KR20090040325A - 테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체, 그것의 제조 방법 및 의약적 용도 - Google Patents

테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체, 그것의 제조 방법 및 의약적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20090040325A
KR20090040325A KR1020097002847A KR20097002847A KR20090040325A KR 20090040325 A KR20090040325 A KR 20090040325A KR 1020097002847 A KR1020097002847 A KR 1020097002847A KR 20097002847 A KR20097002847 A KR 20097002847A KR 20090040325 A KR20090040325 A KR 20090040325A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
compound
methyl
methylenedioxy
dihydro
Prior art date
Application number
KR1020097002847A
Other languages
English (en)
Inventor
윤젠 쑤
징젠 리우
팅 궈
덕천 왕
티엔지앙 쑨
홍궈 루
Original Assignee
상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈
양쯔리버 파마슈티칼 그룹 컴퍼니 리미티드
차이나 파마슈티칼 유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈, 양쯔리버 파마슈티칼 그룹 컴퍼니 리미티드, 차이나 파마슈티칼 유니버시티 filed Critical 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈
Publication of KR20090040325A publication Critical patent/KR20090040325A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체(I)의 종류, 그것을 제조하는 방법, 약제 조성물 및 그것의 의약적 용도, 특히 의약 화학에 속하는 고통을 완화시키기 위한 κ-오피오이드 수용체 자극제로서의 용도에 관한 것이다. 일반식 (I)의 치환기 R1, R2, R3, R4는 명세서 상에 정의되어 있다.
테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체, κ-오피오이드 수용체, 진통제

Description

테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체, 그것의 제조 방법 및 의약적 용도{TETRAHYDRO ISOQUINOLINE DERIVATIVES, PREPARATION METHODS AND MEDICINAL USES THEREOF}
본 발명은 의약 화학(medicine chemistry) 분야, 특히 테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체 및 그것의 제조방법, 약제학적 조성물 및 의약적 용도에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 진통제(analgesic)에서 κ-오피오이드 수용체 작용제(κ-opioid receptor agonist)로서의 용도에 관한 것이다.
μ-, δ-, σ-와 함께 κ-수용체 및 ORL-1 수용체는 오피오이드 수용체 패밀리에 속한다. 몰핀(morphine)을 나타내는 μ-수용체 작용제 약제는 강력한 진통 효능을 가지지만, 의존(dependence) 및 중독(addiction)과 같은 부작용 때문에 임상적 이용에 많은 제한을 가진다. 중추 선택성(central selective) κ-수용체 작용제는 진통제로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 몰핀성(morphine-like) 부작용을 피할 수 있다. 그것은 마취, 소염(antiphlogistic) 및 진통, 항-통각과민(anti-hyperpathia), 분만통(labor pain)의 치료에 사용될 수 있고; 수분 제거제(aquaretic agents), 항소양제(antipruritic)로서 사용될 수 있고; 경련 억제(anticonvulsant) 치료, 항고혈압제, 신경 보호, HIV 감염 치료에 사용될 수 있 고; 또한 코카인 및 몰핀 중독의 금단에 사용된다. 따라서, 선택적 κ-수용체 작용제 약제는 유익한 적용 전망을 가진다.
본 발명은 일련의 신규한 테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체를 개시한다. 방사성 리간드 결합 검정법(radioligand binding assay)에 따라, 본 발명의 화합물은 κ-수용체에 대하여 매우 높은 친화성 및 선택성을 가진다. 마우스에 대한 진통 테스트에서, 그것은 좋은 진통 활성을 보였다.
본 발명의 화합물의 일반식 Ⅰ은 하기와 같다:
Figure 112009008626061-PCT00001
여기에서, 상기 R1은
Figure 112009008626061-PCT00002
Figure 112009008626061-PCT00003
또는
Figure 112009008626061-PCT00004
를 나타내고;
R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-C4 알킬, OR5 또는 NR6R7 을 나타내거나 5,6-메틸렌디옥시, 6,7-메틸렌디옥시 또는 7,8-메틸렌디옥시를 함께 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, OR5, NR8R9 을 나타내거나 4,5-메틸렌디옥시, 5,6-메틸렌디옥시 또는 6,7-메틸렌디옥시를 함께 형성하고;
R5는 H, C1-C4 알킬, 알릴, C3-C7 시클로알킬(바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸)을 나타내고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아실(바람직하게는 포밀, 아세틸 또는 프로피오닐) 또는 C1-C4 알킬술포닐(바람직하게는 메틸술포닐 또는 에틸술포닐)을 나타내고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 알릴, C1-C4 알킬아실(바람직하게는 포밀, 아세틸 또는 프로피오닐) 또는 C1-C4 알킬술포닐(바람직하게는 메틸술포닐 또는 에틸술포닐)을 나타내거나; N 원자와 함께 3-7 원자 고리 군을 형성한다.
바람직하게는, 상기 일반 화학식 Ⅰ의 화합물은:
R1은
Figure 112009008626061-PCT00005
또는
Figure 112009008626061-PCT00006
를 나타내고;
R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, 메틸, 하이드록실, 메톡시, 디메틸아미노를 나타내거나 5,6-메틸렌디옥시기 또는 6,7-메틸렌디옥시기를 함께 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, 메틸, 하이드록실, 메톡시, 디메틸아미노를 나타내거나 4,5-메틸렌디옥시, 5,6-메틸렌디옥시 또는 6,7-메틸렌디옥시를 함께 형성한다.
더욱 바람직하게는, 상기 화합물은:
R1은
Figure 112009008626061-PCT00007
또는
Figure 112009008626061-PCT00008
를 나타내고; R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 메톡시를 나타내고; R3 및 R4는 H, F, Cl 또는 메톡시를 나타낸다.
더욱 바람직하게는, 상기 화합물은:
R1은
Figure 112009008626061-PCT00009
를 나타내고, R2는 H, R3는 H 및 R4는 Cl을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용가능한 염은 일반식 Ⅰ의 화합물에 의해 형성된 산부가염(acid addition salt) 및 하기의 산: 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic aicd), 황산(sulfuric acid), 탄산(carbonic acid), 시트르산(citric aicd), 타르타르산(tartaric acid), 인산(phosphoric acid), 젖산(lactic acid), 피루브산(pyruvic acid), 아세트산(acetic acid), 말레익산(maleic acid), 메탄설폰산(mesylate), 벤젠술폰산(benzene sulfonic acid), p-톨루엔 술폰산(p-toluene sulfonic acid) 또는 아르기닌(arginine)을 포함한다.
