CN114716405A - 一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途 - Google Patents
一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药合成领域，公开了一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途。本发明方法以1,2‑亚甲二氧基苯（胡椒环）为起始原料，替代管制类化合物胡椒醛来合成芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物，具有原料易得、步骤短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、纯度高的优点，可满足药用产品的高质量要求。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域，尤其涉及一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途。
背景技术
芳香性苯并[c]菲啶类生物碱是许多中药中的生物碱成分，具有抗病毒、抗疟疾、抗真菌和抗肿瘤等作用，被广泛关注和研究。例如血根碱(sanguinarine，SA)、白屈菜红碱(chelerythrine，CHE)、氯化两面针碱(Nitidine Chloride，NC)等。
苯并[c]菲啶骨架主要由菲啶环(A、B、C环)和1个苯环(D环)组成，合成方法可通过构筑环的顺序来分类，即根据哪个环的形成是构筑该结构的最后一步对合成方法进行分类。根据现有文献，在最后一步构筑B环或C环是这类化合物合成中最常用的方法。
6，7-亚甲基二氧基-1-萘胺(化合物I)是构建血根碱、白屈菜红碱、氯化两面针碱等苯并[c] 菲啶骨架B环的关键中间体。
化合物I
中间体化合物I可由胡椒醛(化合物A1)为起始原料，经Wittg烯化(3-溴丙酸三苯基膦盐在THF/DMSO溶剂体系中，NaH引发，20h；盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取)、催化氢化(0.2eqPd/C，甲醇溶剂，硅藻土过滤后真空浓缩)、F-C酰化(PPA，二氯甲烷溶剂，回流4h，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，真空浓缩)3步反应再经柱层析后制备α-四氢萘酮中间体(中间体化合物II)，收率66％；再经酮肟化、苯甲磺酰化、Semmler-Wolff芳构化3步反应再经柱层析制备，收率 50％，路线如下所示。
De，Subhadip，et al.″Expeditious approach to pyrrolophenanthridones，phenanthridines，and benzo [c]phenanthridines via organocatalytic directbiaryl-coupling promoted by potassium tert-butoxide.″The Journal of organicchemistry 78.16(2013)：7823-7844 胡椒醛属于第一类中的非药品类易制毒化学品，供应受限，此难以实际应用到批量化的工业生产中。因此，有必要开发出一条原料易得、制备流程短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、纯度高的替代合成路线。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途。本发明方法以1，2-亚甲二氧基苯(胡椒环)为起始原料，替代管制类化合物胡椒醛，具有原料易得、步骤短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、纯度高的优点，可满足药用产品的高质量要求。
本发明的具体技术方案为：
第一方面，本发明提供了一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以1，2-亚甲二氧基苯A2(胡椒环)为起始原料经F-C酰化得到化合物B，再经催化氢化、水解得到化合物C，最后经环合反应制备得到中间体化合物II，合成路线如下所示：
(2)所述中间体化合物II经肟化反应得到中间体化合物III，最后经芳构化反应制得中间体化合物I，即芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物，合成路线如下所示：
作为优选，步骤(1)中，所述F-C酰化为1，2-亚甲二氧基苯与酰化试剂、催化剂A 在反应溶剂A中于0-40℃的反应温度下进行。
进一步优选，步骤(1)中，所述酰化试剂选自丁酸酐、丁二酸单乙酯酰氯和丁二酸单甲酯酰氯等；所述催化剂A选自无水三氯化铝、三氟乙酸、无水氯化锌、PPA、三氯化铁或硅胶负载甲磺酸；所述反应溶剂A选自二氯甲烷、硝基甲烷、硝基苯和二硫化碳等中的一种或多种；所述F-C酰化的反应温度为10-30℃。
所述1，2-亚甲二氧基苯、酰化试剂和催化剂A的当量比为1∶1-1.5∶1-1.5。
作为优选，步骤(1)中，所述催化氢化为化合物B和催化剂B在反应溶剂B中于50～80℃的反应温度下进行。
进一步优选，步骤(1)中，所述催化剂B为Pd/C；所述反应溶剂B选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述催化氢化的反应温度优选为60～80℃。
