CN103694170A - 6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法。本发明先用磺酰基将氨基保护起来，再利用pictet-Spengler环合，然后脱保护，成盐，得到了6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐。解决了关环的问题，相比pictet-Spengler原型反应，N-磺酰基的pictet-Spengler反应能够更加高效，更加温和的得到四氢异喹啉化合物。本发明脱磺酰基和成盐酸盐为一步反应，减少了操作步骤；本发明对设备及反应条件，要求相对较低，操作简单，反应条件温和，适合工业化大规模生产；本发明所用的原材料及试剂，采用原料易得，价格便宜，产品成本相对较低。

Description

6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，它属于有机化学领域，也属于药物化学技术领域。 
背景技术
四氢异喹啉衍生物除了用于制造高效杀虫剂、彩色影片与染料等，还具有重要的药理作用，如抗高血压、抗心律失常、抗血栓活性等。在喹啉环上引入相应电子基团时，化合物呈现较明显的功能特性，如光致发光特性，抗菌杀菌等，所以喹啉环的合成多年来一直受到有机合成化学家和药物合成化学家的重视。6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐与6-溴吡唑并[1,5-A]吡啶-2-羧酸反应，作为新颖的代谢型谷氨酸受体控制药物，用于治疗和预防神经功能紊乱的疾病。合成1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，传统的方法有一、Bischler-Napieralski反应；二、pictet-Spengler反应。但是此两种反应有一定的局限性，如苯环上如有钝化基团则很难反应，该化合物的制备采用传统方法则难以制备。 
发明内容
本发明的目的是解决针对此类化合物在应用Bischler-Napieralski反应和pictet-Spengler反应中苯环上有钝化基团难以环合的问题。本发明先用磺酰基将氨基保护起来，再利用pictet-Spengler环合，然后脱保护，成盐，得到了6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐。解决了关环的问题，是对上述两种反应应用范围的拓展，相比原型反应，N-磺酰基的pictet-Spengler反应能够更加高效， 更加温和的得到四氢异喹啉化合物。 
本发明所采用的技术方案，具体步骤如下： 
（1）3,4-二氟苯乙胺在非极性溶剂中，在碱性催化剂存在下，于0-10℃滴加磺酰基化合物的非极性溶剂溶液，滴加完毕继续在0-10℃反应1-5h，升至室温下反应5-12h，然后进行淬灭反应，得到N-(3,4-二氟苯乙基)-磺酰胺； 
（2）在N2保护下，再将上述到得到化合物N-(3,4-二氟苯乙基)-磺酰胺和乙缩醛混合均匀，然后加入三氟化硼乙醚溶液加热至65-78℃反应5-12h得到环合产物； 
（3）将步骤（2）的环合产物在浓盐酸溶液中进行加热80-100℃反应5-12h反应，脱磺酰基后，重结晶得到6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐。 
其中一种反应式如下： 
Figure BDA0000368044640000021
作为优选，所述的非极性溶剂与3,4-二氟苯乙胺的质量比为10～20:1；碱性催化剂与3,4-二氟苯乙胺的摩尔比为1-5:1；磺酰基化合物的非极性溶剂溶液浓度为1～3mol/L；磺酰基化合物与3,4-二氟苯乙胺的摩尔比为1-3:1；乙缩醛与N-(3,4-二氟苯乙基)-磺酰胺的摩尔比为10-20:1；三氟化硼乙醚与N-(3,4-二氟苯乙基)-磺酰胺的摩尔比3-7:1；浓盐酸用量与步骤（2）的环合产物的摩尔比为10～20:1。 
作为优选，所述的非极性溶剂是石油醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二 氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳其中一种。 
作为优选，所述的磺酰基化合物为苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、2,4,6-三甲基苯磺酰氯，优选为对甲苯磺酰氯。 
作为优选，所述的碱性催化剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、二乙胺、三乙胺、吡啶、醇钠、氢化钠、氢化钙或氢化钾其中一种。 
作为优选，所述的三氟化硼乙醚溶液浓度为85wt%-100wt%，更优选为90wt%-95wt%。 
所述的重结晶所用到的溶剂可以是乙醇、甲醇、异丙醇或者是混合醇类极性溶剂中的一种。 
本发明的有益效果： 
