CN101440067A - 一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物中间体1－甲基－3－苯基哌嗪的制备方法，将环氧苯乙烷与N－甲基乙醇胺在甲苯溶液中反应开环，继而与氯化亚砜反应，制得N－(2－氯乙基)－N－甲基－2－氯－2－苯基乙胺盐酸盐，该盐酸盐在DMF溶液中与对甲苯磺酰胺和氢氧化钠反应得到1－甲基－4－对甲苯磺酰基－3－苯基哌嗪，1－甲基－4－对甲苯磺酰基－3－苯基哌嗪与浓盐酸反应脱磺酰基，经中和萃取及重结晶得到产品。与现有技术相比，本发明制备1－甲基－3－苯基哌嗪的方法选用的原料价格低廉，节约成本，合成步骤少，操作方便、安全，后处理简单，反应收率高，产品纯度高、质量好，适合工业化应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体，尤其是涉及一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的制备方法。
背景技术
1-甲基-3-苯基哌嗪(以下简称MPP)是制备米氮平的关键中间体。米氮平(mirtazapine)是抗抑郁药物(U.S.4062848)，它是选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，该产品已于1994年上市，1996年获美国FDA认可，目前已在全世界许多国家中临床使用。
至今为止制备MPP的方法主要有以下几种：
1.Maeda，C.JP2001122863报道了以苯甲酰甲醛为原料，经胺化、还原得2-苯基哌嗪，再甲基化得到MPP，该方法合成路线如下：
该路线使用的原料价格昂贵，反应收率较低，特别是最后一步甲基化，有几种可能的副产物，收率低，不易纯化。
2.Schmiesing R.U.S.4772705(1988)和Roderick，W.R.J.Med.Chem.1966，(92)：181-185报道了苯乙酸乙酯经NBS溴化，进而与乙二胺环合得到3-苯基-2-哌嗪酮，再用NaAlH4还原得2-苯基哌嗪，再进一步甲基化得MPP，该方法合成路线如下：
为避免甲基化时发生副反应，杨玉礼等(CN1429818(2003))对该方法进行了改进：使3-苯基-2-哌嗪酮与苄基卤反应，在4位引入苄基，进而还原羰基，再将1位甲基化，最后再在钯碳催化下脱去苄基制得MPP，Handa V.K.(U.S.2004242879)也做了类似的改进，合成路线如下：
该路线合成步骤太长，总收率很低，没有工业化应用价值。
3.Sebastian，WO 2002038552报道了以苯甲酰甲酸酯与N-甲基乙二胺为原料，制得1-甲基-3-苯基-2-哌嗪酮，进而还原制得MPP，合成路线如下：
该方法原料较昂贵，产品成本太高，不适合工业化生产。
4.Bosch.Li WO.2003024918报道了以苯甘氨酸为原料，先制得苯甘氨酸甲酯，进而与甲胺制成相应的酰胺，再与氯乙酰氯反应成2，5-哌嗪二酮，最后还原制得MPP，合成路线如下：
该路线反应步骤多，总收率也不高。
5.Maeda.WO 2001023345；WO 2001025185；U.S.6495685；王伟.精细化工2004，21(9)：711；张涛，华东理工大学学报(自然科学版)，2006，32(3)：318-326报道了以环氧苯乙烷为原料，与N-甲基乙醇胺反应制得二醇(以下简称化合物I)，进而与氯化亚砜反应制得N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐(以下简称化合物II)，后者在相转移催化剂存在下与氨水反应成环制得MPP，合成路线如下：
该路线使用的原料廉价易得，反应路线短，收率尚可，易于工业化，因此受到广泛关注。
为改进最后一步成环反应的收率，Dolitzky等(WO 63185(2000))利用对甲苯磺酰胺与二氯物在氢化钠存在下的反应，顺利地进行环化反应制得1-甲基-4-对甲苯磺酰基-3-苯基哌嗪(以下简称化合物III)，进而脱去对甲苯磺酰基制得产品MPP，路线如下：
该方法设计思路可借鉴，但使用易燃易爆的NaH、乙醚，且收率太低，两步收率仅58.1％。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种成本低、产品纯度高的药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
(1)N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐的制备：