본 발명의 부분 화합물들은 :
1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-1)
1-(3-메틸-피롤리딘-1-메틸)-2-(2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1-(3-methyl-pyrrolidine-1-methyl)-2-(2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-2)
1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-메틸)-2-(2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1-(3-hydroxy-pyrrolidine-1-methyl)-2-(2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-3)
1-(3-옥소-피롤리딘-1-메틸)-2-(2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1-(3-oxo-pyrrolidine-1-methyl)-2-(2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-4)
1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-5)
1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(6-클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(6-chloro-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-6)
1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-메틸)-2-(6-클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1-(3-hydroxy-pyrrolidne-1-methyl)-2-(6-chloro-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-7)
1-(3-메틸-피롤리딘-1-메틸)-2-(6-클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1-(3-methyl-pyrrolidine-1-methyl)-2-(6-chloro-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-8)
1-(3-옥소-피롤리딘-1-메틸)-2-(6-클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1-(3-oxo-pyrrolidine-1-methyl)-2-(6-chloro-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-9)
1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(5,6-디클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1-(qyrrolidine-1-methyl)-2-(5,6-dichloro-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-10)
1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(5-fluoro-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-11)
1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(4-플루오로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(4-fluoro-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-12)
1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(6-methoxy-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-13)
7-메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(7-methoxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline) (Ⅰ-14)
7-메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(7-methoxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-15)
7-메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(5,6-디클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(7-methoxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(5,6-dichloro-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-16)
7-메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(7-methoxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(5-fluoro-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-17)
7-메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(6-클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(7-methoxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(6-chloro-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-18)
7-메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(7-methoxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(6-methoxy-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-19)
7-하이드록시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(7-hydroxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-20)
7-하이드록시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(7-hydroxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-21)
7-하이드록시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(5,6-디클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(7-hydroxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(5,6-dichloro-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-22)
7-하이드록시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(7-hydroxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(5-fluoro-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-23)
7-하이드록시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(6-클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(7-hydroxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(6-chloro-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-24)
7-하이드록시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(7-hydroxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(6-methoxy-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-25)
6,7-디메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(6,7-dimethoxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-26)
6,7-디메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(6,7-dimethoxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-27)
6,7-디메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(5,6-디클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(6,7-dimethoxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(5,6-dichloro-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-28)
6,7-디메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(6,7-dimethoxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(5-fluoro-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-29)
6,7-디메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(6-클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(6,7-dimethoxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(6-chloro-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqinoline) (Ⅰ-30)
6,7-디메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(6,7-dimethoxy-1-(pyrrolidine-1-methyl)-2-(6-methoxy-2,3-dihydro-inden-3-keto-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) (Ⅰ-31)
이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법은 하기와 같다:
Figure 112009008626061-PCT00010
일반식 (I)의 화합물을 얻기위한 식 (VI)의 화합물 및 식 (XI)의 화합물은 디클로로메탄(dichloromethane), 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 아세토니트릴(acetonitrile), N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸 술폭시드로부터 선택된 용매에서, 디시클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide; DCC) 또는 1-데틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보이미드 하이드로클로라이드(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride; EDCI)로부터 선택된 축합체(condensing agent) 및 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine; DMAP) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸(1- hydroxybenzotriazole; HOBT)로부터 선택된 촉매의 존재하에서 반응한다.
1-(피롤리딘-1-메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 시리즈의 중간체(VI)는 (치환된) β-페닐에틸아민(일반식 II)으로부터 합성되며, 제조 방법은 하기와 같다:
Figure 112009008626061-PCT00011
2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카르복실 산 시리즈 중간체(XI)는 (치환된) 벤즈알데히드(일반식 VII)로부터 합성되며, 제조 방법은 하기와 같다:
Figure 112009008626061-PCT00012
참고 : 원료가 벤즈알데히드인 경우, 경로 A가 채택되고; 원료가 치환된 벤드알데히드인 경우, 경로 B가 채택된다.
Figure 112009008626061-PCT00013
방사성 리간드 결합 검정법의 결과에 따르면, 일반식 (I)의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 κ-수용체에 대하여 매우 높은 친화성을 가지는 반면, μ-수용체에 대해서는 낮거나 극도로 낮은 친화성을 가지고, κ-수용체에 대해서는 훌륭한 선택성을 나타낸다. 마우스를 모델로 핫 플레이트(hot plate) 방법 및 뒤틀림(writhing) 방법을 이용한 진통력 테스트에서, 그것은 훌륭한 진통 효과를 보여준다.
본 발명은 또한 κ-오이오피드 수용체 작용제에 관련된 질환을 치료하기 위한 유효량의 일반식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약제학적 조성물은 통상의 정제(tablet) 또는 캡슐, 서방성 정제 또는 캡슐, 방출 제어형 정제 또는 캡슐 또는 주사 등과 같은 일반적인 제조 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 κ-오이오피드 수용체 작용제에 관련된 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서 일반식 (I)의 화합물의 적용에 관한 것이며; 여기에서 상기 κ-오이오피드 수용체 작용제에 관련된 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제는 마취, 소염 및 진통, 항통각과민 및 분만통을 위한 약제; 또는 항경련 치료, 항고혈압, 신경 보호 또는 HIV 감염을 치료하기 위한 약제; 또는 코카인 및 몰핀 중독의 금단을 위한 약제; 또는 수분 제거, 항소양을 위한 약제로부터 선택된다. 바람직하게는, κ-오이오피드 수용체 작용제에 관련된 질환은 수술 또는 암으로 인한 통증이다.
도 1은 서로 다른 약제에 대한 내성 테스트의 비교 결과를 나타낸 것이다. 아래쪽 마름모꼴의 선은 몰핀이고, 윗쪽 정사각형 선은 화합물 I-6(25μg/kg)이다; 몰핀은 3일간의 연속 주입(7mg/kg) 후에 0의 내성 및 효능을 나타내며, 용량은 4일째에 10mg/kg로 증가시켰다.
도 2는 화합물 I-6을 10일간 투여한 후, 3mg/kg의 날록손(Naloxone) 투여에 대한 마우스의 점프 상황을 나타낸 것이다(**대조군과 비교, p<0.01).
도 3은 화합물 I-6을 10일간 투여한 후, 3mg/kg의 날록손 투여에 대한 마우스의 몸무게 감소 상황을 나타낸 것이다(**대조군과 비교, p<0.05).
도 4는 몰핀 중독 억제에 대한 화합물 I-6의 효과를 나타낸 것이다(*몰핀군과 비교, p<0.05).
부분적 활성 화합물의 제조 실시예는 하기와 같다:
RY-1 타입 녹는점(melting point) 튜브; 니콜레 임팩트 410 IR 분광계(Nicolet Impact 410 IR spectrometer); KBr 펠릿(pellet); 브루커 AM-500 NMR 분광계(Bruker AM-500 NMR spectrometer)에 의한 1H-NMR; 내부 표준(internal standard) TMS; HP1100 질량 분석기(mass spectrograph); 애질런트 1100 시리즈 LC/MSD 트랩 SL(Agilent 1100 series LC/MSD Trap SL); 카를로 어바 1106 성분 분석기(Carlo Erba 1106 element analyzer)
실시예 1
1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (I-1)의 제조
N-(2-페닐에틸)-2-클로로아세트아미드 (III-1)의 제조
500ml의 삼구 용기(three-necked bottle)에 β-페닐에틸아민 36.3g(0.3mol), 소디움 카보네이트 31.8g(0.3mol) 및 클로로메탄 300ml을 넣고, 얼음조(ice bath)를 통해 온도를 0℃로 조절하고, 교반하면서 1시간 내에 클로로아세틸 클로라이드 40.68g(0.36mol)을 천천히 한방울 씩 첨가하고, 백색의 탁한 용액을 얻기 위하여 교반하면서 2시간 동안 10℃에서 더 반응시키고, 천천히 150ml의 얼음물을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 10% 희석 염산용액과 포화염수(saturated salt water)로 유기층을 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하기 위해 진공 증발(vacuum evaporate)시키고, 메탄올-물로 잔류물을 재결정시키고 여과 건조시켜, 61%의 수율로 61-63℃의 m.p.를 가지는 백색의 침형 크리스탈 III-1 36g을 얻었다(대조값 : 60-63℃).
