CN103373982A - 一种2-噻吩乙胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的2-噻吩乙胺的制备方法，该方法是以2-活化的噻吩与N-（保护基）-氮丙啶为起始原料，通过加成反应生成N-（保护基）-2-噻吩乙胺，再进一步脱保护基生成2-噻吩乙胺。本发明大大降低了生产成本，反应条件温和，工艺简单，污染小，有利于实现工业化生产，无需使用还原剂，避免了昂贵或剧毒物质的使用，大大减少了对环境的污染。

Description

一种2-噻吩乙胺的合成方法
技术领域
本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及一种2-噻吩乙胺的制备方法。
背景技术
2-噻吩乙胺是降血脂药、血小板凝集抑制剂、心血管舒张药、5-脂氧合酶抑制剂和多种抗菌药等生物活性药物的中间体，主要用于合成心脑血管疾病的重要药物盐酸噻氯吡啶和硫酸氢氯吡格雷。随着下游药物不断开发，2-噻吩乙胺成为备受关注的精细化工中间体。目前，已知的2-噻吩乙胺的工业化或具有工业化应用前景的主要有四条路线：硝基甲烷法、氯乙酸异丙酯法、2-噻吩乙腈法和环氧乙烷法。
硝基甲烷法是两步还原2-硝基噻吩制备2-噻吩乙烷的方法，由噻吩与DMF在三氯氧磷存在下得到2-噻吩甲醛，再由2-噻吩甲醛与硝基甲甲烷制备2-硝基噻吩乙烯，最后以各种还原剂还原2-(硝基)噻吩乙烯为2-噻吩乙胺。(2—噻吩乙胺的合成，王海棠，余金涛等，武汉化工学院学报，2002，24(3):14-16)。该法所用还原剂存在毒性大、易挥发或价格昂贵、用量大等缺点，而且工艺冗长、反应时间长。
氯乙酸异丙酯法是以DMF和噻吩在三氯氧磷存在下反应得到2-噻吩甲醛，氯乙酸和异丙醇酯化得到氯乙酸异丙酯，2-噻吩甲醛与氯乙酸异丙酯发生Darzens反应得到2-噻吩乙醛，再与盐酸羟胺反应得到得到2-噻吩乙醛肟，2-噻吩乙醛肟还原得到2-噻吩乙胺(2-噻吩乙胺的合成，徐宝财，温彬宇，王洪钟，精细化工，2001，1(1):53-55)。这种方法反应条件比较苛刻，还原剂和催化剂价格贵，收率与第一条路线相比较低，不适合工业化生产。
2-噻吩乙腈法是以噻吩为原料合成2-氯甲基噻吩，然后与氰化纳进行反应得到2-噻吩乙腈，再还原制备2-噻吩乙胺(Sulfur Analogs of Isoquinolines.IV.The Pictet-Gams Reaction andAttempts to Prepare Analogs of Papaverine，Werner Herz,Lin Tsai，Journal of the AmericanChemical Society，1955，77，3529-3533)。此方法需用到剧毒的氰化纳，环境污染较大，且还原剂用量大，成本高。
公开号为CN1341598的中国专利文献公开了一种以2-噻吩甲醛为原料经催化加氢合成2-噻吩乙胺的方法。然而该方法催化加氢所用催化剂价格昂贵，且不能重复使用，限制了其工业化应。
公开号为CN101885720的中国专利文献公开了一种环氧乙烷法制备2-噻吩乙胺，以噻吩为原料，先制备中间体2-溴噻吩，再与镁屑生成2-噻吩镁溴格氏试剂，再与环氧乙烷作用生成2-噻吩乙醇，然后经过酯化、氨解制得2-噻吩乙胺。此方法需要使用剧毒的环氧乙烷对工人健康和环境的危害非常巨大，事故的风险也很高，且环氧乙烷在工业生产上使用成本很高。此外，如公开号为CN102093333，CN102020631，CN101885770的中国专利文献及美国专利US4458086，US4970325等都有路线较长，不易操作，有些还有剧毒物的使用，以及收率低等缺点，这些都限制了在工业大生产上的应用。
