CN115894430A - 替格瑞洛关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替格瑞洛关键中间体I的制备方法，先将化合物II在有机溶剂和碱性条件下与碳酸乙烯酯反应，得到化合物Ⅳ，再在有机溶剂和碱性条件下水解，得到化合物Ⅰ。采用本发明的合成路线，合成原料便宜易得，反应条件温和，收率高，成本低，安全环保，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及了替格瑞洛关键中间体I的制备方法。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor)具有下列结构，化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-(1R,2S)-2-[3,4-二氟苯基环丙氨基]-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇：
替格瑞洛是首个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有显著的抑制作用，主要用于治疗急性冠脉综合征患者，降低血栓性心血管疾病的发病率。该化合物是由阿斯利康公司研发并于2010年和2011年分别通过了在欧盟和美国上市的审批，于2012年获准进入中国，商品名为倍林达。
现有的关于合成替格瑞洛合成方法的报道主要有：WO2011036479、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864A、CN102731467A、CN102659815A、CN102675321等，而这些方法中，普遍涉及到了下所示的中间体：
期刊文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)及专利WO2013092900、CN201510289960中公开了一种以D-核糖为起始物料合成上述化合物I的方法。该方法路线较长，总体收率低。具体路线如下所示：
WO2010069408、WO2012063126等公开了一种以环戊烯衍生物为起始物料制备上述化合物I的方法。该方法路线较长，收率低，且要使用剧毒化合物四氧化锇，存在安全风险，不宜工业化生产。具体路线如下所示：
CN103588750B公开了一种上述化合物I的制备方法。尽管该方法路线较短，但起始物料二环氧环戊烷价格昂贵，不易获得，且需要经过手性拆分，收率低，成本高。此外，该方法还使用叠氮化钠作为反应原料，安全风险较高，不利于工业化生产。具体路线如下所示：
CN106496179A、CN106496180A等公开了一种以肟与环戊二烯为起始物料制备上述化合物I的方法。该方法同样存在路线较长，收率低的缺陷，同时还要用到剧毒化合物四氧化锇，存在较高的安全风险，不适合工业化生产。具体路线如下所示：
CN103539773A公开了一种上述化合物I的制备方法。该方法路线较短，但存在着收率低的缺陷(25-39％)，并且在脱保护基反应中选择钯碳催化剂进行催化氢化，价格高、危险性大，同样不适合工业化生产。具体路线如下所示：
综上所述，目前合成上述化合物I的方法普遍存在路线长、收率偏低或者使用的物料价格昂贵、危险性高、无立体选择性等缺陷，因此仍需要更好的方法来满足替格瑞洛的生产需求。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本申请提出了一种替格瑞洛关键中间体化合物Ⅰ的制备方法，其制备方法如下所示：
具体的制备过程包括：
步骤a：
化合物II在有机溶剂1和碱1的条件下与碳酸乙烯酯反应，得到化合物Ⅳ；
步骤b：
化合物Ⅳ在有机溶剂2和碱2的条件下水解，得到化合物Ⅰ。
在一些实施方案中，所述步骤a中的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、氯仿、甲基四氢呋喃、丙酮或者N,N-二甲基甲酰胺；优选地，步骤a中的有机溶剂为四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述步骤a中的碱选自碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、氨基钠或者氢化钠；优选地，步骤a中的碱为氢氧化钾。
在一些实施方案中，所述步骤a中的化合物II与碳酸乙烯酯的摩尔比为1:1.0～2.5；优选地，所述步骤a中的化合物II与碳酸乙烯酯的摩尔比为1.0～1.6进一步优选地，步骤a中的化合物II与碳酸乙烯酯的摩尔比为1:1.6。
在一些实施方案中，所述步骤a的反应时间为1-5h。
在一些实施方案中，所述步骤a中的化合物II与碱的摩尔比为1:1.0～3.0；优选地，所述步骤a中的化合物II与碱的摩尔比为1:1.1～1.8；进一步优选地，步骤a中的化合物II与碱的摩尔比为1:1.8。
在一些实施方案中，所述步骤a的反应温度为0～120℃；优选地，步骤a的反应温度为40～80℃。
在一些实施方案中，所述步骤b中的有机溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或者乙腈；优选地，步骤a中的有机溶剂为乙酸乙酯。
在一些实施方案中，所述步骤b中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或者氨基钠；优选地，步骤a中的碱为氢氧化钾。
在一些实施方案中，所述步骤b中的化合物Ⅳ与碱的摩尔比为1:1.0～2.5；优选地，所述步骤b中的化合物Ⅳ与碱的摩尔比为1:1.0～1.5；进一步优选地，所述步骤b中的化合物Ⅳ与碱的摩尔比为1:1.5。
在一些实施方案中，所述步骤b的反应温度为50～160℃；优选地，步骤b的反应温度为80～120℃。
在一些实施方案中，所述步骤a包括后处理步骤：用乙酸乙酯萃取后，饱和氯化钠洗涤、浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶得到化合物IV。
在一些实施方案中，所述步骤b包括后处理步骤：用二氯甲烷萃取后，饱和氯化钠洗涤、浓缩，乙醇重结晶得到化合物I。