1-클로로메틸-3,4-디하이드로 이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (IV-1)
500ml의 삼구 용기에 자일렌 300ml과 오산화인(phosphorus pentoxide) 28.4g(0.2mol)을 넣고, 기계적으로 교반하면서 온도를 140℃로 올리고, 질소 가스 보호하의 배치(batch)에서 화합물 III-1 9.48g(0.048mol)을 첨가하는 즉시 용액이 노란색으로 변하면, 환류하에서 3시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후 자일렌을 따랐다. 얼음조 냉각하에서 고체 잔류물에 얼음물 450ml을 천천히 첨가하고, 0.5시간 동안 용액을 교반하고, 50% NaOH를 사용하여 pH 11로 조절한 후, 에틸 에테르로 추출하고 밤새 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 얼음조 상에서 여과액 내로 건조 HCl 가스를 도입하여 여과하고, 탁한 용액이 맑아지고 용기 바닥에 노란색 고체가 침전되면 용액을 따르고 건조시켜, 51%의 수율로 61-163℃의 m.p.를 가지는 화합물 IV-1 5.3g을 얻었다(대조값 163-164℃).
1-(피롤리딘-1-메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 (V-1)
질소 가스 보호하에서 100ml의 삼구 용기에 메탄올 40ml과 테트라하이드로피 롤 3.55g(0.05mol)을 넣고, 얼음조에서 온도를 0℃로 조절한 후, 교반하면서 화합물 IV-1 2.66g(0.0123mol)을 용해시킨 메탄올 용액을 천천히 한방울 씩 첨가하였다. 한방울 씩 첨가한 후 반응 용액의 온도를 상온으로 올리고 밤새 반응시켜, 반응의 다음 단계에서 곧바로 사용할 수 있는 붉은색의 투명한 용액인 V-1을 얻었다.
1-(피롤리딘-1-메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (VI-1)
상기 단계의 V-1 용액의 온도를 얼음조에서 0℃로 조절한 후, 배치 내에서 NaBH4 1.68g(0.025mol)을 첨가하고 수소 가스를 방출하여, 상기 용액은 탁한 노란색 용액이 되었다. 상기 반응 용액의 온도를 3시간 후에 상온으로 올리고, 용매를 제거하기 위하여 증발시킨 후, NaOH로 잔류물을 처리하고 에틸 에테르를 사용하여 추출하였다. 밤새 무수 황산나트륨으로 에테르 층을 건조시켰다. 용매를 여과하고 증발시켜, 55%의 수율로 반응의 다음 단계에서 곧바로 사용할 수 있는 오렌지색 오일의 VI-1 조생성물 1.46g을 얻었다.
2-벤질 디에틸 말로네이트 (VIII-a)
250ml의 가지형 플라스크에 벤즈알데히드 21.2g(0.2mol), 디에틸 말로네이트 32g(0.2mol), 피페리딘 1.2ml, 벤조산 0.6g 및 벤젠 60ml을 넣고, 강한 환류가 일어날 때까지 온도를 올린 후, 물을 분리하기 위하여 물 분리기를 사용하고 18시간 동안 반응시키고; 벤젠을 제거하기 위하여 진공 증발시키고, 클로로포름-물로 추출하고, 물, 1mol/l 염산 및 포화된 탄산수소나트륨을 사용하여 연속적으로 유기층을 세척한 후, 밤새 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하기 위하여 여과 하고 진공 증발시켜, 80%의 수율로 반응의 다음 단계에서 곧바로 사용할 수 있는 오렌지색 오일의 화합물 VIII-a 42.5g을 얻었다(순수한 에스테르는 증류에 의해 얻을 수 있다. b.p. 140-142°/4mm).
β-페닐-β-시아노 에틸 프로피오네이트 (IX-a)
1L의 삼구 플라스크에 화합물 VIII-a 50g(0.2025mol)을 용해시킨 20ml 수용액, KCN 14g(0.215mol) 및 500ml 에탄올을 넣고, 온도를 65-75℃로 올리고, 교반하면서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 후에 15℃로 냉각시키고 KHCO3를 제거하기 위하여 여과한 후, 20ml 에탄올로 필터 케이크(filter cake)를 세척하고 여과액에 끼웠다. 5ml의 희석된 염산으로 조심스럽게 산성화시키고, 반고체 상태(semi-solid state)로 진공 농축하였다. 용매를 제거하기 위해 냉각시킨 후 에테르-물을 사용하여 추출하고, 무수 염화칼슘으로 유기층을 건조시켜 여과하고 진공 증발시켜서, 66%의 수율로 반응의 다음 단계에서 곧바로 사용할 수 있는 붉은색 오일인 화합물 IX-a 27g을 얻었다(순수한 에스테르는 증류에 의해 얻을 수 있다. b.p. 161-164°/8mm).
페닐 부탄이산 (X-1)
250ml의 가지형 플라스크에 화합물 IX-a 35g(0.172mol)과 농축 염산 125ml을 넣고, 오렌지색 고체를 침전시키기 위해 18시간 동안 환류를 위해 가열하고, 물로 재결정시킨 후 옅은 오렌지색 액체를 활성 탄소로 탈색하고, 침전시키기 위하여 동결시켜, 70%의 수율로 m.p. 163-164°(대조값 : 163-164°)를 가지는 백색 고체 X- I 27.5g을 얻었다.
2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카복실산 (XI-1)
25ml의 삼구 플라스크에 화합물 X-1 조생성물 3g(0.017mol)과 SOCl2 3ml을 넣고, 기계적으로 교반하면서 환류를 위해 0.5시간 동안 온도를 올리고 가볍게 냉각시킨 후, 니트로벤젠 6ml과 무수 AlCl3 3g(0.0225mol)을 첨가하여 15시간 동안 80℃에서 반응시켰다. 얼음물 75ml을 따르고, 니트로벤젠을 모두 제거하기 위하여 스팀을 증류시키고, 탈색을 위해 활성 탄소 1.5g을 첨가한 후 고온 필터로 여과하고 빠르게 흔들어 냉각시켜, m.p. 84℃의 백색의 수분을 포함하는 산을 얻었다. 마지막으로 건조시킨 후에, 61%의 수율로 m.p. 119-120℃(대조값 : 120℃)의 무수산(anhydrous) XI-1 1.2g을 얻었다.
50ml의 삼구 플라스크에 화합물 VI-1 0.97g(4.5mmol), 화합물 XI-1 0.95g(5.4mmol), DMAP(촉매량으로) 및 CH2Cl2 20ml을 넣고, 얼음조에서 온도를 0℃로 조절하고 0.5시간 동안 교반하고, 10ml의 CH2Cl2 용액에 용해시킨 DCC 1.3g(6.3mmol)을 천천히 한방울 씩 첨가한 후, 질소 가스 보호하에서 밤새 반응시켰다. DCU를 제거하기 위하여 탁한 오렌지색으로 변한 상기 반응 용액을 여과하였다. 석유 에테르:에틸 아세테이트:트리에틸아민=4:1:0.1로 컬럼 크로마토그래피를 하여, 40%의 수율로 m.p. 120-122℃의 백색 고체 I-1 0.67g을 얻었다.
