PT94711B

PT94711B - Processo para a preparacao de derivados de isoquinolina

Info

Publication number: PT94711B
Application number: PT94711A
Authority: PT
Inventors: Vittorio Vecchietti; Giuseppe Giardina; Robert Colle
Original assignee: Smithkline Beecham Farma
Priority date: 1989-07-18
Filing date: 1990-07-16
Publication date: 1997-04-30
Also published as: DK0409489T3; AU5905790A; ZA905556B; ATE113275T1; JPH0352864A; DE69013602D1; EP0409489B1; NZ234533A; GB8916395D0; IE64923B1; PT94711A; EP0409489A2; DE69013602T2; IE902586A1; CA2021213A1; AU632832B2; EP0409489A3; US5254564A; ES2064641T3; KR910002801A

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 9 4.711

REQUERENTE: DR. LO. ZAMBELETTI S.p.A., italiana, indus trial, era Via Zambeletti, 20021 Baranzate Milão, ITALIA

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS

DE ISOQUINOLINA

INVENTORES: VITTORIO VECCHIETTI; GIUSEPPE GIARDINA ROBERT COLLE

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

REINO UNIDO, em 18 de Julho de 1 989, sob o No. 89 1 6395.0

INPl MOD 113 R F 10732

DR. LO ZAMSELETTI S.P.A.

'PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ISOQUINQLINA

~)

MEMÓRIA DESCRITIVA

E? “· U. iT’ O

O prsssr.te invento dis respeito a um processa para a preparação tíe ura composto, ou de um seu sal ou solvato, de :lmu la I ;

(I, na qual RCC é um grupe acilo no qual o grupo R con tem ·; um anel aromatico carboxílico substituído ou não substituído ou um anel aromático hoterce ir 1. ice e Rj e R₉ são intíependentemente grupos hidrogénio, alquilo, C-_?_^. alquenilo, cicloalquilo ou p ic 1 oa 1 qui a ί qui 1 e eu em conjunto formam um grupe polimefileno eu alquenileno de cadeia linear eu ramificada

t.pcionalmente substituído com um heteroátomo; R_? é hidrogénio, C,aJou.ilc, de preferênc ia metilo ou etilo, ou fenilo, cm R-. em )

conjunto com as formasRj fornia um grupo ou R^ e R^. são id'ê'nt.icos o são hidrogénio ou C, , alquilo, ou eni ~ X ^:—^s conjunto formam um qrupo C_o_,_ pol imeti leno linear; Ru. e R-, são

X- 1—⁵ J idênticos e são hidrogénio ou C,_^ alquilo, ou em conjunto formam um grupo C._,po 1 imeti 1 eno linear; ou Rg e R, são em conjunto

-CH.-,-·· quando cada um de R,, e R-, é hidroqénio ou C. alquilo; com a condição de que R„ , R<_, Eu e R-, não sejam simultaneamente hidrogénio; R„ e R_o, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, são cada um hidrogénio, alquilo, -CH_?OR_lf._}, halogénio, hidroxi, C, alcoxi, ^{CO5< ar bon} * * ° ’ ? ^1-A alquiltio,

-OC(=G)R,,, -NHCCR,^, -NHSO^R,,, ~CH^50_NR R , nos quais cada lx' χ f. ‘ IO f. x- 14 1 u' um de R,,₍ a R_<c é independentemente hidroqénio, C-, alquilo, i y i .j 1 — ò arilo ou arai quilo,. Estes compostos são úteis para o tratamento da dor, estados de doença hiponatraémicos e/ou isquemia cerebral.

(J processo para a sua preparação consiste, por exemplo, na reacção ds um composto de fórmula (III):

) ta c· :·· j R

Fu

(III) pg.' , R,

R.

R, são R, a

Ru respectivamente como definido para a fórmula (I)

1, ou, o sida um é um grupo ou átomo convsrtível em R tivamente, com um composto de fórmula R'CO,OH activo, na qual R' é R como definido para a na Reivindicação ₁ a R_(? res pecou um seu derivado fórmula CI), ou um qrupo convsrtível em R.

Este invento diz respeite a novos derivados isoquinoli~ iãos para a sus preparação, e seu uso em Medicina, em • como analaésicos.

orno anal

, o o n i s f a. s

Os compostas que sãc aganistas kappa receptores actuam gésicos através da interaeção com receptores kappa ,·. Ά vantagem dos agonistas kappa receptores sobre os clássicos μ-receptores, tal como morfina, reside na sua e para originar analgesia ao mesmo tempo que são desproefeitos de comportamento tipo morfina e dependencias / i d o s d e adicionai

A Aplicação da Patente Europeia Publicada ΝΘ. 330360 divulga um grupo de derivados isoquinol ina substituídos· os quais exibem aqonismo kappa. receptor sem alguns dos efeitos de comportamento oa· morfina e anáiogos ã morfina, e os quais são assim de utilidade terapêutica potencial como analgésicos.

pu U

Í Π d G? d E iTiC'· sedativo_r

Uma nova classe de isoquino1inas substituídas e nts relacionadas foi agora descoberta a qual exibe te aqonismo kappa receptor sem os efeitos de compor ejados acima mencionados. Os compostos da nova classe st -am uma acção de longa duração a reduzido po s trututambém tamente também teneia1

Além diSsO, as novas isoquinolinas possuem acti o qual indica que elas sSo de uso potencial no starfos ds doenças hipenat.raémicss am mamiferos.

potencial no tratamento de isnuemia cerebral.

trata· seu sal ou solvato, de fórmula (I):

RCO ê um qrupo acilo no qual o grupo R contem um anel aromático carboxílico substituído ou não substituído -ou ura anel lático heterocíclico e R* a F;._, são independen temente grupos í-ó alquila, aiquenilo ou “λ_·π -i-lualquialqui.

cu em mjunto -formam um grupe .ilsno ou alquenilano de cadeia linear ou ramificada

Kj3+-«, )

t? t i 1 cj

p;_ é	hid	roqénio, C,	_L alquilo, d e	preferência	me? t i 1 o	ou
u t enilo.	A ou. R^ eni	O con j un t cí c ora	as formas-R, χ	fornia	um
cn₂> -T-	ou	-fCH₂)₄-;

OU Ε'ίϊ:

cqpír-i γ fí f Q1- π ; P7 η ·ι

R e	R,_ são idênticos e	são 1' ι i d r o q é n i o	ou. C, _L alquilo.
njun to	formara um qrupo C^_	pol imeti leno	linear; Ft e R\
ticos G*	são h id rogén i o ou	C,_ χ alquilo.	ο υ. ε· n ? c: c f π j lí η Ί. c >
qrupo	C^_cr polimetileno	1inoar;

F?

3o em ccnjuntc , alquilo;

' w rw nu and o da um de R. o

-+ com a condição de que R^, R^, R^ e R_, não são siínulta>53ierts hidrogénio;

u ada

R-θ θ P·· Cl 3

u.m quais podem ser os mesmos ou. diferentes, hidrogénio, C

1~6 alquilo, haloqénio, hidroxi, alcoxi, ^3-¼ alcoxicarbonilo, tiol , alquiltio,

-02 '-~D -R _i £ , -NHCDR _? , -NHSO^Rg^, -CH^SO^NR^R,, nos quais cada um ce r:

a R,_c é independentemente hidrogénio, C,alquilo, i j I o arilo ou aralquilo. Exemplos de grupos respectivamente o fenilo e c benzilo.

aralquilo são

Exemplos de substituíntes são:

^R4 *	^R5	bíu ambos	alquilo, de	preferência	metilo,
suande cada um	de	^Ró ^{e R}7 ^é	hidrogénio;
R_z_ e	^R7	são ambos	C^__A alquilo, ds	preferência	me tilo.
quando cada um	ds	R₄ e R é	hidrogénio;
R, e ά	^R7	em conjunto formam um grupo C_, polimetileno

linear, de preferencia -<CH_r,)_o-, quando cada um de R e R,_ é L.ou;O us;

R_c e R, são em conjunto , quando cada u.m de R, e

X. '”1

R-, ó hc cí roqén io ,

Quando aqui usado, o termo grupo aromático carbociclice ir. rl u.i anéis simples ou fundidos, tendo h a 12 ãtomos de aromático heterocíclico inclui cartone nc anel, e c termo grupo areie simples ou fundidos, tendo compreendendo até quatro a 12 átomo: hetero-átomos de carbono no em cada anel.

entre oxigénio, azoto s enxofre.

