WO2003016285A1 - Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-(imidazol-1-il)bencenosulfonamida - Google Patents

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Carmen Almansa Rosales
Concepción GONZÁLEZ GONZÁLEZ
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J. Uriach & Cia. S.A.
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    • C07D233/68—Halogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of 4- (midazol-1-yl) benzenesulfonamide derivatives, which have application in the therapeutic field.
  • R 1 represents aryl or heteroaryl optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, C ⁇ -8 alkyl, C ⁇ -8 haloalkyl, R 2 OC 0-8 alkyl, R 2 SC 0-8 alkyl , cyano, nitro, -NR 2 R 4 , -NR 2 S0 2 R 3 , -SOR 3 , -S0 2 R 3 , -S0 2 NR 2 R 4 or -CONR 2 R 4 ;
  • R 2 represents hydrogen, alkyl or C ⁇ -8 arilCo-8 alkyl (where the aryl group may be optionally substituted by one or more groups selected from Ci- ⁇ alkyl, halogen, C1- 8 haloalkyl, cyano, nitro, R 5 OCo - 8 alkyl, R 5 SC 0-8 alkyl, -NR 5 R 6, -NR 5 COR 3, -COR 5 or -COOR 5);
  • R 3 represents a C- ⁇ -8 alkyl or C ⁇ -8 haloalkyl group
  • R 4 represents hydrogen, C ⁇ - 8 alkyl, arylC ⁇ -8 alkyl (where the aryl group may be optionally substituted by one or more groups selected from C- ⁇ - 8 alkyl, halogen, C ⁇ -8 haloalkyl, cyano, nitro, R 5 OC 0-8 alkyl, R 5 SCo-s alkyl, -NR 5 R 6, -NR 5 COR 3, -COR 5, or -COOR 5), -COR 6 or -COOR 6;
  • R 5 represents hydrogen, C- 8 alkyl or benzyl;
  • R 6 represents C ⁇ -8 alkyl or C ⁇ -8 haloalkyl;
  • aryl represents phenyl or naphthyl;
  • Y heteroaryl represents pyridine, pyrazine, pyrimidine or pyridazine, which may be optional
  • the method described in WO 00/23426 to prepare these 4- (imidazol-l-yl) benzenesulfonamide derivatives of formula I consists in transforming the corresponding methylsulfoxide derivative -SOCH 3 (that is, a [4- (imidazol-1- yl ) phenyl] methylsulfoxide) in the sulfonamide -S0 2 NH 2 by a method comprising treating said derivative -SOCH 3 with acetic anhydride to give the corresponding acetoxymethylthio derivative (-SCH ⁇ OAc), which is oxidized to give the derivative -SO 2 CH 2 OAC, treatment of this with a base to give the corresponding sodium sulphinate -S0 2 Na, and finally treatment of the derivative -S0 2 Na with hydroxylamino-O-sulfonic acid.
  • a method comprising treating said derivative -SOCH 3 with acetic anhydride to give the corresponding acetoxymethylthio derivative
  • This synthesis has a high number of stages, so that the overall yield of the process of obtaining the compounds of formula I is low.
  • the need to find an alternative procedure to prepare the sulfonamide derivatives of formula I is thus raised.
  • This problem is solved with the process object of the present invention, which has a smaller number of stages than that described in the prior art. , provides the compounds of formula I with better yields and can be used on an industrial scale.
  • one aspect of the present invention relates to a new process for the preparation of a compound of formula I,
  • R, 1 represents aryl or heteroaryl optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, C- 8 alkyl, C-
  • R 2 represents hydrogen, C ⁇ . 8 alkyl or arylCo- ⁇ alkyl (where the aryl group may be optionally substituted by one or more groups selected from C ⁇ - 8 alkyl, halogen, C ⁇ - 8 haloalkyl, cyano, nitro, R 5 OC 0-8 alkyl, R 5 SC 0 -8 alkyl, -NR 5 R 6 , -NR 5 COR 3 , -COR 5 or -COOR 5 );
  • R 3 represents a group ds alkyl or C ⁇ . 8 haloalkyl
  • R 4 represents hydrogen, C ⁇ -8 alkyl, ar ⁇ IC ⁇ -8 alkyl (where the aryl group may be optionally substituted by one or more groups selected from C ⁇ - 8 alkyl, halogen, C ⁇ - 8 haloalkyl, cyano, nitro, R 5 OC 0- 8 alkyl, R 5 SC 0-8 alkyl, -NR 5 R 6, -NR 5 COR 3, -COR 5, or -COOR 5), -COR 6 or -COOR 6;
  • R 5 represents hydrogen, C- 8 alkyl or benzyl
  • R 6 represents C 1-8 alkyl or C ⁇ - 8 haloalkyl; aryl represents phenyl or naphthyl; and heteroaryl represents pyridine, pyrazine, pyrimidine or pyridazine, which may be optionally fused to a benzene ring; characterized in that it comprises treating a compound of formula II
  • R 1 has the meaning defined above for the formula I and Bu 1 represents eti-butyl, with an acid.
  • Another aspect of the present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula II
  • R 1 has the meaning defined above for formula I and Bu 1 represents ethe-butyl, characterized in that it comprises reacting the 4- amino-N-feri-butylbenzenesulfonamide of formula III
  • Another aspect of the present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I
  • R 1 has the meaning defined above, characterized in that it comprises reacting the 4-amino-N- ⁇ e / f-butylbenzenesulfonamide of formula III
  • R 1 and Bu 1 have the meaning defined above, and finally treating said compound of formula II with an acid.
  • C ⁇ - 8 alkyl as a group or part of a group, means a linear or branched alkyl group containing from 1 to 8 carbon atoms Examples include among others the groups methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, ⁇ eri-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl and octyl.
  • a C 0-8 alkyl means that additionally the alkyl group can be absent (ie a covalent bond is present).
