2003016285A1; EP1424329B1; US7351836B2; BR0211749A

Abstract

본 발명은 화학식 I [여기에서, R¹은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다]을 갖는 4-(이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다 . 본 발명의 방법은 화학식 II [R¹은 화학식 I 에 기재된 것과 동일한 의미를 갖고, Bu^t는tert-부틸을 나타낸다]를 갖는 화합물을 산으로 처리하는 것을 포함하는 것을 특징으로 한다. 화학식 I 을 갖는 4-(이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드 유도체는 항염증제로서 사용될 수 있다.

Description

4-(이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드 유도체의 제조 방법{METHOD OF PREPARING 4-(IMIDAZOLE-1-IL)BENZENESULPHONAMIDE DERIVATIVES}

특허출원 WO 00/23426 은 잠재적 항염증 활성을 갖는 일련의 이미다졸 유도체를 개시한다. 상기 특허내 화합물의 바람직한 아군(subgroup)은 하기 화학식 I 로 나타내어질 수 있는, 페닐술폰아미드 치환기를 갖는 이미다졸 화합물이다:

[식중, R¹은 할로겐, C_1-8알킬, C_1-8할로알킬, R²OC_0-8알킬, R²SC_0-8알킬, 시아노, 니트로, -NR²R⁴, -NR²SO₂R³, -SOR³, -SO₂R³, -SO₂NR²R⁴또는 -CONR²R⁴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;

R²는 수소, C_1-8알킬 또는 아릴C_0-8알킬을 나타내며 (이때, 아릴기는 C_1-8알킬, 할로겐, C_1-8할로알킬, 시아노, 니트로, R⁵OC_0-8알킬, R⁵SC_0-8알킬, -NR⁵R⁶, -NR⁵COR³, -COR⁵또는 -COOR⁵로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다);

R³은 C_1-8알킬 또는 C_1-8할로알킬을 나타내고;

R⁴는 수소, C_1-8알킬, 아릴C_1-8알킬 (이때, 아릴기는 C_1-8알킬, 할로겐, C_1-8할로알킬, 시아노, 니트로, R⁵OC_0-8알킬, R⁵SC_0-8알킬, -NR⁵R⁶, -NR⁵COR³, -COR⁵, 또는 -COOR⁵로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다), -COR⁶또는 -COOR⁶을 나타내며;

R⁵는 수소, C_1-8알킬 또는 벤질을 나타내고;

R⁶는 C_1-8알킬 또는 C_1-8할로알킬을 나타내며;

아릴은 페닐 또는 나프틸을 나타내고; 및

헤테로아릴은 임의로 벤젠 고리에 접합될 수 있는, 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진을 나타낸다].

화학식 I 의 화합물 중에서, 화합물 4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 및 4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드가 특히 바람직하다.

상기 화학식 I 의 4-(이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드 유도체를 제조하기 위한 WO 00/23426 에 개시된 방법은, 상기 -SOCH₃유도체를 아세트산 무수물로 처리하는 것을 포함하는 공정에 의해서, 대응하는 메틸술폭시드 유도체 -SOCH₃(즉, [4-(이미다졸-1-일)페닐]메틸술폭시드)를 술폰아미드 -SO₂NH₂로 전환하여, 대응하는 아세톡시메틸티오 유도체 (-SCH₂OAc)를 수득한 다음, 산화시켜, 대응하는 -SO₂CH₂OAc 유도체를 수득하고, 이를 염기로 처리하여, 대응하는 나트륨 술피네이트 -SO₂Na 를 수득한 다음, 마지막으로 -SO₂Na 유도체를 히드록실아미노-O-술폰산으로 처리하는 것을 포함한다. 이런 합성 방법은 많은 수의 단계를 갖고, 이러한 이유로 화학식 I 의 화합물의 제조 공정의 전체적인 수율이 낮다. 따라서, 화학식 I 의 술폰아미드 유도체의 대안적인 제조 방법을 찾는 것이 요구되고 있다. 상기 문제점은 선행기술에서 개시된 방법 보다 적은 수의 단계를 가져서, 높은 수율로 화학식 I 의 화합물을 제공하고 산업적 규모로 사용될 수 있는 본 발명의 방법에 의해 해결되었다.