将环氧苯乙烷与N-甲基乙醇胺在甲苯中于温度T1下反应，反应完成后，将得到的反应液与SOCl2的甲苯溶液于温度T2下反应，反应完成后，减压浓缩，在蒸馏残余物中加入溶剂S，搅拌，过滤，得到N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐；
(2)1-甲基-4-对甲苯磺酰基-3-苯基哌嗪的制备：
将N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐与对甲苯磺酰胺和NaOH在DMF溶液中于温度T3下反应，反应完成后，过滤，滤液减压浓缩，将蒸馏残余物加入到冰水中，搅拌，过滤，得到1-甲基-4-对甲苯磺酰基-3-苯基哌嗪；
(3)1-甲基-3-苯基哌嗪的制备：
将1-甲基-4-对甲苯磺酰基-3-苯基哌嗪与浓盐酸回流反应，反应完成后，蒸去盐酸，用NaOH水溶液调节pH值至10～13，用CH2Cl2萃取，CH2Cl2相减压浓缩，蒸馏残余物用正己烷重结晶，得到1-甲基-3-苯基哌嗪。
所述的步骤(1)中N-甲基乙醇胺:环氧苯乙烷:SOCl2的摩尔比为1:1～1.1:2～3。
所述的步骤(1)中温度T1为40～100℃，温度T2为0～45℃。
所述的温度T1为80±5℃。
所述的步骤(1)中溶剂S选自醋酸乙酯、丙酮中的一种或两种。
所述的步骤(2)中N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐：对甲苯磺酰胺:氢氧化钠的摩尔比为1:1～1.3:3～3.6，温度T3为45～50℃。
所述的步骤(2)中DMF的用量为500～5100ml/摩尔N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐。
所述的DMF的用量为800～1200ml/摩尔N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐。
所述的步骤(3)中1-甲基-4-对甲苯磺酰基-3-苯基哌嗪:浓盐酸的重量比为1:4～6。
所述的1-甲基-4-对甲苯磺酰基-3-苯基哌嗪:浓盐酸的重量比为1:5。
具体地，本发明通过以下步骤制备MPP：
步骤一：采用一锅法，以环氧苯乙烯与N-甲基乙醇胺为原料，制得化合物II，反应式如下：
将环氧苯乙烷溶于甲苯(S1)中，于一定温度下T滴加N-甲基乙醇胺，滴加完后再于同温度下反应2～3小时，用TLC检测反应完全后降温至0～5℃，将此反应液滴加到二氯亚砜的甲苯溶液中，注意反应放热，控制反应液温度在0～10℃，滴加完毕，升至温度20±5℃，反应0.5～1小时，再升温至40～45℃反应2～4小时，过程中有HCl和SO2气体产生，注意吸收以免污染环境，用TLC跟踪反应，反应完成后，减压浓缩蒸去未反应的SOCl2(注意回收)和甲苯。
在蒸馏残余物中加入溶剂S2打浆后过滤即可得到化合物II，化合物II还可用溶剂S2进行重结晶，以提高化合物II的质量。本反应的产品收率为63％～74％(按N-甲基乙醇胺计)，产品含量(HPLC含量)为97.6％～99.2％，m.p126～130℃。
其中T为40～100℃之间，最好在80±5℃。
溶剂S2为醋酸乙酯或丙酮或者醋酸乙酯与丙酮的混合物，如果要重结晶最好用丙酮。
本反应与现有技术相比具有以下优点：
①在类似制备的文献中需要经过三步反应才能制得化合物II，而本反应采用一锅法，使三步反应并在一锅中进行，大大简化了操作，提高了收率，更便于工业化。
②本反应中溶剂S1为甲苯，而类似制备的文献中一般都用DMF或者DMF/甲苯混合溶剂，由于DMF沸点高且与水互溶，所以在后处理以及回收溶剂时都带来了很大的麻烦。
③文献中为要制成固体的化合物II一般都要将反应生成的化合物I先与氯化亚砜反应生成化合物II，再用NaOH中和成游离胺，再用大量的甲苯萃取使游离的胺萃取至甲苯中，而溶于甲苯的DMF要用水从甲苯中萃取除去，最后再在低温下通入干燥的HCl气体，这样才可制得固体的化合物II，不仅操作复杂，且要使用大量甲苯、干HCl气体，大大增加了生产成本。
④本反应蒸去过量的SOCl2和甲苯后，采用溶剂S2使化合物II沉淀而使副产品等杂质溶解，从而大量提高了产品质量，如用S2重结晶则产品含量(HPLC，外标定量)可达99％。
⑤按本反应化合物II的收率达63％～69％，纯度达97.6％～98.6％。
步骤二：将化合物II与对甲苯磺酰胺反应成化合物III，反应简单而收率很高，反应式如下：
