CN112500343B - 5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法 - Google Patents

5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，属于医药中间体合成技术领域。本发明所述的方法包括以3,5‑二氯苯甲醛为原料，通过制备席夫碱、还原、关环及还原酸化反应得到5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐，总收率在60％以上。本发明避免了使用昂贵的原料，且工艺路线简单，条件温和，生产成本低，适合工业化生产。

Description

5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
Lifitegrast是一款用于改善成人干眼症的处方滴眼液，是由美国shire公司开发并获美国FDA批准上市。它是一种新型的细胞间黏附因子抑制剂，可结合白细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原-1，能抑制同源配体细胞间粘附因子-1的过量表达，因而可以作为一种有效的治疗干眼病的药物。5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉作为一种制备Lifitergrast的重要中间体，它的合成也受到了人们的广泛关注。
美国专利US7745460/8367701等公开了5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，反应方程式如下：
Figure BDA0002862276070000011
该方案中使用到氰基硼氢化钠作为还原剂，产生的废水中含有剧毒氰基离子，最后一步关环温度高且产生大量酸性废水，不利于工业化生产。
专利WO2014018748和中国专利CN104797574A公开5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，反应方程式如下：
Figure BDA0002862276070000012
该方案中以3,5-二氯苯甲醛为原料经过醛胺缩合反应、酸性条件关环反应及催化氢化得到目标产物，使用二氧化铂作为催化剂，成本高，且高温下浓硫酸关环反应产生大量的酸性废水，风险较高，不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，避免使用昂贵的原料，工艺路线简单，条件温和，生产成本低，适合工业化生产。
本发明所述的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)3,5-二氯苯甲醛与氨反应得到席夫碱化合物2，反应式如下：
Figure BDA0002862276070000021
(2)将化合物2进行还原反应，得到化合物3，反应式如下：
Figure BDA0002862276070000022
(3)将化合物3进行关环反应，得到化合物4，反应式如下：
Figure BDA0002862276070000023
(4)将化合物4进行还原反应，酸化得到化合物5，即5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，反应式如下：
Figure BDA0002862276070000024
其中优选的技术方案如下：
步骤(1)所述氨来源为25wt.％氨水或液氨中的一种或多种。
步骤(1)是在有机溶剂中进行的，所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或多种；优选的，选自乙醇、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
步骤(1)是制备席夫碱的反应，所述反应温度为0～70℃；优选的反应温度为10～50℃。
步骤(1)所述3,5-二氯苯甲醛与氨的摩尔比为1：(1.0～2.0)；优选的摩尔比为1：(1.1～1.5)。
步骤(2)所述还原反应是在还原剂存在下进行的，所述还原剂选自硼氢化钠、氢化铝锂或氢气/钯碳体系中的一种或多种；优选的还原剂为硼氢化钠或氢气/钯。
步骤(2)所述还原反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或丙酮中的一种或多种；优选的有机溶剂为甲醇或乙醇。
步骤(2)所述还原反应温度为10～50℃；优选的温度为10～30℃。
步骤(2)所述化合物2与还原剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)；优选的摩尔比为1：(3.0～5.0)。
步骤(2)所述还原反应中需加入路易斯酸，所述路易斯酸为无水氯化钙、无水氯化锂、无水氯化铁或无水氯化铜中的一种或多种；优选的，路易斯酸为无水氯化钙或无水氯化锂。
步骤(2)所述化合物2与路易斯酸的摩尔比为1：(0.1～2.0)，优选的摩尔比为1：(1.5～2.0)。
步骤(3)所述关环反应中所需的关环试剂是草酰氯、草酰氯单甲酯或草酰氯单乙酯中的一种或多种。
步骤(3)所述关环反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、甲苯或四氢呋喃中的一种或多种；优选的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃中的一种。
步骤(3)所述关环反应是在碱存在下进行的，所述碱为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或二异丙基乙胺中的一种或多种；优选的碱为三乙胺、碳酸氢钠或二异丙基乙胺中的一种。
步骤(3)所述关环反应中化合物3、关环试剂、碱的摩尔比为1：(1.0～3.0)：(1.0～5.0)；优选的摩尔比为1：(1.1～1.5)：(2.0～3.0)。
步骤(3)所述关环反应在酸存在下进行，所述酸为浓硫酸、浓盐酸或氢溴酸中的一种或多种；优选的酸为浓硫酸。
步骤(3)所述关环反应中化合物3与酸的质量比为1：(5～15)；优选1：(7～10)。