1、本发明方法解决了苯环上存在钝化基团时难以环合的问题，N-磺酰基的pictet-Spengler反应能制备传统方法无法制备的该化合物； 
2、本发明脱磺酰基保护和成盐酸盐为一步反应，减少了操作步骤； 
3、本发明对设备及反应条件，要求相对较低，操作简单，反应条件温和，适合工业化大规模生产； 
4、本发明所用的原材料及试剂，采用原料易得，价格便宜，产品成本相对较低。 
附图说明
图1为实施例1制备的6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的HPLC谱图； 
图2为实施例1制备的6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的1HNMR谱图。 
具体实施方式
实施例1 
步骤1干燥的1L三口瓶中，加入16.55g3,4-二氟苯乙胺，11.3g三乙胺和250mL二氯甲烷。将反应化合物冷却到0℃，将19.1g对甲苯磺酰氯溶于100mL二氯甲烷溶液，再将其滴加到二氟苯乙胺溶液中，滴加完毕，反应1h，然后撤掉冰浴，在室温下反应5h，加入200mL1N的盐酸淬灭反应，分液，有机相分别用200mL1N的盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得白色固体产物30g。 
步骤2氮气保护下，在250mL圆底瓶中加入8.41g上述产物和50mL乙缩醛，搅拌均匀后加入9.9mL三氟化硼乙醚。反应化合物65℃反应5h，控制原料反应完全，冷却，加100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，有机相用100mL饱和碳酸氢钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得粗产品25g。 
步骤3将上述化合物25g投入250mL的三口烧瓶中，加入浓盐酸62.5mL，80℃加热反应5h，降至室温，用二氯甲烷萃取，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干，粗品用乙醇重结晶，得产品20g。(谱图见说明书附图图1和图2) 
图1HPLC谱图分析结果如下， 
Figure DEST_PATH_GDA0000393205820000041
从图中可以看出本发明制得的6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐其纯度达到99.67%。 
从图21HNMR图谱（500mHZ，MeOD)分析可得：δ：1.66-1.88（3H,CH3)、 3.03-3.14（2H,NHCH2)、3.39-3.59(2H,ArCH2)、4.57-4.61(1H,CH)、7.17-7.31(2H,Ar）。 
实施例2 
步骤1干燥的1L三口瓶中，加入16.55g3,4-二氟苯乙胺，55.8g碳酸钠和250mL甲苯。反应化合物冷却到10℃，将57.3g对甲苯磺酰氯溶于100mL甲苯溶液中，再将其滴加到二氟苯乙胺溶液中，滴加完毕，反应5h，然后撤掉冰浴，在室温下反应12h，加入200mL1N的盐酸淬灭反应，分液，有机相分别用200mL1N的盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得白色固体产物29.8g。 
步骤2氮气保护下，在250mL圆底瓶中加入8.41g上述产物和50mL乙缩醛，搅拌均匀后加入浓度为85%的三氟化硼乙醚溶液27g。反应化合物78℃反应5h，中控至原料反应完全，冷却，加100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，有机相用100mL饱和碳酸氢钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得粗产品26g。 
步骤3将上述化合物26g投入250mL的三口烧瓶中，加入浓盐酸125mL，80℃加热反应5h，降至室温，用二氯甲烷萃取，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干，粗品用甲醇重结晶，得产品21g。 
实施例3 
步骤1干燥的1L三口瓶中，加入16.55g3,4-二氟苯乙胺，15.41g碳酸钾和250mL二氯甲烷。反应化合物冷却到5℃，将17.7g苯磺酰氯溶于100mL二氯甲烷溶液中，再将其滴加到二氟苯乙胺溶液中，滴加完毕，反应3h，然后撤掉冰浴，在室温下反应9h，加入200mL1N的盐酸淬灭反应，分液，有机相分别用200mL1N的盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥，浓缩，抽干得白色固体产物31.5g。 