본 발명은 치료에 유용한 4-(이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 하나의 측면은, 하기 화학식 II 의 화합물을 산으로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I 의 화합물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:

[화학식 I]

R³은 C_1-8알킬 또는 C_1-8할로알킬을 나타내고;

R⁵는 수소, C_1-8알킬 또는 벤질을 나타내고;

R⁶는 C_1-8알킬 또는 C_1-8할로알킬을 나타내며;

아릴은 페닐 또는 나프틸을 나타내고; 및

헤테로아릴은 임의로 벤젠 고리에 접합될 수 있는, 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진을 나타낸다];

[식중, R¹은 화학식 I 에 관련하여 상기에 정의된 의미를 갖고, Bu^t는tert-부틸을 나타낸다].

본 발명의 다른 측면은, 하기 화학식 III 의 4-아미노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드를 화학식 IV 의 알데히드와 반응시켜, 하기 화학식 V 의 이민을 수득한 다음, 염기의 존재하에 상기 V 의 이민을 하기 화학식 VI 의 메틸이소시아나이드와 반응시켜 하기 화학식 VII 의 이미다졸 유도체를 수득하고, 마지막으로 상기 화학식 VII 의 화합물을 염소화제로 염소화(chlorinating)시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II 의 제조 방법에 관한 것이다:

[화학식 II]

[식중, R¹은 화학식 I 에 관련하여 상기에 정의된 의미를 갖고, Bu^t는tert-부틸을 나타낸다];

[식중, Bu^t는tert-부틸을 나타낸다];

R¹-CHOIV

[식중, R¹은 상기에서 정의된 의미를 갖는다];

[식중, R¹및 Bu^t는 상기에서 정의된 의미를 갖는다];

L-CH₂-NCVI,

[식중, L 은 양호한 이탈기를 나타낸다];

[식중, R¹및 Bu^t는 상기에서 정의된 의미를 갖는다].

본 발명의 다른 측면은, 하기 화학식 III 의 4-아미노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드를 하기 화학식 IV 의 알데히드와 반응시켜, 하기 화학식 V 의 이민을 수득하고, 염기의 존재하에 상기 V 의 이민을 하기 화학식 VI 의 메틸이소시아나이드와 반응시켜 하기 화학식 VII 의 이미다졸 유도체를 수득하고, 염소화제로 처리하여 상기 화학식 VII 의 화합물을 염소화시켜 하기 화학식 II 의 화합물을 수득하고,마지막으로 하기 화학식 II 의 화합물을 산으로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I 의 제조 방법에 관한 것이다:

[화학식 I]

[식중, R¹은 상기에서 정의된 의미를 갖는다];

[화학식 III]

[식중, Bu^t는tert-부틸을 나타낸다];

[화학식 IV]

R¹-CHOIV

[식중, R¹은 상기에서 정의된 의미를 갖는다];

[화학식 V]

[식중, R¹및 Bu^t는 상기에서 정의된 의미를 갖는다];

[화학식 VI]

L-CH₂-NCVI,

[식중, L 은 양호한 이탈기를 나타낸다];

[화학식 VII]

[식중, R¹및 Bu^t는 상기에서 정의된 의미를 갖는다];

[화학식 II]

[식중, R¹및 Bu^t는 상기에서 정의된 의미를 갖는다].

화학식 I 의 화합물의 제조에 유용한 화학식 II, V 및 VII 의 신규한 중간생성물은 본 발명의 또다른 측면이다.

상기 정의에 있어서, 관능기로서 또는 관능기의 일부로서 용어 C_1-8알킬은 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 이의 예에는, 특히 하기의 기들이 포함된다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸,tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸. C_0-8알킬기는 추가적으로 알킬기가 부재할 수 있다는 것 (즉, 공유 결합이 존재한다는 것)을 의미한다.

할로겐기, 또는 이의 약어로서 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다..

C_1-8할로알킬기는, 동일하거나 상이할 수 있는, 하나 이상의 할로겐 원자 (즉, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도)로 C_1-8알킬기의 하나 이상의 수소원자를 치환하여 생성되는 기를 의미한다. 예에는 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 노나플루오로부틸, 5-플루오로펜틸, 6-플루오로헥실, 7-플루오로헵틸 및 8-플루오로옥틸이 포함된다.

아릴C_1-8알킬기는, 상기에서 정의된 것과 같은 아릴기, 즉 페닐 또는 나프틸로 C_1-8알킬기의 수소 원자를 치환하여 생성된 기를 의미하고, 이는 상기에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 이의 예에는, 특히 하기의 기가 포함된다: 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 1-페닐프로필, 4-페닐부틸, 3-페닐부틸, 2-페닐부틸, 1-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 7-페닐헵틸 및 8-페닐옥틸 (여기에서, 페닐기는 임의로 치환될 수 있다). 아릴C_0-8알킬기는, 알킬기가 부재일 경우(즉, C₀알킬인 경우), 추가적으로 아릴기를 포함한다는 것을 의미한다.