步骤(3)所述关环反应温度为0～50℃；优选10～30℃。
步骤(4)所述还原反应是在还原剂存在下进行的，所述还原剂选自硼氢化钠、氢化铝锂或氢气/钯碳体系中的一种或多种；优选的还原剂为硼氢化钠或氢气/钯。
步骤(4)所述还原反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或丙酮中的一种或多种；优选的有机溶剂为甲醇或乙醇。
步骤(4)所述还原反应温度为10～65℃；优选的还原反应温度为10～40℃。
步骤(4)所述还原反应中化合物4与还原剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)；优选的摩尔比为1：(3.0～4.0)。
步骤(4)所述还原反应中需加入路易斯酸，所述路易斯酸为无水氯化钙、无水氯化锂、无水氯化铁或无水氯化铜中的一种或多种。优选的路易斯酸为无水氯化钙或无水氯化锂。
步骤(4)所述还原反应中化合物4与路易斯酸的摩尔比为1：(0.1～2.0)，优选的摩尔比为1：(1.5～2.0)。
本发明的有益效果如下：
本发明公开了一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的制备方法，该方法包括以3,5-二氯苯甲醛为原料，通过制备席夫碱、还原、关环及还原酸化反应得到5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，总收率在60％以上。本发明避免了使用昂贵的原料，且工艺路线简单，条件温和，生产成本低，适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例1产品的液相色谱图。
图2是实施例2产品的液相色谱图。
图3是实施例3产品的液相色谱图。
图4是实施例4产品的液相色谱图。
图5是实施例5标准品的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
反应式如下：
Figure BDA0002862276070000041
将3,5-二氯苯甲醛(80g，0.457mol)置于1000ml四口烧瓶中，加入400mL乙醇，25～30℃条件下搅拌分散30min，随后滴加25％的氨水(96g，0.686mol)，滴加完毕后析出固体，25～30℃保温反应2.5h，过滤，得到类白色固体，45～50℃真空烘干得到化合物2(72g，摩尔收率90.5％，HPLC纯度97.58％)，HPLC数据见表1。
表1实施例1HPLC数据表
峰序号 保留时间(min) 相对峰面积(％) 峰面积 峰高
1 2.24 0.93 0.2317 4.57
2 2.407 0.2 0.05 0.67
3 2.74 0.21 0.0528 1.21
4 3.467 0.19 0.0467 0.7
5 9.127 0.89 0.223 6.72
6 9.297 97.58 24.3243 253
实施例2
反应式如下：
Figure BDA0002862276070000051
将化合物2(50g，0.287mol)置于1000ml四口烧瓶中，加入300mL无水甲醇，搅拌分散后加入无水氯化钙(47.8g，0.43mol)，控温低于40℃，20～25℃内分批加入硼氢化钠(54.3g，1.435mol)，体系控温25～30℃反应6h，反应完全后，用2N盐酸(200ml)调节pH＝3～4，加入甲苯(500ml)，搅拌20min静置分液，甲苯相中加入水(200ml)，搅拌20min静置分液，甲苯相减压蒸馏(P＝-0.095MPa，T＝30～110℃)至无液体流出，得到淡黄色油状物，即为化合物3(45g，摩尔收率89.1％，HPLC纯度99.81％)，HPLC数据见表2。
表2实施例2HPLC数据表
峰序号 保留时间(min) 相对峰面积(％) 峰面积 峰高
1 8.12 99.81 199.3186 1819.7
2 10.817 0.05 0.1009 0.86
3 12.157 0.04 0.0818 0.76
4 18.667 0.10 0.2057 2.13
实施例3
反应式如下：
Figure BDA0002862276070000052
将化合物3(40g，0.227mol)置于1000ml四口烧瓶中，加入200mL二氯甲烷，加入三乙胺(45.8g，0.454mol)，体系降温至5～10℃，称取草酰氯单甲酯(29.2g，0.238mol)，溶于100mL二氯甲烷中，当体系温度降至5～10℃时，开始滴加草酰氯单甲酯的二氯甲烷溶液，滴加过程中控温5～10℃，滴加完毕后于15～20℃反应3h，反应完全后，体系中加入水(200mL)，搅拌20min静置分液，水相用二氯甲烷(100mL)萃取一次，合并有机相，有机相中加入水(100mL)，搅拌20min静置分液，有机相减压蒸馏(P＝-0.095MPa，T＝20～40℃)至无液体流出，加入浓硫酸(150mL)，升温至35～40℃反应10h，反应完成后，将反应液转入预冷的冰水(0～5℃，500mL)中淬灭，加入乙酸乙酯(300mL)萃取，搅拌20min静置分液，乙酸乙酯相用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤一次，再用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤一次，分液，分出乙酸乙酯相，减压蒸馏(P＝-0.095MPa，T＝20～60℃)至无液体流出，加入正庚烷(200mL)分散，于15～20℃打浆1h，过滤，得到白色固体，45～50℃真空烘干得到化合物4(44.5g，摩尔收率85.2％，HPLC纯度98.66％)，HPLC数据见表3。
表3实施例3HPLC数据表
峰序号 保留时间(min) 相对峰面积(％) 峰面积 峰高
1 15.503 0.20 0.043 0.64
2 15.823 0.74 0.6715 5.68
3 17.267 0.40 0.1099 1.56
4 19.73 98.66 89.8768 1228.17
实施例4
反应式如下：
Figure BDA0002862276070000061