步骤2氮气保护下，在250mL圆底瓶中加入8.41g上述产物和38mL乙缩醛，搅拌均匀后加入浓度为90%的三氟化硼乙醚溶液18g。反应化合物72℃反应7h，中控至原料反应完全，冷却，加100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，有机相用100mL饱和碳酸氢钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得粗产品28g。 
步骤3将上述化合物28g投入250mL的三口烧瓶中，加入浓盐酸125mL，100℃加热12h，降至室温，用二氯甲烷萃取，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干，粗品用乙醇重结晶，得产品22.2g。 
实施例4 
步骤1干燥的1L三口瓶中，加入16.55g3,4-二氟苯乙胺，11.8g碳酸钠和250mL石油醚。反应化合物冷却到5℃，将26g对三氟甲基苯磺酰氯溶于100mL石油醚溶液，再将其滴加到二氟苯乙胺溶液中，滴加完毕，反应3h，然后撤掉冰浴，在室温下反应9h，加入200mL1N的盐酸淬灭反应，分液，有机相分别用200mL1N的盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得白色固体产物31.4g。 
步骤2氮气保护下，在250mL圆底瓶中加入8.41g上述产物和76mL乙缩醛，搅拌均匀后加入质量分数为95%的三氟化硼乙醚溶液17g。反应化合物72℃反应12h，中控至原料反应完全，冷却，加100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，有机相用100mL饱和碳酸氢钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得粗产品27.3g。 
步骤3将上述化合物27.3g投入250mL的三口烧瓶中，加入浓盐酸100mL，100℃加热12h，降至室温，用二氯甲烷萃取，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓 缩，抽干，粗品用异丙醇重结晶，得产品22.8g。 
对比实施例 
将实施例4步骤3中盐酸加入量改为50mL，其他条件不变，最终得产品15g。 
实施例5 
步骤1干燥的1L三口瓶中，加入16.55g3,4-二氟苯乙胺，22.6g三乙胺和250mL石油醚。反应化合物冷却到5℃，将38.2g对甲苯磺酰氯溶于100mL石油醚溶液，再将其滴加到二氟苯乙胺溶液中，滴加完毕，反应3h，然后撤掉冰浴，在室温下反应9h，加入200mL1N的盐酸淬灭反应，分液，有机相分别用200mL1N的盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得白色固体产物31.5g。 
步骤2氮气保护下，在250mL圆底瓶中加入8.41g上述产物和60mL乙缩醛，搅拌均匀后加入浓度为90%的三氟化硼乙醚溶液30g。反应化合物78℃反应8h，中控至原料反应完全，冷却，加100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，有机相用100mL饱和碳酸氢钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得粗产品27.9g。 
步骤3将上述化合物27.9g投入250mL的三口烧瓶中，加入浓盐酸100mL，90℃加热8h，降至室温，用二氯甲烷萃取，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干，粗品用乙醇重结晶，得产品23.8g。 
实施例6 
步骤1干燥的1L三口瓶中，加入16.55g3,4-二氟苯乙胺，22.6g三乙胺和250mL二氯乙烷。反应化合物冷却到0℃，将19.1g对甲苯磺酰氯溶于100mL二氯乙烷溶液，再将其滴加到二氟苯乙胺溶液中，滴加完毕，反应3h，然后撤掉冰浴，在室温下反应9h，加入200mL1N的盐酸淬灭反应，分液，有机相分 别用200mL1N的盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得白色固体产物31.4g。 
步骤2氮气保护下，在250mL圆底瓶中加入8.5g上述产物和50mL乙缩醛，搅拌均匀后加入浓度为92%的三氟化硼乙醚溶液20g。反应化合物78℃反应7h，中控至原料反应完全，冷却，加100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，有机相用100mL饱和碳酸氢钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得粗产品27.8g。 
步骤3同实施例5步骤3。 
实施例7 
步骤1干燥的1L三口瓶中，加入16.55g3,4-二氟苯乙胺，22.6g三乙胺和250mL苯。反应化合物冷却到0℃，将21.9g2,4,6-三甲基苯磺酰氯溶于100mL苯溶液，再将其滴加到二氟苯乙胺溶液中，滴加完毕，反应3h，然后撤掉冰浴，在室温下反应10h，加入200mL1N的盐酸淬灭反应，分液，有机相分别用200mL1N的盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得白色固体产物31.0g。 
