CN111349100A - 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法 - Google Patents
一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的制备方法，首先利用氰基乙酸乙酯在催化剂和碱的作用下与2‑氯甲基‑1,3‑二氧戊环发生α‑烷基化反应生成2‑氰基‑3‑(1,3‑二氧环戊基)丙酸乙酯；随后2‑氰基‑3‑(1,3‑二氧环戊基)丙酸乙酯在碱的作用下与醋酸甲脒发生关环反应，然后经盐酸水解关环得到4‑羟基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶；再由4‑羟基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶在氯化试剂的作用下发生反应生成4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶。本发明方法采用的原料价廉易得，合成方法操作简单，反应条件温和，对设备要求较低，适合工业化大生产的需求。
Description
技术领域
本发明属于化学药物中间体制备方法技术领域，具体涉及一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法。
背景技术
吡咯并嘧啶类化合物通常具有良好的生理学和药理学活性，广泛应用于医药合成领域，其中4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶就是该类结构中的典型代表，可以用于合成抗菌药物托法替尼(Tofacitinib)、奥拉替尼(Oclacitinib)、巴瑞克替尼(Baricitinib)、PF-06651600，抗肿瘤药物鲁索替尼(Ruxolitinib)、INCB39110和抗锥体虫药物等。因此开发一条高效、经济、绿色符合工业化生产的合成方法来制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶具有重要意义。文献调研发现，目前4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成大体上可以分为以下几类方法：
方法一：从链状化合物出发合成目标化合物的方法。中国专利CN101830904报道了，以氰基乙酸乙酯、硫脲、乙醇钠、活性镍、2-氯乙醛和三氯氧磷等为原料，依次经关环、脱巯基、取代/环合和氯化四步反应得到了4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法。该方法操作较为繁琐，反应过程中需使用大量高危险的活性镍以及毒性较高的2-氯乙醛原料，且用活性镍脱巯基时会产生有毒气体硫化氢，反应存在安全隐患，不适合工业化生产。
未本美等人在题为“4-氯吡咯[2,3-d]嘧啶的合成”(化学试剂,2007,29(5):301-302)的文章中报道了，以氰基乙酸乙酯、溴代缩醛、氢化钠、硫脲、金属钠和三氯氧磷等为起始原料，依次经α-烷基化、环合、脱巯基、水解/关环以及氯化五步反应合成了4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。虽然该方法总收率可达42.3％，但在合成过程中需使用氢化钠、金属钠等较危险的试剂，且合成步骤相对较长，不适合工业化生产。
中国专利CN104860950中报道了以氰基乙酸乙酯、溴代缩醛、甲脒乙酸盐以及醇钠等为原料，依次经α-烷基化、关环、氯化等三步反应得到了4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。该方法虽然未使用有毒试剂，但反应同样使用了较危险的氢化钠原料，反应对设备要求较高，也不适合工业化生产。此外，中国专利CN105622616中也报道了类似的用2-溴甲基-1,3-二氧戊烷替代溴代缩醛的方法得到了4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。该方法的第一步α-烷基化收率相对较低(约60％-70％)，仍具有优化空间。
郝宝玉等人在题为“4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成研究”(有机化学,2010,30(6):918-922)的文章中报道了以廉价易得的丙二酸二乙酯为起始原料，依次经α-烷基化、环合、氯化、烯键氧化和SNAr/环化五步反应，高收率(45.8％)的得到了目标产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，该方法虽然总收率相对较高，但原料高碘酸钠和水合锇酸钾价格昂贵，且难以回收，不满足工业化生产的需求。
方法二：从嘧啶环化合物出发合成目标化合物的方法。美国专利US20140256941中报道了一种以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，依次经Vilsemeier甲酰化/氯化、取代、witting反应、关环等四步反应得到了目标产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。该方法虽然路线简单，文献报道收率也相对较高，但witting反应会有副产物三苯基氧磷产生，该物质难以除去，故也不利于工业化生产。
中国专利CN107011347中报道了以4,6-二氯-5-烯丙基嘧啶为起始原料，经亲核取代、烯键氧化以及关环反应来构建4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法。该方法合成过程中需使用氨气和臭氧，反应对生产设备要求较高，且起始原料4,6-二氯-5-烯丙基嘧啶价格昂贵，不易获得，不适合工业化生产。
Philip等人在题为“Synthesis and enzymatic evaluation of xanthineoxidase-activated prodrugs based on inhibitors of thymidine phosphorylase”(Bioorg.Med.Chem.Lett,.14(2004)5247–5250)的文章中报道了利用6-氨基-4-羟基吡啶为起始原料，经溴代、偶联和环化反应制得了目标产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。该方法反应总收率不高(17％)，且偶联反应中用到了毒性较大的锡试剂，不利于工业化生产。
Noriko等人在题为“Groove modification of siRNA duplexes to elucidatesiRNA–protein interactions using 7-bromo-7-deazaadenosine and 3-bromo-3-deazaadenosine as chemical probes”(Org.Biomol.Chem.,2016,14,11096–11105)的文章中报道了以4-氨基-6-氯-5-碘嘧啶为起始原料，经Sonogashira偶联和环化两步反应高效的获得了4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。该方法总收率高达59.3％，但原料4-氨基-6-氯-5-碘嘧啶价格昂贵，且不易获取，同样不满足工业化生产的条件。