상기에서 이미 언급한 바와 같이, 용어가 사용되는 경우 각각의 정의에서, 아릴 또는 헤테로아릴기는, 각각의 경우에 치환기의 특정 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환될 수 있다. 하나 이상인 경우, 치환기(들)은 아릴 또는 헤테로아릴기의 임의의 이용가능한 위치내에 존재할 수 있다..

바람직한 구현예에 의하면, 상기 개시된 공정에 있어서, R¹은 할로겐, C_1-8알킬, C_1-8할로알킬, R²OC_0-8알킬, R²SC_0-8알킬, 시아노, 니트로, -NR²R⁴, -NR²SO₂R³, -SOR³, -SO₂R³, -SO₂NR²R⁴또는 -CONR²R⁴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딘을 나타낸다.

더욱 바람직한 구현예에 의하면, R¹은 할로겐, C_1-8알킬, C_1-8할로알킬, R²OC_0-8알킬, R²SC_0-8알킬, -NR²R⁴또는 -SO₂R³로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딘을 나타낸다.

더욱 더 바람직한 구현예에 의하면, R¹은 할로겐 및 R²OC_0-8알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.

특히 바람직한 구현예에 의하면, R¹은 3-플루오로-4-메톡시페닐을 나타내고, 수득된 화학식 I 의 화합물은 4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드이다.

또다른 특히 바람직한 구현예에 의하면, R¹은 4-에톡시페닐을 나타내고, 수득된 화학식 I 의 화합물은 4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드이다.

상기 설명한 바와 같이, 화학식 I 의 화합물은, 하기 반응식에 보여지는 바와 같이, 술폰아미드-보호tert-부틸기의 제거에 의해 화학식 II 의 화합물로부터 수득된다:

[식중, R¹은 상기에서 정의된 의미를 갖고, Bu^t는tert-부틸을 나타낸다].

화학식 II 의 화합물로부터tert-부틸기를 제거하는 것은, 산 처리에 의해서 수행된다. 상기 탈보호를 수행하기 위한 적합한 산의 예에는, 트리플루오로아세트산, 염산 및 인산이 포함된다. 상기 반응은 임의로는 용매 중에서 수행될 수 있고, 상기 용매가 존재하는 경우, 반응 온도는 상온 내지 용매의 비점 사이에 포함된다. 바람직한 반응 조건으로서, 환류하의 수성 매질 중의 염산, 또는 상온 하의 임의로는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산이 언급될 수 있다.

상기 수득된 화학식 I 의 화합물은 통상적인 방법에 의해서 단리될 수 있고, 당업자에게 자명하게 공지된 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 적당한 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)로부터의 재결정화에 의해서 정제될 수 있다.

화학식 II 의 화합물은 하기 반응식에서 보여지는 바와 같이 제조되다:

[식중, R¹은 화학식 I 의 화합물에 대해 상기에서 정의된 의미를 갖고, L 은 양호한 이탈기를 나타내며, Bu^t는tert-부틸을 나타낸다].

제 1 단계에서, 화학식 III 의 4-아미노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드를 화학식 R¹-CHO (IV) [식중, R¹은 상기에서 정의된 의미를 갖는다]의 알데히드와 반응시켜, 화학식 V 의 이민을 수득한다. 상기 축합은 톨루엔 또는 벤젠과 같은 적당한 용매 중에서, 그리고 임의로는 예를 들어 공비증류계 중에서p-톨루엔술폰산과 같은 산촉매의 존재하에서, 환류가열하여 수행된다.

이어서, 수득된 이민 V 를 화학식 L-CH₂-NC (VI) [식중, L 은 양호한 이탈기를 나타낸다]의 메틸이소시아나이드와, 염기의 존재하에, 적당한 용매 중에서, 상온 내지 용매의 비점 사이에 포함되는 온도로 반응시켜, 화학식 VII 의 이미다졸을 수득한다. 바람직하게는, 반응은 화학식 VI 의 화합물로서 토실메틸이소시아나이드, K₂CO₃와 같은 염기, 및 디메틸포름아미드 또는 메탄올-디메톡시에탄 혼합물과 같은 용매를 사용하여, 가열하에, 바람직하게는 환류하에 수행될 수 있다.