作为优选，步骤(1)中，所述环合反应为化合物C与酸性催化剂C在反应溶剂C中于20-110℃的反应温度下进行。
进一步优选，步骤(1)中，所述酸性催化剂C选自多聚磷酸、硫酸、甲磺酸、三氯化铁、三氯化铝、四氯化锡、醋酸酐、三氟化硼乙醚、三氟乙酸、三氟乙酸酐和PPE中的一种或多种；所述反应溶剂C选自二氯甲烷、甲苯和氯苯中的一种或多种；所述环合反应的反应温度为20-40℃；所述化合物C和酸性催化剂C的当量比为1∶0.5-1.5。
作为优选，步骤(2)中，所述肟化反应为化合物II和肟化试剂II在反应溶剂II中于40-80℃的反应温度下进行。
进一步优选，步骤(2)中，所述肟化试剂II选自盐酸羟胺、硫酸羟胺、磷酸羟胺、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠等中的一种或多种；所述反应溶剂II选自甲醇、乙醇、异丙醇等中的一种或多种；所述肟化反应的反应温度优选为50-80℃。所述化合物II和肟化试剂II的当量比为1∶0.5-2.5。
作为优选，步骤(2)中，所述芳构化反应为化合物III和催化剂III在反应溶剂III在 110-280℃的反应温度下进行。
进一步优选，步骤(2)中所述催化剂III为Pd/C；所述反应溶剂III选自乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚等中的一种或多种；所述芳构化的反应温度优选为150-250℃。
第二方面，本发明将上述制备方法制得的芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物应用于化学合成血根碱、白屈菜红碱或氯化两面针碱。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：
(1)本发明以1，2-亚甲二氧基苯(胡椒环)替代管制类易制毒化学品原料胡椒醛作为芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物合成的起始原料，具有原料易得，成本低的优势。
(2)本发明合成路线以1，2-亚甲二氧基苯A2为起始原料，先后经F-C酰化、催化氢化、水解、环合反应、肟化反应和芳构化反应制得芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物，具有步骤短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、纯度高的优点，可满足药用产品的高质量要求。
(3)本发明合成路线环合反应步骤反应温度较传统路线更为温和，所述酸性催化剂均使用当量级，三废产生更少。
(4)本发明合成路线芳构化反应采用贵金属催化剂催化反应，较传统路线省却了肟基的保护与水解，反应更为环保。
附图说明
图1为实施例1产物的GC图谱；
图2为实施例2产物的GC图谱；
图3为实施例3产物的GC图谱；
图4为实施例4产物的GC图谱；
图5为实施例5粗品的GC图谱；
图6为实施例5产物的GC图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以1，2-亚甲二氧基苯A2(胡椒环)为起始原料经F-C酰化得到化合物B，再经催化氢化、水解得到化合物C，最后经环合反应制备得到中间体化合物II，合成路线如下所示：
具体地：
F-C酰化为1，2-亚甲二氧基苯与酰化试剂(优选丁酸酐、丁二酸单乙酯酰氯、丁二酸单甲酯酰氯等)、催化剂A(无水三氯化铝、三氟乙酸、无水氯化锌、PPA、三氯化铁或硅胶负载甲磺酸)在反应溶剂A(优选二氯甲烷、硝基甲烷、硝基苯等)中于0-40℃(优选20-30℃)的反应温度下进行。其中，1，2-亚甲二氧基苯、酰化试剂和催化剂A的当量比为1∶1-1.5∶1-1.5。
催化氢化为化合物B和催化剂B(Pd/C)在反应溶剂B(优选甲醇、乙醇、异丙醇等)中于50～80℃(优选为60～80℃)的反应温度下进行。
环合反应为化合物C与酸性催化剂C(优选多聚磷酸、硫酸、甲磺酸、三氯化铁、三氯化铝、四氯化锡、醋酸酐、三氟化硼乙醚、三氟乙酸、三氟乙酸酐和PPE等)在反应溶剂 C(优选二氯甲烷、甲苯和氯苯等)中于20-110℃(优选20-40℃)的反应温度下进行。其中，化合物C和酸性催化剂C的当量比1∶0.5-1.5。
(2)中间体化合物II经肟化反应得到中间体化合物III，最后经芳构化反应制得中间体化合物I，即芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物，合成路线如下所示：
具体地：
肟化反应为化合物II和肟化试剂II(优选盐酸羟胺、硫酸羟胺、磷酸羟胺、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠等)在反应溶剂II(优选甲醇、乙醇、异丙醇等)中于40-80℃(优选50-80℃)的反应温度下进行，其中化合物II和肟化试剂II的当量比为1∶0.5-2.5。
芳构化反应为化合物III和催化剂III(Pd/C)在反应溶剂III(优选乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚等)在110-280℃(优选150-250℃)的反应温度下进行。
实施例1：步骤(1)F-C酰化，制备中间体化合物B， R＝Et