Figure 112009008626061-PCT00014
(참고 : 1. 상기 분자는 두개의 비대칭 탄소(chiral carbon)을 포함하기 때문에, 상기 생성물은 두쌍의 부분입체이성질체(diastereoisomers), 즉 RR/SS 및 RS/SR을 포함한다; 따라서, 1H-NMR 스펙트럼은 두 그룹의 수소를 나타내며, 이 현상은 또한 문헌에 보고되어 있고(Chrles B K, Willem A L, Joseph P M. Tetrahedron, 2003, 59:8337-8345), 상기 밑줄 "_"는 상대적으로 높은 함량을 가지는 이성질체를 나타내며 하기와 같다).
Figure 112009008626061-PCT00015
실시예 2
1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보 닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (I-5)
α-시아노-β-(3,4-디메톡시페닐)-에틸 아크릴레이트 (VIII-b-2)
60ml의 가지형 플라스크에 3,4-디메톡시 벤즈알데히드 26g(0.16mol), 에틸 시아노아세테이트 18g(0.16mol), 피페리딘 0.8ml, 아세트산 2.4g 및 벤젠 60ml을 넣고, 강한 환류를 위해 온도를 120-130℃로 올리고, 물 분리기를 사용하여 물을 분리하고 12시간 동안 반응시켰다. 벤젠을 제거하기 위하여 진공 증발시킨 후, 노란색 고체를 침전시키기 위하여 상기 반응 용액에 물을 따라 여과하고 건조시켜, 거의 이론적인 값에 이르는 수율로 m.p. 154-156℃(대조값 : 156℃)의 옅은 노란색의 결정 VIII-b-2 41g을 얻었다.
α,β-디시아노-β-(3,4-디메톡시페닐)-에틸 프로피오네이트 (IX-b-2)
화합물 VIII-b-2 52.2g(0.2mol), KCN 14.3g(0.22mol)을 용해시킨 15ml의 수용액 및 에탄올 180ml을 넣고, 교반하면서 40분간 환류 반응시켰다. 냉각시킨 후, 산성화를 위해 조심스럽게 희석된 염산을 첨가하고, 밤새 상온에서 교반하였다. 여과하고 건조시켜 백색 고체를 얻었다. 벤젠을 제거하기 위해 진공 증발시키고, 반응 용액에 얼음물을 따라 노란색 고체를 침전시킨 후, 여과하고 건조시켰다. 거의 이론적인 값에 이르는 수율로 m.p. 154-156℃(대조값 : 156℃)의 옅은 노란색 결정 VIII-b-2 41g을 얻었다.
α,β-디시아노-β-(3,4-디메톡시페닐)-에틸 프로피오네이트 (IX-b-2)
화합물 VIII-b-2 52.2g(0.2mol), KCN 14.3g(0.22mol)을 용해시킨 15ml의 수용액 및 에탄올 180ml을 넣고, 교반하면서 40분간 환류 반응시켰다. 냉각시킨 후, 산성화를 위해 희석된 염산을 조심스럽게 첨가하고, 밤새 상온에서 교반하였다. 여과하고 건조시켜 백색 고체를 얻었다. 여과액을 냉장고에 넣어 다시 고체를 침전시키고, 클로로포름-물로 추출하고 클로로포름을 제거하기 위해 진공 증발시켜, 60%의 수율로 m.p. 92-94℃(대조값 : 93-95℃)의 백색 고체 IX-b-2 35g을 얻었다.
3,4-디메톡시 페닐 부탄디산 (X-2)
X-1의 제조와 동일한 방법을 사용하여 화합물 IX-b-2를 제조하고, 가열 하에서 8시간 동안 환류시켰다; 상기 조생성물을 물로 재결정시키고 활성 탄소를 사용하여 탈색시켜, 75%의 수율로 m.p. 173-174℃(대조값 : 172-174℃)의 백색 고체 X-2를 얻었다.
5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카르복실산 (XI-2)
25ml의 삼구 플라스크에 PPA 30g(반응물 용량의 15배)을 넣고, 기계적으로 교반하면서 온도를 70℃로 올리고 화합물 X-2 2g(8.47mmol)을 첨가하자, 반응 시스템의 색깔이 회색에서 노란색으로 변한 후 어두운 붉은색으로 변하였다. 질소 가스 보호하에서 4시간 동안 70℃로 반응시킨 후 얼음물을 따라 넣고 클로로포름으로 추출하고 증발시켜 옅은 노란색 고체를 얻었다. 물로 재결정시켜 70%의 수율로 m.p. 190-190.5℃(대조값 : 190-191℃)의 백색 고체 XI-2 1.3g을 얻었다.
화합물 VI-1 및 X-2에 I-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여 35%의 수율로 m.p. 124-135℃의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112009008626061-PCT00016
실시예 3
1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(6-클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (I-6)
α-시아노-β-(3-클로로페닐)에틸 아크릴레이트 (VIII-b-3)
원료로서 3-클로로벤크알데히드를 사용하고, VIII-b-2의 제조에서와 같은 방법을 수행하여 거의 이론적인 값의 수율로 m.p. 100-101℃(대조값 : 101℃)의 노란색 결정 VIII-b-3을 얻었다.
α-시아노-β-(3-클로로페닐)에틸 프로피오네이트 (IX-b-3)
화합물 VIII-b-3 53g(0.225mol), KCN 15.5g(0.237mol)을 용해시킨 16ml 수용액 및 에탄올 330ml을 넣고, 교반하면서 18시간 동안 상온에서 반응시켰다. 산성화를 위해 희석된 염산을 조심스럽게 첨가하였다. 고체의 불용해성 물질을 제거하기 위하여 여과, 진공농축한 후, 클로로포름-물로 추출하고 클로로포름을 제거하기 위해 진공 증발시켜, 62%의 수율로 갈색 오일 물질 IX-b-3 36g을 얻었다.
3-클로로페닐 숙신산 (X-3)
X-1의 제조에서와 동일한 방법으로 화합물 IX-b-3을 제조하고, 가열하에서 8시간 동안 환류시키고; 상기 조생성물을 에틸에테르-석유 에테르로 재결정화시킨 후 활성 탄소로 탈색하여 70%의 수율로 m.p. 158-160℃의 백색 고체 X-3을 얻었다.
6-클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카르복실산(XI-3)/4-클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카르복실산(XI-4)
상기 화합물 X-3에 XI-1의 제조와 동일한 방법을 사용하여 XI-3 및 XI-4의 살색 고체 혼합물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 분리 후, 50%의 수율로 m.p. 146-148℃(대조값 : 148-151℃)의 백색 고체 XI-3을 얻었고, 10%의 수율로 m.p. 171-174℃(대조값 : 171-174℃)의 백색 고체 XI-4를 얻었다.
상기 화합물 VI-1 및 XI-3에 I-1의 제조와 동일한 방법을 사용하여 38%의 수율로 m.p. 120℃의 백색 고체 I-6을 얻었다.
