CN111057003A - 一种立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉的合成方法，该方法包括：以2,4‑二氯苯甲醛为起始物料，通过硝醇缩合消去、还原、氨基保护、环合、脱保护等反应得到5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉。该合成方法不仅避免了使用昂贵原料，而且工艺路线简单、原料易得、条件温和、生产成本有效降低，适合放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术，尤其涉及一种立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法。
背景技术
立他司特lifitegrast是由SAR code Bioscience设计开发的用于治疗干眼病的药物。2016年7月11日FDA批准该药上市并用于眼泪的数量不足或者质量差导致的眼部干燥的综合症，是一种新的细胞间黏附因子的抑制剂，可以通过阻断细胞间黏附分子-1和整合素蛋白淋巴细胞功能相关抗原-1之间的结合起效。其他类似药物只有环孢素，在不久的将来其临床应用会更加广泛。
结构式如下：
5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉是立他司特的一种重要中间体，其结构式如下：
已经报道的该中间体的制备方法有以下两种：
方法一(专利：CN201380048592.8)：
此方法以3,5-二氯苯甲醛为起始原料，在乙醇中和二乙氧基乙胺发生醛胺缩合反应以94％的收率得到化合物B。然后在95～98％的浓硫酸中，控温120～125℃反应，以75％的收率得到化合物C。最后化合物C在甲醇体系中，经过二氧化铂催化氢化得到还原产物，收率86％。此合成路线虽收率较高，但起始物料3,5-二氯苯甲醛、2,2-二乙氧基乙胺价格昂贵，使用贵金属二氧化铂作为催化剂，总体成本较高，高温下使用浓硫酸以及氢化反应安全风险较高，不适宜工业化生产。
方法二(专利：US8367701)：
此方法以3,5-二氯苯甲醛为起始原料，与2-氯乙胺盐酸盐发生还原胺化反应得到N-(2-氯乙基)-3,5-二氯苄胺盐酸盐，收率35％。N-(2-氯乙基)-3,5-二氯苄胺盐酸盐在185℃，用无水氯化铝和氯化铵催化下傅克反应分子内关环得到目标化合物，收率91％。此路线虽合成路线简单，但第一步反应收率较低，总体成本较高且傅克反应温度很高，不适宜工业化生产。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本发明提供了一种立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，不仅避免了使用昂贵原料，工艺路线简单、原料易得、条件温和、生产成本有效降低，适合放大生产。
具体地说，本发明提供了一种立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，该方法包括以下步骤：
1)在碱存在条件下，2,4-二氯苯甲醛与硝基甲烷发生硝醇缩合消去反应，得到化合物3；
2)将步骤1)得到的化合物3进行还原反应，得到化合物4；
3)化合物4与氨基保护试剂进行氨基保护反应，得到化合物5；
4)化合物5与多聚甲醛进行环合反应，得到化合物6；
5)化合物6经脱保护反应，得到化合物7，即5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉；
这里，化合物5和化合物6中的取代基R为氨基保护基。
在上述的合成方法中，化合物5、化合物6中的取代基R可以为乙酰基、三氟乙酰基、苄基、三苯甲基、苄氧羰基、芴甲氧羰酰基、或叔丁氧羰基；优选地，R为乙酰基、或三氟乙酰基；相应地，所述步骤3)中的氨基保护反应所采用的氨基保护试剂可以为乙酰氯、乙酸酐、三氟乙酰氯、三氟乙酸酐、氯苄、溴苄、三苯基氯甲烷、苄氧甲酰氯、芴甲氧羰酰氯、叔丁氧甲酰氯、或叔丁氧甲酸酐；优选地，为乙酰氯、乙酸酐、三氟乙酰氯、或三氟乙酸酐。
在上述的合成方法中，步骤1)中所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基硅胺锂、六甲基硅胺钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙烯二胺中的一种或多种；优选地，选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺中的一种或多种。
在上述的合成方法中，步骤1)的硝醇缩合反应和消去反应是在有机溶剂1中进行的，所述的有机溶剂1选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选地，选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、和N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
在上述的合成方法中，步骤1)中的所述硝醇缩合消去反应的反应温度为10℃～140℃。优选地，反应温度为80℃～120℃。
在上述的合成方法中，步骤1)中2,4-二氯苯甲醛:硝基甲烷:碱的摩尔比为1:(1.1～5.0):(1.2～3.0)，优选1:(1.5～2.5):(1.2～2.0)。
在上述的合成方法中，步骤2)所述还原反应是在还原剂存在下进行的，所述还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、和氢气/钯碳体系中的一种或多种，优选地，为氢化铝锂、或硼氢化锂。