마지막으로, 수득된 이미다졸 VII 는, 적당한 염소화제로 적당한 용매 중에서 처리하여 고리의 위치 4 에서 염소화시킴으로써, 화학식 II 의 화합물을 수득한다. 바람직한 염소화제로는 N-클로로숙신이미드가 언급될 수 있고, 바람직한 용매로는 아세토니트릴이 언급될 수 있다. 반응은 가열하에, 바람직하게는 환류하에 수행된다.

출발 산물 4-아미노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 III 은, 예를 들어 하기 반응식에 나타낸 두 개의 합성 경로 중 임의의 수단에 의해 수득될 수 있다.:

[식중, Bu^t는tert-부틸을 나타내고, Ac 는 아세틸을 나타낸다].

따라서, 4-아미노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 III 은 화학식 IXa 또는 IXb 의 N-tert-부틸벤젠술폰아미드로부터 제조될 수 있다. N-tert-부틸-4-니트로벤젠술폰아미드 IXa 로부터 출발하는 경우, 화학식 III 은 니트로기의 환원에 대해 문헌에서 폭넓게 개시된 방법 중 임의의 것을 사용하는 니트로기의 환원에 의해서 수득된다. 따라서, 예를 들어, 적당한 환원제에는, 탄소 상의 그리고 적당한 용매 (예컨대, 에탄올 또는 메탄올) 중의 팔라듐 존재하의 수소, 또는 적당한 용매 (예컨대, 에탄올) 중의 SnCl₂이 있다. 4-아세틸아미노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 IXb 로부터 출발하는 경우, 화합물 III 은 적당한 용매 (예컨대, 물 또는 물-메탄올 혼합물) 중의 KOH 와 같은 염기를 사용하여, 예를 들어 염기성 조건 하에서 아민을 탈보호화하여 수득된다. 화학식 IXa 및 IXb 의 N-tert-부틸벤젠술폰아미드는, 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 에틸 아세테이트) 중에서, 상온 및 용매의 비점 사이에 존재하는 온도로,tert-부틸아민과 반응시켜, 대응하는 술포닐 클로라이드 (각각, VIIIa 및 VIIIb)로부터 수득될 수 있다.

화학식 VI, VIIIa 및 VIIIb 의 화합물은 상업적으로 이용가능하다. 화학식 IV 의 알데히드는, 이들의 구조에 따라, 상업적으로 이용가능하거나, 문헌, 예를 들어 WO 00/23426 에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

이제, 본 발명을 하기 실시예로 설명하지만, 이들 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 않된다.

하기 약어가 실시예에서 사용되었다:

THF: 테트라히드로푸란

TMS: 테트라메틸실란

EtOH: 에탄올

DME: 디메톡시에탄

Et₂O: 디에틸 에테르

MeOH: 메탄올

EtOAc: 에틸 아세테이트

Bu^t:tert-부틸

Ac: 아세틸

실시예 1: 4-아미노-N- tert -부틸벤젠술폰아미드

방법 A:

a) N- tert -부틸-4-니트로벤젠술폰아미드

THF (0.55 L) 중의tert-부틸아민 (0.47 L, 6.4 mol) 의 용액에, THF (0.55 L) 중의 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (50 g, 0.23 mol)의 용액을, 0℃ 에서 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CHCl₃/0.5 N HCl 혼합물 중에 흡수시킨 다음, 층 분리하고, 수상을 CHCl₃로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 H₂O 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 이후 반응에 직접 사용되는 황색성 고체 56.3 g 을 수득하였다 (수율: 97%).

Mp: 105-109℃;¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ(TMS): 1.29 (s, 9 H), 5.07 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.39 (d, J = 9 Hz, 2 H).

b) 표제 화합물

EtOH (100 mL) 중의 N-tert-부틸-4-니트로벤젠술폰아미드 (10.0 g, 39 mmol)의 용액을, H₂분위기 하에서, 10% Pd/C (1.50 g)의 존재하에, 48시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 농축하여, 약간 착색된 고체로서 목적 생성물을수득하였다 (8.7 g, 수율: 98%).

Mp: 127℃;¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃+ CD₃OD) δ(TMS): 1.19 (s, 9 H), 3.74 (s, CD₃OD + 1 H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 9 Hz, 2 H).

방법 B:

a) 4-아세틸아미노-N- tert -부틸벤젠술폰아미드

DME (103 mL) 중의 4-아세틸아미노벤젠술포닐 클로라이드 (10 g, 43 mmol)의 현탁액에, DME (103 mL) 중의tert-부틸아민 (9 mL, 86 mmol)을 0℃ 에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, CHCl₃을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 CHCl₃, H₂O 및 Et₂O 로 세척하였다. 수득된 고체를 진공하에서 건조시켜, 백색 고체로서 8.0 g 의 생성물을 수득하였다 (수율: 68%).