Quando o grupo carbociclico ou heterocíclico ê um sintam de dois anéis fundidos, um ou mais dos anéis pode ssr de ua>u-ets· srcroático.

)

Apropriadamente, um dos anéis é aromático e? o outro é tico»

Cs grupos C,_ )

~) )

r a!-?.·· ice d a e cano n-tufi3c, n-pentilo, alquilo podem ser de cadeia linear ou temos o metilo, etilo, propilo, n-hexilo, de preferência o metilo»

1-ά exemplo

Exemplos de grupos C_o__r alquenilo são o 1- e 2-propenilc··, um exemplo de um qrupo C_ , cicloalquilo é o cic lopropi lo, e um exemplo de um qrupo C, , cicloa.lquilalquilo é o ciclopropil'4 1 z.

meti 1 o.

Quando e R_? sm conjunto formam um qrupo polimeti leno são por exemplo propileno, de preferência butileno ou alquenileno, R^-R_o pode ser do cadeia linear ou ramificada., butileno., penti leno ou hexi leno, l-cstiltutileno. Como um grupo tipicamente -CH^-CH=CH-CH₇-. Exemplos de hetero átomos são o oxigénio e enxofre, em particular o oxigénio, e um grupo polimeti leno apropriado hetero átomo substituído é o -CH_CH„QCH„CH_-.

grupo R tem de preferência

a. fórmu 1 a (II):

(Ra)m

-(CHRp)n^_x

Ar (ID ii cr n é Ο, 1 ou 2;

m á õ, 1 ou 2 ·, n^:é f; 1 ou 2, desde que m + .Tr i 3

X é uma ligação directa, ou 0, S ou NR.. ns qual R„. á c.».· '-'i-j, alquilo;

Ar é uns 'grupo carboxílico substituído ou r.ão substituído ou um grupo aromático heterocíclico;

'-υ cada um de R e R. é C, , alquilo, 0^, , alquenilo, d,-, , alquinia □ l—o ' fí—o fí—t lo, C, , haloalquilo, C,- , haloalqueni lo, C_ , haloalquinilo, fenilo, fenil alquil, hidroxi, C,__z alcoxi, tiol, alquiltio, 0: , __A haloalooxi, ~i_,i haloalqui1 tio, halo-génio, NC_O ,

CN, CF-., -CCF^, -OCHF^, -GCF^CF^H, -GCC1 _T.CF.-,, -CCOR_d, -CONR R_f,

-SC_R , -SO„NR,R, e -CGR nos quais cada um de R , a R é indeperr o g ’ d n k m d m dentemente hidrogénio, alquilo, fenilo ;

fenil 8 2 _ _A ³1q ^u i15 ou, quando m é 2 e m’ é O, dois R^'s formam um grupo C^_, polimeti leno ;

e R_ é hidrogénio ou C, , alquile·, tal como metilo ou eti

Os halogénios preferidos sao o F, 01 ou Br.

Guando Ar é um qrupo carbociclico aromático, é de preferência fenilo, e R_ ou R_u estã de preferencia na posição ct ϋ ias e/ou para.

Outros exemplos de Ar são o tienilo, naftilo, benzotisnilo , ben zaf urart i 1 o , 2,3—di -hidroben sof ura nilo, 2,3-d i - hid robenc of iene 1 o, indolile, 2,3-d i-hi droben :~-i ran i 1 o e 2,3-di-h;:.drcdance t iop i rani lo.

De preferencia R_ ou R_L. é c-:;m •C'. i. · sr na poeipáo -u/e·- psns-·.

X é ti pica men f o oxigénio ou ums ligagcc directa.

CH

compostos estão de areferência ãubstsr, c cal mente pura rretende-re significar, inter de fórmula I ou seus sais ou solvatos na. forma. farmaceuticamente aceitável ou Per forma farmaceuticamente aceitável alia, u.,m nivel farmaceuticamente iPêitávil de pureza excluindo aditivos farmacêuticos normais tal comc diluente e suportes, e incluindo nenhum material tóxico aos ni\eis de dosagem normal.

Uma forma substancialmente pura conterá em gera. 1 pelo revoa ova (excluindo os aditivos farmacêuticos normais), de pref erência 75%, mais preferivelmente 90% e ainda mais preferivelmente 7S7 do composto de fórmula I ou seu sal ou SC? 1 V £ to Uma forma farmaceuticamente aceitável preferida á a fev-ma o -v s tal ina, incluindo tal forma numa composição farmacêutica . vo caso de sais a solvatcs as metades adicionais iónicas a do scl venta tàven; também ser não tóxicas»

ί.ίίΤι

Exemplos de um sal farmaceuticamente aceitável de composto de fórmula I incluem os sais ácidos de adição com os ácidos ísrmaceuticas convencionais, por exemplo, ácido maleico, hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico, acético, fumárico, salicilico, citrico, láctico, mandélico, tartárico, succínico, Pe-nzóico, ascérbico e metanosu1 fónico.

Exemplos de u.m solvato farmaceuticamente aceitável de um compcsto de fórmula I incluem o hidrato.

Os compostos de fórmula I tem pelo menos um centro assimétrico e existem portanto em mais do que uma forma, estereoisomérica. 0 invento estende-se a todas essas formas e a suas misturas, incluindo os racematos.

presente invento também fornece u.m processo para a preparação de u.m composto de fórmula I cujo processo compreende a reacção de um composto de fórmula < III) s

(III) ns quai r, , j f\3 , R^ j Kg , , Ry , Rg e R^ sáu Kj a res p -ec 1i v amen te como definido para a fórmula (I) na Reivindicação í, ou cada um é um grupo ou átomo convertivel em Rj a R^ respec10

com um composto de fórmula R'CQ.OH ou um seu derivado activo, na qual R' é como definido para a fórmula (I), ou um grupe convertivel em R,

7» para formar um comoosto de fórmula <

.)

(ia) realizar spcionalmente uma das etapas seguintes:

e. )	onde R’, R ',	R_n' , R-r'	j RA'	P · ’ P ' p , n. j-. ,, rv _L , ₅ n._n vJ i O	' e R_?	‘ s3o
	O Li t	ros que não R,	^R1 ’ ^R2 ’ ^R7	’ Ρ··₄,	Rb, RR? R-r? R_o e R_nu o / d y	con vert	endo
	R ’	R ' R ' R ' ¹ 4 3 ¹ ‘ —* 5 ’ ' τ ? X X- A*	v R <	, R, '	, η. —, , R-í~5 θ Fv,-, om / ’ O i	R C’ i *	R.-.,
	‘ · t* 5	R₄, r₅, r_a, r₇ H	’ ^Rs θ ^R9	para	obter mos um composto	de fórmula
') J	¹	n -- ” n ? R ,	R-, ' rj R-r ' _n	P 4 5	R₅', R₆', R₇'_? R_s' e	R_?-sSo	p • ' ?
	- -f	R-> R,, R„₅ R^ x; 4-	. R R ? » ' c '< * · y ?	‘ '8	R_o convertendo um de	R R , ,,,	“v j-> 9
	R-v	O O R R 5’ ó⁵ 7	-¹¹	noutr	’ϊ R R R P 1 ^{5 r} 2⁵ .V ^r'4 ·^π	R P R r._ó,	R_7?
	H	e R_c, para obter	mos uín oom	p O S íl· o	de fórmula ( .1 > ,
J	• )	•fornacSo de	5 ip*! ⁼- ·^ 1	.-·' ί—, j J ·	olvato do composto	—_? V- 4* τ_ Η 7j	ds

fArmuls (O

Os derivados activos apropriados de R'CO.OH são os .lorstos ácidos ou anidridos ácidas. Outro derivado apropriado é Am anidrido misto formado entre o ácido e um alquil c 1 oroformato.

Por exemplo_? em métodos padrão bem conhecidos dos ?spec ia ’ istas da. arte, os compostos de fórmula. III podem ser com um cloreto ácido na presença de uma base inorpanica ou bi com o ácido na presença de diciclohexil carbodiimida, N~dimeti1aminopropi1-N'-eti1 carbodiimida ou carbenil diimidazol, ccm um anidrido misto qerado in si tu a partir do ácid< c1orcformato de alquilo (por exemplo etilo).