在一些实施方案中，所述替格瑞洛关键中间体化合物Ⅰ的制备方法为：
步骤a：在70℃下，将800g化合物II溶解在6L四氢呋喃中，依次加入591g氢氧化钾(1.8eq)和290g(1.6eq)碳酸乙烯酯，反应液搅拌2h，加入4L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，即得到纯的化合物Ⅳ；
步骤b：将500g化合物Ⅳ溶解在2.5L乙酸乙酯中，加入104g氢氧化钾(1.3eq)，反应液升温至70℃搅拌4h，加入1.5L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶，即得到纯的化合物I。
本发明取得的有益效果：
1、本发明选用碳酸乙烯酯进行反应，对环境更加环保、性质更加温和，并且在制备化合物IV的过程中操作更加简单，收率可高达86％-94％，取得了预料不到的技术效果；
2、本发明在脱氨基保护基反应中，避开了价格高昂，危险性高的钯类催化剂，而选用有机溶剂和碱进行脱保护基，也实现了和钯类催化剂差不多的收率，约84％-94％左右；
3、通过本发明的合成工艺，从起始化合物II制备得到化合物I的路线的总收率在88％左右，相较于现有技术合成更加简单、生产成本更低。
综上，本合成工艺使用了廉价易得的起始物料，合成工艺步骤短，反应条件较为温和，以高收率得到了高纯度的化合物Ⅰ，有效降低了替格瑞洛关键中间体的生产成本。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR)的测定是用BrukerAVANCE-300核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
实施例1化合物Ⅳ的制备
在0℃下，将2kg化合物II溶解在15L四氢呋喃中，依次加入0.8kg叔丁醇钾(1.1eq)和0.64kg(1.1eq)碳酸乙烯酯，反应液搅拌5h，加入10L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，即得到纯的化合物Ⅳ(2.1kg，收率90％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.85(s,1H),7.30-7.45(m,3H),7.07(m,1H),7.69(t,1H),5.88(d,1H),5.10(m,2H),4.59(m,1H),4.52(m,1H),4.13(m,1H),3.89(m,1H),3.73(m,1H),3.60(m,1H),2.19(m,1H),1.82(d,1H),1.41(s,3H),1.27(s,3H).EIMS m/z 352.2([M+H]+).
实施例2化合物Ⅳ的制备
在25℃下，将1000g化合物II溶解在5L乙酸乙酯中，依次加入436g叔丁醇钾(1.2eq)和290g(1.0eq)碳酸乙烯酯，反应液搅拌4h，加入5L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，即得到纯的化合物Ⅳ(1024g，收率87％)。核磁与质谱数据与实施例1一致。
实施例3化合物Ⅳ的制备
在40℃下，将500g化合物II溶解在4L乙腈中，依次加入219g叔丁醇钾(1.5eq)和139g(1.2eq)碳酸乙烯酯，反应液搅拌3h，加入10L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，即得到纯的化合物Ⅳ(515g，收率89％)。核磁与质谱数据与实施例1一致。
实施例4化合物ⅠV的制备
在30℃下，将600g化合物II溶解在4L二氯甲烷中，依次加入228g叔丁醇钾(1.3eq)和150g(1.1eq)碳酸乙烯酯，反应液搅拌3h，加入2L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，即得到纯的化合物Ⅳ(611g，收率88％)。核磁与质谱数据与实施例1一致。
实施例5化合物ⅠV的制备
在80℃下，将900g化合物II溶解在5L甲苯中，依次加入368g叔丁醇钾(1.4eq)和265g(1.3eq)碳酸乙烯酯，反应液搅拌2h，加入3L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，即得到纯的化合物Ⅳ(958g，收率92％)。核磁与质谱数据与实施例1一致。
实施例6化合物ⅠV的制备
在100℃下，将1200g化合物II溶解在8L N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入561g叔丁醇钾(1.6eq)和381g(1.4eq)碳酸乙烯酯，反应液搅拌2h，加入6L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，即得到纯的化合物Ⅳ(1277g，收率92％)。核磁与质谱数据与实施例1一致。
实施例7化合物ⅠV的制备
在50℃下，将1800g化合物II溶解在10L四氢呋喃中，依次加入1215g碳酸钾(1.5eq)和348g(1.2eq)碳酸乙烯酯，反应液搅拌3h，加入8L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，即得到纯的化合物Ⅳ(1790g，收率86％)。核磁与质谱数据与实施例1一致。
实施例8化合物ⅠV的制备
在70℃下，将800g化合物II溶解在6L四氢呋喃中，依次加入591g氢氧化钾(1.8eq)和290g(1.6eq)碳酸乙烯酯，反应液搅拌2h，加入4L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，即得到纯的化合物Ⅳ(2609g，收率94％)。核磁与质谱数据与实施例1一致。
实施例9化合物ⅠV的制备
在110℃下，将800g化合物II溶解在10L N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入352g氢化钠(1.5eq)和490g(1.2eq)碳酸乙烯酯，反应液搅拌1h，加入8L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，即得到纯的化合物Ⅳ(1894g，收率91％)。核磁与质谱数据与实施例1一致。