在上述的合成方法中，步骤2)所述还原反应是在有机溶剂2中进行的，所述有机溶剂2选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、氯仿和1,4-二氧六环中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃、或1,4-二氧六环。
在上述的合成方法中，步骤2)所述还原反应的反应温度为-30℃～100℃。优选-10℃～10℃。
在上述的合成方法中，步骤2)中化合物3与还原剂的摩尔比为1:(1.5～4.0)，优选1:(2.0～3.0)。
在上述的合成方法中，步骤3)中所述氨基保护反应是在碱2存在下进行的，所述的碱2选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种；优选为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和三乙胺中的一种。
在上述的合成方法中，步骤3)是在溶剂3中进行的，所述溶剂3选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、水、乙腈、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和四氢呋喃中的一种。
在上述的合成方法中，步骤3)中氨基保护反应的反应温度为0℃～80℃。更优选0℃～30℃。
在上述的合成方法中，步骤3)中化合物4:氨基保护试剂:碱2的摩尔比为1:(1.0～3.0):(1.5～5.0)，优选为1:(1.1～1.5):(2.0～3.0)。
在上述的合成方法中，步骤4)的环合反应是在溶剂4中进行的，所述溶剂4选自冰醋酸、甲酸和三氟乙酸中的一种或多种。
在上述的合成方法中，步骤4)的环合反应是在酸中进行的，所述的酸选自硫酸、硝酸、盐酸和氢溴酸中的一种或多种，优选硫酸。
在上述的合成方法中，步骤4)所述的多聚甲醛为(CHO)n，这里，n可以为3。
在上述的合成方法中，步骤4)中环合反应的反应温度为0℃～50℃。优选地，为10℃～30℃。
在上述的合成方法中，步骤4)中化合物5:多聚甲醛:酸的摩尔比为1:(2.0～10.0):(5.0～30.0)，优选为1:(3.0～6.0):(10.0～20.0)。
在上述的合成方法中，步骤5)中所述脱保护反应是在脱保护试剂存在下进行的，所述脱保护试剂为酸、碱或氢气/钯碳，这里所述的酸可以为盐酸，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。
在上述的合成方法中，步骤5)所述脱保护反应是在溶剂5中进行的，所述溶剂5选自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇水溶液、乙醇水溶液、四氢呋喃、氯仿、1,4-二氧六环中的一种或多种；优选为乙酸乙酯、或1,4-二氧六环。
在上述的合成方法中，步骤5)中脱保护反应的反应温度为0℃～80℃。优选为30℃～60℃。
在上述的合成方法中，步骤5)中化合物6与脱保护试剂的摩尔比为1:(2.0～20.0)，优选为1:(5.0～10.0)。
本发明公开了一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，该方法包括：以2,4-二氯苯甲醛为起始物料，通过硝醇缩合消去、还原、氨基保护、环合、脱保护等反应得到5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉。该合成方法不仅避免了使用昂贵原料，并且工艺路线简单、原料易得、条件温和、生产成本有效降低，适合放大生产。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书中所特别指出的结构来实现和获得。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
实施例中所用的主要原料、试剂及溶剂均为市售化学纯或分析纯产品，未经纯化直接使用。
HPLC的色谱条件如下：
色谱仪：Agilent 1260 II
色谱柱：Welch Ultimate XB-C18，4.6x 150mm，5μm
流动相A：0.1重量％H3PO4水溶液
流动相B：乙腈
流速：1.5mL/min
柱温：25℃
波长：215nm
稀释剂：20％乙腈
进样量：10μl
梯度洗脱程序：
实施例1
于四口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(1093.8mL),碳酸钾(51.8g，0.375mol),2,4-二氯苯甲醛(43.8g，0.25mol)，搅拌，缓慢滴加硝基甲烷(30.5g，0.5mol)，滴加完后升温至140℃，搅拌反应5h。TLC监测反应完全后，将反应液缓慢降温至10-20℃，大量固体析出，冷过滤，滤饼水洗至流出液呈中性，得白色固体，50～60℃鼓风干燥，得化合物3(43.8g,摩尔收率80.4％，HPLC纯度：99.3％)。
| 保留时间(min) | 类型 | 峰宽(min) | 峰面积 | 峰高 | 峰面积比％ |
| 2.753 | BB | 0.730 | 65.5202 | 9.0161 | 0.3058 |
| 4.162 | BB | 0.165 | 0.4704 | 0.1040 | 0.0022 |
| 5.508 | BB | 0.302 | 12.0522 | 2.6244 | 0.0562 |