方法三：从吡咯环化合物出发合成目标化合物的方法。Fumeaux等人在题为“Improved Syntheses of 3H,5H-Pyrrolo[3,2-d]pyrimidines”(J.Org.Chem,.1999,64,8411-8412)的文章中报道了，利用邻氨基吡咯甲酸酯与醋酸甲脒反应先得到吡咯并嘧啶酮类化合物，然后经氯化反应获得了目标产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。该方法所用的邻氨基吡咯甲酸酯原料价格昂贵，也不适合工业化生产。
发明内容
本发明针对上述现有技术存在的不足，旨在提供一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法。本发明方法原料价廉易得，合成方法操作简单，反应条件温和，对设备要求较低，技术上可行，经济上合理，性价比较高，适合工业化生产。
本发明4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：利用氰基乙酸乙酯在催化剂和碱的作用下与2-氯甲基-1,3-二氧戊环发生α-烷基化反应，生成2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯；
步骤2：将步骤1获得的2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯在碱的作用下与醋酸甲脒发生关环反应，然后经盐酸水解关环得到4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
步骤3：将步骤2获得的4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在氯化试剂的作用下发生反应生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
反应方程式如下：
步骤1中，氰基乙酸乙酯、2-氯甲基-1,3-二氧戊环、催化剂和碱的摩尔比为1:1.0-1.5:0.01-0.05:1.0-2.0。例如1:1.0:0.01:1.0、1:1.1:0.02:1.2、1:1.2:0.03:1.4、1:1.3:0.04:1.6、1:1.4:0.05:1.8或1:1.5:0.05:2.0等。
步骤1中，反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺中的任意一种或几种的组合。
步骤1中，所述催化剂为碘化钠、碘化钾或碘化锂中的任意一种或几种的组合，进一步优选碘化钾；所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或氢化钠中的任意一种或几种的组合。
步骤1中，反应在适当温度下进行，反应温度为室温至所用溶剂的沸点温度区间均可。例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃等，或者在溶剂沸点即回流状态下进行反应。
步骤2中，2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯、碱和醋酸甲脒的摩尔比为1:1.0-5.0:1.0-1.5。例如1:1.0:1.0、1:2.0:1.1、1:3.0:1.2、1:4.0:1.3、1:5.0:1.4或1:5.0:1.5等。
步骤2中，反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇等常用醇类溶剂中的任意一种或几种的组合。
步骤2中，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或氢化钠中的任意一种或几种的组合。
步骤2中，反应在适当温度下进行，反应温度为室温至所用溶剂的沸点温度区间均可。例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃等，或者在溶剂沸点即回流状态下进行反应。
步骤3中，4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和氯化试剂的摩尔比为1:1.0-5.0。例如1:1.0、1:2.0、1:3.0、1:4.0或1:5.0等。
步骤3中，所述氯化试剂为三光气、草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷中的任意一种；进一步优选三氯氧磷。
步骤3中，反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为苯、甲苯或二甲苯等常用芳烃类溶剂中的任意一种或几种的组合。
步骤3中，反应在适当温度下进行，反应温度为室温至所用溶剂的沸点温度区间均可。例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃等，或者在溶剂沸点即回流状态下进行反应。
进一步地，步骤1中利用氰基乙酸乙酯在催化剂和碱的作用下与2-氯甲基-1,3-二氧戊环发生α-烷基化反应生成2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯的反应包括如下步骤：
将氰基乙酸乙酯用N,N-二甲基甲酰胺溶解，室温下依次加入催化剂、碱和2-氯甲基-1,3-二氧戊环，加完原料体系升温至回流(150℃)，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；将反应液冷至室温，向反应液中加入水淬灭反应，用甲基叔丁基醚萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色油状液体，即为粗产物2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯，粗产物未经纯化，直接投入下一步反应。
进一步地，步骤2中利用2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯在碱的作用下与醋酸甲脒发生关环反应，然后经盐酸水解关环得到4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的反应包括如下步骤：
将2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯用乙醇溶解，室温下加入碱和醋酸甲脒，加完原料体系升温至回流(78℃)，TLC监测原料反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，然后加入6M盐酸水溶液调节体系pH值为1～2，并于50℃下继续反应2-3h，将体系冷却至室温，大量固体析出，抽滤，固体烘干，即得浅褐色固体产物4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
进一步地，步骤3中利用4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在氯化试剂的作用下发生反应生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的反应包括如下步骤：