Será apreciado que um composto de fórmula (Ia) pode ser artjác num composto de fórmula (I), ou um composto de fórmula pode ssr convertido noutro composto de fórmula (I), por írconvgrsão de substituintes apropriados. Assim certos composde ‘órmula (I) e (Ia) sSo intermediários úteis na formação de os ccsipostos do presente invento.

Por exemplo, R\ ' e R_o' podem ser qrepos alquilo e -er tidos em átomos o o i oral da tic.ódo ele pode ser convertido num átomo de R. e R-. hidroqé1 o pc*r hidrogenação catalítica ou outro método de redução. R, 'e .orno átomos de hidrooénio podem s»r convertidos rms rmiinn* R.

-· - ^r 1 , ai quilo por alquilação convencional da amina, ou por ac:.ilaseqje. da. de redução. R'.« e R'.-d são de enef er ãn ~ a. fu & R·»

U?C t 1 1·.:7:ΟΓι te .

•>d e R_o hidrogénio por desal qui 1 ação amina. Guando Rj * ou R.-/ é benzi lo ou benzi lc

Os processos acima descritos podem fornecer uma mistura diastarecnerica a qual pode ser subsequentemente separada nos isómeros por cromatoqrafia de coluna.

:ompcsto R'CO.OH é tipicamente de fórmula (Ila)s

HO-CO- (CHRp) _n-X—Ar (Ra') (lia) ο

,) (Rb')m’ na qual R _' e R. ' são R_ e R,_ como definidos para a. fórmula (II), nij. U./Tí OfJ i Γ,Π fií i átomo convertivel em R_ ou R_H, sendo as

-ariávsis coroo definidas para a fórmula (II).

no qru r para obtermos R cu R.

em qeral conhecidas na £ p f ΐ'^-'?: ι t_ j. <?. R •eagsnte preferido + -i - -i .

de fórroul& (Ilb)

Hal-CO-(CHR_p)_n-x___Ar <*a') («b') (Ub) um halogénio,, tipicamente cloro ou bromo,.

lís compostos cie fórmula (I) podem ser convertidos nos seus sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis por reacção com os ácidos orgânicos ou. minerais apropriados.

□ε solvatos dos compostos de fórmula (I) podem ser

Í7,r.:;3d:: 'c por cristalização ou recristalização a partir d d solvente apropriado. For exemplo os hidratos podem ser formados por cristalização ou recristalização a partir da soluções aquosas, ou soluções em solventes orgânicos contendo água.

) ο

)

Também os sais ou solvatos dos compostos de fórmula I que não são farmaceutica1ente aceitáveis podem ser úteis como intsrmediários na produção de sais ou solvatos farmaceutica1ente aceitáveis. For consequência tais sais ou solvatos também formam carte deste inventoOs compostos d<2 fórmula. I e seus intermediários existem em mais do que uma forma estereoisomérica e os processos do invento produzem as suas misturas. Os enantiómeros individuais podem ser obtidos poe decomposição dos compostos de fórmula (I) usando· um ácido opticamente activo tal como ácido tartárico ou por decomposição das diaminas intermediárias de fórmula (III) usandc um cloreto ácido opticamente activo tal como o cloreto zanfarico S (- 5 .

Alternativamente, uma sintese assimétrica oferecerá, uma via para os enatiómeros individuais.

Os compostos de fórmula. (III) podem ser obtidos a partir de um composto 3,4-di.~hidroisoqu.inol ina de fórmula (IV) na qual Ε-»' , R^' , R,_' , , R_,' , R_o' e R.-,' tem os significados definidos para a fórmula (II), por tratamento com uma amina de fórmula h'HR.|R.^ (onde R.^ e R · são como acima definidos) ssquida por reacção da composto de fórmula (V) formado com NaBH^ ou com hidrogénio na presença de um catalisador de 57 de paládio ecire carbono, de acordo com o esquema reaccional seguinte:

Η₂,5%Pd/C-20psi or NaBH^

pr

Os compostos de fórmu1 Lamento de um c (IV) podem ser eles próprios posto ds -fórmula (VI)

H □ S :ompostos de fórmula '1 )

ser preparados a partir de compostos conhecidos per ?cidcs Cver, por exemplo, DE-A-l.934.918; C.A, ⁷ 2 (lv’70> 100322; Ac ta. Pharm. Svecica 1970, 7(5) Vai. 74 (1971) 64032x1.

Ε.- Λ -»· cr

C.A,

v)

O

Os compostos de fórmula (III) podem ser separados nos seus er.atiómeros puros protegendo primeira a grupo NH com um alquil ou benzil cloroformato, decompondo o composto assim formado usando um ácido activa, tal coma um ácido O,O*~di-p-toluoil tartárico, e desprotegendo subsequentemente os alquil ou berisil cloroformatos ópticamente activos de acordo com métodos padrão.

Alternativaments, os compostos de fórmula (III) podem ser tratados com um cloreto ácido ópticamente activo tal como o cloreto canfanico S (-> , e os enantiómaros puros podem ser obtidess oor hidrólise das amidas diastereoméricas separadas.

Os compostos intermediários de fórmula (III) acima são compostos novos e, como tal, eles formam um aspecto adicional , actividade dos compostos de fórmula (I) em trst.aser.to da dor, estados de doença hi pcnatraènica, e isquemia um

Por consequência o presente- invento também fornece !e fórmula (I), cu um seu sal ou solvato farmaceuticacaitável , caí a uso conto uma substancia terapêutica activa.

presente invento fornece ainda uma composição farma;·fjtica :cpreendsr.dD uns composto de fórmula (I), ou um seu sal ou sol vatct farmaceuticamente aceitável, e um suporte f ar rac r. cc o amen te aceitável .

prcsente invento fornece também o uso de u.m composto ds íérsula (I>, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento da dor, ou. no fabrico ds um medicamento para o tratamento de estadas de doenças hiponatraêmicas, ou no fabrico de um medicamento para o tratamento de isquemia cerebral.

Tal medicamento, e uma composição deste .invento, pode ser preparado por mistura de um composto do invento com um suporte apropriado. Ele pode conter um agente diluente, ligante, de enchimento, desintsgrante, fragrante, corante, lubrificante ou preservativo na maneira convencional.

Estes escipientes convencionais podem ser empregados oor exemplo na preparação de composições de agantes analgésicos conhecidos ou diuréticos ou agentes para o tratamento de isquemia cerebral»

De preferencia, uma composição farmacsutica do invento está na fn-ma de uma dose unitária e na forma adaptada para uso : ··· carpes médico e veterinário» Por exemplo, tais preparaçães podem escav na forma de uma embalagem acompanhadas por instruções scvsms cu impressas para uso como um agente no tratamento da dor ou c c-s: um diurético, ou para o tratamento de isquemia s gama de dosagem apropriada para os compostos do invente depende do composto a ser empregado e da condição do doents,. Dependerá também, inter alia, da relação entre a potência e a absorbabi1 idade e da frequência e via de admnistração.

D composta ou. composição do inventa pode ser formulado para admnis-tração por qualquer via, e é de preferência na forma de uma dosagem unitária ou na forma de que um doente humano se pode admnistrar a ele próprio num só' dose. Vantajosamente, a composição é própria para admnistração oral, rectal, tópica, parenteral, intravenosa ou intramuscular. As preparações podem ser projeotadas para originar uma libertação lenta do ingrediente ac tivo.

As composições podem, por exemplo, estar na forma de paestilhas, cápsulas, sáquias, frascos, pós, grânulos, rebuçados, pás reconetituiveis, ou preparações liquidas, por exemplo soluções ou suspensões, ou supositórios.

As composições, por exemplo as próprias para admnistração oral , podem conter excipientes convencionais tal como agentes ligar.tes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou pol ivirti 1 pirro 1 idona; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou. glicina; lubrificantes para pastilhas, por exemple; o estes-ato de magnésio; dssintegrantes, por exemplo amido, pclivir i i pi rrc 1 i dona, amido glicolato de sódio ou. celulose microcristalins? ou agentes de assentamento farmaceuticamente aceitáveis tal cc.«o lauril sulfato de sódio.