  • a halogen radical or its abbreviation halo means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • a C- 8- haloalkyl group means a group resulting from the substitution of one or more hydrogen atoms of a C- 8- alkyl group with one or more halogen atoms (i.e. fluoro, chloro, bromo or iodo), which can be Same or different.
  • halogen atoms i.e. fluoro, chloro, bromo or iodo
  • Examples include trifluoromethyl, fluoromethyl, 1-chloroethyl, 2- chloroethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-iodoethyl, pentafluoroethyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, heptafluoropropyl, 4-fluorobutyl, nonafluorobutyl, 5- fluoropentyl, 6-fluorohexyl, 7-fluoroheptyl and 8-fluorooctyl.
  • An arylC ⁇ -8 alkyl group means a group resulting from the substitution of a hydrogen atom of a C ⁇ -8 alkyl group with an aryl group as defined above, that is phenyl or naphthyl, which may be optionally substituted as described above. .
  • Examples include among others the benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 1-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 1-phenylbutyl, 5- phenylpentyl, 6- phenylhexyl, 7-phenylheptyl and 8-phenyloctyl, where the phenyl group may be optionally substituted.
  • An arylC 0-8 alkyl group means that it additionally includes an aryl group when the alkyl group is absent (ie, when it is C 0 alkyl).
  • the aryl or heteroaryl group may be optionally substituted by one or more, preferably from one to three, groups chosen in each case from a certain group of substituents.
  • the substituent (s), when there is more than one, can be in any available position of the aryl or heteroaryl group.
  • R 1 represents phenyl or pyridine optionally substituted by one or more groups independently selected from among halogen, C ⁇ . 8 alkyl, C ⁇ - 8 haloalkyl, R 2 OC 0 - 8 alkyl, R 2 SC 0 - 8 alkyl, cyano, nitro, -NR 2 R 4 , -NR 2 S0 2 R 3 , -SOR 3 , -S0 2 R 3 , -S0 2 NR 2 R 4 , or -CONR 2 R 4 .
  • R 1 represents phenyl or pyridine optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C ⁇ -8 alkyl, C ⁇ -8 haloalkyl, R 2 OCo-8 alkyl, R 2 SC 0-8 alkyl,
  • R 1 represents phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen and R 2 OC 0 -8 alkyl.
  • R 1 represents 3-fluoro-4- methoxyphenyl and the compound of formula I obtained is 4- [4-chloro-5- (3-fluoro-4- methoxyphenyl) imidazol-1-yl] benzenesulfonamide .
  • R 1 represents 4-ethoxyphenyl and the compound of formula I obtained is 4- [4-chloro-5- (4-ethoxyphenyl) imidazol-1- yl] benzenesulfonamide.
  • the compounds of formula I are obtained from the compounds of formula II by removal of the sulfonamide protecting ethe-butyl group, as shown in the following scheme:
  • R 1 has the meaning described above and Bu * represents terf-butyl.
  • the elimination of the et-butyl group of a compound of formula II is carried out by treatment with an acid.
  • acids useful for such deprotection are trifluoroacetic acid, hydrochloric acid and phosphoric acid.
  • the reaction can optionally be carried out within a solvent and at a temperature preferably between room temperature and the boiling point of the solvent, if it is Present.
  • hydrochloric acid in aqueous medium and at reflux temperature or trifluoroacetic acid, optionally in dichloromethane, at room temperature can be mentioned.
  • the compound of formula I thus obtained can be isolated in a conventional manner and can be purified by the usual methods well known to those skilled in the art, for example by recrystallization from a suitable solvent such as, for example, acetonitrile, methanol, ethanol or isopropanol.
  • a suitable solvent such as, for example, acetonitrile, methanol, ethanol or isopropanol.
  • R 1 has the meaning described above for the compounds of formula I
  • L represents a good leaving group
  • Bu * represents ferf-butyl.
  • the 4-amino-N-fetf-butylbenzenesulfonamide of formula III is reacted with an aldehyde of formula R 1 -CHO (IV), where R 1 has the meaning described above, to give an imine of formula V
  • Said condensation is carried out by refluxing in a suitable solvent such as toluene or benzene and optionally in the presence of acid catalysis such as, for example, p-toluenesulfonic acid, in an azeotropic distillation system.
  • the reaction can be carried out using as a reagent of formula VI the tosylmethylisocyanide, a base such as K 2 C 3 and a solvent such as dimethylformamide or methanol-dimethoxyethane mixtures, and heating, preferably at reflux.
  • a base such as K 2 C 3
  • a solvent such as dimethylformamide or methanol-dimethoxyethane mixtures
  • the obtained imidazole (Vil) is chlorinated in position 4 of the ring by treatment with a suitable chlorinating agent and in a suitable solvent, to give a compound of formula II.
  • a suitable chlorinating agent we can mention N-chlorosuccinimide and acetonitrile as the preferred solvent.
  • the reaction is carried out by heating, preferably at reflux.
  • the starting 4-amino-N- ⁇ erf-butylbenzenesulfonamide (III) can be obtained, for example, by either of the two routes indicated in the following scheme:
  • Bu * represents eti-butyl and Ac represents acetyl.
  • 4-amino-N-te / f-butylbenzenesulfonamide III can be prepared from an N-te / f-butylbenzenesulfonamide of formula IXa or IXb. If starting from the N- ⁇ et ⁇ f-butyl-4-nitrobenzenesulfonamide (IXa), compound III is obtained by reduction of the nitro group by any of the nitro group reduction methods widely described in the literature.
  • hydrogen can be used as a reducing agent in the presence of palladium on carbon and within a suitable solvent such as ethanol or methanol, or SnCI 2 within a suitable solvent such as ethanol.
  • compound III is obtained by deprotection of the amine, for example in basic medium, using a base such as KOH in a suitable solvent , for example water or water-methanol mixtures.
  • N-tetf-butylbenzenesulfonamides of formulas IXa and IXb can be obtained from the corresponding sulfonyl chloride (Villa and Vlllb, respectively) by reaction with te / Y-butylamine within a suitable solvent such as for example tetrahydrofuran, dimethoxyethane or ethyl acetate, at a temperature between room temperature and the boiling temperature of the solvent.