在2L四口瓶中加入100g胡椒环，500mL二氯甲烷，148g丁二酸单乙酯酰氯，降温至10℃，分批加入无水三氯化铁146g，GC跟踪至原料反应完毕，向反应瓶中加入110g盐酸水溶液，低温搅拌1h，再加入1L水，升温至25℃搅拌2h，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压蒸馏后得到棕色粘稠状液体210.8g，GC纯度87.96％(如图1所示)，粗收率102.8％，直接用于下一步反应。
实施例2：步骤(2)催化氢化、水解，制备中间体化合物C，R＝H
向2L高压釜中加入第一步所制备的化合物B 210.8g，1000ml乙醇，10.5g 5％Pd/C，关闭高压釜，通排氢气5次，加热至75℃保温反应24h，GC跟踪至原料反应完毕，过滤催化剂，滤液旋蒸除去一部分乙醇，反应液加入500mL水，滴加300g 20％氢氧化钠水溶液，加热至50℃搅拌2h，GC跟踪至水解完成(R由Et水解为H)，减压蒸馏除去大部分乙醇，二氯甲烷萃取剩余水相，水相冰水下滴加盐酸调PH至1左右，析出大量固体，过滤得到化合物C 154g，GC纯度99.39％(如图2所示)，第一步与第二步总收率90.3％。
实施例3：步骤(1)环合反应制备中间体化合物II
向5L四口瓶中加入500g化合物C(R＝H)，2500mL二氯甲烷，滴加356g三氟化硼乙醚溶液，再滴加343g乙酸酐，滴毕后室温搅拌2h，GC跟踪至原料转化完毕，加入1000ml水继续搅拌5h，旋蒸除去大部分二氯甲烷，旋蒸底物溶于3000ml乙酸乙酯中，分别用水、1mol/L氢氧化钠水溶液、水洗涤乙酸乙酯，最后干燥后，旋蒸除去乙酸乙酯，得到化合物II 400g，GC纯度98.67％(如图3所示)，收率87.6％。
步骤(1)由胡椒环制备化合物II，合并收率79.1％。
实施例4：步骤(2)肟化制备化合物III
向2L四口瓶中加入100g化合物II，甲醇1000mL，醋酸钠86g，盐酸羟胺55g，开搅拌，加热至70℃反应，GC跟踪至原料转化完毕，旋蒸除去乙醇，旋蒸底物加入500mL水中加热至60℃搅拌2h，冷却至室温，过滤得到化合物III 102g，GC纯度94％(如图4所示)，收率94.5％。
实施例5：步骤(2)芳构化制备化合物I
在250mL四口瓶中加入5g化合物III，50mL三乙二醇二甲醚，1g10％Pd/C，2g碳酸氢钠，将反应液搅拌加热至230℃反应，GC跟踪至原料转化完毕。冷却至室温，过滤，滤液加入300mL 冰水中，过滤烘干得到粗品4.3g，GC纯度94.7％(如图5所示)。
将粗品加入100mL甲醇中，再加入0.2g活性炭，加热溶清后过滤，滤液冷却至室温，过滤得到黄色晶体3.2g，GC纯度99.15％(如图6所示)，收率70.2％。
步骤(2)由化合物II制备化合物I，合并收率66.3％。
对比例1
对比例1参考文献记载的合成方法和数据(De，Subhadip，et al The Journal oforganic chemistry 78.16(2013)：7823-7844)：
由化合物II经酮肟化、苯甲磺酰化、Semmler-Wolff芳构化3步反应再经柱层析制备化合物I。
酮肟化：2g化合物II(10.5mmol)，2.5eq盐酸羟胺，1.5eq醋酸钠，加入3ml乙醇，4ml水，室温搅拌2h，TLC跟踪至原料消失，20ml乙酸乙酯稀释，20ml水分层提取；分离有机层，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，产物未分离。
苯甲磺酰化：上一步产物(按10.5mmol)，氩气保护下加入乙二醇二甲醚，冷却至0℃，分批加入5.0eq NaH，加入3.0eq p-TsCl，升至室温，油浴70℃反应24h。TLC跟踪至原料消失，冰水淬灭反应，加入30ml乙酸乙酯萃取，再加入15ml水分液。有机层干燥后真空浓缩，产物未分离。
芳构化：上一步产物(按10.5mmol)，加入KOH/甲醇溶液，甲醇溶剂；深红色反应液回流6h，冷却至室温倒入20ml冰水中，10ml乙酸乙酯萃取2次。饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得黑色固体化合物I(洗脱溶剂30％乙酸乙酯/正己烷)，无纯度数据，合并收率50％。
由化合物II制备化合物I，本发明的实施例步骤(2)相对于该对比例，具有以下优点：
(1)反应步骤由3步缩短为2步，合并收率66％，远高于对比例的合并收率50％；
(2)芳构化反应采用贵金属催化剂催化反应，较对比例省却了肟基的对甲苯磺酰保护与KOH/ 甲醇水解，避免使用NaH等危险试剂，减少乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠洗涤等后处理操作，反应更为安全、环保。
(3)所得化合物I纯度高，黄色晶体，GC纯度99.15％，对比例为黑色固体，无纯度数据。后处理操作简单，仅需从甲醇中重结晶即可得到高纯的化合物I晶体，无需柱层析洗脱分离。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (12)
1.一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法，其特征在于：
(1)以1，2-亚甲二氧基苯A2为起始原料经F-C酰化得到化合物B，再经催化氢化、水解得到化合物C，最后经环合反应制备得到中间体化合物II，合成路线如下所示：