As composiçóss sólidas podem ser obtidas por métodos : !.=;v?rci.onais de mistura, enchimento ou formação de pastilhas.

. u; ^: usar repetidas cpsrações de mistura para distribuir o agente activo através daquelas composições empreqando grandes;

,...?· 1 .. d adss ds agentes da enchimento,, Quando a composição está na η

“υ

forma de uma pastilha, pó, ou rebuçado, podemos usar qualquer suporte apropriado para a formulação de composições farmacêuticas sólidas, como por exemplo estearato de magnésio, amido, glicose, lactose, sacarose, farinha de arroz e cal. As pastilhas podem ser revestidas de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico. A composição pode também estar na forma de uma cápsula ingestivel, por exemplo de gelatina contendo o composto, se o desejarmos com um suporte ou outros exo ipient.es.

As composições para administração oral na forma de liquidos podem estar na forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou. podem apresentar-se na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veicula apropriado antes do uso. Tais composições podem conter aditivos c on ven cion a1s tal como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metil celulose, gelatina, hidroximeti1ce1ulese, carboximetílcelulose, tearato de aluminio, gorduras hidrogenadas emu 1 s i on a n t es , t··· ?r vai 1 nc

U LJ H: £? Ξ·X V ά. ·=> ζ exemolo lecitina, monooleato de sorbicar, ou acácia; veículos aquosos cu não aquosos, os quai incluem óleos comestíveis, por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, esteres oleosos, por exemplo esteres de glicerina, ou propileno glicol, ou álcool etílico, glicerina, água ou solução salina normal; preservativos, por exemplo p~hidroxiben~ ?oato de metilo ou de propilo ou ácido ascórbico; e se o desejar—

Os compostos deste invento podem também ser administra— uma via náu urai. ue acordo com o processo a s c. o m ρ o s i ç õ e s ρ o dem ser for m u 1 a d a s, ρ o i ” farmacêutico exemplo para.

ou emulsão num .atração rectal ua fur»a de um supositório. Eles podem também c-rmulados para apresentação numa forma injectável numa ác aquosa ou não aquosa, suspensão ou emulsão num liquido ΐ ς·-

farmaceuticamente aceitável , por exemplo água estéril sem pirogê··· nio ql'. um óleo parenteralmente aceitável ou uma mistura de líquidos. 0 liquido pode conter agentes bacteriostáticos, anti•~c-x idan tes- e outros preservativos, tampões ou solutos para tornar a solu;ão isotónica com o sangue, agentes de espessamento, agentes áe suspensão ou. outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas serão apresentadas numa dose unitária tal como ampolas ou meios descartáveis para injecção ou. em formas de dose múltipla tal como uma garrafa a partir da qual podemos retirar a dose apropriada ou uma forma sólida ou concentrado o qual pode ssr usado para preparar uma formulação injectável.

Como mencionado antes, a dose efectiva do composto dependa do composto particular empregado, a condição do doente e da frequência e via de admnistração. Uma dose unitária conterá em geral de 20 a 1000 mg e de preferência conterá de 30 a 500 mg, em particular 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, ou 500 mg. A composição pode ser admnistrada uma ou mais vezes por dia por exemplo 2, 3 ou 4 vezes- por dia, e a dose diária total para um adulto da 70 kg estará em geral na gama de 2 a 20 mg ds ingrediente activo e ser admnistrada em múltiplos, se o desejarmos, para obtermos a dose diária anterior.

Dentro da gama de dosagem acima indicada, não se observa-a,ii quaisquer efeitos toxico1ógicos com cs compostos do invento„ .•resente invento também

Ornece um método tratamento e/ou profilaxia da dor e/ou estados de doença hiconatraé-micos e/ou isquemia cerebral sm mamiferos, particularmente seres humanos, o qual compreende a admnistração ao mamifero em dade da tal tratamento e/ou profilaxia de uma quantidade

eficas de uml composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

Os compostos deste invento e a sua preparação são ilustrados nos Exemplos seguintes, enquanto as Descrições ilustram a preparação dos intermediários. Os compostos das Descrições são apresentados nas Tabelas I e II, e os compostos dos Exemplos na Tabela III.

Descrição 1

Hidrocloreto de l-clorometil-4,4-dimetil-3,4-di-hidroiscquinolina

Juntamos em porções 11,0 g (48,73 mmoles) ni1-2-metiI)propi1-2-cloroacetamida CDE-A-l, 934.913

M-(2-fe22.1.197D (C.A. 72-100322m>$ Acta F'hsr:n„ Svecica 1970, 7(5>, 543-50 (C.A.

74-64032;:) I sob azoto a. uma papa de pentóxido de fósforo em 200

A mistura. reagente foi refluxada e vigorosamente j.rante 3 horas; α xileno foi retirada por decantação e o residuo sólido cuidadosamente tratado com 700 ml de água fria num banho de gelo. A solução resultante foi extraída com éter dietilico, levada a pH básico com HCl/éter dietílico e concentrada in vacuo à secura.

sólido em bruto foi digerido em 70 ml de acetat

‘.‘d i. u. i..⁵ ç ! j- i ·.. -cí t_> O j| 1 cti V cti ·_2 y composto em titulo.

e seco, ra

UULfc':

d f do

C^H^CIN . HC1

P.F. = 176-178''C Ρ.M. = 244,162

Analogamente, preparamos os compostos seguintes apre en tad os na Tabela I.

TABELA

	00	•Ή
		•	•	κ ·»
		ρο	ΡΟ	ε —	X
				υ χ	»-Η
		·*	·*	Ρ Ρ
		>—>.		ω
		X	X	> >	Ε
		CM	CM	ω Ε	*—'
				«Μ.
		*	κ	X	tn
		ω	w	*Χ Ή	•
			-»	r ·	ΓΜ
m		•	•	χτ
»—1		ΡΟ	ΧΓ —*	CM 1	ι-Μ
u		• X	• X	• σ\	•
α		ιη ιο	m ό	m ·	ΓΜ
υ ν				. Ρ0
— χ		·* *	·* *	• κ	.¼
S		— ΙΛ	!Λ	Λ .¼	-
		X	X -	X —	X	«
« ο				’Τ X	•Ή
• 00		χτ	ιο	ΓΜ		X
Σ		·	·	*		«-Η
		Ε ¹	Ε ή	Ε -	Ε
Ζ		*—	—	Ν
		·*		X		ε
		τ-4 “	«Ν —'	CM	<Η
		• X	• X	•Η	•
		00 ΓΝ	00 ΓΜ	00 ·	ΡΟ	Ρ0
		1	1	1 ΓΜ		•
		Ρ0 *	Ρ0 *	Μ· Ρ	00	ο
		• W	* η	• II	•
		Γ~	ρ- —	γ* r>	ΓΜ	ο
		<Τ>	*-ο	«Ό
Ρ\|Ο							«
Q Ε-				*			*
SZ Ζ		θ'®	tfP	«*>			<Α°
ω ω		χτ	rH	τΗ			Ρ0
05 χ		οο	CM	tn			ΓΜ
----Ο“		αο	ο	Ρ0
2 w		Ρ-	r~	Ρ-
β		τ—Η	τ—4				r—1
*** ftl ο	α Γ)	I Ό	I ρ-	1 Ο			•Η ο
α. ω		Γ*	νθ	Ρ-
α			»—1	t-H
		Γ“	»—1	«—1			»“Η
		ο	ο	U			U
		X	X	X			X
			•				*
05		ζ	ζ	ζ			ζ
<		Γ-	ι—1	ι—1			»—1
< J		U	U	ο			U
Ρ »		χτ		ο			ΓΜ
=> Ο		rH	«—1	τΉ			«—1
X W		X	X	X			X
CC —3		CM	(Ν				ΓΜ
ο ο		ι—1		rH
fc, χ		U	ο	U			(J
Γ~		ΡΟ					1
		X	X	X			ΓΜ
X		ο					X U
							γμ
<ο		γο					X
X		X	X	1			U
		U		<Ν			1
				X
				U
tn			ΓΟ	1
X		X	X				X
			U
χτ			ΡΟ
X		X	X	X			X
			U
ΡΟ
X		X	X	X			X

υ ο

ο t— <β ο

Ρ

C

0) ε

Ρ

Ο

V σ

• <β ο

η) 4> ο ό υ (0 J3 V ί- (Μ

π) α» •ο -σ φ ο Ρ Ρ

C φ Φ Β > ι-< ί- ο ο
η	Ο.
ο	Ο
Β	C
Ο	φ
Ο	3 Ρ
ο	0
•ο <0	Ρ
β)	Β
3	Φ
Ή	Ο
Ο	Ρ
<Μ Ο	η) υ
C (0	η)
Ρ	(β
φ	•σ
ο	(0
ί-	>
ο	φ
Ρ Ο	Ρ
m	Ρ
ί-	Ο
Ρ φ	(μ
Ρ	ο
I	«0
ΓΜ	ο·
*	ο
ΓΜ	(0

- φ *— u

Descrição 2 ,2,3,4-tetra-h:

ina

Juntamos sai porções 3,0 g (12,29 .racles) de hidrocloret 1-c1orometi1-4 , 4-dimeti1-3,4-di-hidroisoquinolina sob uma a de azoto a uma solução agitada de 5 ml de pirrolidina em 60 ml de; metanol, arrefecida a —5”-'C.