实施例10化合物Ⅰ的制备
将900g化合物Ⅳ溶解在3L 1,2-二氯乙烷中，加入102g氢氧化钠(1.0eq)，反应液升温至80℃搅拌2h，加入1.5L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶，即得到纯的化合物I(500g，收率90％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.88(d,1H),4.01(m,1H),3.95(m,1H),3.77(m,1H),3.62(m,1H),3.53(m,1H),3.40(m,1H),2.01(m,1H),1.88(m,1H),1.70(m,2H),1.37(s,3H),1.24(s,3H).EIMS m/z 218.1([M+H]+).
实施例11化合物Ⅰ的制备
将2Kg化合物Ⅳ溶解在10L四氢呋喃中，加入153g氢氧化钠(1.5eq)，反应液升温至60℃搅拌5h，加入5L水，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶，即得到纯的化合物I(1.14Kg，收率92％)。
核磁与质谱数据与实施例10一致。
实施例12化合物I的制备
将1200g化合物Ⅳ溶解在6L N,N-二甲基甲酰胺中，加入230g氢氧化钾(1.2eq)，反应液升温至120℃搅拌5h，加入3L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶，即得到纯的化合物I(631g，收率85％)。
核磁与质谱数据与实施例10一致。
实施例13化合物I的制备
将500g化合物Ⅳ溶解在2.5L乙酸乙酯中，加入104g氢氧化钾(1.3eq)，反应液升温至70℃搅拌4h，加入1.5L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶，即得到纯的化合物I(290g，收率94％)。
核磁与质谱数据与实施例10一致。
实施例14化合物I的制备
将800g化合物Ⅳ溶解在4L 1,2-二氯乙烷中，加入358g叔丁醇钾(1.4eq)，反应液升温至80℃搅拌4h，加入2L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶，即得到纯的化合物I(440g，收率89％)。
核磁与质谱数据与实施例10一致。
实施例15化合物I的制备
将1500g化合物Ⅳ溶解在6L 1,2-二氯乙烷中，加入200g氨基钠(1.2eq)，反应液升温至80℃搅拌4h，缓慢加入1L无水乙醇淬灭反应，加入4L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶，即得到纯的化合物I(780g，收率84％)。
核磁与质谱数据与实施例10一致。
实施例16化合物I的制备
将700g化合物Ⅳ溶解在3L N,N-二甲基甲酰胺中，加入123g氢氧化钾(1.1eq)，反应液升温至140℃搅拌2h，加入2L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶，即得到纯的化合物I(394g，收率91％)。
核磁与质谱数据与实施例10一致。
实施例17化合物I的制备
将1400g化合物Ⅳ溶解在7L N,N-二甲基甲酰胺中，加入290g氢氧化钾(1.3eq)，反应液升温至160℃搅拌1h，加入4L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶，即得到纯的化合物I(806g，收率87％)。
核磁与质谱数据与实施例10一致。
上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明创造所作的举例，而并非对本发明创造具体实施方式的限定。对于所属领域的技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的修改或改进。由此所引申出的显而易见的修改或改进仍处于本发明创造权利要求的保护范围之中。
Claims (9)
1.一种替格瑞洛关键中间体Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a：化合物II在有机溶剂1和碱1的条件下与碳酸乙烯酯反应，得到化合物Ⅳ；
步骤b：化合物Ⅳ在有机溶剂2和碱2的条件下水解，得到化合物Ⅰ。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的化合物II与碳酸乙烯酯的摩尔比为1:1.0～2.5，优选为1:1.0～1.6。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的有机溶剂1选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、氯仿、丙酮或者甲基四氢呋喃；
和/或，所述步骤a中的碱1选自碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、氨基钠或者氢化钠；
和/或，所述步骤a的反应温度为0-120℃；优选为40～80℃；
和/或，所述步骤a的反应时间为1-5h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的化合物II与碱1的摩尔比为1:1.0～3.0，优选为1:1.1～1.8。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的有机溶剂2选自四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或者乙腈；
和/或，所述步骤b中的碱2选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或者氨基钠；
和/或，所述步骤b的反应温度为50-160℃；优选为80～120℃；
