JPH02191278A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は複素環式化合物、その製法、それを含有する薬
学的組成物およびその使用に関する。

カツノ々オピオイｒ受容体アコ９ニストである化合物は
、数多くの病気を治療するための技術分野において示さ
れており、例えば鎮痛剤として、利尿剤としておよび脳
虚血の治療剤として述べられている。オピオイド痛覚消
失は一般に脳におけるミューまたはカッパ受容体が介在
していると考えられている〔例えばＴｙｅｒｓ　Ｍ、Ｂ
、、　Ｂｒ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（１９８０）　、　６９．
５０３〜５１２参照）。

モルフインおよびコデインのようなもつとも多く実在す
る臨床的に使用されているオピオイ？鎮痛剤は、ミニー
受容体アｆニストとして作用する。しかしながら、これ
らの化合物は副作用をもたらす望ましくなくかつ潜在的
に危険な依存性を有している。従って依存性の低い強力
な鎮痛剤が望まれており、そして選択的カツノ々受容体
アゴニストである化合物はこのような役割を果たすもの
であろう。

脳虚血または脳における血流の不足は例えば発作１頭部
損傷または脳腫瘍を包含する数多くの病気に起因する。

脳細胞に対する酸素供給不足はニューロンの損傷を引き
起しそして関連する脳の領域にもよるが死亡または永久
的な撥疾となることがある。

カッパオピオイド受容体でアゴニストとして作用する多
数の群の化合物が従来より本技術分野で開示されている
。

公表されたヨーロツＡ％許出願第１７６５０９号明細書
には脳虚血の治療に有用な、カッ、ｅ受容体アゴニスト
活性を有するＮ−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼ
ンアセトアミＰ誘導体カ開示されている。米国特許第４
，５７ρ８６３号明細書には選択的なカッパオピオイド
受容体結合活性を有する置換トランス−１，２−リアミ
ノシクロへキシルアミド化合物が開示されている。これ
らの化合物は鎮痛剤、利尿剤および精神治療剤として有
用であることが記載されている。

ヨーロツノセ特許出願第２５３７９５号明細書には、カ
ッパオピオイド受容体で作用して抗不整脈、抗虚血およ
び血圧降下の作用を有するある種のデカヒドロキノリン
誘導体が開示されている。

公表されたオーストラリア特許出願第 ８６／６６　Ｂ　２４号並びにヨーロッパに特許出願第
２３２９８９号、第２２８２２４６号、第２６００４１
号および第２７５６９６号の各明細書には疼痛の治療に
有用なカッパ受容体アゴニスト活性な有するピペリジン
およびテトラヒドロイソキノリン誘導体が開示されてい
る。

ヨーロッパ特許出願第２１７２７５号および米国特許第
４７５１３５８号の各明細書には高められた眼圧の治療
に有用なフローおよびチエノーピリジン誘導体が開示さ
れている。米国特許第４２１０６４９号、４３３１５１
２８号、第３９０３０９５号および３８４５０６５号並
びに英国特許第１４４５５２４号の各明細書にはその他
のフローおよびチエノーピリジン誘導体が開示されてい
る。これらの化合物はとりわけ抗炎症剤、気管拡張剤、
血小板凝集阻止剤、精神安定剤、解熱剤および鎮痛剤と
して有用であると記載されている。これらの化合物がカ
ッパ受容体アがニスト活性を有することは全く示唆され
ていない。

本発明者等は選択的カッパオビオイｒ受容体アゴニスト
である新規な群のフローおよびチエノーピリジン誘導体
を見出した。これらの化合物は主たる病因が、カッ、ｅ
オピオイド受容体アプニストによる治療が有利であるこ
とを示す場合の病気の治療に重要である。