A agitação continuou, durante 24 horas à temperatura ambiente mantendo sempre a atmosfera de azoto. A solução fo.i a ssguir arrefecida a 0°C, e juntamos 1,0 g (125 mmoles) de borohid r e t o d e? s 6 d i o .

Após tres horas juntamos 2 ml de solução conc. de NaOH e os sais inorgânicos foram retirados por filtração.

filtrado foi concentrado in vacuo para obtermos um residuo o qual foi tratada com solução conc. de NaOH e exaustivamente sxtraido oom éter dietílico.

A solução etérea foi filtrada sobre celite, seca sobre-? o so1v en te eva ρo rad o in vacuo è sec u ra, para obtermo s ~omposto em titulo.

Ρ.Ε. (0,2 mm Hg > =

U5~120*C

-24Ana1ogamente, preparamos os compostos seguintes sentados na Tabela II.

apre

TABELA II

; R3 1 1 1 1	R4	R5	1 1 1 1 ! R6 ! 1 1 1 1 1 I \| 1	R7	FORMULA MOLECULAR	1 1 !RENDIMEN- ! TO 1 1	I i 1 1 ! p.e. !
! °C/mmHg ! ι ι 1 .... 1
1 1 1 1 1 1 ! η 1 1 1	H	H	1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 !ch₃ ! 1 1 1 t 1 1 1 >	ch₃	^C16^H24^N2	1 1 1 1 1 1 ! >95% 1 1 1 1	1 1 1 1 I 1 1 i I t 1 1 J 115-120/0.2 ! I 1 1 1 I 1 I 1
1 f 1 1 H 1 I l í	ck₃	ch₃	i t 1 1 1 1 1 1 ! H ! 1 t 1 < 1 1 1 1	H	^C16^H24^N2	1 1 1 1 ! >95% 1 1 1 1	t r I 1 I 1 I 1 1 * I I 1 1 1 1 1 I 1 1 i
1 1 1 ♦ ! η 1 1 •	H	-	1 1 1 1 1 ch₂- ! 1 1 1 1 1 1	H	^c15^H20ⁿ2	1 1 1 ! >95% 1 1 1 1	1 ( 1 i 1 1 ι r 1 * I 1 1 1 1 1 1 1 t \| 1
! H 1 t í 1	H	H	1 1 1 1 1 I 1 1 !-ch₂- 1 1 1 1 1 1 1 1	ch₂-	^c16^h22ⁿ2	1 1 1 1 ! >80% 1 1 1 1	ι ι 1 1 1 1 1 1 1 * 1 1 i 1 1 1 1 I 1 1 i

Usado para a reacção subsequente sem purificação adicional.

Exemplo 1

Hidrocloreto de 1-( pirrol idin-1-yl )meti 1-2-(3,4-dicloro fen i15 aceti 1-4,4-dimeti 1-1,2,3,4-tetra-hi d roisoqui.nolina

Diesel vemos 2,93 g (12,19 mmoles) de 1-(pirrolidin-1-yI)meti 1-4,4-dimeti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino-lína em 6Θ ml de clorofórmio seco.

Juntamos 3,6 g (26,<38 mmoles) de carbonato de anidro e a solução foi arrefecida a -5-'C.

potássio

Juntamos gota a gota, 3,2 g (14,31 mmoles) de cloreto de 3,4-diclorofeni1 acético, dissolvidas em 10 ml de clorofórmio, e a solução foi. permitido que atingisse a temperatura ambiente e deixou-se assim durante a noite.

Juntamos 2Θ ml de água e a solução bifásica fo.i agitada durante 30'; a camada organica foi separada, lavada com solução de NaOH a 5X, e a seguir com H,-,0 e seca sobre Na„SO..

solvente foi evaporado in vacuo à secura e o resíduo ^:oi dissolvido em 70 ml de acetato de etilo. A solução foi levada 3 pH aridico com HCl/éter dietílico e o precipitado foi filtrado, lavado e seco para obtermos 4,2 q do comoosto em titulo.

C_r/!H^,_oCl^M_oa . HC1

F' ^r r μ , '0-273*0

7.359 .ementar: dalcd. C, 66,61; H, 6,25; N, 5,99; 51, 22,74;

Obsrv. 0, 66,44; H, 6,26; N, 5,95; Cl, 22,46;

I. R. (KBr): 1625 (s); 1440 (s) cm

N.M.R. .(CDCl5' 11,30 (s amplo, 1H> ; 6,30-7,50 (m, 7H) ; 6,10 30 Mhc (dd, 1H); 4,02 (sistema AS, 3-=16,2 Hz, 2H);

3,40-4,30 (m, 5H>; 2,50-3,30 (m, 3H>; 1,30-2.,40 (m, 4H); 1,40 (s, 3H > ; 1,20 (s, 3H>.

Exemplo 2

- ( pirrolidin-l-y 1 )metil-2- (4-trif luorometi 1feni1 )acetil-4,4-d.i-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina

Preparada como no Ex, No. 1, a partir de 2,44 g (10,0 mmoles) de 1-í pirro1idin-l-y1)meti 1-4,4-dimeti1-1,2,3,4-tetra-hidrcdsoquinolina, 3,04 g (22,0 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 2,45 g (11,01 mmoles) de cloreto de 4—trifluorometi1feni lacetil em 40 ml da clorofórmio seco..

A transformação da mistura reagente foi efectuada da •nesma maneira descrita no Ex. No. 1.

A base livre em bruto foi cristalizada a partir de 100 ml de hexano para obtermos 2,4 g do composto em titulo..

103-103''C dementar: Calcd. C, 63,75; H, 6,73; N, 6,51; F,

H, 6,31; N.

Exemplo 3

Hidrocloreto de l-(pirrolidin-l-yl)metil-2-(5,6,7,6-te-onaf t-2-i1)aceti 1 —4,4-dimeti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquiDissolvsiaos 1,10 g (4,51 mmoles) ds l-(pirrolidin-1-y1)meti 1-4,4-dimeti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino—1ina e 1,03 g (5,42 mmoles) ds ácido 5,£ ,7 ,S-tetra-hidronaf t-2-i 1 acético em 40 ml de clorofórmio seco.

Juntamos gota a gota a esta solução, a -5*C, 2,0 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida, dissolvidas em 10 ml clorofórmio. A mistura reagente foi permitido que atingisse temperatura ambiente, agitamos 6 horas e deixou-se assim durante

A dicic1ohexi1 ureia precipitada foi filtrada e a foi evaporada in vacuo à secura.

1:1 cí o u a 1 ' óleo residual foi cromatografado por expansão sobre mesh de silica gel, eluindo com hexano/acetato de etilo :endc NH„OH a 0,25 %, para obtermos 1 g da base livre a dieeolvida 'dpi 50 ml de acetato de etilo e a soluç&o acidico com HCl/éter dietílico. 0 precipitada foi •adc·, lavado e seco, para obtermos 900 mg do composto em.

j « μη 'H_

HC1

-217°C

Análise elementar! Calcd. C, 74,23; Η, 8,23; N, 6,18; Cl, 7,83;

Obsrv. C, 74,24; H, 8,25; N, 6,14; Cl, 7,76;

IKSr): 1630 <s>; 1440 (s) c;n (CDCl-Ps 6 11,80 (s amplo, 1H) ; 6,85-7,40 (m, 7H) ; 6,1!