将对甲苯磺酰胺溶于一定量(Q1)的DMF中，加入固体NaOH，升温至45～50℃，搅拌1小时，将化合物II溶于一定量(Q2)的DMF中，在搅拌下将其滴加到对甲苯磺酰胺/NaOH溶液中，此时有大量沉淀产生，约1小时滴完，再在45～50℃搅拌3小时，过滤除去NaCl沉淀，将母液在减压下于<60℃浓缩约1小时，浓缩温度过高或时间过长，则会降低收率，将含大量固体的蒸馏残余物加入到大量冰水中搅拌30分钟，过滤，滤饼用少量水淋洗抽干备用，母液可回收DMF。
为得到较好结果，物料摩尔比为：化合物II:对甲苯磺酰胺:NaOH＝1.0:1.0～1.30:3.0～3.60。
DMF用量为500～5100ml/摩尔化合物II，最好800～1200ml/摩尔化合物II；其中Q1为200～2000ml/摩尔化合物II，Q2为300～3100ml/摩尔化合物II。
产品无需干燥即可进行下一步反应。烘干，则可得白色固体，m.p104～110℃，摩尔收率高达93.9％。
本反应与现有技术相比有以下优点：
①用廉价的NaOH代替易燃易爆的NaH，操作方便、安全。
②直接使用化合物II，而现有文献中要使用游离的二氯化物。
③现有文献中于室温反应过夜，时间很长，而本反应于45～50℃进行只需约3小时，便于工业化。
④本反应收率高达93％，远远高于文献值(77％)，而且纯度高。
步骤三：将化合物III用酸水解，脱磺酰基制得MPP。
将一定量的化合物III加到浓盐酸中，慢慢升温直至回流(注意期间有HCl气体逸出，注意吸收不要造成污染)，回流2小时后，用TLC点板显示反应完全后，蒸出盐酸/水至20％体积时(蒸出的盐酸浓度约为20％～25％可回收)，加入等体积水，用20％左右的NaOH溶液调pH值至10～13，用CH2Cl2萃取2～3次，弃去水层，CH2Cl2萃取相浓缩至近干，回收CH2Cl2。固体用正己烷重结晶，活性炭脱色得到产品，产率可达92％以上，产品纯度≥99％。
本反应具有以下优点：
①采用盐酸水解而不采用价格昂贵的氢溴酸或很难回收的浓硫酸。
②水解完成后蒸出大量的盐酸，不仅可以回收利用，而且也可大大减少了后处理时所需中和的碱量。
③采用CH2Cl2萃取，而后正己烷重结晶的后处理方法，不需要高真空蒸馏。
④本反应收率达92％以上，大大高于文献收率75％，纯度达到99％以上。
与现有技术相比，本发明制备1-甲基-3-苯基哌嗪的方法选用的原料价格低廉，节约成本，合成步骤少，操作方便、安全，后处理简单，反应收率高，产品纯度高、质量好，适合工业化应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种药物中间体MPP的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)化合物II的制备：
第一步：在装有机械搅拌、冷凝管的500ml三口烧瓶中，加入75克环氧苯乙烷(0.6mol)和150ml甲苯，加热至80±5℃，滴加43克N-甲基乙醇胺(0.57mol)，约1.5小时滴完，再在同温度下保温反应约2小时，用TLC确定反应终点，降至室温待用；
第二步：在另一个1000ml的三口烧瓶中加入300ml甲苯和170克氯化亚砜(1.42mol)，用冰水浴冷至0～10℃，搅拌下将第一步得到的反应混合物慢慢滴加入该1000ml三口烧瓶中，约2小时加完，控制温度在0～10℃，滴加完后，将体系慢慢加热至室温，搅拌30分钟，再升温至45～50℃，保温反应约3小时，用TLC点板跟踪至原料点消失为止，注意反应过程中有HCl和SO2气体逸出，注意用NaOH溶液吸收，以免污染空气。
反应结束后用旋转蒸发器在<50℃，真空度>0.09MPa条件下浓缩蒸出SOCl2和甲苯至几乎无流出物为止，此时瓶中有很多固体，乘热加入240ml醋酸乙酯，搅拌30分钟，于冰箱冷却约5小时，过滤，滤饼用少量冷醋酸乙酯淋洗得到白色固体，于60℃烘至恒重，得到114克化合物II(收率为74％，按N-甲基乙醇胺计)，m.p126～128℃，纯度HPLC(外标法)99.2％。
(2)化合物III的制备：
将8.6克(0.05mol)对甲苯磺酰胺和6克(0.15mol)NaOH加到118ml DMF中，于45～50℃搅拌1小时，然后滴加13.4克(0.05mol)化合物II在137ml DMF中的溶液，约30分钟滴完，再在同温度下保温反应，用TLC跟踪至反应原料点消失，约3小时，反应结束，降至室温，过滤，滤饼用少量DMF淋洗，滤饼为NaCl，滤液用旋转蒸发器<60℃，真空度>0.09MPa蒸去溶剂，将蒸馏后的残液(约30ml)慢慢加到150克冰水中，搅拌30分钟，过滤，得白色固体化合物III15.5克(收率93.9％，按化合物II计)，m.p104～110℃。
(3)MPP的制备：