将4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶用甲苯溶解，室温下缓慢加入氯化试剂，加完原料体系升温至回流(110℃)，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；将反应液冷却至室温，用1M氢氧化钠水溶液调节体系pH值为7～8，浅灰色固体析出，过滤，滤饼烘干，得到产物即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明制备的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，反应操作简单，条件温和，原料价廉易得，对设备要求低，满足工业化大生产的需求。
附图说明
图1为4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的核磁谱图。
图2为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的核磁谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1：
(1)2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯的制备，具体制备方法如下：
将氰基乙酸乙酯(20.00g,176.81mmol,1.0eq)，用50mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，室温下依次加入碘化钾(293.51mg,1.77mmol,0.01eq)、碳酸钾(24.44g,176.81mmol,1.0eq)和2-氯甲基-1,3-二氧戊环(21.67g,176.81mmol,1.0eq)，加完原料体系升温回流(150℃)，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。将反应液冷至室温，向反应液中加入水淬灭反应，用甲基叔丁基醚(50mL*3)萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，即得无色油状液体粗产物2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯(29.94g，收率：约85％)，粗产物未经纯化，直接投下一步。
(2)4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备，具体制备方法如下：
将2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯(29.94g,150.30mmol,1.0eq)用50mL乙醇溶解，室温下依次加入乙醇钠(20.46g,300.60mmol,2.0eq)和醋酸甲脒(18.78g,180.36mmol,1.2eq)，加完原料体系升温回流(78℃)，TLC监测原料反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，然后加入6M盐酸水溶液调节体系PH为1～2，并于50℃下继续反应2-3h，将体系冷却至室温，大量固体析出，抽滤，固体烘干，即得浅褐色固体产物4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(18.28g，收率：90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),11.80(s,1H),7.84(s,1H),7.04(dd,J＝3.3,2.5Hz,1H),6.45(dd,J＝3.3,2.1Hz,1H).
(3)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备，具体制备方法如下：
将4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(18.28g,135.28mmol,1.0eq)用60mL甲苯溶解，室温下缓慢加入三氯氧磷(62.23g,405.85mmol,3.0eq)，加完原料体系升温回流(110℃)，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。将反应液冷却至室温，用1M氢氧化钠水溶液调节体系PH为7～8，浅灰色固体析出，过滤，滤饼烘干，得到产物即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(17.66g，收率：85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),7.72(dd,J＝3.5,2.5Hz,1H),6.63(dd,J＝3.6,1.8Hz,1H).
实施例2：
(1)2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯的制备，具体制备方法如下：
将氰基乙酸乙酯(20.00g,176.81mmol,1.0eq)，用50mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，室温下依次加入碘化钾(293.51mg,1.77mmol,0.01eq)、氢氧化钾(9.92g,176.81mmol,1.0eq)和2-氯甲基-1,3-二氧戊环(21.67g,176.81mmol,1.0eq)，加完原料体系升温回流(150℃)，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。将反应液冷至室温，向反应液中加入水淬灭反应，用甲基叔丁基醚(50mL*3)萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，即得无色油状液体粗产物2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯(25.36g，收率：约72％)，粗产物未经纯化，直接投下一步。
(2)4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备，具体制备方法如下：
将2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯(25.36g,127.31mmol,1.0eq)用50mL甲醇溶解，室温下依次加入甲醇钠(13.76g,254.61mmol,2.0eq)和醋酸甲脒(15.90g,152.77mmol,1.2eq)，加完原料体系升温回流(65℃)，TLC监测原料反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，然后加入6M盐酸水溶液调节体系PH为1～2，并于50℃下继续反应2-3h，将体系冷却至室温，大量固体析出，抽滤，固体烘干，即得浅褐色固体产物4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(12.90g，收率：75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),11.80(s,1H),7.84(s,1H),7.04(dd,J＝3.3,2.5Hz,1H),6.45(dd,J＝3.3,2.1Hz,1H).