(dd, 1H); 3,98 (sistema AB, 3=16,2 Hz, 2H);

tJ-Ό , i-J

3,98 (s, 2H) ; 3,40-4,30 (m, 3H); 2,4 <m, 7H); 1,90-2,40 (m, 4H>; 1,55-1,85 (m,

Ε :< em ρ 1 o 4

- (pi rrol idin-l-y 1 )metil-2.-(. 3,4-trifluorometi 1 feni 1 5 aceti 1 -3,3dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina

Preparada como no Ex . No. 1, a partir de 2,47 g (10,11 mmoles) de 1-< pirrolid in—1-y1)meti 1-3,3-d imeti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino1ina, 3,07 g (22,24 mmoles) de cloreto de 3,4-dicIorofenil acetilo em 50 ml de clorofórmio seco.

)

-J

A transformação da mistura reagente foi efectuada da mesma, maneira descrita, no Ex. No. 1.

residuo foi dissolvido em 70 ml de acetona e levada a pH acidiso com HCl/éter etílico.

crecipj. cedo trado, ’ q do composto em titulo,

_.C 1 _,Ν_0 . HC1

Ρ „ F . ~ 21 -221 *C f'} Análise elementar: Calcd. C, 61,61; H, 6,25; N, 5,99; Cl, 22,74;

Qbsrv. C, 61,35; K, 6,25; N, 5,98; Cl, 22,59;

1. R. (!<Sr) : 1630 (s); 1435 (s) cm

M. R„ Nhz (CDCI): <5‘ 12,90 (s amplo, 1H); 7,00-7,70 (m, 7H>; ' (dd, ÍH); 3,60-4,20 (m, 3H); 2,40-3,30 ím, 7H); 1,50-2,10 (m, 4H>; 1,70 (s, 3H); 1,10 (s, 3H) .

Exempl' íiasterãómsro TRANS ds hidroclo ace t i 1 -3- ( pi r rol id in-l-i 1 ) metil -1 a ,2,3,7 b-tet r a-hidro-1 H-c ic. 1 o· jji~Op L C 2 xsocjuinoi inâ ;a de 2- ( 3,4-dic 1 oroferti 1 5

Preparada como no Ex. No. 1, a partir de 4,0 g (17,52 is 3-(pirrolidi.n-l-y1)meti 1 — 1a,2,3,7b-tetra-hidro-lH-ciclcproplclisoquinolina (mistura de diaminas diastereoméricas), 4,83 g (35,00 mmoles) de carbonata de potássio anidro e 4,07 g (13,21 mmcles) de cloreto de 3,4-diclorofenil acetilc- em 90 ml de cl orof6ⁱrc:i.c seco.

A transformação da mistura reagente foi efectuada da. r.eira descrita no Ex. No. 1.

)

J

□ residuo foi submetida & cromatografia de expansão sobre silica gel 230—400 mesh ASTM, eluindo com acetato de etilo contendo 17. de NH OH, para obtermos ISO mg do produto menos polar o qual foi dissolvida em 15 ml de acetato de etilo foi levada a pH acidiso com HCl/éter etilico.

□ precipitada foi filtrado, lavado e mos 130 mg do composto em titulo.

C^H^Cl^O . HC1

P.F. = 173-177*C P.M. = 451,817 (KBr) : 1630 Cs) cm solução ;ara ooter

Ν ,. M. P.	(CDCl-r): -5' 11,70 Cs amplo,	1H) ; 7	,00-	-7,50 Cm,	7H); 6,10
30 Hhc	Cd, amplo, ÍH);	1,80-4	, 50	Cm, 14H)	₅ 1,20-1,60
	(m, 1Η); Θ,80-1	,15 Cm,	ÍH)

í.;; em pio a liastersf-sero CIS de 2-( 3,4—dic 1 orof eni 1 ) aceti 1 -3- ( pi rro 1 idin-1 i1> met i1-la,2,3,7b-tetra~hidro-lH-ciclopropCc!isoquinolina

Continuando a eluição da. coluna cromatográfica descrita

). 5, obtivemos um segundo produto e cristal içamos na e.se livre a partir de n-hexano para obtermos 6.6 α do de n-hexano para obtermos 6,6 g

U9-120^,:,C = 415,352

Calcd, Qbsrv, ;i ; H, ! ·? - Ci

I. R» ÍKBr) (CDC1-,)

i. ncr» η ι 1 ~r -·,-! •J J í J J ·_ -ί , J. / , ---' i

6,74; Cl, 17,95

1645 (s); 1415 <s>; 760 (ns) cm .tf-/,5tf ;m_;(sistema AB»

7H)j 5,45 (dd, 1H); 3,90 Hz, 2H>; 2,15-3,15

3H); 1,55-1,35 (m, 4H); 1,25-1 0,55-0.30 ím, 1H).

ím, ÍH) ;

Exemolo 7 — cic ί c ereto semi-hidratado de 1-Cpirrolidin-1-i1)meti 1-2-(3,4rcrf eni1)aceti1 espiro-C1,2-di-hidroisoquinolina-4(3H),1' propanoD

-J

Preparada como no Ex. No. imoles) ds .1-( pirrol idin-1 -yl lmeti 1 ina-λ 3H) , 1 ' -cic 1 opropanol, 3,08 g

1, a partir de 2,70 q (11,15 espiro C1,2-di-hidroisoquino(22,32 mmoles) de carbonato ds potássio anidro s 2,74 g (12,25 mmoles) de cloreto de 3,4-di*enil acetilo em 50 ml de clorofórmio seco.

h transformacãc •esiduo foi submetido a cromatografia di gel 230-400 mesh ASTM, eluíndo e:: oai issio oom uma mistura de

acetato de etilo/hexano/ΝΗ,ΟΗ a 32*/., respectivamente 33:15:6,4, 4 para obtermos 1,2 g da base livre, a qual foi dissolvida em 60 ml de acetato de etilo e a solução foi levada a pH aeidiso com HCl/éter etilico.

precipitada foi filtrada obtermos 966 mg do composto em titule?.

recristalizado para

C^H^Cl^O . HC1 . 1/2 H_o0

Ts r- y-,__,-,ρ p„M_w - 474 gr< 1

Calcd. C, £0,70; H, 5,945 N, 5,90; Cl, 22,46; Obsrv. C, 60,58; H, 5,89; N, 5,86; Cl, 22,41;

(Br ) : 1 £35 (s ) , 1440 ( s ) cm (CDC1_T); 6' 11,80 (s, amplo, 1H); 6,95-7,50 (m, 6H); SO

6,70-6,90 ím, 1K>5 6,12 (dd, 1H); 3,36-4,45 (m, 7H>; 2,45-3,25 <m, 3H>; 1,86-2,46 <m,

4H>5 6,75-1,36 (m, 4H>.

Descrição 3 eómero A de 1 - ( pirro 1 idin-l-i 1) meti 1 -2-canf anoi 1 -4,4-dime.,3,4-tetra-hi—droisoquinolina

Preparada como no Ex . Μα. 1, a partn do composto da Descrição 2, 6,46 g (46,37 mmoles) de ’e potássio anidra e 5,66 g (23,67 mmoles) de cloreto ÍS)~(-)-canfanico em 166 ml de clorofórmio seco

A transformação da mistura reagente foi efectuada da nissaa maneira descrita no Ex . No. 1.

residuo fcii submetido a cromatográf ia de expansão sobre silica gel 230-400 mesh ASTM, eluindo com uma mistura de hexano/acetato de etilo/ NH^OH a 25%, 40:10:0,15 respectivamente, piara obtermos 4,3 g do composto em titulo o qual era o produto

Λ) Π_ , H„ . Π_

J '⁼ ^J

p.M. - -24,564

I. R. (simples) : 1790 (s); 1620 Cs>; 1445 (s); 1100 (s) cm + 3,4 (C=l, CHCU)

Descrição 4

mero S ,4-tetr de 1-(pirrc1idin-1-i1)mt a - h i d ro i soq u. i nc 1 i n a :arr t-dimeContinuando a eluição da coluna cromatográfica da No. 3, obtivemos 4,8 g do composto em titulo ria forma )

V*

IC ãf-i < - ') -1- ( pirrolidin-l-i1 )meti 1-4,4-dimeti 1- 1 ,2,3,4-tetra-hidroiso-quinol ma

Diesel vemos 4,3 g do composto da Descrição No. 3 (Diast. A) em 15© ml de ácido acético e tratamos com 1©© ml de HBr a 487» , 7 dias a 13©-’C.

solvente foi evaporado in vacuo è secura e o residuo foi dissolvido em 6© ml de água. A solução acidica foi extraida duas vezes com éter dietilico e a seguir cuidadcsamente tratada com solução conc. de NH^OH a ©°C.