本发明前期研究成果申请号为201110357618X的中国专利文献中，提供了一种以2-活化的噻吩和N-（磷酸酯）-氮丙啶为原料，先制备中间体N-（磷酸酯）-2-噻吩乙胺，再经过水解碱化后，萃取得产品2-噻吩乙胺的方法，但是N-（磷酸酯）-2-噻吩乙胺价格相对较高，不适于大规模工业化生产。
发明内容
本发明针对现有技术不足，提供一种工艺简单，成本低廉，操作安全，适用于工业化生产2-噻吩乙胺的制备方法。
本发明以2-活化的噻吩和N-（保护基）-氮丙啶为原料，先制备中间体N-（保护基）-2-噻吩乙胺，再经过水解碱化后，萃取得产品2-噻吩乙胺。
本发明的具体技术方案如下：
一种2-噻吩乙胺的合成方法，其特点是，其步骤如下：
（1）N-（保护基）-2-噻吩乙胺的制备：将2-活化的噻吩与N-（保护基）-氮丙啶在无水非质子性溶剂中进行加成反应，待反应结束后，加水终止反应，用有机溶剂萃取，干燥浓缩得到N-（保护基）-2-噻吩乙胺；
（2）2-噻吩乙胺的制备：将N-（保护基）-2-噻吩乙胺经过水解，碱化后，萃取得产品2-噻吩乙胺。
以上所述的2-噻吩乙胺的合成方法的一种反应方程式如下：
Figure BDA00003054842300021
Figure BDA00003054842300031
Figure BDA00003054842300032
在以上所述的2-噻吩乙胺的合成方法技术方案中：
步骤（1）所述的2-活化的噻吩，其化学结构式如下：
Figure BDA00003054842300033
其中，M为金属离子或金属离子的盐，优选镁溴离子、镁氯离子、锂离子、钠离子、锌氯离子中的任意一种；
步骤（1）所述的N-（保护基）-氮丙啶,其化学结构式如下:
Figure BDA00003054842300034
Y为N-保护基，代表
Figure BDA00003054842300035
Figure BDA00003054842300036
或PG（Protecting Group）,其中R1或R2代表C1-C6的饱和或不饱和烷烃基、C4-C6的饱和环烷烃基或者芳香烃基，所述芳香烃基为含有0-3个取代基为C1-C6的饱和烷烃基的芳香基，所述芳香基为苯基、萘基或者含N、S、O中的任意一种或两种的五元或六元杂环芳香基；优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基（Boc）、环己烷基、苯基、苄基（Cbz）、吡啶基中的任意一种。
PG为烷氧羰基类和烷基类的氨基保护基，其中，烷氧羰基类氨基保护基优选烯丙氧羰基（Alloc），三氯乙氧羰基（Teoc），笏甲氧羰基（Fmoc）中的任意一种；烷基类氨基保护基优选三苯甲基（Trt），2,4-二甲氧基苄基（Dmb），对甲氧基苄基（PMB），苄基（Bn）中的任意一种。
步骤（1）所述的2-活化的噻吩与N-（保护基）-氮丙啶的摩尔比为0.5-5:1，进一步优选为1-3:1。
步骤（1）所述加成反应的温度范围为-60-100℃，进一步优选为-30-60℃。
步骤（1）所述的无水非质子性溶剂可以为几种溶剂的混合物，其混合比例可以按需要任意调配，优选为甲苯和四氢呋喃组成的混合溶剂，且在该混合溶剂中，甲苯与四氢呋喃的质量比优选为1:1-10，进一步优选为1:2。
步骤（1）中，2-金属活化的噻吩和N-（保护基）-氮丙啶可以按需要以任意顺序添加。
步骤（2）中，脱保护基反应可以采用催化氢化反应、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（DDQ）氧化反应或者在酸或碱的水溶液中进行水解反应，所述酸或碱是指有机酸、有机碱、无机酸或无机碱，其中有机酸或无机酸选自甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸，甲基磺酸，盐酸，硫酸，醋酸，三氟醋酸中的任意一种或几种的组合，有机碱或无机碱选自吡啶，三乙胺，氢氧化钠，碳酸钾中的任意一种或几种的组合；N-（保护基）-2-噻吩乙胺与酸、碱的摩尔比为1:3-50。