  • a suitable solvent such as for example tetrahydrofuran, dimethoxyethane or ethyl acetate
  • the compounds of formulas VI, Villa and Vlllb are commercial.
  • the aldehydes of formula IV, depending on their structure, are commercial or can be obtained by methods described in the literature, for example as described in WO 00/23426.

Abstract

Procedimiento para la preparación de derivados de 4-(imidazol-1-il)bencenosulfonamida de fórmula (I), donde R1 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, caracterizado porque comprende tratar un compuesto de fórmula (II), donde R1 tiene el mismo significado descrito para la fórmula (I) y But representa tert-butilo, con un ácido. Los derivados de 4-(imidazol-1- il)bencenosulfonamida de fórmula (I) son útiles como agentes antiinflamatorios.

Description

Procedimiento para la preparación de derivados de 4-(¡midazol-1- ¡l)bencenosulfonamida.
Sector de la técnica al que se refiere la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de 4-(¡midazol-1-il)bencenosulfonamida, los cuales poseen aplicación en el campo terapéutico.
Descripción del estado de la técnica
En la solicitud de patente WO 00/23426 se describen una serie de derivados de imidazol con una potente actividad antiinflamatoria. Un subgrupo preferido de compuestos dentro de esta patente son los imidazoles que poseen un sustituyente de tipo fenilsulfonamida, los cuales se pueden representar por la fórmula I:
Figure imgf000002_0001
I en donde: R1 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, Cι-8 alquilo, C-ι-8 haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR2R4, -NR2S02R3, -SOR3, -S02R3, -S02NR2R4 o -CONR2R4;
R2 representa hidrógeno, Cι-8 alquilo o arilCo-8 alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre C-i-β alquilo, halógeno, C1-8 haloalquilo, ciano, nitro, R5OCo-8 alquilo, R5SC0-8 alquilo, -NR5R6, -NR5COR3, -COR5 o -COOR5);
R3 representa un grupo C-ι-8 alquilo o Cι-8 haloalquilo; R4 representa hidrógeno, Cι-8 alquilo, arilCι-8 alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre C-ι-8 alquilo, halógeno, Cι-8 haloalquilo, ciano, nitro, R5OC0-8 alquilo, R5SCo-s alquilo, -NR5R6, -NR5COR3, -COR5, ó -COOR5), -COR6 o -COOR6; R5 representa hidrógeno, Cι-8 alquilo o bencilo; R6 representa Cι-8 alquilo o Cι-8 haloalquilo; arilo representa fenilo o naftilo; y heteroarilo representa piridina, pirazina, pirimidina o piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionadas a un anillo de benceno.
De entre los compuestos de fórmula I son especialmente preferidos la 4- [4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida y la 4-[4- cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1 -il]bencenosulfonamida.
El método descrito en WO 00/23426 para preparar estos derivados de 4- (imidazol-l-il)bencenosulfonamida de fórmula I consiste en transformar el correspondiente derivado metilsulfóxido -SOCH3 (esto es, un [4-(imidazol-1- il)fenil]metilsulfóxido) en la sulfonamida -S02NH2 mediante un procedimiento que comprende el tratamiento de dicho derivado -SOCH3 con anhídrido acético para dar el correspondiente acetoximetiltio derivado (-SCH≤OAc), el cual se oxida para dar el derivado -SO2CH2OAC, tratamiento de éste con una base para dar el correspondiente sulfinato de sodio -S02Na, y finalmente tratamiento del derivado -S02Na con el ácido hidroxilamino-O-sulfónico. Esta síntesis tiene un número elevado de etapas, por lo que el rendimiento global del proceso de obtención de los compuestos de fórmula I es bajo. Se plantea así la necesidad de encontrar un procedimiento alternativo para preparar los derivados de sulfonamida de fórmula I. Este problema queda solventado con el procedimiento objeto de la presente invención, el cual posee un número menor de etapas que el descrito en el estado de la técnica, proporciona los compuestos de fórmula I con mejores rendimientos y puede ser utilizado a escala industrial.