Figure 112009008626061-PCT00017
상기 화합물 I-6 3g(7.35mmol)을 아세톤에 용해시키고, 얼음조 내에서 건조 HCl을 도입하여 침전시키고, 90%의 수율로 m.p. 281-282℃의 백색 고체 I-6·HCl 2.9g을 얻었다.
Anal. Calcd. for C24H25CIN2O2·HCl·0.5H2O:C 63.44, H 5.99, N 6.16; Found: C 63.56, H 6.24, N 6.09
실시예 4
1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(4-클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (I-12)
상기 화합물 VI-1 및 화합물 XI-4에 I-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여 40%의 수율로 m.p. 135-136℃의 백색 고체 I-12를 얻었다.
Figure 112009008626061-PCT00018
실시예 5
1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (I-13)
α-시아노-β-(3-메톡시페닐)에틸 아크릴레이트 (VIII-b-4)
원료로서 3-메톡시벤즈알데히드를 사용하고, VIII-b-2의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여, 거의 이론적인 값에 가까운 수율로 반응의 다음 단계에서 곧바로 사용할 수 있는 오렌지색 오일 물질 VIII-b-4를 얻었다.
α,β-디시아노-β-(3-메톡시페닐)에틸 프로피오네이트 (IX-b-4)
500ml의 삼구 플라스크에 화합물 VIII-b-4 69.3g(0.3mol), KCN 25.35g(0.39mol)을 용해시킨 25ml 수용액 및 에탄올 480ml을 넣고, 교반하면서 18시간 동안 상온에서 반응시키고, 산성화를 위하여 조심스럽게 희석된 염산을 첨가한 후, 냉각시키고 여과시키고 건조시켜 황갈색 고체를 얻었고, 이것을 에탄올-물로 재결정화시켜 60%의 수율로 m.p. 73℃의 백색 고체 IX-b-4 46.44g을 얻었다.
3-메톡시페닐 숙신산 (X-4)
상기 화합물 IX-b-4에 X-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하고, 가열하에서 8시간 동안 환류시키고; 상기 조생성물을 아세톤으로 재결정화하고 활성 탄소로 탈색시켜 78%의 수율로 m.p. 174-175℃(대조값 : 174-175℃)의 백색 고체 X-4를 얻었다.
6-메톡시-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카르복실산 (XI-5)
상기 화합물 X-4에 XI-2의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여 75%의 수율로 m.p. 186-187.5℃(대조값 : 186-187.5℃)의 백색 고체 XI-5를 얻었다.
상기 화합물 VI-1 및 XI-5에 I-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여 37%의 수율로 m.p. 143-144℃의 백색 고체 I-13을 얻었다.
Figure 112009008626061-PCT00019
실시예 6
7-메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (I-14)
N-[2-(4-메톡시페네틸)-에틸]-2-클로로 아세트아미드 (III-2)
원료로서 4-메톡시페닐에틸아민을 사용하고, III-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여, 72%의 수율로 m.p. 99-100℃(대조값 : 99-100℃)의 백색 결정 III-2를 얻었다.
1-클로로메틸-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (IV-2)
상기 화합물 III-2에 IV-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여, 64%의 수율로 m.p. 138-141℃(대조값 : 138-141℃)의 노란색 고체 IV-2를 얻었다.
1-(피롤리딘-1-메틸)-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린 (V-2)
상기 화합물 IV-2에 V-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여, 반응의 다음 단계에서 곧바로 사용되는 황갈색 투명 용액 V-2를 얻었다.
1-(피롤리딘-1-메틸)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (VI-2)
상기 화합물 V-2에 VI-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여, 60%의 수율로 반응의 다음 단계에서 곧바로 사용되는 오렌지색 오일 VI-2를 얻었다.
상기 화합물 VI-2 및 XI-1에 I-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여, 42%의 수율로 m.p. 135-136℃의 백색 고체 I-14를 얻었다.
Figure 112009008626061-PCT00020
실시예 7
7-메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (I-15)
상기 화합물 VI-2 및 화합물 XI-2에 I-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여, 39%의 수율로 m.p. 122-124℃의 백색 고체 I-15를 얻었다.
Figure 112009008626061-PCT00021
실시예 8
7-메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(6-클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (I-18)
상기 화합물 VI-2 및 XI-3에 I-18의 제조에서와 동일한 방법으르 사용하여, 40%의 수율로 m.p. 151-153℃의 백색 고체 I-18을 얻었다.
Figure 112009008626061-PCT00022
실시예 9
7-메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (I-19)
상기 화합물 VI-2 및 화합물 XI-5에 I-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여, 34%의 수율로 m.p. 144-145℃의 백색 고체 I-19를 얻었다.
Figure 112009008626061-PCT00023
실시예 10
6,7-디메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (I-26)
N-[2-(3,4-디메톡시페네틸)-에틸]-2-클로로 아세트아미드 (III-3)
원료로서 3,4-디메톡시페닐에틸아민을 사용하고, III-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여, 62%의 수율로 m.p. 94-95℃(대조값 : 94-95℃)의 백색 결정 III-3을 얻었다.
1-클로로메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (IV-3)
상기 화합물 III-3에 IV-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여, 57%의 수 율로 m.p. 194-196℃(대조값 : 196℃)의 노란색 고체 IV-3을 얻었다.
1-(피롤리딘-1-메틸)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린 (V-3)
상기 화합물 IV-3에 V-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여, 반응의 다음 단계에서 곧바로 사용되는 황갈색 투명 용액 V-3을 얻었다.
1-(피롤리딘-1-메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (VI-3)
상기 화합물 V-3에 VI-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여, 55%의 수율로 반응의 다음 단계에서 곧바로 사용되는 오렌지색 오일 VI-3 조생성물을 얻었다.
상기 화합물 VI-3 및 XI-1에 I-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여, 42%의 수율로 m.p. 174-175℃의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112009008626061-PCT00024
실시예 11
6,7-디메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (I-27)
상기 화합물 VI-3 및 화합물 XI-2에 I-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여, 33%의 수율로 m.p. 125℃의 백색 고체 I-17을 얻었다.
Figure 112009008626061-PCT00025
실시예 12
6,7-디메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(6-클로로-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (I-30)
상기 화합물 VI-3 및 화합물 XI-3에 I-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여, 35%의 수율로 m.p. 178-179℃의 백색 고체 I-30을 얻었다.
Figure 112009008626061-PCT00026
실시예 13
6,7-디메톡시-1-(피롤리딘-1-메틸)-2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인덴-3-케토-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (I-31)
상기 화합물 VI-3 및 화합물 XI-5에 I-1의 제조에서와 동일한 방법을 사용하여, 44%의 수율로 m.p. 193-195℃의 백색 고체 I-31을 얻었다.