步骤2氮气保护下，在250mL圆底瓶中加入8.5g上述产物和50mL乙缩醛，搅拌均匀后加入浓度为95%的三氟化硼乙醚溶液11.2g。反应化合物75℃反应7h，中控至原料反应完全，冷却，加100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，有机相用100mL饱和碳酸氢钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得粗产品27.7g。 
步骤3同实施例5步骤3。 
实施例8 
步骤1干燥的1L三口瓶中，加入16.55g3,4-二氟苯乙胺，11.3g二乙胺和 250mL二氯甲烷。反应化合物冷却到0℃，将19.1g对甲苯磺酰氯在100mL二氯甲烷溶液，再将其滴加到二氟苯乙胺溶液中，滴加完毕，反应3h，然后撤掉冰浴，在室温下反应12h，加入200mL1N的盐酸淬灭反应，分液，有机相分别用200mL1N的盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得白色固体产物30克。 
步骤2氮气保护下，在250mL圆底瓶中加入8.41g上述产物和75mL乙缩醛，搅拌均匀后加入9.9mL三氟化硼乙醚。反应化合物65℃反应5h，中控至原料反应完全，冷却，加100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，有机相用100mL饱和碳酸氢钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得粗产品28g。 
步骤3同实施例5步骤3。 

Claims (8)

1.一种6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，按下述反应制备：
（1）3,4-二氟苯乙胺在非极性溶剂中，在碱性催化剂存在下，于0-10℃滴加磺酰基化合物的非极性溶剂溶液，滴加完毕继续在0-10℃反应1-5h，升至室温下反应5-12h，然后进行淬灭反应，得到N-(3,4-二氟苯乙基)-磺酰胺；
（2）在N2保护下，再将上述到得到化合物N-(3,4-二氟苯乙基)-磺酰胺和乙缩醛混合均匀，然后加入三氟化硼乙醚溶液加热至65-78℃反应5-12h得到环合产物；
（3）将步骤（2）的环合产物在浓盐酸溶液中进行加热80-100℃反应5-12h反应，脱磺酰基后，重结晶得到6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的非极性溶剂与3,4-二氟苯乙胺的质量比为10～20:1；碱性催化剂与3,4-二氟苯乙胺的摩尔比为1-5:1；磺酰基化合物的非极性溶剂溶液浓度为1～3mol/L;磺酰基化合物与3,4-二氟苯乙胺的摩尔比为1-3:1；乙缩醛与N-(3,4-二氟苯乙基)-磺酰胺的摩尔比为10-20:1；三氟化硼乙醚与N-(3,4-二氟苯乙基)-磺酰胺的摩尔比3-7:13～6:1；浓盐酸用量与步骤（2）的环合产物的摩尔比为10～20：1。
3.根据权利要求1所述的所述的磺酰基化合物为苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯或2,4,6-三甲基苯磺酰氯中的一种。
4.根据权利要求1所述的6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述的非极性溶剂是石油醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳其中一种。
5.根据权利要求1所述的6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述的碱性催化剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、二乙胺、三乙胺、吡啶、醇钠、氢化钠、氢化钙或氢化钾其中一种。
6.根据权利要求1所述的6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述的三氟化硼乙醚溶液的浓度为85wt%-100wt%。
7.根据权利要求1所述的6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述的三氟化硼乙醚溶液的浓度为90wt%-95wt%。
8.根据权利要求1所述的6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述的重结晶所用到的溶剂可以是乙醇、甲醇、异丙醇或者是混合醇类极性溶剂。
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