将19.8克(0.06mol)化合物III加到100ml浓盐酸中，搅拌下慢慢加热升温，约30分钟达到回流(注意有HCl气体逸出需注意吸收以免污染环境)，回流2小时后开始取样，用TLC跟踪反应至原料点消失为止，约3小时反应结束，将反应液用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸出盐酸至近干，将蒸馏后残余物用50ml水溶解，用25％NaOH溶液中和，调pH至13左右，用CH2Cl2萃取3次，每次30ml，萃取液合并后用无水硫酸镁干燥过夜，除去干燥剂后蒸去溶剂得半油状物，用25ml正己烷重结晶，活性炭脱色得到产品MPP9.8克(收率92.8％，按化合物III计)，m.p55～57℃，纯度HPLC(外标法)含量99％。
实施例2
一种药物中间体MPP的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)化合物II的制备：
第一步：在500立升反应釜中投入130kg甲苯，开启搅拌，加入80kg环氧苯乙烷，升温至80～85℃，滴加45.5kg N-甲基乙醇胺，约80～90分钟滴完，保温反应，用TLC点板至原料反应完成，约反应3小时，冷至室温，移至下步反应的高位槽中；
第二步：将86kg甲苯置于1000立升反应釜中，慢慢加入氯化亚砜162kg(注意放热)，体系降温至0～5℃，开始滴加第一步反应液，温度保持在0～10℃，约3小时滴完，升至室温(20±5℃)搅拌30分钟，再升温至45～50℃，保温反应2小时后，开始用TLC点板跟踪至原料点消失为止，共约4小时。
开真空，减压浓缩蒸去甲苯和氯化亚砜，外温控制≤55℃，真空度>0.09MPa，直至视镜无流量止，乘热加入240kg乙酸乙酯，加热至40～50℃，搅拌30分钟，冷至20～30℃，出料置于小桶，于冰箱冷冻析晶(0～5℃，4～5小时)，离心，用少量冷醋酸乙酯淋析，得到粗品，母液回收醋酸乙酯。
将粗品放入500立升结晶釜中，加入丙酮210kg，升温至40～50℃，搅拌30分钟，然后在搅拌下冷至0～5℃，保持2～3小时，离心，滤饼用少量丙酮淋洗，滤液保留待套用或回收。
滤饼于40℃烘1小时，再于60℃烘3小时，得到化合物II 112kg(收率69.0％，按N-甲基乙醇胺计)，m.p127～130℃，纯度HPLC(外标)98.6％。
(2)化合物III的制备：
将47克(0.275mol)对甲苯磺酰胺和32克(0.8mol)NaOH加到150ml DMF中，于45～50℃搅拌1小时，然后滴加67克(0.25mol)化合物II在150ml DMF中的溶液，约30分钟滴完，再在同温度下保温反应，用TLC跟踪至反应原料点消失，约3小时，反应结束，降至室温，过滤除去白色沉淀，滤液用旋转蒸发器<60℃，真空度>0.09MPa蒸去溶剂，将蒸馏后的残液(约100ml)慢慢加到750ml冰水中打浆，搅拌30分钟，过滤，滤饼用冰水淋洗，烘干，得白色固体化合物III74.5克(收率92.5％，以化合物II计)，m.p106～112℃。
(3)MPP的制备：
将19.8克(0.06mol)化合物III加到80ml浓盐酸中，搅拌下慢慢加热升温，约30分钟达到回流(注意有HCl气体逸出需注意吸收以免污染环境)，回流2小时后开始取样，用TLC跟踪反应至原料点消失为止，约3小时反应结束，将反应液用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸出盐酸至近干，将蒸馏后残余物用50ml水溶解，用25％NaOH溶液中和，调pH至12左右，用CH2Cl2萃取3次，每次30ml，萃取液合并后用无水硫酸镁干燥过夜，除去干燥剂后蒸去溶剂得半油状物，用25ml正己烷重结晶，活性炭脱色得到产品MPP9.7克(收率92％，以化合物III计)，m.p55～57℃，纯度HPLC(外标法)含量99％。
实施例3
一种药物中间体MPP的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)化合物II的制备：
第一步：在装有机械搅拌、冷凝管的500ml三口烧瓶中，加入71.25克环氧苯乙烷(0.57mol)和150ml甲苯，加热至40℃，滴加43克N-甲基乙醇胺(0.57mol)，滴加完毕，再在同温度下保温反应约2小时，用TLC确定反应终点，降至室温待用；
第二步：在另一个1000ml的三口烧瓶中加入300ml甲苯和136.5克氯化亚砜(1.14mol)，用冰水浴冷至0～10℃，搅拌下将第一步得到的反应混合物慢慢滴加入该1000ml三口烧瓶中，控制温度在0～10℃，滴加完后，将体系慢慢加热至室温，搅拌30分钟，再升温至45～50℃，保温反应约3小时，用TLC点板跟踪至原料点消失为止。