其中，催化氢化和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（DDQ）氧化的反应条件为本领域技术人员所熟知的条件，如催化氢化可采用以钯/碳为催化剂，室温下常压通氢气；DDQ氧化可以为以氯仿为溶剂，向底物中加入DDQ回流12小时。
[0018]步骤（2）中，N-（保护基）-2-噻吩乙胺与酸或碱的摩尔比为1:3-50，进一步优选为1:4-10。
步骤（2）中，水解反应的温度范围为0-150℃，进一步优选为60-100℃。
步骤（2）中，碱化时，将水溶液的pH值调至大于7，进一步优选为大于12。
本发明采用的原料N-（保护基）-氮丙啶可以通过以下方法为例制备：
将乙醇胺与氯化亚砜在浓盐酸存在下或通HCl气体条件下反应生成得到氯乙胺盐酸盐，将氯乙胺盐酸盐进一步与氨基保护基化合物和碱的混合溶液反应生成N-（保护基）-氯乙胺。所得N-（保护基）-氯乙胺在碱性条件下环合生成N-（保护基）-氮丙啶。氨基保护基化合物为本领域技术人员熟知的化合物。
本发明采用原料2-金属活化的噻吩为2-噻吩金属化试剂时，可通过以下方法为例制备：a．格氏试剂的制备：噻吩与溴化试剂反应生成2-溴噻吩，再与镁屑反应，生成格氏试剂，直接用于下步反应。
或者b．锂试剂的制备：将噻吩加入n-丁基锂，搅拌，生成2-噻吩锂，直接用于下步反应。
或者c．钠试剂的制备：将金属钠在甲苯中回流，冷却至室温，然后加入到噻吩中，生成2-噻吩钠，直接用于下步反应。
现有技术相比，本发明具有以下优点：
（1）以廉价易得的噻吩为原料，以成本相对较低的N-（保护基）-氮丙啶替代价格较高的N-（磷酸酯）-氮丙啶，经加成、脱保护两步反应制得产品，大大降低了生产成本。
（2）无需使用还原剂，避免了昂贵或剧毒物质的使用，大大减少了对环境的污染，保护了操作工人的健康，增加了生产的安全性。
（3）反应条件温和，工艺简单，污染小，有利于实现工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体工艺步骤，但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1.N-（乙氧羰基）-氮丙啶的制备
（1）将2-氯乙胺盐酸盐23.2g（0.2mol）悬浮于200ml二氯甲烷中，冷却至0℃以下；
（2）将氯甲酸乙酯21.7g（0.2mol）和三乙胺40.4g（0.4mol）的混合溶液，充分搅拌，降温至0℃以下，然后加入到（1）的混合溶液中；
（3）在0℃下继续搅拌1小时；
（4）过滤，滤饼用甲苯洗涤；
（5）滤液用30ml冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干得到N-（2-氯乙基）甲酸乙酯24.2g（收率80%）；
（6）甲苯100ml，N-（2-氯乙基）甲酸乙酯7.575g（50mmol），氢氧化钠粉末2g，碳酸钾粉末10g，四丁基硫酸氢铵0.2g（0.5mmol），室温下强烈搅拌4小时；
（7）过滤，滤饼用50ml甲苯洗涤；
（8）滤液浓缩，减压蒸馏得到无色油状N-（乙氧羰基）-氮丙啶9.2g（收率80%）。
实施例2N-（对甲苯羰基）-氮丙啶的制备
（1）将2-氯乙胺盐酸盐23.2g（0.2mol）悬浮于200ml二氯甲烷中，冷却至0℃以下；
（2）将对甲苯酰氯21.7g（0.2mol）和三乙胺40.4g（0.4mol）的混合溶液，充分搅拌，降温至0℃以下，然后加入到（1）的混合溶液中；
（3）在0℃下继续搅拌1小时；
（4）过滤，滤饼用甲苯洗涤；