Mp: 200-201℃;¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃+ CD₃OD) δ(TMS): 1.15 (s, 9 H), 2.12 (s, 3 H), 4.21 (s, 2H + CD₃OD), 7.66 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2 H).

b) 표제 화합물

4-아세틸아미노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 (8.0 g, 29.6 mmol), KOH (8.30 g, 148 mmol), H₂O (6 mL) 및 MeOH (24 mL) 의 용액을 100℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. H₂O (24 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 이상 동안 가열하였다. 이를 냉각하고, H₂O 를 첨가한 다음, 1N HCl 을 이용하여 pH 8 이 되도록 하였다. 이어서, 이를 EtOAc 로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 용매를 제거하여, 6.0 g 의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 89%).

실시예 2: N- tert -부틸-4-[(3-플루오로-4-메톡시벤질리덴)아미노]벤젠술폰아미드

4-아미노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 (52.3 g, 0.23 mol, 실시예 1 에서 수득), 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (35.3 g, 0.23 mol) 및 톨루엔 (2.5 L) 의 혼합물을, Dean-Stark 중에서 24 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하여, 83.5 g 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 정량).

Mp: 129-131℃;¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ(TMS): 1.23 (s, 9 H), 3.98 (s,3 H), 4.65 (s, 1 H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.73 (dd, J_H-F= 11.8 Hz, J = 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H).

실시예 3: N- tert -부틸-4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드

N-tert-부틸-4-[(3-플루오로-4-메톡시벤질리덴)아미노]벤젠술폰아미드 (41.5 g, 114 mmol, 실시예 2 에서 수득), 토실메틸이소시아나이드 (33.22 g, 171 mmol), K₂CO₃(31.1 g, 228 mmol), DME (340 mL) 및 MeOH (778 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CHCl₃/H₂O 혼합물 중에 흡수시킨 다음, 층 분리하였다. 수상을 CHCl₃로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고 농축하였다. 미정제 산물을 수득하였고, 이를 수회 Et₂O 로 세척하여, 이후의 반응에서 집적 사용되는 41.40 g 의 크림색 고체를 수득하였다 (수율: 90%).

Mp: 229-232℃;¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ(TMS): 1.24 (s, 9 H), 3.89 (s, 3 H), 4.51 (s, 1 H), 6.90 (m, 3 H), 7.23 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2 H),7.73 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).

실시예 4: N- tert -부틸-4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드

N-tert-부틸-4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (41.40 g, 103 mmol, 실시예 3 에서 수득) 및 아세토니트릴 (840 mL) 의 혼합물을 환류 가열하고, 완전히 용해될 때까지 (200 mL 이상), 아세토니트릴을 첨가하였다. 이어서, N-클로로숙신이미드 (15.0 g, 113 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 1N HCl 에 현탁한 다음, 10 분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 필터 중에서 1N HCl, 1N NaOH, 포화 NH₄Cl 용액, H₂O 및 Et₂O 로 직접 세척하였다. 고체를 수득하였고, 이를 진공하에서 건조시켜, 크림색 고체로서 37.0 g 의 생성물을 수득하였다 (수율: 82%).

Mp: 208-210℃;¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ(TMS): 1.24 (s, 9 H), 3.89 (s, 3 H), 4.51 (s, 1 H), 6.90 (m, 3 H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).

실시예 5: 4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드

N-tert-부틸-4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (37.0 g, 85 mmol, 실시예 4 에서 수득), 농축 HCl (200 mL) 및 H₂O (200 mL) 의 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 6N NaOH 을 이용하여 pH 6 이 되도록 하였다. 백색 침전물이 나타났고, 이를 여과하여 수집한 다음, 다량의 H₂O, 및 이어서 CHCl₃로 세척하였다. 31 g 의 본 실시예의 표제 화합물을 수득하였고 (수율: 97%), 이를 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다.

Mp: 211-212℃;¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃+ CD₃OD) δ(TMS): 3.90 (s, 3 H), 4.16 (s, CD₃OD + 2 H), 6.93 (m, 3 H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).

실시예 6: N- tert -부틸-4-[(4-에톡시벤질리덴)아미노]벤젠술폰아미드

3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 대신에 4-에톡시벤드알데히드를 사용한 것으로 제외하고는, 실시예 2 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다.

Mp: 188℃;¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃+ CD₃OD) δ(TMS): 1.23 (s, 9 H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 3.83 (s, CD₃OD + 1 H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1H).