(3)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备，具体制备方法如下：
将4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(12.90g,95.47mmol,1.0eq)用60mL甲苯溶解，室温下缓慢加入氯化亚砜(34.07g,286.40mmol,3.0eq)，加完原料体系升温回流(110℃)，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。将反应液冷却至室温，用1M氢氧化钠水溶液调节体系PH为7～8，浅灰色固体析出，过滤，滤饼烘干，得到产物即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(8.80g，收率：60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),7.72(dd,J＝3.5,2.5Hz,1H),6.63(dd,J＝3.6,1.8Hz,1H).
实施例3：
(1)2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯的制备，具体制备方法如下：
将氰基乙酸乙酯(20.00g,176.81mmol,1.0eq)，用50mL 1,4-二氧六环溶解，室温下依次加入碘化钾(293.51mg,1.77mmol,0.01eq)、碳酸钾(24.44g,176.81mmol,1.0eq)和2-氯甲基-1,3-二氧戊环(21.67g,176.81mmol,1.0eq)，加完原料体系升温回流(101℃)，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。将反应液冷至室温，向反应液中加入水淬灭反应，用甲基叔丁基醚(50mL*3)萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，即得无色油状液体粗产物2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯(19.37g，收率：约55％)，粗产物未经纯化，直接投下一步。
(2)4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备，具体制备方法如下：
采用与实施例1步骤(2)相同的方法制备化合物4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
(3)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备，具体制备方法如下：
采用与实施例1步骤(3)相同的方法制备化合物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
实施例4：
(1)2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯的制备，具体制备方法如下：
将氰基乙酸乙酯(20.00g,176.81mmol,1.0eq)，用50mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，室温下依次加入碘化钠(265.03mg,1.77mmol,0.01eq)、碳酸钾(24.44g,176.81mmol,1.0eq)和2-氯甲基-1,3-二氧戊环(21.67g,176.81mmol,1.0eq)，加完原料体系升温回流(150℃)，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。将反应液冷至室温，向反应液中加入水淬灭反应，用甲基叔丁基醚(50mL*3)萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，即得无色油状液体粗产物2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯(27.47g，收率：约78％)，粗产物未经纯化，直接投下一步。
(2)4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备，具体制备方法如下：
采用与实施例1步骤(2)相同的方法制备化合物4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
(3)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备，具体制备方法如下：
采用与实施例1步骤(3)相同的方法制备化合物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
本发明通过上述实施例来说明本发明的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：利用氰基乙酸乙酯在催化剂和碱的作用下与2-氯甲基-1,3-二氧戊环发生α-烷基化反应，生成2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯；
步骤2：将步骤1获得的2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯在碱的作用下与醋酸甲脒发生关环反应，然后经盐酸水解关环得到4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
步骤3：将步骤2获得的4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在氯化试剂的作用下发生反应生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述催化剂为碘化钠、碘化钾或碘化锂中的任意一种或几种的组合；所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或氢化钠中的任意一种或几种的组合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，氰基乙酸乙酯、2-氯甲基-1,3-二氧戊环、催化剂和碱的摩尔比为1:1.0-1.5:0.01-0.05:1.0-2.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或氢化钠中的任意一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中，2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯、碱和醋酸甲脒的摩尔比为1:1.0-5.0:1.0-1.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中，所述氯化试剂为三光气、草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中，4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和氯化试剂的摩尔比为1:1.0-5.0。
8.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中利用氰基乙酸乙酯在催化剂和碱的作用下与2-氯甲基-1,3-二氧戊环发生α-烷基化反应生成2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯的反应包括如下步骤：
将氰基乙酸乙酯用N,N-二甲基甲酰胺溶解，室温下依次加入催化剂、碱和2-氯甲基-1,3-二氧戊环，加完原料体系升温至回流，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；将反应液冷至室温，向反应液中加入水淬灭反应，用甲基叔丁基醚萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色油状液体，即为粗产物2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯。
9.根据权利要求1、4或5所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中利用2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯在碱的作用下与醋酸甲脒发生关环反应，然后经盐酸水解关环得到4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的反应包括如下步骤：
将2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯用乙醇溶解，室温下加入碱和醋酸甲脒，加完原料体系升温至回流，TLC监测原料反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，然后加入6M盐酸水溶液调节体系pH值为1～2，并于50℃下继续反应2-3h，将体系冷却至室温，大量固体析出，抽滤，固体烘干，即得浅褐色固体产物4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
10.根据权利要求1、6或7所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中利用4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在氯化试剂的作用下发生反应生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的反应包括如下步骤：
将4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶用甲苯溶解，室温下缓慢加入氯化试剂，加完原料体系升温至回流，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；将反应液冷却至室温，用1M氢氧化钠水溶液调节体系pH值为7～8，浅灰色固体析出，过滤，滤饼烘干，得到产物即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
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