Descripción de la invención
Así, pues, un aspecto de la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I,
Figure imgf000003_0001
1 en donde:
R ,1 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, Cι-8 alquilo, C-|.8 haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR2R4, -NR2S02R3, -SOR3, -S02R3, -S02NR2R4 o -C0NR2R4;
R2 representa hidrógeno, Cι.8 alquilo o arilCo-β alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre Cι-8 alquilo, halógeno, Cι-8 haloalquilo, ciano, nitro, R5OC0-8 alquilo, R5SC0-8 alquilo, -NR5R6, -NR5COR3, -COR5 o -COOR5);
R3 representa un grupo d-s alquilo o Cι.8 haloalquilo;
R4 representa hidrógeno, Cι-8 alquilo, ar¡ICι-8 alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre Cι-8 alquilo, halógeno, Cι-8 haloalquilo, ciano, nitro, R5OC0-8 alquilo, R5SC0-8 alquilo, -NR5R6, -NR5COR3, -COR5, ó -COOR5), -COR6 o -COOR6;
R5 representa hidrógeno, Cι-8 alquilo o bencilo;
R6 representa C1-8 alquilo o Cι-8 haloalquilo; arilo representa fenilo o naftilo; y heteroarilo representa piridina, pirazina, pirimidina o piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionadas a un anillo de benceno; caracterizado porque comprende tratar un compuesto de fórmula II
Figure imgf000004_0001
donde R1 tiene el significado anteriormente definido para la fórmula I y Bu1 representa íetí-butilo, con un ácido. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II
Figure imgf000004_0002
II donde R1 tiene el significado anteriormente definido para la fórmula I y Bu1 representa íetf-butilo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar la 4- amino-N-ferí-butilbencenosulfonamida de fórmula III
Figure imgf000005_0001
III donde Bu1 representa ferí-butilo, con un aldehido de fórmula R1-CHO (IV), donde R1 tiene el significado anteriormente definido, para dar una imina de fórmula V
Figure imgf000005_0002
donde R1 y Bu* tienen el significado anteriormente definido, a continuación hacer reaccionar dicha imina de fórmula V con un metilisocianuro de fórmula L- CH2-NC (VI), donde L representa un buen grupo saliente, en presencia de una base, para dar un derivado de imidazol de fórmula VII
Figure imgf000005_0003
Vil donde R1 y Bu* tienen el significado anteriormente definido, y finalmente clorar dicho compuesto de fórmula Vil mediante tratamiento con un agente clorante.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I
Figure imgf000005_0004
I donde R1 tiene el significado anteriormente definido, caracterizado porque comprende hacer reaccionar la 4-amino-N-íe/f-butilbencenosulfonamida de fórmula III
Figure imgf000006_0001
III donde Bu1 representa te/ϊ-butilo, con un aldehido de fórmula R1-CHO (IV), donde R1 tiene el significado anteriormente definido, para dar una imina de fórmula V
Figure imgf000006_0002
R donde R1 y Bu1 tienen el significado anteriormente definido, a continuación hacer reaccionar dicha imina de fórmula V con un metilisocianuro de fórmula L- CH2-NC (VI), donde L representa un buen grupo saliente, en presencia de una base, para dar un derivado de imidazol de fórmula Vil
Figure imgf000006_0003
Vil donde R1 y Bu1 tienen el significado anteriormente definido, a continuación clorar dicho compuesto de fórmula Vil mediante tratamiento con un agente clorante para dar un compuesto de fórmula II
Figure imgf000006_0004
donde R1 y Bu1 tienen el significado anteriormente definido, y finalmente tratar dicho compuesto de fórmula II con un ácido.
Los nuevos intermedios de fórmulas II, V y VII, útiles para preparar los compuestos de fórmula I, constituyen otro aspecto de la presente invención.
En las definiciones anteriores, el término Cι-8 alquilo, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos incluyen entre otros los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, íerí-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. Un grupo C0-8 alquilo significa que adicionalmente el grupo alquilo puede estar ausente (es decir, que está presente un enlace covalente).
Un radical halógeno o su abreviatura halo significa fluoro, cloro, bromo o iodo.
Un grupo Cι-8 haloalquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo Cι-8 alquilo por uno o más átomos de halógeno (es decir, fluoro, cloro, bromo o iodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometilo, fluorometilo, 1-cloroetilo, 2- cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-iodoetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3- pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4-fluorobutilo, nonafluorobutilo, 5- fluoropentilo, 6-fluorohexilo, 7-fluoroheptilo y 8-fluorooctilo.
Un grupo arilCι-8 alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo Cι-8 alquilo por un grupo arilo como los definidos anteriormente, es decir fenilo o naftilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos según se ha descrito anteriormente. Ejemplos incluyen entre otros los grupos bencilo, 1 -feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2- fenilpropilo, 1-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 1-fenilbutilo, 5- fenilpentilo, 6-fenilhexilo, 7-fenilheptilo y 8-feniloctilo, donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido. Un grupo arilC0-8 alquilo significa que incluye adicionalmente un grupo arilo cuando el grupo alquilo está ausente (es decir, cuando es C0 alquilo).
Como ya se ha mencionado anteriormente en cada una de las definiciones en las que aparece, el grupo arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más, preferiblemente de uno a tres, grupos elegidos en cada caso de entre un determinado grupo de sustituyentes. El o los sustituyentes, cuando haya más de uno, pueden hallarse en cualquier posición disponible del grupo arilo o heteroarilo.
En una realización preferida, en los procedimientos de preparación arriba detallados R1 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, Cι.8 alquilo, Cι-8 haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR2R4, -NR2S02R3, -SOR3, -S02R3, -S02NR2R4, o -CONR2R4.
En una realización más preferida, R1 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, Cι-8 alquilo, Cι-8 haloalquilo, R2OCo-8 alquilo, R2SC0-8 alquilo,
Figure imgf000008_0001
En una realización aún más preferida, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno y R2OC0-8 alquilo.
En una realización especialmente preferida, R1 representa 3-fluoro-4- metoxifenilo y el compuesto de fórmula I obtenido es la 4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4- metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida.
En otra realización especialmente preferida, R1 representa 4-etoxifenilo y el compuesto de fórmula I obtenido es la 4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1- il]bencenosulfonamida.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, los compuestos de fórmula I se obtienen a partir de los compuestos de fórmula II por eliminación del grupo íetf-butilo protector de la sulfonamida, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000008_0002
donde R1 tiene el significado anteriormente descrito y Bu* representa terf-butilo. La eliminación del grupo íetf-butilo de un compuesto de fórmula II se lleva a cabo mediante tratamiento con un ácido. Ejemplos de ácidos útiles para dicha desprotección son el ácido trifluoroacético, el ácido clorhídrico y el ácido fosfórico. La reacción se puede llevar a cabo opcionalmente en el seno de un disolvente y a una temperatura comprendida preferiblemente entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente, en caso que éste esté presente. Como condiciones preferidas de reacción se puede citar el ácido clorhídrico en medio acuoso y a temperatura de reflujo, o bien el ácido trifluoroacético, opcionalmente en el seno de diclorometano, a temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula I así obtenido puede aislarse de forma convencional y se puede purificar por los métodos habituales bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo por recristalización en un disolvente adecuado tal como por ejemplo acetonitrilo, metanol, etanol o isopropanol.