反应结束后用旋转蒸发器在<50℃，真空度>0.09MPa条件下浓缩蒸出SOCl2和甲苯至几乎无流出物为止，此时瓶中有很多固体，乘热加入300ml丙酮，搅拌30分钟，于冰箱冷却约5小时，过滤，滤饼用少量冷丙酮淋洗得到白色固体，于60℃烘至恒重，得到97克化合物II(收率为63％，按N-甲基乙醇胺计)，m.p126～128℃，纯度HPLC(外标法)97.6％。
(2)化合物III的制备：
将10.3克(0.06mol)对甲苯磺酰胺和6.8克(0.17mol)NaOH加到10ml DMF中，于45～50℃搅拌1小时，然后滴加13.4克(0.05mol)化合物II在15ml DMF中的溶液，约30分钟滴完，再在同温度下保温反应，用TLC跟踪至反应原料点消失，约3小时，反应结束，降至室温，过滤，滤饼用少量DMF淋洗，滤饼为NaCl，滤液用旋转蒸发器<60℃，真空度>0.09MPa蒸去溶剂，将蒸馏后的残液(约30ml)慢慢加到150克冰水中，搅拌30分钟，过滤，得白色固体化合物III 16克(收率96.9％，以化合物II计)，m.p104～110℃。
(3)MPP的制备：
将19.8克(0.06mol)化合物III加到120ml浓盐酸中，搅拌下慢慢加热升温，约30分钟达到回流(注意有HCl气体逸出需注意吸收以免污染环境)，回流2小时后开始取样，用TLC跟踪反应至原料点消失为止，约3小时反应结束，将反应液用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸出盐酸至近干，将蒸馏后残余物用50ml水溶解，用25％ NaOH溶液中和，调pH至10左右，用CH2Cl2萃取3次，每次30ml，萃取液合并后用无水硫酸镁干燥过夜，除去干燥剂后蒸去溶剂得半油状物，用25ml正己烷重结晶，活性炭脱色得到产品MPP9.8克(收率92.8％，以化合物III计)，m.p55～57℃，纯度HPLC(外标法)含量99％。
实施例4
一种药物中间体MPP的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)化合物II的制备：
第一步：在装有机械搅拌、冷凝管的500ml三口烧瓶中，加入78.4克环氧苯乙烷(0.627mol)和150ml甲苯，加热至100℃，滴加43克N-甲基乙醇胺(0.57mol)，滴加完毕，再在同温度下保温反应约2小时，用TLC确定反应终点，降至室温待用；
第二步：在另一个1000ml的三口烧瓶中加入300ml甲苯和205克氯化亚砜(1.71mol)，用冰水浴冷至0～10℃，搅拌下将第一步得到的反应混合物慢慢滴加入该1000ml三口烧瓶中，控制温度在0～10℃，滴加完后，将体系慢慢加热至室温，搅拌30分钟，再升温至45～50℃，保温反应约3小时，用TLC点板跟踪至原料点消失为止。
反应结束后用旋转蒸发器在<50℃，真空度>0.09MPa条件下浓缩蒸出SOCl2和甲苯至几乎无流出物为止，此时瓶中有很多固体，乘热加入400ml丙酮，搅拌30分钟，于冰箱冷却约5小时，过滤，滤饼用少量冷丙酮淋洗得到白色固体，于60℃烘至恒重，得到106克化合物II(收率为69％，按N-甲基乙醇胺计)，m.p126～128℃，纯度HPLC(外标法)98.6％。
(2)化合物III的制备：
将56克(0.325mol)对甲苯磺酰胺和36克(0.9mol)NaOH加到100ml DMF中，于45～50℃搅拌1小时，然后滴加67克(0.25mol)化合物II在100ml DMF中的溶液，约30分钟滴完，再在同温度下保温反应，用TLC跟踪至反应原料点消失，约3小时，反应结束，降至室温，过滤除去白色沉淀，滤液用旋转蒸发器<60℃，真空度>0.09MPa蒸去溶剂，将蒸馏后的残液(约100ml)慢慢加到750ml冰水中打浆，搅拌30分钟，过滤，滤饼用冰水淋洗，烘干，得白色固体化合物III 75克(收率93％，以化合物II计)，m.p106～112℃。
(3)MPP的制备：
将19.8克(0.06mol)化合物III加到100ml浓盐酸中，搅拌下慢慢加热升温，约30分钟达到回流(注意有HCl气体逸出需注意吸收以免污染环境)，回流2小时后开始取样，用TLC跟踪反应至原料点消失为止，约3小时反应结束，将反应液用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸出盐酸至近干，将蒸馏后残余物用50ml水溶解，用25％ NaOH溶液中和，调pH至11左右，用CH2Cl2萃取3次，每次30ml，萃取液合并后用无水硫酸镁干燥过夜，除去干燥剂后蒸去溶剂得半油状物，用25ml正己烷重结晶，活性炭脱色得到产品MPP10克(收率94.5％，以化合物III计)，m.p55～57℃，纯度HPLC(外标法)含量99％。