Figure 112009008626061-PCT00027
실험예
실험예 1 : 방사성 리간드 수용체 결합 검정법
실험 테스트 튜브를 총 결합 튜브(total bindind tube) 및 비특이적 결합 튜브(non-specific binding tube)로 나누고, 각 그룹의 샘플 튜브에 서로 다른 농도로 경쟁적 리간드를 첨가하였다. 총 결합 튜브에 20μg의 [3H] 디프레노르핀(0.5nM)(diprenorphine; 1.44bq/mol 광역 스펙트럼 오피오이드 길항제, Amersham)과 동등한 발현된 막 수용체 단백질을 첨가하고, 대응하는 비특이적 결합 튜브에는 1μM의 날록손(Naloxone; 광역 스펙트럼 오피오이드 길항제, Sigma)을 더 첨가하였다. 샘플 튜브에 선별된 서로 다른 농도의 화합물을 첨가하고, 최종 부피를 100μl의 50mM 트리스(Amresco)-HCl(pH 7.4) 버퍼로 조절하였다. 30분간 30℃에서 배양한 후, 반응을 멈추기 위하여 얼음물에 튜브를 넣어두었다. 밀리포어 샘 플 수집기(Millipore sample collector)에서 GF/(Whatman) 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 음압 여과를 수행하였다. 각각 4ml의 얼음으로 냉각시킨 50mM 트리스-HCl(pH 7.4) 버퍼로 필터 페이퍼를 세번 세척하고 건조시킨 후, 0.5ml의 에펜도르프 튜브에 담고 0.5ml의 친유성 신틸레이터 용액(lipophilic scintillator liquid; Reagent No.1 Factory Of Shanghai Chemical Reagent Co. Ltd)을 첨가하였다. 방사선 강도(radiation intensity)를 측정하기 위하여 벡맨 LS 6500 다기능성 용액 신틸레이션 계수기(Beckman LS 6500 multifunctional liquid scintillation counter)를 사용하였다. 저해율(inhibition rate)을 계산하고, 각각의 농도를 세번 반복해서 측정하고, 각 튜브를 각각 3~4번 테스트하였다.
계산 방법:
IC50 값을 소프트웨어 프리즘 4.0(Prisom 4.0)으로 계산하였다.
Ki = IC50/(1+[L]/Kd), ([L]은 첨가된 표지된 리간드의 농도이고, Kd는 방사성 리간드의 평형 해리 상수(equilibrium dissociation constant)이다.)
부분 화합물의 약제학적 테스트 결과는 하기와 같다:
Figure 112009008626061-PCT00028
화합물의 저해율은 1x10-5M으로 나타낸다.
Figure 112009008626061-PCT00029
Figure 112009008626061-PCT00030
약제의 저해율은 1x10-6M으로 나타내었다.
실험예 2 : 진통 테스트를 위한 마우스 핫-플레이트 방법 및 뒤틀림 방법
대상 화합물의 진통 효능을 측정하기 위하여, 마우스를 이용한 핫-플레이트 방법 및 뒤틀림 방법(Methodology of Pharmacological Experiment, edition II, Xu Shuyun, People Medical Publishing Company, 1991)을 사용하였다.
마우스 핫-플레이트 방법:
1. 재료
실험 모델 : 쿠밍 마우스(Kuming mice; female, 18~22g)
2. 방법
(1) 정상 마우스의 선별 : 테스트 룸의 온도를 약 22℃로 조절하고, 통증 역치 검출기(pain threshold detector)의 핫플레이트 온도를 55℃로 조절하고, 마우스를 핫플레이트에 넣은 후 뒷발을 핥기(hind paw licking) 시작할 때까지의 시간을 통증 역치값으로서 기록하고, 상기 실험을 20분 간격으로 2번 반복한 후, 평균 통증 역치값이 30초를 넘지 않는 마우스만을 선별하였다.
(2) 실험 마우스 : 선별된 마우스를 랜덤하게 각 그룹 당 10마리씩으로 나누고 피하주사를 놓았다.
각 그룹은 투여 후 매 5, 15, 30, 50 및 60분간 통증 반응 시간을 테스트하였고, 1분 이상의 반응 시간을 보이는 약제가 효과적일 것이라고 생각하였다.
마우스 뒤틀림 방법
I-6을 피하 주사를 통해 투여한 후, 30분 후에 0.6% 아세트산 용액(10ml/kg)을 투여하고, 15분 내에 뒤틀림을 보이는 마우스의 수를 기록하였다.
3. 실험 결과:
강력한 진통 효능을 가지는 몰핀, 화합물 I-1 및 I-6을 비교하고, 마우스를 이용한 핫플레이트 및 뒤틀림 방법에서의 진통 활성을 표 4에 나타내었다.
화합물 I-1 및 화합물 I-6의 진통 실험 결과
마우스 핫플레이트 방법 마우스 뒤틀림 검정
I-1 44.147(25.134-77.545) μg/kg 26.303(16.807-41.165) μg/kg
I-6 25.000(18.675-33.467) μg/kg 3.313(1.775-6.183) μg/kg
몰핀 6.949(5.682-8.500) mg/kg 0.840(0.558-1.265) mg/kg
실험예 3 : 화합물 I-6의 급성 독성 테스트
1. 방법
약제학적 실험의 방법론(Methodology of Pharmacological Experiment, edition II, Xu Shuyun; People's Medical Publishing House, 1991) 및 신규 약물에 대한 평가의 도입(An Introduction of the Assessment for Novel Drugs, edition II, Qin Boyi; People's Medical Publishing House, 1999)에 따라 화합물 I-6의 급성 독성을 측정하였다.
쿠밍 마우스(체중 18-22g, 암컷 6주령, 수컷 4-5주령)를 구입하여 각 그룹당 20마리씩(암컷 반, 수컷 반)으로 랜덤하게 나누었다. 마우스에 투여 전 1~2일간 적응 식이를 주었다. 60mg/kg, 50mg/kg, 40mg/kg 및 30mg/kg의 4개의 투약군으로 화합물 I-6을 복막 투여하였다. 투여 후 마우스에 정상 식이를 주고, 2주간 매일 음용(drinking), 식이, 배설, 활동 및 털색과 같은 조건을 관찰하고, 체중을 이틀에 한 번씩 측정하였다.
2. 실험 결과 :
30mg/kg 복막 투여에 대한 실험 결과는 마우스의 음용, 식이, 배설, 활동 및 털색에 영향을 주지 않았다. 화합물 I-6의 LD50 값은 40.147(36.805-43.792)mg/kg였다.
실시예 4 : 화합물 I-6의 진통 내성 테스트
1. 방법
테스트를 위하여 쿠밍 마우스(18-20g, 수컷)를 선별하고, 생리학적 식염수 그룹, 몰핀 그룹 및 I-6 그룹으로 나누었다.
투여 방법:
생리학적 식염수 그룹 : 각 마우스마다 0.2mL 피하 주사
몰핀 그룹 : 1~3일, 피하 주사, 7mg/kg
4~7일, 피하 주사, 10mg/kg
8~9일, 피하 주사, 15mg/kg
I-6 그룹 : 1~9일, 피하 주사, 25μg/kg
마우스에 핫플레이트 방법을 적용하고, 9일간 약을 투여하면서 매일 투여 전후에 진통 효과를 측정하였다. 만일 3일간의 연속 투여 후에 진통 효과가 감소한다면 약의 농도를 증가시키고, 진통 효과에 변화가 없으면 약의 농도를 바꾸지 않는다.