Los compuestos de fórmula II se obtienen según se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000009_0001
Vil
donde R1 tiene el significado anteriormente descrito para los compuestos de fórmula I, L representa un buen grupo saliente y Bu* representa ferf-butilo. En una primera etapa, se hace reaccionar la 4-amino-N-fetf- butilbencenosulfonamida de fórmula III con un aldehido de fórmula R1-CHO (IV), donde R1 tiene el significado anteriormente descrito, para dar una imina de fórmula V. Dicha condensación se lleva a cabo calentando a reflujo en el seno de un disolvente adecuado como tolueno o benceno y opcionalmente en presencia de catálisis acida tal como por ejemplo el ácido p-toluensulfónico, en un sistema de destilación azeotrópica.
La imina obtenida (V) se hace reaccionar a continuación con un metilisocianuro de fórmula L-CH2-NC (VI), donde L es un buen grupo saliente, — — ι_ι
9
en presencia de una base, en el seno de un disolvente adecuado y a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, para dar un imidazol de fórmula Vil. Preferiblemente, la reacción se puede llevar a cabo utilizando como reactivo de fórmula VI el tosilmetilisocianuro, una base tal como K2C03 y un disolvente tal como la dimetilformamida o mezclas metanol-dimetoxietano, y calentando, preferiblemente a reflujo.
Finalmente, el imidazol obtenido (Vil) se clora en la posición 4 del anillo mediante tratamiento con un agente clorante adecuado y en el seno de un disolvente adecuado, para dar un compuesto de fórmula II. Como agente clorante preferido podemos citar la N-clorosuccinimida y como disolvente preferido el acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo calentando, preferiblemente a reflujo.
La 4-amino-N-íerf-butilbencenosulfonamida de partida (III) se puede obtener por ejemplo mediante cualquiera de las dos vías indicadas en el siguiente esquema:
Figure imgf000010_0001
donde Bu* representa íetí-butilo y Ac representa acetilo.
Así, la 4-amino-N-te/f-butilbencenosulfonamida III se puede preparar a partir de una N-te/f-butilbencenosulfonamida de fórmula IXa ó IXb. Si se parte de la N-íetτf-butil-4-nitrobencenosulfonamida (IXa), el compuesto III se obtiene por reducción del grupo nitro mediante cualquiera de los métodos de reducción de grupos nitro ampliamente descritos en la literatura. Así, por ejemplo, se puede utilizar como agente reductor el hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono y en el seno de un disolvente adecuado como etanol o metanol, o bien SnCI2 en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo el etanol. Si se parte de la 4-acetilamino-N-fe/f-butilbencenosulfonamida (IXb), el compuesto III se obtiene por desprotección de la amina, por ejemplo en medio básico, utilizando una base tal como KOH en el seno de un disolvente adecuado, por ejemplo agua o mezclas agua-metanol. Las N-tetf-butilbencenosulfonamidas de fórmulas IXa y IXb se pueden obtener a partir del cloruro de sulfonilo correspondiente (Villa y Vlllb, respectivamente) por reacción con te/Y-butilamina en el seno de un disolvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano, dimetoxietano o acetato de etilo, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente.
Los compuestos de fórmulas VI, Villa y Vlllb son comerciales. Los aldehidos de fórmula IV, en función de su estructura, son comerciales o bien se pueden obtener por métodos descritos en la literatura, por ejemplo según se describe en WO 00/23426.
La invención se ilustra a continuación con los siguientes ejemplos, que no deben entenderse en ningún modo como limitativos del ámbito de la presente invención.
Las siguientes abreviaturas se han utilizado en los ejemplos: THF: tetrahidrofurano TMS: tetrametilsilano EtOH: etanol DME: dimetoxietano Et20: éter dietílico MeOH: metanol
AcOEt: acetato de etilo Bu*: íetf-butilo Ac: acetilo
EJEMPLO 1 4-Amino-N-fe/t-butilbencenosulfonamida
Método A:
Figure imgf000012_0001
a) N-íerí-Butil-4-nitrobencenosulfonamida
Sobre una solución de ferf-butilamina (0.47 L, 6.4 mol) en THF (0.55 L) se añade lentamente, a 0 °C, una solución de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (50 g, 0.23 mol) en THF (0.55 L) y la mezcla resultante se agita durante 24 h a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y el residuo se disuelve en una mezcla CHCI3/HCI 0.5 N, se separan las fases y la acuosa se extrae con CHCI3. Las fases orgánicas juntas se lavan con H20 y solución saturada de NaCI y se secan sobre MgS0 . Se elimina el disolvente, obteniéndose 56.3 g de un sólido amarillento que se utiliza directamente en la siguiente reacción (rto. 97%). Pf: 105-109 °C; H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1.29 (s, 9 H), 5.07 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.39 (d, J = 9 Hz, 2 H). b) Compuesto titular Una solución de N-ferf-butil-4-nitrobencenosulfonamida (10.0 g, 39 mmol) en EtOH (100 mL) se agita durante 48 h bajo atmósfera de H2 en presencia de Pd/C al 10% (1.50 g). Se filtra y se concentra para dar el producto deseado en forma de un sólido ligeramente coloreado (8.7 g, rto. 98%). Pf: 127 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCIg + CD3OD) δ (TMS): 1.19 (s, 9 H), 3.74 (s, CD3OD + 1 H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 9 Hz, 2 H).
Método B:
Figure imgf000012_0002
a) 4-Acetilamino-N-fe -butilbencenosulfonamida
Sobre una suspensión de cloruro de 4-acetilaminobencenosulfonilo (10 g, 43 mmol) en DME (103 mL) se adiciona, a 0 °C, ferf-butilamina (9 mL, 86 mmol) en DME (103 mL). A continuación se agita la mezcla de reacción durante 4 h a reflujo. Se elimina el disolvente y se añade CHCI3. La suspensión resultante se filtra y el sólido se lava con CHCI3, H20 y Et20. El sólido obtenido se seca al vacío para dar 8.0 g del producto en forma de sólido blanco (rto. 68%). Pf: 200-201 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ (TMS): 1.15 (s, 9 H), 2.12 (s, 3 H), 4.21 (s, 2H + CD3OD), 7.66 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2 H). b) Compuesto titular
Una solución de 4-acetilamino-N-ferf-butilbencenosulfonamida (8.0 g, 29.6 mmol), KOH (8.30 g, 148 mmol), H20 (6 mL) y MeOH (24 mL) se calienta a 100 °C durante 2 h. Se añade H20 (24 mL) y se calienta durante 2 h más. Se deja enfriar, se añade H2O y se lleva a pH 8 con HCI 1 N. Se extrae con AcOEt, se seca sobre Na2S04 y se elimina el disolvente. Se obtienen 6.0 g del producto en forma de un sólido blanco (rto. 89%).