A s o 1 u ç 3 o b Δ s i c a f o i o qual foi seco sobr cura para cbtegrmos 1 exaustivamente extraida com éter Na,_,S0₄ s o solvente evaporado in.

g do produto em bruto.

A cromatografia de expansão em silica gel, eluindo com mistura de CH^Cl^/NeOH/MH.OH a 322, respectivamente 94:5:©,5, vg do

U - ^! ^: ·.^{? i} ί·-··!

<C=1, CHC1.

Pese ri çã;

( + ).....Γ- (pirrolidin~1~i1)meti1-4,4-dimeti1

-quinolina , 4-tetra-hidroisoT ratamos g do composto da Descrição No. 4 (Diast.

nas messias condições de reacção da Descrição No.

.j cromatografia de expansão composto em titulo.

em

P.N. - 244,368

Car^S3 = + 37,2 <C=1, CHCl^l !.} ·.?

silica gel originou 1,42 q do

Exemplo 8

Hid roc 1 oreto de (-t-)-l-(pirrolidin-l-il) meti 1 -2- ( 3,4-d ic 1 orofe n il)aceti 1-4,4-dimeti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina

Preparada ccmo no Ex. No. 1, a partir de 700 mg (2,86 mm o 1 es > de (->-1-(pi rrolidin-1-i1> meti 1—4,4-d ime t i 1 — 1 ,2,3,4- te— trahidroisoquinolina, 793 mg <5,72 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 740 ?r.g (3,31 mmcles) de cloreto de 3,4—dicloro—

M transformar.

ití; j id. j- ι ação da mistura reagente foi efectuada ri ta no Ex . No. 1.

produto em bruto foi dissolvido em 30 ml de acetato i U id* tò k solução levada a pK acidico com HCl/ètsr precipitada foi filtrada, lavado e

65Θ mg do composto em titulo.

)-/.-.-TUQ⁰ ^HC1 r-.« = 467,05'?

= + 14,00 (C=l , MeOH)

Os espectros I.R e N.M.R. eram idênticos aos obtidos •acemato.

Exemplo 0

Hidrooloreto de (-)-1-(pirrolidin-1-il)metil-2-í3,4-diclorofen i1)aceti1-4,4—d imeti1-1,2,3,4-tetra-hidrcisoquinolina

Preparada como no Ex. Να. 1, a partir de 1,42 g (5,81 mmo1es) de < + )-1-(pirro1idin-1-i1) meti 1-4,4-d imeti1-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,60 g (11,50 mmoles) de carbonata de potássio anidro e 1,50 g (6,71 mmoles) de cloreto de 3,4-diclorofenil acetilo em 60 ml de clorofórmio seco.

A transformação da mistura reagente foi efectuada. da resma maneira descrita no E:;. No. 1.

D produto em bruto foi dissolvido em 6Θ ml de acetato de etilo s a solução levada a pH acidico com HCl./éter precipitado foi filtrado, lavado e seco, para otterg do composto em titulo.

c,_?4h_2Bc:₂n_?o . hci

P.F = 248-249*c P.M. = 467,859

13,95 (0=1, MeOH)

Os espectros I.R e N.M.R. eram idênticos aos obtidos para c rscemato.

Os Exemplos são resumidos na Tabela III.

)

η

Examplo No.	R
* 1
2
3
·*	' A
5 DIAST.
TRANS
6	cnf/cVo’
DIAST.
CIS	c.
7
8	cq/m-c;
9	CH_£sgVc,· c?

R4

CHj

R5

R6

R7

FORMULA

MOLECULAR ! id]

PONTO l(c=l, i DE FUSÃOlMeOH) °C

Η ί CH₃ι I I

Η ! ck₃

CH,

CHCH

CH

CH.

^C24^H28^Cl2^N2° .HCl ^C25^H29^F3^N2° ^C28^H36^N2^O,HC1 ^C24^H28^C1 ^N2°

HCl

270-273

108-109

215-217

219-221

-ch₂ ^C23^H24^C12^N2° .HCl ^C23^H24^C12N₂O

173-177

119-120

Η -CH₂ ι

ι

I

Η ÍCH₃ :η₂CH:

ch₃

^C24^H26^c12^N2° •HCl.1/2 H₂O ^C24^H28^C12^N2° .HCl ^C24^h28^C1?ⁿ?° .HCl

230-232

248-249

248-249 +14.00!

-13.95

A actividade farmacológica dos compostos deste invento é ilustrada por vários modeles in vitro e in vivo, u.sando os processos de teste seguintes, nos quais o teste de chicotada da cauda dos ratos demonstra actividade analgésica. Os resultados são resumidos na Tabela (IV).

TESTES FARMACOLéSICOS

A' Teste de contorções abdominais induzidas por P-fenilquinsna em ) Eptos

J

A metodologia empregada é baseada na descrita por Sigmund et al, Proc. Soc, Exptl. Biol. 95, 729/1957, modificada por Milne and Twomey, Agsnts and Actions, ID, 31/1980.

)

Usamos ratos macho Male River (Estirpe Suiça), com 25-3Ó g de peso do corpo. Permitimos que os animais comessem e bebessem água ad libitum e foram aleatóriamente distribuídos em grupos do 10 antes da experier.cia. Os compostos de teste foram dissolvidos em em água destilada ou em égua destilada mais 0,1 ΙΊ ,-E··', e admnistrados por via subcutânea num volume final de 10 ml ^;t. Os animais de controlo receberam 10 ml/Kg só do veiculo apropriais. Após um periodo de pre—tratamento ds 20 min.,, os ratos foram injectados intraperitonealmente com p—feniIquinona, 2 mg/Kc a 37 '-2 num volume final de 10 mg/Kg. A seguir, os ratos foram colocados,, em grupos de 3, numa caixa de perspex compartimentada á temperatura ambiente e foram observados durante um periodo de 8 min. Durante este periodo, registamos o número de 'ον:!:·· abdominais por animal, em que as contorções consistiam de uma contraicção intermitente do abdómen associada cont a extensa perna po

41Determinamos o grau de protecção antinociceptiva conseguido com o composto de teste como o número médio de contorções observadas no grupo tratado <T) expressas como a percentagem do número médio de contorções no grupo de controlo (C) de acordo com a fórmula seguinte:

tl-(T/C)3xl007. = 7. de protecção classificada

de chicotada da cauda em rato·:

A metodologia empregada é baseada na descrita DÁmour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74/1941.

por (Es t i r pe 3u. iça), c om os animais comessem e

Usamos ratos macho Male River 22-34 g de peso do corpo. Permitimos que bebessem água ad libitum e foram aleatoriamente distribuídos em •grupes ds IO antes da experiencia. Antes da admnistração dos t©ste, de te rm inamos o temρo oompostos de de reaccão de cada ma focagem de u-m feixe de luz sobre a cauda, extraindo um flexc retirado após uma certa latencia; somente os ratos xibear, 'u.r.a latencia entre 3-3 seg vali ação dos efeitos das drogas.

gue para foram usados a seguir

Os compostos de teste foram dissolvidos em em ãgua de ~.ti 3 da ou em água destilada mais u , 1 M ASM, s admnistrados por V;.a subcutânea num volume final de 10 ml/Kg. Os animais; de controlo receberam 14 ml/:<g só do veiculo apropriado. Após um periedo de pre-tratamento de 3Θ min., os ratos foram de novo sob a fonte térmica e voltamos a determinar o tempo da

Determinamos a percentagem de protecção quantal como fximero de rgtos nos quais o tempo de reacção era o dobro em )

comparação com os valores do pre-tratamento, expressa como uma percentagem do número total de ratos no grupo.