将关环化合物4(30g，0.130mol)置于500mL四口烧瓶中，加入200mL无水甲醇，搅拌分散后加入无水氯化钙(21.6g，0.195mol)，控温低于40℃，20～25℃内分批加入硼氢化钠(24.6g，0.65mol)，体系控温25～30℃反应8h，反应完全后，用2N盐酸(100mL)调节pH＝3～4，加入乙酸乙酯(150mL)，搅拌20min静置分液，乙酸乙酯中加入水(50mL)，搅拌20min静置分液，乙酸乙酯相中加入饱和氯化钠溶液(50mL)，搅拌20min静置分液，乙酸乙酯相降温至5～10℃，滴加浓盐酸(52g)，析出固体搅拌3.5h，过滤，得到类白色固体，即为化合物5(28g，摩尔收率90.3％，HPLC纯度99.52％)，HPLC数据见表4。
表4实施例4HPLC数据表
峰序号 保留时间(min) 相对峰面积(％) 峰面积 峰高
1 2.137 0.12 0.0516 1.04
2 2.55 99.52 41.8155 830.01
3 2.723 0.36 0.1521 3.63
实施例5
取化合物5标准品，即5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐标准品，进行HPLC检测，HPLC数据见表5。
表5实施例5HPLC数据表
峰序号 保留时间(min) 相对峰面积(％) 峰面积 峰高
1 2.123 0.08 0.0256 0.52
2 2.567 99.75 30.9177 620.72
3 2.727 0.16 0.0505 1.42
由实施例4和实施例5的HPLC谱图可以看出，本发明得到的产品的纯度与5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐标准品相比，相差不大，本发明完全可以代替现有技术中的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成。最重要的是本发明避免了使用昂贵的原料，且工艺路线简单，条件温和，生产成本低，不产生大量的酸性废水，适合工业化生产。
实施例中HPLC的色谱条件如下：
色谱仪：Thermo UItimate 3000
色谱柱：ECliseplus C18，4.6*50mm，3.5μm
流动相A：0.05％磷酸水溶液
流动相B：乙腈
流速：1.5ml/min
柱温：25℃
波长：215nm
稀释剂：纯乙腈
进样量：2μl
梯度洗脱程序：
T(min) B体积％(乙腈)
0 20
5 90
10 90
20 90
25 20
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (9)

1.一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）3,5-二氯苯甲醛与氨反应得到化合物2，反应式如下：
（2）将化合物2进行还原反应，得到化合物3，反应式如下：
（3）将化合物3进行关环反应，得到化合物4，反应式如下：
（4）将化合物4进行还原反应，酸化得到化合物5，即5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，反应式如下：
步骤（2）所述还原反应在还原剂存在下进行，所述还原剂为硼氢化钠；
步骤（2）所述还原反应中加入路易斯酸，所述路易斯酸为无水氯化钙；
步骤（3）所述关环反应先在碱和有机溶剂存在下进行，所述碱为三乙胺，所述有机溶剂为二氯甲烷；之后，再在酸存在下进行反应，所述酸为浓硫酸；
步骤（3）所述关环反应中的关环试剂是草酰氯单甲酯或草酰氯单乙酯中的一种或多种;
步骤（4）所述还原反应在还原剂存在下进行，所述还原剂为硼氢化钠；
步骤（4）所述还原反应中加入路易斯酸，所述路易斯酸为无水氯化钙。
2.根据权利要求1所述的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，
步骤（1）所述氨来源为25wt.%氨水或液氨中的一种或多种；
步骤（1）在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，
步骤（1）所述反应温度为0～70℃；
步骤（1）所述3,5-二氯苯甲醛与氨的摩尔比为1：（1.0～2.0）。
4.根据权利要求1所述的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，
步骤（2）所述还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或丙酮中的一种或多种。
5.根据权利要求1或4所述的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，
步骤（2）所述还原反应温度为10～50℃；
步骤（2）所述化合物2与还原剂的摩尔比为1：（1.0～5.0）；
步骤（2）所述化合物2与路易斯酸的摩尔比为1：（0.1～2.0）。
6.根据权利要求1所述的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，
步骤（3）所述关环反应中化合物3、关环试剂、碱的摩尔比为1：（1.0～3.0）：（1.0～5.0）。
7.根据权利要求6所述的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，
步骤（3）所述关环反应中化合物3与酸的质量比为1：（5～15）；
步骤（3）所述关环反应温度为0～50℃。
8.根据权利要求1所述的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，
步骤（4）所述还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或丙酮中的一种或多种。
9.根据权利要求1或8所述的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，
步骤（4）所述还原反应温度为10～65℃；
步骤（4）所述还原反应中化合物4与还原剂的摩尔比为1：（1.0～5.0）；
步骤（4）所述还原反应中化合物4与路易斯酸的摩尔比为1：（0.1～2.0）。
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