すなわち、本発明は式（１） 〔式中、 Ｒ１は水素、置換されていないかまたは置換されたＣ１
−６アルキル、ハロゲン、−ＣＯＲ４または−ＣＯ２Ｒ
４（ここでＲ４は水素または置換されていないかまたは
置換されたＣ４−６アルキルである）であり； Ｒ２およびＲ３は同一であるかまたは相異なっていて、
Ｃ４−６アルキルまたはＣ３−６アルケニルであルカｔ
　タハ−ＮＲ２Ｒｓ　＋ｔ　Ｓ　員環（ｍ　＊　Ｋ　ヨ
ッテハ窒素に隣接した酸素原子を含有する）または６員
環を形成しそしてこれらの環は場合によっては１ユニツ
トの不飽和を含有しそして非置換であるかまたはヒＰロ
キシ、Ｃ１−６アシルオキシ、オキソ、場合により置換
されたメチリデン、−ＣＯＲ５（ここでＲ５はＣ１−６
アルキル、ＯＲ６または−ＮＨＲ，ｓを示し、セしてＲ
６は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アル（ｃ、−
、）アルキルを示す）または＝ＮＯＲ７（ここでＲ７は
ｃｌ−６アルキルを示す）によって置換されており；２
は一〇−または−８−を示し； Ｘは直接の結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２０−を示し
：Ａｒは置換されたフェニル部分を示す〕の化合物およ
びその生理学的に許容し５る塩を提供するものである。

本明細書において使用される置換されているかまたは置
換されていないＣ４−６アルキル基またはアル（ｃ、−
４）アルキル基のアルキル部分は直鎖状または分校鎖状
であり、そして有利にはＣ１−４アルキル例えばメチル
であることができる。Ｒ１が置換アルキル基を示す場合
、適当な置換基としては例えばとｒロキシを挙げること
ができる。

式（１）の化合物におけるハ四ゲン置換基はフッ素、塩
素、臭素または沃素原子であることができる１ アルケニル基は１個またはそれ以上のユニットの不飽和
を有する直鎖状または分枝鎖状の基であることができそ
してこれらの不飽和のユニットは共役されたものであり
うるかまたは共役されてなくてもよい。式（１）の化合
物におけるＲ２および／またはＲ３がアルケニル基を示
す場合、窒素に隣接する炭素原子には二重結合が全く結
合していないことが認識されよう。

本明細書において使用される１場合により置換されたメ
チリデン１の用語は、当該技術における通常の置換基に
よって置換されたメチリデンを意味する。式（１）の化
合物において、メチリデン基は有利には共役系を形成す
るよ５に置換されうる。メチリデン二重結合と共役系を
形成する適当な置換基は、例えばニトリル、フェニル、
カルボキシルおよびアミＰである。また、メチリデン基
は有利には例えばＣ１−、アルキル基。

フェネチルのようなアル（Ｃ１−６）アルキル基、ヒｒ
ロキシメチルのようなヒＰロキシアルキル基、メトキシ
カルボニルエチルのよ５すＣ１−、カルボキシアルキル
基またはアミノカルボニルエチルのようなＣ４−６アミ
Ｐアルキル基によって置換されていてもよい。

−ＮＲ２Ｒ３が場合によっては１ユニツトの不飽和を含
有していてもよい置換されたかまたは置換されていない
５または６員環を形成する場合には、これは例えば置換
されたかまたは置換されていないピロリジン、インキサ
ゾリジンまたはテトラヒドロピリジン環であることがで
きる。