| 6.703 | BB | 0.329 | 14.7864 | 3.1564 | 0.0690 |
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| 9.230 | BB | 0.272 | 0.6214 | 0.1024 | 0.0029 |
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| 12.639 | BB | 0.953 | 21277.6479 | 2714.0236 | 99.3049 |
| 26.035 | BB | 0.527 | 4.5095 | 0.3920 | 0.0210 |
| 和 | 21426.58 |
实施例2
于三口反应瓶中依次加入四氢呋喃(200mL)，氢化铝锂(15.2g,0.4mol)，密闭反应瓶，用氮气置换三次，冰浴降温至0-5℃；控温0-5℃滴加实施例1得到的化合物3的四氢呋喃溶液(化合物3，43.8g，0.2mol；四氢呋喃，200mL)。滴加完毕后，保温0-5℃反应12h。TLC监测反应完全，滴加饱和硫酸钠溶液(100mL)淬灭反应，过滤，滤液减压浓缩除去四氢呋喃，加乙酸乙酯(200mL)，水(100mL)，分液，水层TLC检测无产品，弃去，乙酸乙酯层用饱和食盐水(100mL)洗涤两次，有机相减压浓缩至干得棕黄色油状物即化合物4(34.7g,摩尔收率90.9％，HPLC纯度：95.4％)。
| 保留时间(min) | 类型 | 峰宽(min) | 峰面积 | 峰高 | 峰面积比％ |
| 7.026 | BV | 0.240 | 10.2133 | 2.3031 | 0.1692 |
| 7.134 | VB | 0.164 | 1.7366 | 0.4368 | 0.0288 |
| 7.598 | BB | 0.193 | 1.1996 | 0.2717 | 0.0199 |
| 7.814 | BB | 0.405 | 86.3473 | 20.2394 | 1.4308 |
| 9.780 | BV | 0.207 | 0.8745 | 0.1525 | 0.0145 |
| 9.999 | VB | 0.222 | 2.4778 | 0.4474 | 0.0411 |
| 11.618 | BB | 0.503 | 5758.1063 | 970.9118 | 95.4108 |
| 12.288 | BB | 0.289 | 1.0302 | 0.1640 | 0.0171 |
| 13.548 | BB | 0.225 | 0.7395 | 0.1184 | 0.0123 |
| 14.213 | BV | 0.515 | 167.5920 | 25.4825 | 2.7770 |
| 17.902 | BB | 0.467 | 1.5078 | 0.1160 | 0.0250 |
| 20.185 | BB | 0.228 | 1.2149 | 0.1759 | 0.0201 |
| 20.899 | BB | 0.387 | 2.0267 | 0.1964 | 0.0336 |
| 总 | 6035.07 |
实施例3
于三口瓶中依次加入实施例2得到的化合物4(34.7g,0.18mol)，二氯甲烷(175mL)，三乙胺(45.4g，0.45mol)，氮气置换三次，冰浴搅拌，降温至0～10℃；滴加乙酸酐(22.4g,0.22mol)，控制内温0～10℃，滴加完毕后，保温反应3～5小时，TLC监测反应完全后，加水100mL淬灭，分液，水相用50mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗涤2次(每次100mL)，收集有机相，浓缩至干，得白色固体，加石油醚(60mL)，室温下打浆1h，过滤，收集滤饼，45～55℃减压干燥得白色固体即化合物5(40.3g,摩尔收率95.1％)。
实施例4
三口瓶，依次加入冰醋酸(80mL)，用氮气置换三次，降温至0-10℃，控温小于30℃滴加硫酸(100mL)，冰浴搅拌，降温至10～15℃，搅拌30min，加入三聚甲醛(25.4g,0.85mol)，搅拌30min，加入实施例3得到的化合物5(40.3g，0.17mol)，控制内温15～25℃，反应12小时，TLC监控反应进程，反应完全后，将反应液转入预冷至0-5℃的水中淬灭，加乙酸乙酯(100mL)萃取，分液，乙酸乙酯层用饱和碳酸钠水溶液(100mL)洗一次，再用饱和食盐水洗2次(每次100mL)，减压浓缩至干得白色固体，加石油醚(40mL)打浆1h，过滤，于45～55℃减压干燥得白色固体即化合物6(25.5g,摩尔收率60.2％，HPLC纯度：98.7％)。
实施例5
单口瓶中加入实施例4得到的化合物6(25.5g,0.105mol)，乙酸乙酯(100mL)，滴加盐酸乙醇(50mL)，滴毕，升温至40-50℃反应3-5h,每0.5h取样监控反应进程，反应完全后，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)淋洗，收集固体，加入10％氢氧化钠水溶液(100mL)，升温至40-50℃反应3-5h，加入乙酸乙酯(100mL)提取，分液，水层再加入乙酸乙酯(50mL)提取，分液，合并乙酸乙酯层，加入无水硫酸钠(30g)干燥，过滤，乙酸乙酯层于45～55℃减压干燥得棕色油状物即化合物7(19.8g,摩尔收率93.8％，HPLC纯度：98.9％)。
| 保留时间(min) | 类型 | 峰宽(min) | 峰面积 | 峰高 | 峰面积比％ |