EJEMPLO 2 N-ferf-Butil-4-r(3-fluoro-4-metoxibenziliden)amino1bencenosulfonamida
Figure imgf000013_0001
Una mezcla de 4-amino-N-ferí-butilbencenosulfonamida (52.3 g, 0.23 mol, obtenida en el ejemplo 1), 3-fluoro-4-metoxibenzaldehido (35.3 g, 0.23 mol) y tolueno (2.5 L) se calienta a reflujo en un Dean-Stark durante 24 h. Se elimina el disolvente, obteniéndose 83.5 g del compuesto titular (rto. cuantitativo). Pf: 129-131 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1.23 (s, 9 H), 3.98 (s, 3 H), 4.65 (s, 1 H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.73 (dd, JH-F = 11.8 Hz, J = 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H). EJEMPLO 3
N-fef -Butil-4-r5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-inbencenosulfonamida
Figure imgf000014_0001
Una mezcla de N-te/í-butil-4-[(3-fluoro-4- metoxibenziliden)amino]bencenosulfonamida (41.5 g, 114 mmol, obtenida en el ejemplo 2), tosilmetilisocianuro (33.22 g, 171 mmol), K2C03 (31.1 g, 228 mmol), DME (340 mL) y MeOH (778 mL) se calienta a reflujo durante 3 h. Se elimina el disolvente y el residuo se redisuelve en una mezcla CHCI3/H2O y se separan las fases. La acuosa se extrae con CHCI3 y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgS04 y se concentran. Se obtiene un crudo que se lava con Et20 varias veces para dar 41.40 g de un sólido cremoso que se utiliza directamente en la siguiente reacción (rto. 90%).
Pf: 229-232 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1.24 (s, 9 H), 3.89 (s, 3 H), 4.51 (s, 1 H), 6.90 (m, 3 H), 7.23 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2 H). EJEMPLO 4
N-terf-Butil-4-r4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1- ¡llbencenosulfonamida
Figure imgf000014_0002
Una mezcla de N-fe/τf-butil-4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1- iljbencenosulfonamida (41.40 g, 103 mmol, obtenida en el ejemplo 3) y acetonitrilo (840 mL) se calienta a reflujo y se añade acetonitrilo hasta completa disolución (200 mL más). Seguidamente se adiciona N-clorosuccinimida (15.0 g, 113 mmol) y se mantiene a reflujo durante 24 h. Se elimina el disolvente y el residuo se suspende en AcOEt y HCI 1 N y se agita durante 10 min. Se filtra el sólido obtenido y en el mismo filtro se lava con HCI 1 N, NaOH 1 N, solución saturada de NH4CI, H20 y Et20. Se obtiene un sólido que se seca al vacío para dar 37.0 g del producto en forma de un sólido cremoso (rto: 82%). Pf: 208-210 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1.24 (s, 9 H), 3.89 (s, 3 H), 4.51 (s, 1 H), 6.90 (m, 3 H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
EJEMPLO 5 4-r4-Cloro-5-(3-fluoro-4-metox¡fenil)imidazol-1-inbencenosulfonamida
Figure imgf000015_0001
Una mezcla de N-ferí-butil-4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)¡midazol-1 - iljbencenosulfonamida (37.0 g, 85 mmol, obtenida en el ejemplo 4), HCI concentrado (200 mL) y H20 (200 mL) se calienta a reflujo durante 3 h. Se deja enfriar y se basifica con NaOH 6 N a pH 6. Se forma un precipitado blanco que se filtra y se lava con abundante H20 y después con CHCI3. Se obtienen 31 g del compuesto titular del ejemplo (rto. 97%), que se recristalizan en acetonitrilo. Pf: 211-212 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ (TMS): 3.90 (s, 3 H), 4.16 (s, CD3OD + 2 H), 6.93 (m, 3 H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
EJEMPLO 6 N-fe/t-Butil-4-r(4-etoxibenziliden)amino1bencenosulfonamida
Figure imgf000016_0001
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2, pero utilizando 4-etoxibenzaldehido en lugar de 3-fluoro-4-metoxibenzaldehido, se obtiene el compuesto titular con un rendimiento cuantitativo. Pf: 188 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ (TMS): 1.23 (s, 9 H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 3.83 (s, CD3OD + 1 H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H).
EJEMPLO 7
N-te/ -ButH-4-r5-(4-etoxifenil)imidazol-1-¡πbencenosulfonamida
Figure imgf000016_0002
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3, pero partiendo de N-íetí-butil-4-[(4-etoxibenziliden)am¡no]bencenosulfonamida (obtenida en el ejemplo 6) en lugar de N-íe/f-butil-4-[(3-fluoro-4- metoxibenziliden)amino]bencenosulfonamida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo con un rendimiento del 77%. Pf: 215 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1.25 (s, 9 H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.59 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2 H). EJEMPLO 8 N-te/t-Butil-4-r4-cloro-5-(4-etoxifeniπimidazol-1-¡nbencenosulfonamida
Figure imgf000017_0001
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4, pero partiendo de N-íett-butil-4-[5-(4-etoxifenil)imidazol-1 -iljbencenosulfonamida
(obtenida en el ejemplo 7) en lugar de N-fe/ -butil-4-[5-(3-fluoro-4- metoxifenil)imidazol-1 -iljbencenosulfonamida, se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 81%.