Claims (10)
1.一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
(1)N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐的制备：
将环氧苯乙烷与N-甲基乙醇胺在甲苯中于温度T1下反应，反应完成后，将得到的反应液与SOCl2的甲苯溶液于温度T2下反应，反应完成后，减压浓缩，在蒸馏残余物中加入溶剂S，搅拌，过滤，得到N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐；
(2)1-甲基-4-对甲苯磺酰基-3-苯基哌嗪的制备：
将N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐与对甲苯磺酰胺和NaOH在DMF溶液中于温度T3下反应，反应完成后，过滤，滤液减压浓缩，将蒸馏残余物加入到冰水中，搅拌，过滤，得到1-甲基-4-对甲苯磺酰基-3-苯基哌嗪；
(3)1-甲基-3-苯基哌嗪的制备：
将1-甲基-4-对甲苯磺酰基-3-苯基哌嗪与浓盐酸回流反应，反应完成后，蒸去盐酸，用NaOH水溶液调节pH值至10～13，用CH2Cl2萃取，CH2Cl2相减压浓缩，蒸馏残余物用正己烷重结晶，得到1-甲基-3-苯基哌嗪。
2.根据权利要求1所述的一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中N-甲基乙醇胺：环氧苯乙烷：SOCl2的摩尔比为1:1～1.1:2～3。
3.根据权利要求1所述的一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中温度T1为40～100℃，温度T2为0～45℃。
4.根据权利要求3所述的一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述的温度T1为80±5℃。
5.根据权利要求1所述的一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中溶剂S选自醋酸乙酯、丙酮中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐：对甲苯磺酰胺：氢氧化钠的摩尔比为1:1～1.3:3～3.6，温度T3为45～50℃。
7.根据权利要求1所述的一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中DMF的用量为500～5100ml/摩尔N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐。
8.根据权利要求7所述的一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述的DMF的用量为800～1200ml/摩尔N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐。
9.根据权利要求1所述的一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中1-甲基-4-对甲苯磺酰基-3-苯基哌嗪：浓盐酸的重量比为1:4～6。
10.根据权利要求9所述的一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述的1-甲基-4-对甲苯磺酰基-3-苯基哌嗪：浓盐酸的重量比为1:5。
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Denomination of invention: Preparation method of a pharmaceutical intermediate 1-methyl-3-phenylpiperazine Effective date of registration: 20231107 Granted publication date: 20100825 Pledgee: Shanghai Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Jinshan sub branch Pledgor: Shanghai Jinli Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023310000721 |