(2)所述中间体化合物II经肟化反应得到中间体化合物III，最后经芳构化反应制得中间体化合物I，即芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物，合成路线如下所示：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述F-C酰化为1，2-亚甲二氧基苯与酰化试剂、催化剂A在反应溶剂A中于0-40℃的反应温度下进行。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，
所述酰化试剂选自丁酸酐、丁二酸单乙酯酰氯或丁二酸单甲酯酰氯；
所述催化剂A选自无水三氯化铝、无水三氯化铁、三氟乙酸、无水氯化锌、PPA、三氯化铁或硅胶负载甲磺酸；
所述反应溶剂A选自二氯甲烷、硝基甲烷、硝基苯和二硫化碳中的一种或多种；
所述F-C酰化的反应温度为10-30℃；
所述1，2-亚甲二氧基苯、酰化试剂和催化剂A的当量比为1∶1-1.5∶1-1.5。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述催化氢化为化合物B和催化剂B在反应溶剂B中于50-80℃的反应温度下进行。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，
所述催化剂B为Pd/C；
所述反应溶剂B选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
所述催化氢化的反应温度为60-80℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述环合反应为化合物C与酸性催化剂C在反应溶剂C中于20-110℃的反应温度下进行。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，
所述酸性催化剂C选自多聚磷酸、硫酸、甲磺酸、三氯化铁、三氯化铝、四氯化锡、醋酸酐、三氟化硼乙醚、三氟乙酸、三氟乙酸酐和PPE中的一种或多种；
所述反应溶剂C选自二氯甲烷、甲苯和氯苯中的一种或多种；
所述环合反应的反应温度为20-40℃；
所述化合物C和酸性催化剂C的当量比为1∶0.5-1.5。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述肟化反应为化合物II和肟化试剂II在反应溶剂II中于40-80℃的反应温度下进行。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，
所述肟化试剂II选自盐酸羟胺、硫酸羟胺、磷酸羟胺、醋酸钠、醋酸钾和氢氧化钠中的一种或多种；
所述反应溶剂II选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
所述肟化反应的反应温度为50-80℃；
所述化合物II和肟化试剂II的当量比为1∶0.5-2.5。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述芳构化反应为化合物III和催化剂III在反应溶剂III于110-280℃的反应温度下进行。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，
所述催化剂III为Pd/C；
所述反应溶剂III选自乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚和三乙二醇二甲醚中的一种或多种；
所述芳构化的反应温度为150-250℃。
12.如权利要求1-11之一所述制备方法制得的芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物在合成血根碱、白屈菜红碱或氯化两面针碱中的应用。
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|---|---|---|---|
| CN202310220698.7A Pending CN116444478A (zh) | 2022-03-07 | 2023-03-03 | 一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN114716405A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115894434A (zh) * | 2022-11-14 | 2023-04-04 | 山东厚德精诚药业有限公司 | 一种4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的制备方法 |
-
2022
- 2022-03-07 CN CN202210217787.1A patent/CN114716405A/zh active Pending
-
2023
- 2023-03-03 CN CN202310220698.7A patent/CN116444478A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115894434A (zh) * | 2022-11-14 | 2023-04-04 | 山东厚德精诚药业有限公司 | 一种4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116444478A (zh) | 2023-07-18 |
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