Pf: 189 °C; *H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1.24 (s, 9 H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.49 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) EJEMPLO 9
4-r4-Cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-¡nbencenosulfonamida
Figure imgf000017_0002
Método A
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5, pero partiendo de N-fe/ϊ-butil-4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1- iljbencenosulfonamida (obtenida en el ejemplo 8) en lugar de N-fetτf-butil-4-[4- cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1 -iljbencenosulfonamida, se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 89%. Pf: 265-267 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ (TMS): 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2 H). Método B
Una mezcla de N-fe/τf-butil-4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1- iljbencenosulfonamida (0.25 g, 0.565 mmol, obtenida en el ejemplo 8) y ácido trifluoroacético (3 mL) se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se concentra y se reparte entre CHCI3 y H20. Se basifica con NaOH 1 N y se separan las fases. La fase orgánica se extrae con NaOH 0.1 N y una vez separadas, la acuosa se lleva a pH 5 con HCI 1 N. Se filtra el sólido formado y se lava con H20. Se obtienen 173 mg del compuesto titular (rto: 81%).

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I,
Figure imgf000019_0001
en donde:
R1 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, Cι-8 alquilo, Cι-8 haloalquilo, R2OC0.8 alquilo, R2SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR2R4, -NR2S02R3, -SOR3, -S02R3, -S02NR2R4 o -CONR2R4;
R2 representa hidrógeno, Cι-8 alquilo o arilCo-β alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre Cι-8 alquilo, halógeno, Cι-8 haloalquilo, ciano, nitro, R5OCo-8 alquilo, R5SCo-8 alquilo, -NR5R6, -NR5COR3, -COR5 o -COOR5); R3 representa un grupo C1-8 alquilo o C-|.8 haloalquilo;
R4 representa hidrógeno, C1-8 alquilo, arilCi-s alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre C-ι-8 alquilo, halógeno, C-|.8 haloalquilo, ciano, nitro, R5OC0-8 alquilo, R5SC0-8 alquilo, -NR5R6, -NR5COR3, -COR5, -COOR5), -COR6 o -COOR6; R5 representa hidrógeno, Cι-8 alquilo o bencilo;
R6 representa Cι-8 alquilo o Cι-8 haloalquilo; arilo representa fenilo o naftilo; y heteroarilo representa piridina, pirazina, pirimidina o piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionadas a un anillo de benceno; caracterizado porque comprende tratar un compuesto de fórmula II
Figure imgf000019_0002
donde R1 tiene el significado definido para la fórmula I y Bu* representa íetf- butilo, con un ácido.
2.- Procedimiento según la reivindicación 1 donde R1 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, Cι-8 alquilo, Cι-8 haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0-s alquilo, ciano, nitro, -NR2R4, -NR2S02R3, -SOR3, -S02R3, -S02NR2R4, o -CONR2R4.
3.- Procedimiento según la reivindicación 1 donde R1 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, Cι-8 alquilo, Cι-8 haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0-s alquilo,
-NR2R4 o -S02R3.
4.- Procedimiento según la reivindicación 1 donde R1 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno y R2OCo-8 alquilo.
5.- Procedimiento según la reivindicación 1 donde R1 representa 3-fluoro-4- metoxifenilo y el compuesto de fórmula I obtenido es la 4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4- metoxifenil)imidazol-1 -iljbencenosulfonamida.
6.- Procedimiento según la reivindicación 1 donde R1 representa 4-etoxifenilo y el compuesto de fórmula I obtenido es la 4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1- iljbencenosulfonamida.
7.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde el ácido es ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido fosfórico.
8.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde la reacción se lleva a cabo opcionalmente en el seno de un disolvente.
9.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde la reacción se lleva a cabo con ácido trifluoroacético, opcionalmente en el seno de diclorometano.
10.- Procedimiento según la reivindicación 9 donde la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
11.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde la reacción se lleva a cabo con ácido clorhídrico en medio acuoso.
12.- Procedimiento según la reivindicación 11 donde la reacción se lleva a cabo a temperatura de reflujo.
13.- Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II
Figure imgf000021_0001
donde R1 tiene el significado definido en la reivindicación 1 y Bu* representa íetf-butilo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar la 4-amino-N-íetf- butilbencenosulfonamida de fórmula III
Figure imgf000021_0002
III donde Bu* representa íetf-butilo, con un aldehido de fórmula R1-CHO (IV), donde R1 tiene el significado anteriormente definido, para dar una imina de fórmula V
Figure imgf000021_0003
R donde R1 y Bu* tienen el significado anteriormente definido, a continuación hacer reaccionar dicha imina de fórmula V con un metilisocianuro de fórmula L- CH2-NC (VI), donde L representa un buen grupo saliente, en presencia de una base, para dar un derivado de imidazol de fórmula Vil
Figure imgf000021_0004
Vil donde R1 y Bu' tienen el significado anteriormente definido, y finalmente clorar dicho compuesto de fórmula Vil mediante tratamiento con un agente clorante.
14.- Procedimiento según la reivindicación 13 donde R1 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C1-8 alquilo, Cι-8 haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0.8 alquilo, ciano, nitro, -NR2R4, -NR2S02R3, -SOR3, -S02R3,
-S02NR2R4, o -CONR2R4.
15.- Procedimiento según la reivindicación 13 donde R1 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, Cι-8 alquilo, C-ι-8 haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0.8 alquilo, -NR2R4 o -S02R3.
16.- Procedimiento según la reivindicación 13 donde R1 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno y R2OC0-8 alquilo.
17.- Procedimiento según la reivindicación 13 donde R1 representa 3-fluoro-4- metoxifenilo y el compuesto de fórmula II obtenido es la N-íetf-butil-4-[4-cloro-5-
(3-fluoro-4-metoxifen¡l)imidazol-1 -iljbencenosulfonamida.
18.- Procedimiento según la reivindicación 13 donde R1 representa 4-etoxifenilo y el compuesto de fórmula II obtenido es la N-íetf-butil-4-[4-cloro-5-(4- etoxifenil)imidazol-1 -iljbencenosulfonamida.