理解されるように、−ＮＲ２Ｒ５によって形成された環
が１ユニツトの不飽和を含有する場合には、これは窒素
原子に隣接した炭素原子に結合していない。

本明細書において使用される１置換されたフェニル部分
”の用語は当該技術において知られている１個またはそ
れ以上の在来の置換基によって置換されたフェニル部分
である。該置換基は、場合によっては１個またはそれ以
上のユニットの不飽和を含有していてもよい第２の環を
形成することができる。式（１）の化合物においてＡｒ
は有利には１個またはそれ以上のｃｌ−６アルキル基ま
たは電子吸引性置換基（ｅｌｅｃｔｒｏｕ　−ｖｒｉｔ
ｈｄｒａｗｉｎｇ　ａｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）　　Ｋよ
って置換されたかまたは２個の隣接置換基が第２の環を
形成するフェニル部分を示す。適当な電子吸引性置換基
は例えばハロゲン（例えばフッ素、塩基もしくは臭素）
、−Ｃ１０または−ＮＯ２である。フェニル環上の２個
の置換基が第２の環を形成する場合、Ａｒはナフチル例
えば１−ナフチルまたは２−ナフチルを示すのが好まし
い。Ａｒはフェニル環上のメタおよび／またはパラ位に
おいて１個またはそれ以上のハロゲン原子例えば塩素に
よって置換されたフェニルを示すのが好ましい。

典型的には６，４−ジクロロフェール部分である。

Ｒ１は例えば水素原子または基−ＣＨ０、−ＣＨ２０Ｈ
または−ＣＨ３を示すのが有利である。

Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してメチルのよ５なＣ１
−６アルキル基を示すことができるか、または−ＮＲ２
Ｒ３は好ましくは場合により例えば＝０またはより好ま
しくは一〇Ｈによって置換されうるピロリジンまたはテ
トラヒドロピリ、ジン環を示す。

−ＮＲ２Ｒ５は好ましくは置換または非置換テトラヒド
ロピリジン環を示すが、より好ましくは置換または非置
換ピロリジン環を示す。−ＮＲ２Ｒ３が置換された環を
示す場合、該環におり・る置換基は好ましくは窒素原子
に対してβの炭素原子に結合している。該置換基がアセ
トキシまたはヒｒロキシ基である場合、それはＳ配置に
あるのが好ましい。

Ｘは−ＣＨ２−を示すのが好ましい。

より好ましい級の式（１）の化合物では２は−０−を示
す。

Ｒ１は水素原子またはメチル基を示すのが好ましい。

別の好ましい式（１）の化合物では、ＮＲ２Ｒ１５は非
置換であるかまたは＝Ｏもしくは一〇Ｈによって置換さ
れているピロリジン環を示す。

別の好ましい式（１）の化合物では、ＮＲ２Ｒ１はテト
ラヒドロピリジン環を示す。

さらに他の好ましい式（１）の化合物では、Ａｒはハロ
置換されたフェニル部分特にクロロ置換されたフェニル
部分例えば３．４−ジクロロ７エエルを示す。

別の好ましい式（１）の化合物では、Ａｒはす７チル部
分を示す。

式（１）の範囲内にあるより好ましい群の化合物は、式
中Ｒ１が水素原子または基−ＣＨ０ｔたは−ＣＨ２０Ｈ
を示しニーＮＲｘＲ５が置換されていないかまたはより
好ましくは置換されたピロリジンまたはテトラヒドロピ
リジン環を形成し：Ｘが−ｃａ２−を示し＝２が一〇−
を示し；Ａｒがハロ置換されたフェニルを示す化合物お
よびその薬学的に許容し５る塩である。この範囲に入る
特により好ましい化合物は、Ａｒがクロロ置換されたフ
ェニルを示す化合物である。

式（１）の範囲内にある別のより好ましい群の化合物は
、式中Ｒ１が水素原子またはメチル基を示し；−ＮＲ２
Ｒｓが＝ｏｔたは−ＯＨｋよって置換されたピロリジン
環を形成し：Ｘが一〇Ｈ２−を示し：２が一〇−を示し
；Ａｒがハロ置換されたフェニル基を示す化合物および
その薬学的に許容しうる塩である。この範囲に入る特に
好ましい化合物は、Ａｒがクロロ置換されたフェニルを
示す化合物である。