（5）滤液用30ml冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干。与甲苯100ml，氢氧化钠粉末2g，碳酸钾粉末10g，四丁基硫酸氢铵0.2g（0.5mmol），室温下强烈搅拌4小时；
（7）过滤，滤饼用50ml甲苯洗涤；
（8）滤液浓缩，减压蒸馏得到无色油状N-（对甲苯羰基）-氮丙啶9.2g（收率80%）。
参照实施例1或实施例2所述方法，可制备得到如表1所示的N-（保护基）-氮丙啶：
表1反应条件
实施例3.2-噻吩金属化试剂的制备
a.格氏试剂的制备：
（1）2-溴噻吩的制备:有机溶剂存在下，往噻吩中滴加溴化剂，控制反应温度为-10～10℃，滴加完后保温反应2-6小时，分层，脱溶，再减压蒸馆收集45-47℃/1.73Kpa馏分得产物;所述的有机溶剂选自冰乙酸、四氯化碳、二氧乙烷、甲苯或乙腈；所述的溴化剂为N-琥珀酰亚胺、吡啶氢溴酸盐、溴素或氢溴酸中的一种或多种;物质的摩尔比为：噻吩：溴化剂=1:2-3.0;
（2）2-噻吩镁溴的制备：取2-溴噻吩与镁屑在无水溶剂中发生格氏反应制备。
或者b.2-锂噻吩的制备：
（1）室温下，将228mg（27mmol）噻吩和315mg（2.7mmol）四甲基乙二胺加入到3ml乙醚中；
（2）然后2分钟内，立即加入1.1ml（2.7mmol）丁基锂（2.5M的环己烷溶液）；
（3）室温下继续搅拌30分钟得到2-锂噻吩。
或者c．2-钠噻吩的制备：将噻吩降温至0℃，加入1当量的金属钠，搅拌30分钟得到2-钠噻吩。
实施例4 N-（保护基）-2-噻吩乙胺的制备
（1）将N-（保护基）-氮丙啶溶于无水非质子性溶剂中，降温至温度范围-60～100℃
（2）控制滴加2-活化的噻吩至（1）中，保持温度在-30～60℃，搅拌至反应结束；
（3）加水终止反应；
（4）水相用有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品N-（乙氧羰基）-2-噻吩乙胺。
其中N-（乙氧羰基）-2-噻吩乙胺的图谱如下：1HNMR(CDCl3):1.31(t,3H),2.97-3.08(m,5H),4.02(dq,2H),6.76(m,1H),6.91(m,1H),7.12(m,1H)。
选用如表2所示条件进行制备。
表2反应条件
Figure BDA00003054842300071
实施例5.2-噻吩乙胺的制备
（1）将N-（保护基）-2-噻吩乙胺，悬浮于水解溶液中，选用如表3所示条件进行脱保护反应,加热保温至反应结束，降至室温；
（2）用有机溶剂二氯甲烷萃取；
（3）水相用NaOH溶液调pH值>7；
（4）用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩得2-噻吩乙胺。(收率80%）。
2-噻吩乙胺的图谱如下：1HNMR(CDCl3):1.32(s,2H),2.94-3.00(m,4H),6.83(m,1H),6.95(m,1H),7.12(m,1H)。
表3反应条件
N-（保护基）-2-噻吩乙胺 脱保护条件 原料比（摩尔比） 反应温度（℃）
N-（乙羰基）-2-噻吩乙胺 盐酸水解 1:5 60～100
N-（Boc）-2-噻吩乙胺 盐酸水解 1:3 30～50
N-（Alloc）-2-噻吩乙胺 三氟醋酸水解 1:5 60～100
N-（Teoc）-2-噻吩乙胺 催化氢化 常压 20～50
N-（Cbz）-2-噻吩乙胺 催化氢化 常压 20～50
N-（Trt）-2-噻吩乙胺 醋酸水解 1:10 100
N-（甲氧羰基）-2-噻吩乙胺 碳酸钾水解 1:20 80
N-（Dmb）-2-噻吩乙胺 DDQ氧化 1:5 40～60
N-（PMB）-2-噻吩乙胺 DDQ氧化 1:5 40～60
N-（Bn）-2-噻吩乙胺 催化氢化 常压 20～50