和/或，所述步骤b的反应时间为1-5h。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅳ与碱2的摩尔比为1:1.0～2.5；进一步优选为1:1.0～1.5。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a和步骤b包括后处理步骤：用有机溶剂3萃取后，饱和氯化钠洗涤、浓缩，重结晶得到化合物；优选地，所述有机溶剂3选自乙酸乙酯或二氯甲烷；所述重结晶溶剂选自乙酸乙酯-石油醚或乙醇。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a为：在70℃下，将800g化合物II溶解在6L四氢呋喃中，依次加入591g氢氧化钾(1.8eq)和290g(1.6eq)碳酸乙烯酯，反应液搅拌2h，加入4L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，即得到纯的化合物Ⅳ。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b为：将500g化合物Ⅳ溶解在2.5L乙酸乙酯中，加入104g氢氧化钾(1.3eq)，反应液升温至70℃搅拌4h，加入1.5L水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶，即得到纯的化合物I。
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|---|---|---|---|---|
| CN116535384A (zh) * | 2023-04-17 | 2023-08-04 | 重庆普佑生物医药有限公司 | 替卡格雷中间体的制备方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012138981A2 (en) * | 2011-04-06 | 2012-10-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | New intermediates and processes for preparing ticagrelor |
| CN102924457A (zh) * | 2011-08-12 | 2013-02-13 | 上海恒瑞医药有限公司 | 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途 |
| CN103373982A (zh) * | 2012-04-20 | 2013-10-30 | 邱毅斌 | 一种2-噻吩乙胺的合成方法 |
| CN103539773A (zh) * | 2013-09-25 | 2014-01-29 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备替格瑞洛关键中间体的方法 |
| CN106279095A (zh) * | 2015-06-01 | 2017-01-04 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛关键中间体的制备方法 |
| CN112898204A (zh) * | 2021-01-27 | 2021-06-04 | 苏州昊帆生物股份有限公司 | 一种n-苄氧羰基-l-组氨酸的合成方法 |
| CN115216178A (zh) * | 2022-08-11 | 2022-10-21 | 西安思摩威新材料有限公司 | 一种oled封装用的油墨组合物及其制备方法 |
-
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- 2022-11-24 CN CN202211484868.4A patent/CN115894430A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012138981A2 (en) * | 2011-04-06 | 2012-10-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | New intermediates and processes for preparing ticagrelor |
| CN102924457A (zh) * | 2011-08-12 | 2013-02-13 | 上海恒瑞医药有限公司 | 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途 |
| CN103373982A (zh) * | 2012-04-20 | 2013-10-30 | 邱毅斌 | 一种2-噻吩乙胺的合成方法 |
| CN103539773A (zh) * | 2013-09-25 | 2014-01-29 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备替格瑞洛关键中间体的方法 |
| CN106279095A (zh) * | 2015-06-01 | 2017-01-04 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛关键中间体的制备方法 |
| CN112898204A (zh) * | 2021-01-27 | 2021-06-04 | 苏州昊帆生物股份有限公司 | 一种n-苄氧羰基-l-组氨酸的合成方法 |
| CN115216178A (zh) * | 2022-08-11 | 2022-10-21 | 西安思摩威新材料有限公司 | 一种oled封装用的油墨组合物及其制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116535384A (zh) * | 2023-04-17 | 2023-08-04 | 重庆普佑生物医药有限公司 | 替卡格雷中间体的制备方法 |
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