好ましい本発明化合物としては下記のものを挙げること
ができる。

５−　（（５，４−ジクロロ７エエル）アセチル〕−４
，５，６，７−テトラヒドロー４−（（５−輌Ｐロキシ
ー１−ピロリジニル）メチル〕７０Ｃ５，２−ｃ）ピリ
ジン： ５−　（（３，４−−、）クロロフェニル）アセチル〕
−４゜５．６．７−テトラヒｒロー４−（（３−オキソ
−１−ピロリジニル）メチル〕７０（３，２−ｃ）ぎり
ジン； ５−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチルツー４
．５，６．フーチトラヒ？ｒ：５−４−ＣＣ３−ヒｒロ
キシー１−ピロリジニル）メチル）−２−メチル７０（
３，２−Ｃ）ピリジン； ４．５．６．７−テ）？ヒｒｏ−４−（（３−とｒロキ
シー１−ピロリジニル）メチル）　−５−（１ナフタレ
ニルアセチル）フロ（３，２−Ｃ）ピリジン： ５−　（（３，４−クロロフェノキシ）アセチル〕−４
，５，６，７−テトラヒＰロー４−（（３−ヒドロキシ
−１−ピロリジニル）メチル〕フロ（３，２−ｃ）ピリ
ジン； ５−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−４
，５，６，７−テトラヒＰロー４−　Ｃ（１，２，３，
（Ｓ−テトラヒドロ−１−ピリジニル）メチル〕フロＣ
５，２−ｃ）ピリジン： およびこれらの薬学的に許容しうる塩。

特に好ましい本発明化合物は下記の式 ％式％ ピ ロリジニル）メチル〕フロ（３，２−ｃ）ピリジンおよ
びその薬学的に許容しうる塩である。

式（１）の化合物は少なくとも１個のキラル中心を含有
しそして１個より多くの立体異性体で存在することがで
きる。本発明はその範囲内にすべてのエナンチオマー　
ジアステレオマーおよびその混合物を包含する。

式（１）の範囲内にある化合物の活性は、主として式（
Ｉａ） η１ で示される立体異性体にあると考えられる。

すなわち、特に好ましい特徴において本発明は式（ｌａ
）で示される立体異性体を有する前記式（１）の化合物
を提供する。

本発明はまた式（１）の化合物のすべての幾何異性体を
包含する。

適当な薬学的に許容しうる塩は、普通当該技術において
知られているものである。薬学的に許容し得る塩の例は
塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩および硫酸塩のような無
機酸を使用して形成される酸付加塩および例えば酒石酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コ・・り酸塩およびス
ルホン酸塩のような有機酸を使用して形成される酸付加
塩を包含する。薬学的に許容し得ない他の塩も式（１）
の化合物の製造において有用でありそしてこれらは本発
明の他の部分を形成する。

本発明の化合物は、適当な溶剤からの結晶化または適当
な溶剤の蒸発によって、溶剤分子との関連において容品
に単離される。このような溶媒和物も本発明の範囲に包
含されるよう企図するものである。

本発明化合物のカッＡ受容体活性はＡ、Ｇ、　Ｈａｙｅ
ｓおよびＡ、　Ｋｅｌｌｙ　（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　ｊｉｂ。

３１７〜３７２（１９８５））　Ｋよって記載された手
法を使用してフィールド刺激ウサイ輸精管標品（ｆｉｅ
Ｍｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ　ｒａｂｂｉｔ　ｖａｓ　ｄｅ
ｆｅｒｅｎｇ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）においてイン
ビトロで証明された。さらに式（１）Ｋ包含される化合
物は、マウスアセチルコリン腹部収縮試験ＣＭ、　Ｂ、
　Ｔｙｅｒｓ、　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ。

１９８０、６９　、５０５〜５１２〕のような標準実験
室動物試験を使用して鎮痛活性を有することが証明され
た。その結果１本発明化合物およびその薬学的に許容し
うる塩は依存性を引き起こす危険性の少ない鎮痛活性を
示しそしてそれ故に疼痛の軽減に有用である。