N-（苯羰基）-2-噻吩乙胺 盐酸水解 1:3 30～50
N-（环己烷氧羰基）-2-噻吩乙胺 盐酸水解 1:3 30～50
N-（萘羰基）-2-噻吩乙胺 盐酸水解 1:3 60～100
N-（吡啶羰基）-2-噻吩乙胺 盐酸水解 1:3 30～50

Claims (9)

1.一种2-噻吩乙胺的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）N-（保护基）-2-噻吩乙胺的制备：将2-活化的噻吩与N-（保护基）-氮丙啶在无水非质子性溶剂中进行加成反应，待反应结束后，加水终止反应，用有机溶剂萃取，干燥浓缩得到N-（保护基）-2-噻吩乙胺；
（2）2-噻吩乙胺的制备：将N-（保护基）-2-噻吩乙胺经过脱保护基，碱化后，萃取得产品2-噻吩乙胺。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（1）中，所述的2-活化的噻吩，其化学结构式如下：
其中，M为镁溴离子、镁氯离子、锂离子、钠离子、锌氯离子中的任意一种；
所述的N-（保护基）-氮丙啶,其化学结构式如下:
Figure FDA00003054842200012
Y为N-保护基，代表
Figure FDA00003054842200013
、
Figure FDA00003054842200014
或PG（Protecting Group）,其中R1或者R2代表C1-C6的饱和或不饱和烷烃基、C4-C6的饱和环烷烃基或者芳香烃基；所述芳香烃基为含有0-3个取代基为C1-C6的饱和烷烃基的芳香基，所述芳香基为苯基、萘基或者含N、S、O中的任意一种或两种的五元或六元杂环芳香基；PG为烷氧羰基类和烷基类的氨基保护基。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述R1或者R2代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环己烷基、苯基、苄基、吡啶基中的任意一种；所述烷氧羰基类氨基保护基为烯丙氧羰基，三氯乙氧羰基或笏甲氧羰基；烷基类氨基保护基为三苯甲基，2,4-二甲氧基苄基，对甲氧基苄基或苄基。
4.根据权利要求1-3所述的合成方法，其特征在于步骤（1）中所述的2-活化的噻吩与N-（保护基）-氮丙啶的摩尔比为0.5-5:1，且2-金属活化的噻吩和N-（保护基）-氮丙啶可以按需要以任意顺序添加。
5.根据权利要求1-3所述的合成方法，其特征在于步骤（1）中，加成反应的温度范围为-60-100℃。
6.根据权利要求1-3所述的合成方法，其特征在于步骤（1）中，所述的无水非质子性溶剂为甲苯和四氢呋喃的混合溶剂，溶剂质量比为甲苯:四氢呋喃=1:1-10。
7.根据权利要求1-3所述的合成方法，其特征在于步骤（1）中，所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯一种或几种的组合。
8.根据权利要求1-3所述的合成方法，其特征在于步骤（2）中，脱保护基反应包括催化氢化、DDQ氧化或者在酸或碱的水溶液中进行水解反应，所述酸或碱是指有机酸、有机碱、无机酸或无机碱，其中有机酸或无机酸选自甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸，甲基磺酸，盐酸，硫酸，醋酸，三氟醋酸中的任意一种或几种的组合，有机碱或无机碱选自吡啶，三乙胺，氢氧化钠，碳酸钾中的任意一种或几种的组合；N-（保护基）-2-噻吩乙胺与酸、碱的摩尔比为1:3-50。
9.根据权利要求1-3所述的合成方法，其特征在于步骤（2）中，脱保护反应的温度范围为0-100℃。
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