| 2.355 | BB | 0.197 | 2.1622 | 0.5373 | 0.0159 |
| 3.214 | BV | 0.419 | 13479.6547 | 1725.3163 | 98.8537 |
| 3.604 | VV | 0.100 | 32.6852 | 9.3663 | 0.2397 |
| 3.659 | VB | 0.150 | 53.9917 | 14.6439 | 0.3960 |
| 3.823 | BV | 0.092 | 1.9226 | 0.6482 | 0.0141 |
| 6.572 | BB | 0.690 | 65.5515 | 14.8557 | 0.4807 |
| 总 | 13635.97 |
对比例1(专利：CN201380048592.8)：
于三口瓶中加入无水乙醇(250mL)，加入3,5-二氯苯甲醛(50g，0.286mol)，搅拌溶解。溶清后，室温下缓慢滴加二乙氧基乙胺(45.7g，0.343mol)，滴加完后室温下反应8h。TLC监测反应完全后，于45℃减压至基本无液滴馏出，加入水(250mL)、二氯甲烷(200mL)，搅拌分液，水相加二氯甲烷(200mL)再萃取一次。合并二氯甲烷层，水洗两次(每次200mL)，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，于45℃减压至基本无液滴馏出，得化合物B(58.6g，0.202mol，摩尔收率70.68％)。
于三口瓶中加入化合物B(58.6g，0.202mol)，滴加98％的浓硫酸(300mL)，升温至120～125℃反应反应12h，TLC监测反应完全后，将反应液缓慢转入预冷的0-5℃冷水(1000mL)中，加入乙酸乙酯(200mL)提取，分液，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至弱碱性，再用饱和食盐水洗涤两次(每次100mL)，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，于45℃减压至基本无液滴馏出，得化合物C(22.1g，0.112mol，摩尔收率55.26％)。
于三口瓶中加入甲醇(100mL)，加入化合物C(22.1g，0.112mol)，加入二氧化铂(2.0g，8.807mmol)，用氮气置换两次，于70-80℃、20公斤压力下通入氢气反应6h。TLC监测反应完全后，将反应液于45℃减压至基本无液滴馏出，加入水(100mL)、乙酸乙酯(100mL)，搅拌分液，水相再用乙酸乙酯(50mL)，合并乙酸乙酯层，水洗两次(每次100mL)，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后，滴加盐酸乙醇(20mL)，过滤，乙酸乙酯(50mL)洗涤，于45℃减压干燥，得化合物D(18.2g，0.076mol，摩尔收率68.37％)
对比例2(专利：US8367701)：
于三口瓶中加入乙醇(250mL)，加入3,5-二氯苯甲醛(50g，0.286mol)，2-氯乙胺盐酸盐(39.8g，0.343mol)，室温下加入氰基硼氢化钠(25g，0.398mol)，反应12h。TLC监测反应完全后，于45℃减压至基本无液滴馏出，加入水(250mL)、二氯甲烷(200mL)，搅拌分液，水相加二氯甲烷(200mL)再萃取一次。合并二氯甲烷层，水洗两次(每次200mL)，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，于45℃减压至基本无液滴馏出，加入石油醚(100mL)打浆2h，过滤，于45℃减压干燥，得化合物N-(2-氯乙基)-3,5-二氯苄胺盐酸盐(19.8g，0.072mol，摩尔收率25.20％)。
于三口瓶中加入二氯甲烷(100mL)，加入N-(2-氯乙基)-3,5-二氯苄胺盐酸盐(19.8g，0.072mol)，无水氯化铝(28.8g，0.216mol)，氯化铵(7.7g，0.144mol)，氮气置换两次，升温至185℃反应8h。TLC监测反应完全后，用水洗两次(每次50mL)，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，于45℃减压至基本无液滴馏出，得5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(10.2g，0.050mol，摩尔收率70.10％)。
与对比例相比较，对比例1高温下使用浓硫酸以及氢化反应安全风险较高，而对比例2的傅克反应温度很高，相对而言本发明实施例反应条件较为温和，危险系数更低。而且对比例1摩尔总收率为26.71％，对比例2摩尔总收率为17.67％，收率均较低，而本发明实施例摩尔总收率为39.15％，相对而言收率要高，更有产业价值。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。
Claims (9)
1.一种立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
1)在碱存在条件下，2,4-二氯苯甲醛与硝基甲烷发生硝醇缩合消去反应，得到化合物3；
2)将步骤1)得到的化合物3进行还原反应，得到化合物4；
3)化合物4与氨基保护试剂进行氨基保护反应，得到化合物5；
4)化合物5与多聚甲醛进行环合反应，得到化合物6；
5)化合物6经脱保护反应，得到化合物7，即5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉；