19.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18 donde la reacción de III con IV se lleva a cabo en el seno de tolueno o benceno a la temperatura de reflujo y opcionalmente en presencia de catálisis acida.
20.- Procedimiento según la reivindicación 19 donde la reacción se lleva a cabo en presencia de catálisis acida.
21.- Procedimiento según la reivindicación 20 donde como catálisis acida se utiliza el ácido p-toluensulfónico.
22.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21 donde el metilsocianuro de fórmula VI es el tosilmetilisocíanuro.
23.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 22 donde la reacción de V con VI se lleva a cabo usando K2CO3 como base.
24.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 23 donde la reacción de V con VI se lleva a cabo en el seno de dimetilformamida o mezclas metanol-dimetoxietano.
25.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 24 donde el agente clorante es la N-clorosuccinimida.
26.- Procedimiento según la reivindicación 25 donde la cloración se lleva a cabo en acetonitrilo.
27.- Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I,
Figure imgf000023_0001
I donde R1 tiene el significado definido en la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende hacer reaccionar la 4-amino-N-íetf-butilbencenosulfonamida de fórmula III
Figure imgf000023_0002
III donde Bu* representa íetf-butilo, con un aldehido de fórmula R1-CHO (IV), donde R1 tiene el significado anteriormente definido, para dar una ¡mina de fórmula V
Figure imgf000023_0003
v donde R1 y Bu* tienen el significado anteriormente definido, a continuación hacer reaccionar dicha imina de fórmula V con un metilisocianuro de fórmula L- CH -NC (VI), donde L representa un buen grupo saliente, en presencia de una base, para dar un derivado de imidazol de fórmula Vil
Figure imgf000023_0004
Vil donde R1 y Bu* tienen el significado anteriormente definido, a continuación clorar dicho compuesto de fórmula Vil mediante tratamiento con un agente clorante, para dar un compuesto de fórmula II
Figure imgf000024_0001
II donde R1 y Bu* tienen el significado anteriormente definido, y finalmente tratar dicho compuesto de fórmula II con un ácido.
28.- Procedimiento según la reivindicación 27 donde R1 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C-|.8 alquilo, C-ι-8 haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR2R4, -NR2S02R3, -SOR3, -S02R3,
-S02NR2R4, o -CONR2R4.
29.- Procedimiento según la reivindicación 27 donde R1 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, Cι-8 alquilo, Cι-8 haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0.8 alquilo, -NR2R4 o -S02R3.
30.- Procedimiento según la reivindicación 27 donde R1 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno y R2OC0-8 alquilo.
31.- Procedimiento según la reivindicación 27 donde R1 representa 3-fluoro-4- metoxifenilo y el compuesto de fórmula I obtenido es la 4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4- metoxifenil)im¡dazol-1 -iljbencenosulfonamida.
32.- Procedimiento según la reivindicación 27 donde R1 representa 4-etoxifenilo y el compuesto de fórmula I obtenido es la 4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1- iljbencenosulfonamida.
33.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32 donde el ácido utilizado para tratar un compuesto de fórmula II es ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido fosfórico.
34.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 33 donde la reacción de II con el ácido se lleva a cabo opcionalmente en el seno de un disolvente.
35.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 34 donde la reacción de II con el ácido se lleva a cabo con ácido trifluoroacético, opcionalmente en el seno de diclorometano.
36.- Procedimiento según la reivindicación 35 donde dicha reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
37.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 34 donde la reacción de II con el ácido se lleva a cabo con ácido clorhídrico en medio acuoso.
38.- Procedimiento según la reivindicación 37 donde dicha reacción se lleva a cabo a temperatura de reflujo.
39.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 38 donde la reacción de III con IV se lleva a cabo en el seno de tolueno o benceno a la temperatura de reflujo y opcionalmente en presencia de catálisis acida.
40.- Procedimiento según la reivindicación 39 donde la reacción se lleva a cabo en presencia de catálisis acida.
41.- Procedimiento según la reivindicación 40 donde como catálisis acida se utiliza el ácido p-toluensulfónico.
42.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 41 donde el metilsocianuro de fórmula VI es el tosilmetilisocianuro.
43.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 42 donde la reacción de V con VI se lleva a cabo usando K2C03 como base.
44.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 43 donde la reacción de V con VI se lleva a cabo en el seno de dimetilformamida o mezclas metanol-dimetoxietano.
45.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 44 donde el agente clorante es la N-clorosuccinimida.
46.- Procedimiento según la reivindicación 45 donde la cloración se lleva a cabo en acetonitrilo.
47.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 27 a 46 donde el compuesto de fórmula I obtenido se purifica por recristalización.
48.- Procedimiento según la reivindicación 47 donde el disolvente utilizado para la recristalización es acetonitrilo, metanol, etanol o isopropanol.
49.- Un compuesto de fórmula II
Figure imgf000026_0001
donde R1 tiene el significado definido en la reivindicación 1 y Bu* representa íetf-butilo.
50.- Un compuesto según la reivindicación 49 donde R1 representa 3-fluoro-4- metoxifenilo.
51.- Un compuesto según la reivindicación 49 donde R1 representa 4- etoxifenilo.
52.- Un compuesto de fórmula V
Figure imgf000026_0002
donde R1 tiene el significado definido en la reivindicación 1 y Bu* representa íetf-butilo.
53.- Un compuesto según la reivindicación 52 donde R1 representa 3-fluoro-4- metoxifenilo.
54.- Un compuesto según la reivindicación 52 donde R1 representa 4- etoxifenilo.
55.- Un compuesto de fórmula Vil
Figure imgf000026_0003
Vil donde R1 tiene el significado definido en la reivindicación 1 y Bu* representa íe/f-butilo.
56.- Un compuesto según la reivindicación 55 donde R1 representa 3-fluoro-4- metoxifenilo.
57.- Un compuesto según la reivindicación 55 donde R1 representa 4- etoxifenilo.
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