실시예 7: N- tert -부틸-4-[5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드

N-tert-부틸-4-[(3-플루오로-4-메톡시벤질리덴)아미노]벤젠술폰아미드 대신에 N-tert-부틸-4-[(4-에톡시벤질리덴)아미노]벤젠술폰아미드 (실시예 6 에서 수득)로부터 출발한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 77% 의 수율로 수득하였다.

Mp: 215℃;¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ(TMS): 1.25 (s, 9 H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.59 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2 H).

실시예 8: N- tert -부틸-4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드

N-tert-부틸-4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 대신에 N-tert-부틸-4-[5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (실시예 7 에서 수득)로부터 출발한 것을 제외하고는, 실시예 4 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 81% 의 수율로 수득하였다.

Mp: 189℃;¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ(TMS): 1.24 (s, 9 H), 1.42 (t, J =7.0 Hz, 3 H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.49 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H)

실시예 9: 4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드

방법 A

N-tert-부틸-4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 대신에 N-tert-부틸-4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 (실시예 8 에서 수득)로부터 출발한 것을 제외하고는, 실시예 5 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 89% 의 수율로 수득하였다.

Mp: 265-267℃;¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃+ CD₃OD) δ(TMS): 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2 H).

방법 B

N-tert-부틸-4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(0.25 g, 0.565 mmol, 실시예 8 에서 수득) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL) 의 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고, CHCl₃및 H₂O 사이에 분배시켰다. 이어서, 1N NaOH 를 이용하여 염기성으로 만들고, 층 분리하였다. 유기상을 0.1 N NaOH 로 추출하고, 다시 층 분리한 후, 수상을 1N HCl 로 pH 5 가 되도록 하였다. 형성된 고체를 여과하고, H₂O 로 세척하여, 173 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 81%).

Claims

하기 화학식 II 의 화합물을 산으로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:

[화학식 I]

[식중, R¹은 할로겐, C_1-8알킬, C_1-8할로알킬, R²OC_0-8알킬, R²SC_0-8알킬, 시아노, 니트로, -NR²R⁴, -NR²SO₂R³, -SOR³, -SO₂R³, -SO₂NR²R⁴또는 -CONR²R⁴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;

R²는 수소, C_1-8알킬 또는 아릴C_0-8알킬을 나타내며 (이때, 아릴기는 C_1-8알킬, 할로겐, C_1-8할로알킬, 시아노, 니트로, R⁵OC_0-8알킬, R⁵SC_0-8알킬, -NR⁵R⁶, -NR⁵COR³, -COR⁵또는 -COOR⁵로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다);

R³은 C_1-8알킬 또는 C_1-8할로알킬을 나타내고;

R⁴는 수소, C_1-8알킬, 아릴C_1-8알킬 (이때, 아릴기는 C_1-8알킬, 할로겐, C_1-8할로알킬, 시아노, 니트로, R⁵OC_0-8알킬, R⁵SC_0-8알킬, -NR⁵R⁶, -NR⁵COR³, -COR⁵, 또는 -COOR⁵로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다), -COR⁶또는 -COOR⁶을 나타내며;

R⁵는 수소, C_1-8알킬 또는 벤질을 나타내고;

R⁶는 C_1-8알킬 또는 C_1-8할로알킬을 나타내며;

아릴은 페닐 또는 나프틸을 나타내고; 및

헤테로아릴은 임의로 벤젠 고리에 접합될 수 있는, 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진을 나타낸다];

[화학식 II]

[식중, R¹은 화학식 I 에 관련하여 상기에 정의된 의미를 갖고, Bu^t는tert-부틸을 나타낸다].
제 1 항에 있어서, R¹이 할로겐, C_1-8알킬, C_1-8할로알킬, R²OC_0-8알킬, R²SC_0-8알킬, 시아노, 니트로, -NR²R⁴, -NR²SO₂R³, -SOR³, -SO₂R³, -SO₂NR²R⁴또는 -CONR²R⁴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딘을 나타내는 방법.
제 1 항에 있어서, R¹이 할로겐, C_1-8알킬, C_1-8할로알킬, R²OC_0-8알킬, R²SC_0-8알킬, -NR²R⁴또는 -SO₂R³로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딘을 나타내는 방법.
제 1 항에 있어서, R¹이 할로겐 및 R²OC_0-8알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 방법.
제 1 항에 있어서, R¹이 3-플루오로-4-메톡시페닐을 나타내고, 수득된 화학식 I 의 화합물이 4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드인 방법.
제 1 항에 있어서, R¹이 4-에톡시페닐을 나타내고, 수득된 화학식 I 의 화합물이 4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드인 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산, 염산 또는 인산인 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 임의로는 용매 중에서 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 트리플루오로아세트산을 이용하여, 임의로는 디클로로메탄 중에서 수행되는 방법.
제 9 항에 있어서, 반응이 상온에서 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 수성 매질 중의 염산을 이용하여 수행되는 방법.
제 11 항에 있어서, 반응이 환류하에서 수행되는 방법.
하기 화학식 III 의 4-아미노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드를 화학식 IV 의 알데히드와 반응시켜, 하기 화학식 V 의 이민을 수득한 다음, 염기의 존재하에 상기 V 의 이민을 하기 화학식 VI 의 메틸이소시아나이드와 반응시켜 하기 화학식 VII 의 이미다졸 유도체를 수득하고, 마지막으로 상기 화학식 VII 의 화합물을 염소화제로 처리하여 염소화(chlorinating)시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II 의 제조 방법:

[화학식 II]

[식중, R¹은 제 1 항에서 정의된 의미를 갖고, Bu^t는tert-부틸을 나타낸다];

[화학식 III]

[식중, Bu^t는tert-부틸을 나타낸다];

[화학식 IV]

R¹-CHOIV

[식중, R¹은 상기에서 정의된 의미를 갖는다];

[화학식 V]

[식중, R¹및 Bu^t는 상기에서 정의된 의미를 갖는다];

[화학식 VI]

L-CH₂-NCVI,

[식중, L 은 양호한 이탈기를 나타낸다];

[화학식 VII]

[식중, R¹및 Bu^t는 상기에서 정의된 의미를 갖는다].
제 13 항에 있어서, R¹이 할로겐, C_1-8알킬, C_1-8할로알킬, R²OC_0-8알킬, R²SC_0-8알킬, 시아노, 니트로, -NR²R⁴, -NR²SO₂R³, -SOR³, -SO₂R³, -SO₂NR²R⁴또는 -CONR²R⁴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딘을 나타내는 방법.
제 13 항에 있어서, R¹이 할로겐, C_1-8알킬, C_1-8할로알킬, R²OC_0-8알킬, R²SC_0-8알킬, -NR²R⁴또는 -SO₂R³로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딘을 나타내는 방법.
제 13 항에 있어서, R¹이 할로겐 및 R²OC_0-8알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 방법.
제 13 항에 있어서, R¹이 3-플루오로-4-메톡시페닐을 나타내고, 수득된 화학식 II 의 화합물이 N-tert-부틸-4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드인 방법.
제 13 항에 있어서, R¹이 4-에톡시페닐을 나타내고, 수득된 화학식 II 의 화합물이 N-tert-부틸-4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드인 방법.
제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III 의 화합물과 화학식 VI 의 화합물의 반응이, 환류하의 톨루엔 또는 벤젠 중에서, 임의로는 산 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
제 19 항에 있어서, 반응이 산 촉매의 존재하에서 수행되는 방법.
제 20 항에 있어서, 산 촉매로서p-톨루엔술폰산이 사용되는 방법.
제 13 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI 의 메틸이소시아나이드가 토실메틸이소시아나이드인 방법.
제 13 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V 의 화합물과 화학식 VI 의 화합물의 반응이 염기로서 K₂CO₃를 사용하여 수행되는 방법.
제 13 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V 의 화합물과 화학식 VI 의 화합물의 반응이 디메틸포름아미드 또는 메탄올-디메톡시에탄 혼합물 중에서 수행되는 방법.
제 13 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 염소화제가 N-클로로숙신이미드인 방법.
제 25 항에 있어서, 염소화 (chlorination)가 아세토니트릴 중에서 수행되는 방법.
하기 화학식 III 의 4-아미노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드를 하기 화학식 IV 의 알데히드와 반응시켜, 하기 화학식 V 의 이민을 수득하고, 염기의 존재하에 상기 V 의 이민을 하기 화학식 VI 의 메틸이소시아나이드와 반응시켜 하기 화학식 VII 의 이미다졸 유도체를 수득하고, 염소화제로 처리하여 상기 화학식 VII 의 화합물을 염소화시켜 하기 화학식 II 의 화합물을 수득하고, 마지막으로 하기 화학식 II 의 화합물을 산으로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I 의 제조 방법:

[화학식 I]

[식중, R¹은 제 1 항에서 정의된 의미를 갖는다];

[화학식 III]

[식중, Bu^t는tert-부틸을 나타낸다];

[화학식 IV]

R¹-CHOIV

[식중, R¹은 상기에서 정의된 의미를 갖는다];