在上述的合成方法中，化合物5、化合物6中的取代基R为氨基保护基，任选地，为乙酰基、三氟乙酰基、苄基、三苯甲基、苄氧羰基、芴甲氧羰酰基、或叔丁氧羰基；优选地，R为乙酰基、或三氟乙酰基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤1)中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基硅胺锂、六甲基硅胺钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和三乙烯二胺中的一种或多种；优选地，选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和三乙胺中的一种或多种；
任选地，步骤1)的所述硝醇缩合反应在有机溶剂1中进行；所述有机溶剂1选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选地，选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种；
任选地，所述步骤1)中的所述硝醇缩合消去反应的反应温度为10℃～140℃；优选地，反应温度为80℃～120℃；
任选地，步骤1)中2,4-二氯苯甲醛:硝基甲烷:碱的摩尔比为1:(1.1～5.0):(1.2～3.0)，优选地，为1:(1.5～2.5):(1.2～2.0)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤2)中的还原反应在还原剂存在下进行；这里，所述的还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢气/钯碳体系中的一种或多种；优选地，为氢化铝锂、或硼氢化锂；
任选地，步骤2)所述还原反应是在有机溶剂2中进行的，所述有机溶剂2选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、1,4-二氧六环中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃、或1,4-二氧六环；
任选地，步骤2)中还原反应的反应温度为-30℃～100℃；优选地，为-10℃～10℃；
任选地，步骤2)中化合物3与还原剂的摩尔比为1:(1.5～4.0)，优选为1:(2.0～3.0)。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤3)中的所述氨基保护反应在碱2存在下进行；这里，所述的碱2选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种；优选为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和三乙胺中的一种；
任选地，步骤3)是在溶剂3中进行的，所述溶剂3选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、水、乙腈、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和四氢呋喃中的一种；
任选地，步骤3)中氨基保护反应的反应温度为0℃～80℃；优选为0℃～30℃；
任选地，步骤3)中化合物4:氨基保护试剂:碱2的摩尔比为1:(1.0～3.0):(1.5～5.0)，优选为1:(1.1～1.5):(2.0～3.0)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤4)中的环合反应在溶剂4存在下进行；这里，所述溶剂4选自冰醋酸、甲酸、三氟乙酸中的一种或多种；
任选地，步骤4)的环合反应是在酸中进行的，所述酸选自硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸中的一种或多种；优选硫酸；
任选地，步骤4)中环合反应的反应温度为0℃至50℃；优选地，为10℃～30℃；
任选地，步骤4)中化合物5:多聚甲醛:酸的摩尔比为1:(2.0～10.0):(5.0～30.0)，优选为1:(3.0～6.0):(10.0～20.0)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的合成方法，其中，步骤5)中脱保护反应是在脱保护试剂存在下进行的，所述脱保护试剂为酸、碱或氢气/钯碳体系，这里所述的酸为盐酸，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的合成方法，其中，步骤5)所述脱保护反应是在溶剂5中进行的，所述溶剂5选自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇水溶液、乙醇水溶液、四氢呋喃、氯仿、1,4-二氧六环中的一种或多种；优选为乙酸乙酯、或1,4-二氧六环。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的合成方法，其中，所述步骤5)中脱保护反应的反应温度为0℃～80℃；优选为30℃～60℃。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的合成方法，其中，步骤5)中化合物6与脱保护反应所采用的脱保护试剂的摩尔比为1:(2.0～20.0)，优选为1:(5.0～10.0)。
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