Claims

TABELA IV |E_1!Snp:o | ! No. !

Contorções no·

Ratos =:#

ΕΠ'^-' mg/kg

5UBCUTAEA * w . €)87

0,071

0,214 ilada para a base livre

Chicotada da cauda dos Ratos ED’'' mg/kg

0, 707

1 ,544 lâ. - Processe para a preparação de um composto, ou um seu sal ou solvato, de fórmula (I):

(I) na qua 1 ;

RCO é um grupo arilo no gual o grupo R contem um anel aromático carboxi 1 ico substituído? ou. não substituído ou um anel aromático heterocíclico e R^ e R^, são independer temente grupos hidrogénio, C, , alquilo, C„ , alausnilo, C-, , cicloalquilo ou ci.::. 1 oa 1 guia 1 qui 1 o ou em conjunto formam um grupo C_n___opolimetileno ou alquenilsno de cadeia linear ou ramificada □pcionalmente substituído oom um heteroátomo;

R-, é hidrogénio, C,^ alquilo, de preferência metilo ou.

etilo, ou fenilo, ou R em conjunto com R, forma um grupo du 4 ^S Rn e Rc- são 4 u idênticos e são hidrogénio ou -q-s alquilo. ου con j u n t o f o í a. iit um grupo C-,._e- pol imeti leno linear; R, e R-.

são id'ê'ntiuus e sãu hidrogénio ou C^__Í4 alquilo, ou. em conjunto formam um grupo C.-, pol imeti leno linear;

-44au Re. e R, são em conjunto -CH_n- quando cada um de R. e êj xi

R_ ê hidrogénio ou C, , alquilos com ά cc<ndiç3o de que R„ , R,_, R, e R-, não seiam simul4 ’ %j ' o t taneamente hidrogénio;

Rp e Rç, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, são cada um hidrogénio, ^cj_z, alquilo, -CH^CR^^, halogénio, hidroxi, ^ci-4 slr-xij alcoxicarbonilo, tiol, alquiltio,

-NHSQ_ORi, -CHpSOpMRj^R jc-, nos quais cada

-DC!=O)R,,, -NHC0R_lo, um a Rj,- è independentemente hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula ( III):

respectivamente como definido para a fórmula (I) na Reivindicação 1, ou cada um é um grupo ou átomo convertível em R* a R^ respecti\· amen te, uon um composto de fórmula R*CO.OH ou um seu derivado activo.

r,a qual R' é R como definido para a fórmula (I), uoovsí f ivel em R, ou um qrupo formar uns composto de fórmula (Ia)

”) (Ia) ar a seguir se realizar opcionalmente um dos passos seguintes

3. ) ΠΙΙΛ ’Ί — ' rido R' ’ ^Ri' 5 Rf' , R₃', r₄' 5 3 Rg', Rf ’ ^Rs' e Rg' são ç;· utr a s q ue não R, R 1 ? Rí-j ? ^r3, Rf, R'cr , R !_ cj , Ry? Rg e Rg, a conver- tb. % rt d e R Rf , Ff' Rf , ^R4'’ ^R5' , Rf , CJ Rf', Rg' ^{e R}9 ' em R, R, , K ^R5’ ^Rf» ^R =r, Rr ϊ-i vj R?, Rg e Rg para se obter um composto de

fórmula ( I ) ,

,-’Χ u \ U 7 R, 1 Ff, Rg, qu Ff, R o ^R7’ r₂ P d o R' , R f , Rf , Rf , R₅, Rg, R₇, Rg, Rf, Rg a se obter ^R4 R e um ’ ^R5 ’ ^Ró ’ ^R7 ’ ^RS θ e R.g, a conversão R_p noutro R, R*, R_o, composto de fórmula ' B Rg' de um de R -T, R 4, ·' T Ί ' *· ¹ !» são R, ff ? p “T ? 8 Rf, Rf, ^R4’ ^R5’ e R_o par J - ·, 3. frj -r, •tt f í< í J iJ ti • um sal e/ ou so1vato do comoost O O b t i d O ds

fórmula (I).

ter izado iâ. - Processo ;or cada um de R_d acordo com a Rsivindici e R, ser metilo caracetilo, propilo butilo, oentilo ou bexilo.

τ a sdo por R.

R, com a Reivindicação 1, :aracem c on j u.n tci f o rmarem um grupo propi1eno, butileno, pentileno ou hexileno, ou um grupo -CH^-CH=CH-CH.4ξ!. - Processo de acordo com qualquer uma das ReivindiíçSes 1 a 3, caracterizado por R ter a fórmula (II):

(R ) _? 3. (Tl

- (CHR ) - X - Ar p π (R ) . a m na qual η έ O, 1 ou 2;

m ê θ, 1 ou 2;

m'é 0, 1 ou 2, desde que m + m' i 3

X é uma ligação directa, ou 0, S ou NR_ na qual R_ é hidrogénio ou C,_^ alquilo;

Ar é um grupo carboxílico substituído ou não substituído ou um grupo aromático heterocíclico;

cada um de R e R, é C. , alquilo, C„ , alquenilo, . alqu.iA O 1 “ul xi~O ’ xi~ O haloalquilo, C_n__i_ haloa1quenilo, haloa 1quinilo, fenilo, fenil C, , alquil, hidroxi, C. .

1 £> ' ' I “ t) alquiltio, C„ haloalcoxi, C. , haloalqui1 tio, ha.loqénio, N0_o, CN, CF,, -OCF,, -0CHI-„, -OCF^CF^H, -OCC1„CF,, -COOR ., -CONR R., *-> xi ui. xi xi _> O ST

-S0,R , -SO^NR. R, e -COR nos quais cada um de R. a R é indepenã ç ah k m dm dentemente hidrogénio, alquilo, fenilo ou fenil-C^_^ alqu

1 rt ;

alcoxi, tiol, C,_, i õ

11u, quando ;n é 2 e m' formam um grupo C, polimexi^-'O idrogénio ou alquilo

5'2. — Processo de acordo com a Reivindicação 4, •izado por Ar ser fenilo.

carac65. - Processo de acorda com a Reivindicação 4, caracterizado por o composto de fórmula (I) ser seleecionado entre:

1-(pirrolidin-l-i1)meti 1-2-< 3,4-diclorofeni1)aceti1-4,4-dimeti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;

1-(pirrolidin-l-il5 metil-2-(4-trifluorometilfenil)aceti 1-4,4-di~ meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;

l-(pirrolidin-l-il)meti 1-2-(5, ό, 7 ,8-tetra-hidronaf t-2-i1)aceti 1-4,4-dimeti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;

1- (pirrolidin-l-il)meti 1-2-(3,4-diclorofeni1)aceti1-3,3-d imeti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
2- < 3,4-d iclorofeni1)aceti 1-3-(pirrolidin-l-il)metil-ía,2,3,7b-tet ra-hidro-lH-cicloproptc1isoquinolina;

2- (3,4-dic lorof eni 1) ace ti 1 -3- (pirrol idin-1 - i 1 > meti 1-1 a , 2,3,7b-t.et ra-hidro-lH-ciclopropte1isoquinolina;

1-(pirrolidin-l-il)meti 1-2-(3,4-diclorofeni1)aceti1 —eespiroC1,2-di-hidroisequinolina-4(3H>,1'-ciclopropanol;

(+)-l-(pirrolidin-l-il)meti 1-2—(3,4-d iclorofen i1)aceti1-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; e (-)-!-(pirrolidin-l-i1)meti 1-2-< 3,4-diclorofeni1)aceti1-4,4-dimet. i 1-1,2,3,4- te t r a- hi d ro i soqu ino 1 i n a;

75. - Método para o tratamento da dor, estados de doença hiponatraémicos e isquemia cerbral, caracterizado por se administrar um composto de fórmula (I), como definido na

-48Reivindicação 1, senda a gama de dosagem diária, para um adulto de 70 kg, de 100 a 3000 mg.
3â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (1) como definido na Reivindicação 1, e um suporte farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a mistura do composto e do suporte de modo a obter—se uma dose unitária contendo de 20 a 1O00 mg do composto.

Lisboa, 16 de Julho de 1990