2. 실험 결과
몰핀과 비교하여, 화합물 I-6은 마우스를 이용한 테스트에서 현저한 내성 현상을 보이지 않았다. 상기 결과는 하기 도면에 나타내었다. 몰핀은 2일부터 진통 효과가 감소되었고, 3일째에는 7mg/kg의 투약량에서 현저한 진통 효과를 나타내지 않았으며, 진통 효과를 회복하기 위해 더 높은 투약량을 필요로 하였다. 반면에 상기 화합물 I-6은 이러한 현상을 보이지 않았고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
실시예 5 : 화합물 I-6의 장기 투여 후의 신체 의존성(physical dependence) 테스트
1. 방법
쿠밍 마우스(18-20g, 수컷)를 선별하고, 생리학적 식염수 그룹, 몰핀 그룹 및 I-6 그룹으로 나누었다.
투여 방법:
생리학적 식염수 그룹 : 각 마우스마다 0.2mL 피하 주사, 10일간 연속 투여
몰핀 그룹 : 피하 주사, 10일간 20, 40, 60, 80, 100mg/kg의 단계적 투약 스케쥴에 따라 연속 투여한다. 8시간 간격으로 하루 2번 투여하고, 농도를 점차 증가시켜 5번째 투여부터 10일이 될 때까지 100mg/kg을 유지한다.
I-6 그룹 : 피하 주사, 10일간 50, 100, 150, 200, 300μg/kg의 단계적 투약 스케쥴에 따라 연속 투여한다. 8시간 간격으로 하루 2번 투여하고, 농도를 점차 증가시켜 5번째 투여로부터 10일이 될 때까지 300μg/kg을 유지한다.
10일째의 마지막 투여 2시간 후에 각 그룹에 날록손 3mg/kg를 복막 투여하고, 각 그룹에서 20분 이내에 마우스의 점프 횟수 및 체중 감소를 관찰하였다.
2. 실험 결과
날록손-유도성 몰핀 신체 의존성에 의한 마우스의 점프 횟수 및 체중 감소와 비교하여, 상기 화합물 I-6은 연속 투여 후에 몰핀과 같은 신체 의존성을 야기하지 않았다. 도 2 및 도 3에 나타낸 것과 같이, 10일간 I-6를 연속 투여한 후 날록손 3mg/kg을 복강 투여한 마우스의 점프 횟수와 체중 감소는 생리학적 식염수 그룹의 결과와 유사하였다.
실시예 6 : 몰핀에 의한 신체 의존성에 대한 화합물 I-6의 영향 테스트
1. 방법
쿠밍 마우스(18-20g, 수컷)을 선별하고, 생리학적 식염수 그룹, 몰핀 그룹 및 I-6 + 몰핀 그룹으로 나누었다.
투여 방법:
생리학적 식염수 그룹 : 각 마우스에 0.2mL씩 10일간 연속 피하 주사.
몰핀 그룹 : 10일간 20, 40, 60, 80, 100mg/kg의 단계적 투약 스케쥴에 따라 연속 투여한다. 8시간 간격으로 하루 2번 주사하고, 농도를 증가시켜 5번째 투여로부터 10일이 될 때까지 100mg/kg로 유지하였다.
I-6 + 몰핀 그룹 : 10일간 20, 40, 60, 80, 100mg/kg의 몰핀을 연속 피하 주사한다. 8시간 간격으로 하루에 두번 주사하고, 농도를 증가시켜 5번째 주사로부터 10일이 될 때까지 100mg/kg을 유지한다. 300μg/kg의 화합물 I-6을 매일 몰핀 투여 10분 전에 복막 투여하였다.
10일째의 마지막 투여 2시간 후에 각 그룹에 날록손 3mg/kg을 복막 투여하고, 각 그룹에서 20분 이내에 마우스의 점프 횟수 및 체중 감소를 관찰하였다.
2. 실험 결과:
결과는 화합물 I-6은 몰핀에 의한 신체 의존성에 저항할 수 있음을 보여주었다. 지표로서 날록손 유도성 몰핀 신체 의존성 마우스의 점프 횟수를 사용하여, 매일 몰핀 투여 10분 전에 300μg/kg의 화합물 I-6를 복막 투여한 마우스가 날록손 유도성 몰핀 신체 의존성 마우스의 점프 횟수보다 현저하게 감소하였음을 알 수 있었다. 상기 결과를 도 4에 나타내었다.
약제학적 실험에서 화합물의 기호는 실시예에서의 화합물의 기호와 동일하다.

Claims (10)

  1. 일반식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112009008626061-PCT00031
    여기에서 R1은
    Figure 112009008626061-PCT00032
    Figure 112009008626061-PCT00033
    또는
    Figure 112009008626061-PCT00034
    를 나타내고,
    R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-C4 알킬, OR5 또는 NR6R7 을 나타내거나 5,6-메틸렌디옥시, 6,7-메틸렌디옥시 또는 7,8-메틸렌디옥시를 함께 형성하고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, OR5, NR8R9 을 나타내거나 4,5-메틸렌디옥시, 5,6-메틸렌디옥시 또는 6,7-메틸렌디옥시를 함께 형성하고;
    R5는 H, C1-C4 알킬, 알릴, C3-C7 시클로알킬을 나타내고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아실 또는 C1-C4 알킬술포닐을 나타내고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 알릴, C1-C4 알킬아실 또는 C1-C4 알킬술포닐을 나타내거나; N 원자와 함께 3-7 원자 고리 군을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure 112009008626061-PCT00035
    또는
    Figure 112009008626061-PCT00036
    를 나타내고;
    R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, 메틸, 하이드록실, 메톡시, 디메틸아미노 또는 5,6-메틸렌디옥시기 또는 6,7-메틸렌디옥시기가 함께인 형태를 나타내고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, 메틸, 하이드록실, 메톡시, 디메틸아미노 또는 4,5-메틸렌디옥시, 5,6-메틸렌디옥시 또는 6,7-메틸렌디옥시가 함께인 형태를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은
    Figure 112009008626061-PCT00037
    또는
    Figure 112009008626061-PCT00038
    를 나타내고; R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 메톡시를 나타내고; R3 및 R4는 H, F, Cl 또는 메톡시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은
    Figure 112009008626061-PCT00039
    를 나타내고, R2는 H, R3는 H 및 R4는 Cl을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용가능한 염은 일반식 Ⅰ의 화합물에 의해 형성된 산부가염(acid addition salt) 및 하기의 산: 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic aicd), 황산(sulfuric acid), 탄산(carbonic acid), 시트르 산(citric aicd), 타르타르산(tartaric acid), 인산(phosphoric acid), 젖산(lactic acid), 피루브산(pyruvic acid), 아세트산(acetic acid), 말레익산(maleic acid), 메탄설폰산(mesylate), 벤젠술폰산(benzene sulfonic acid), p-톨루엔 술폰산(p-toluene sulfonic acid) 또는 아르기닌(arginine)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. Figure 112009008626061-PCT00040
    일반식 (I)의 화합물을 얻기위하여, 식 (VI)의 화합물 및 식 (XI)의 화합물이 디클로로메탄(dichloromethane), 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 아세토니트릴(acetonitrile), N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸 술폭시드로부터 선택된 용매에서, 디시클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide; DCC) 또는 1-데틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보이미드 하이드로클로라이드(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride; EDCI)로부터 선택된 축합체(condensing agent) 및 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine; DMAP) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸(1- hydroxybenzotriazole; HOBT)로부터 선택된 촉매의 존재하에서 반응하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 R1, R2, R3 및 R4는 청구항 제1항에서 정의된 것과 동일한 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 일반식 (I)의 화합물의 제조방법.