[화학식 V]

[식중, R¹및 Bu^t는 상기에서 정의된 의미를 갖는다];

[화학식 VI]

L-CH₂-NCVI,

[식중, L 은 양호한 이탈기를 나타낸다];

[화학식 VII]

[식중, R¹및 Bu^t는 상기에서 정의된 의미를 갖는다];

[화학식 II]

[식중, R¹및 Bu^t는 상기에서 정의된 의미를 갖는다].
제 27 항에 있어서, R¹이 할로겐, C_1-8알킬, C_1-8할로알킬, R²OC_0-8알킬, R²SC_0-8알킬, 시아노, 니트로, -NR²R⁴, -NR²SO₂R³, -SOR³, -SO₂R³, -SO₂NR²R⁴또는 -CONR²R⁴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딘을 나타내는 방법.
제 27 항에 있어서, R¹이 할로겐, C_1-8알킬, C_1-8할로알킬, R²OC_0-8알킬, R²SC_0-8알킬, -NR²R⁴또는 -SO₂R³로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딘을 나타내는 방법.
제 27 항에 있어서, R¹이 할로겐 및 R²OC_0-8알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 방법.
제 27 항에 있어서, R¹이 3-플루오로-4-메톡시페닐을 나타내고, 수득된 화학식 I 의 화합물이 4-[4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드인 방법.
제 27 항에 있어서, R¹이 4-에톡시페닐을 나타내고, 수득된 화학식 I 의 화합물이 4-[4-클로로-5-(4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드인 방법.
제 27 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 의 화합물을 처리하기 위해 사용되는 산이 트리플루오로아세트산, 염산 또는 인산인 방법.
제 27 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 의 화합물과 산과의 반응이 임의로는 용매 중에서 수행되는 방법.
제 27 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 의 화합물의 산과의 반응이 트리플루오로아세트산을 사용하여, 임의로는 디클로로메탄 중에서 수행되는 방법.
제 35 항에 있어서, 상기 반응이 상온에서 수행되는 방법.
제 27 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 의 화합물의 산과의 반응이 염산을 사용하여 수성 매질 중에서 수행되는 방법.
제 37 항에 있어서, 상기 반응이 환류하에 수행되는 방법.
제 27 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III 의 화합물과 화학식 IV 의 화합물의 반응이 환류하의 톨루엔 또는 벤젠 중에서, 임의로는 산 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
제 39 항에 있어서, 상기 반응이 산 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
제 40 항에 있어서, 산 촉매로서p-톨루엔술폰산이 사용되는 방법.
제 27 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI 의 메틸이소시아나이드가 토실메틸이소시아나이드인 방법.
제 27 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V 의 화합물의 화학식 VI 의 화합물과의 반응이 염기로서 K₂CO₃를 사용하여 수행되는 방법.
제 27 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V 의 화합물의 화학식 VI 의 화합물과의 반응이 디메틸포름아미드 또는 메탄올-디메톡시에탄 혼합물 중에서 수행되는 방법.
제 27 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 염소화제가 N-클로로숙신이미드인 방법.
제 45 항에 있어서, 염소화가 아세토니트릴 중에서 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 12 항 및 제 27 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 수득된 화학식 I 의 화합물이 재결정화에 의해 정제되는 방법.
제 47 항에 있어서, 상기 재결정화에 사용되는 용매가 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 방법.
하기 화학식 II 의 화합물:

[화학식 II]

[식중, R¹은 제 1 항에서 정의된 의미를 갖고, Bu^t는tert-부틸을 나타낸다].
제 49 항에 있어서, R¹이 3-플루오로-4-메톡시페닐을 나타내는 화합물.
제 49 항에 있어서, R¹이 4-에톡시페닐을 나타내는 화합물.
하기 화학식 V 의 화합물:

[화학식 V]

[식중, R¹은 제 1 항에서 정의된 의미를 갖고, Bu^t는tert-부틸을 나타낸다].
제 52 항에 있어서, R¹이 3-플루오로-4-메톡시페닐을 나타내는 화합물.
제 52 항에 있어서, R¹이 4-에톡시페닐을 나타내는 화합물.
하기 화학식 VII 의 화합물:

[화학식 VII]

[식중, R¹은 제 1 항에서 정의된 의미를 갖고, Bu^t는tert-부틸을 나타낸다].
제 55 항에 있어서, R¹이 3-플루오로-4-메톡시페닐을 나타내는 방법.
제 55 항에 있어서, R¹이 4-에톡시페닐을 나타내는 방법.