  7. 유효량의 일반식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. κ-오피오이드 수용체 작용제에 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 κ-오피오이드 수용체 작용제에 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제는 마취(analgesic), 소염(antiphlogistic) 및 진통(analgesic), 항통각과민(anti-hyperpathia) 및 분만통(labor pain)을 위한 약제; 또는 항경련(anticonvulsant) 치료, 항고혈압(anti-hypertension), 신경 보호(neural protection) 또는 HIV 감염(HIV infection)을 치료하기 위한 약제; 또는 코카인 및 몰핀 중독의 금단(withdrawl)을 위한 약제; 또는 수분 제거(aquaretic), 항소양(antipruritic)을 위한 약제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 κ-오피오이드 수용체 작용제에 관련된 질환은 수술 또는 암으로 인한 통증인 것을 특징으로 하는 용도.
KR1020097002847A 2006-07-12 2007-07-10 테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체, 그것의 제조 방법 및 의약적 용도 KR20090040325A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2006100883490A CN100503571C (zh) 2006-07-12 2006-07-12 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其医药用途
CN200610088349.0 2006-07-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090040325A true KR20090040325A (ko) 2009-04-23

Family

ID=37577154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097002847A KR20090040325A (ko) 2006-07-12 2007-07-10 테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체, 그것의 제조 방법 및 의약적 용도

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7820692B2 (ko)
EP (1) EP2045243A4 (ko)
JP (1) JP2009542731A (ko)
KR (1) KR20090040325A (ko)
CN (1) CN100503571C (ko)
AU (1) AU2007276557B2 (ko)
CA (1) CA2657355C (ko)
MX (1) MX2009000281A (ko)
WO (1) WO2008009215A1 (ko)
ZA (1) ZA200900617B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100503571C (zh) * 2006-07-12 2009-06-24 中国药科大学 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其医药用途
CN102040556B (zh) * 2009-10-09 2012-05-23 扬子江药业集团有限公司 茚喹诺啉的光学异构体、其制备方法及其医药用途
CN102249937A (zh) * 2010-05-18 2011-11-23 上海京新生物医药有限公司 1-(s)-4,5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并环丁烷的制备方法
CN102190650A (zh) * 2011-03-30 2011-09-21 中国药科大学 茚喹诺啉酒石酸盐的制备方法
BR112013027291B1 (pt) * 2011-04-25 2021-01-19 Keki Hormusji Gharda processo para a preparação de derivados de dicianocarboxilato
EP3333164B1 (en) 2011-07-29 2023-06-07 Karyopharm Therapeutics Inc. Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof
RS60424B1 (sr) 2012-05-09 2020-07-31 Biogen Ma Inc Modulatori nukleusnog transporta i njihove upotrebe
CN103435545B (zh) * 2013-08-14 2015-10-07 中国药科大学 四氢异喹啉季铵盐类衍生物、其制备方法及其镇痛用途
CN103450079B (zh) * 2013-08-14 2015-07-29 中国药科大学 四氢异喹啉羟基衍生物、其制备方法及其医药用途
CN103554021A (zh) * 2013-11-25 2014-02-05 中国药科大学 一类茚酮四氢异喹啉衍生物、其制备方法及医药用途
CN109369523A (zh) * 2018-11-21 2019-02-22 安阳师范学院 一种四氢异喹啉类衍生物的制备方法及用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT89780A (pt) * 1988-02-23 1989-10-04 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados da tetrahidroisoquinolina
GB8916395D0 (en) * 1989-07-18 1989-09-06 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
SE9600769D0 (sv) * 1996-02-28 1996-02-28 Astra Ab Compounds useful as analgesic
NZ334491A (en) * 1996-09-27 2000-04-28 Hoechst Marion Roussel Inc Pictet-spengler reaction for the synthesis of tetrahydroisoquinolines and related heterocyclic compounds
AU5959201A (en) * 2000-05-11 2001-11-20 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
WO2003041641A2 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
CN1300115C (zh) * 2004-03-26 2007-02-14 厦门大学 一种合成1，2，3，4－四氢异喹啉衍生物的方法
US20060104907A1 (en) 2004-11-16 2006-05-18 Government Of The U.S.A., Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Biologically potent analogues of the Dmt-Tic pharmacophore and methods of use
CN100503571C (zh) 2006-07-12 2009-06-24 中国药科大学 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20090275607A1 (en) 2009-11-05
EP2045243A4 (en) 2011-03-09
WO2008009215A1 (fr) 2008-01-24
CA2657355A1 (en) 2008-01-24
CN1887872A (zh) 2007-01-03
US7820692B2 (en) 2010-10-26
CA2657355C (en) 2011-10-25
EP2045243A1 (en) 2009-04-08
MX2009000281A (es) 2009-07-17
CN100503571C (zh) 2009-06-24
JP2009542731A (ja) 2009-12-03
AU2007276557B2 (en) 2010-07-15
ZA200900617B (en) 2009-12-30
AU2007276557A1 (en) 2008-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090040325A (ko) 테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체, 그것의 제조 방법 및 의약적 용도
US4939255A (en) Hexa-cyclic camptothecin derivatives
KR101781922B1 (ko) 히스톤 탈아세틸효소(hdacs) 억제제
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
CN1211252A (zh) 用作拓扑异构酶抑制剂的甲氧檗因类似物
EP1627869A1 (en) Amide derivative
EP1123099A1 (en) Novel indenoisoquinolines as antineoplastic agents
US5047536A (en) Hexahydrobenzo(A)phenanthridine compounds
JP2006503799A (ja) グアニジノ化合物
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
Ameta et al. Synthetic studies on some 3-[(5-arylidene-4-oxo-1, 3-thiazolidin-2-yliden) amino]-2-phenylquinazolin-4 (3H)-ones and their ethoxyphthalimide derivatives
NZ205513A (en) Isoquinoline-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing such
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
AU2004277346B2 (en) Bicyclo[3.1.1]heptane substituted benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors
US5264454A (en) Certain 2-oxo-tetrahydro-cycloalkyl-benzopyran-3yl ureas having acyl-CoA-cholesterol acyl transferase inhibitory activity
Wehle et al. Investigation into the stability and reactivity of the pentacyclic alkaloid dehydroevodiamine and the benz-analog thereof
KR20000048767A (ko) Ｎ-(벤조티아졸-2-일)-1-피페리딘에탄아민 유도체, 그의 제법 및치료에의 응용
Gan et al. Discovery, stereospecific characterization and peripheral modification of 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-[(6-chloro-3-oxo-indan)-formyl]-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines as novel selective κ opioid receptor agonists
CA2493854A1 (en) Phosphodiesterase inhibitor
Guo et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel tetrahydroisoquinoline quaternary derivatives as peripheral κ-opioid receptor agonists
ES2553237T3 (es) Derivado de tetrahidroisoquinolina
Quintela et al. SYNTHESIS OF SUBSTITUTED l, &NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES
CN113929674B (zh) 含1,4-二氢喹唑啉结构的化合物及其制备方法与应用
SU1189349A3 (ru) Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей
CN114409603B (zh) 一种嘧啶酮硫醚类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application