本発明の化合物は、また脳虚血から起るニューロンの損
傷から保護するのく価値あるものである。これは例えば
標準実験のアレチネズミの両側頚動脈閉鎖モデルにおい
て証明することができる。このように、本発明の化合物
およびその生理学的に許容し得る塩は、また脳虚血の作
用を軽減治療するのに有用である。

従って、本発明はまた医薬＃にカツノ受容体アがニスト
が必要である病気の治療（例えば鎮痛剤としてまたは脳
虚血の治療に対して）に使用される式（１）の化合物ま
たはその薬学的に許容し得る塩を提供する。

更に他の見地においては、特にカッＡ受容体アプニスト
の使用を必要とする病気の治療において式（１）の化合
物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を投与する
ことからなるヒトを包含する晴乳動物の治療方法が提供
される。

また、本発明はカツノ受容体アゴニストが必要とされる
病気の治療用医薬を製造するための式（１）の化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。

理解されるように、本発明の化合物は主に確立した徴候
の軽減に使用されるけれども予防も含まれる。

本発明の化合物は、そのままの加工しない化合物として
投与することができるけれども活性成分を好適には製剤
として存在させてもよい。

活性成分は有利には単位投与形態で存在させてよい。

他の見地によれば、本発明は少なくとも１つの式（１）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有しそし
て当該技術において通常の方法により投与のために処方
された薬学的組成物を提供する。このような組成物は、
好適には医薬特にヒトの医薬に使用するのに適した形態
にありそして有利には１またはそれ以上の薬学的に許容
し得る担体または賦形剤を使用して在来の方法で処方す
ることができる。本発明の化合物は、有利には経口的ま
たは非経口的投与のために処方することができる。

経口的投与の場合は、薬学的組成物は例えば結合剤（例
えば予備ゼラチン化したとうもろこし殿粉、ポリビニル
ピロリＰンまたはヒＰロキシプロビルメチルセルローズ
）、充填剤（例えばラクトース、微小結晶性セルロース
または燐酸カルシウム）、潤滑液剤（例えばステアリン
酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例え
ばジャガイモ殿粉またはナトリウムスターチグリコレー
ト）または湿潤剤（例えば硫酸ラウリルナトリウム）の
ような薬学的に許容し得る賦形剤を使用して在来の方法
によって製造された例えば錠剤またはカプセルの形態を
とることができる。錠剤は、当該技術においてよく知ら
れている方法によって被覆することができる。経口投与
用の液状製剤は５例えば溶液、シロップまたは懸濁液の
形態をとることができる。または製剤は使用前に水また
は他の適当なベヒクルで構成される乾燥品として与える
こともできる。このような液状製剤は懸濁剤（例えばソ
ルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素添加
可食脂肪）、乳化剤（例えばレシチンまたはアラビアゴ
ム）、非水性ベヒクル（例えばアーモンｒ油、油状エス
テルまたはエチルアルコール）および防腐剤（例えばｐ
−ヒｒロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソル
ビン酸）のような薬学的に許容し得る添加剤を使用して
在来の方法によって製造することができる。

本発明の化合物は注射好適には静脈内または皮下注射に
よって、例えば濃縮塊注射または連続注入によって非経
口的投与用に処方することができる。化合物を連続静脈
内注入によって投与する場合は、これは有利には濃縮塊
注射後になされる。注射用の処方は単位投与形態例えば
防腐剤を添加したアングルまたはバイアル容器中の単位
投与形態で与えることができる。

組成物は油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液また
は乳濁液のような形態をとることができそして懸濁剤、
安定剤および（または）分散剤のような処方剤を含有す
ることができる。また、活性成分は使用前に適当なベヒ
クル例えば滅菌した発熱性物質を含有していない水で構
成される粉末状の形態にあってもよい。

理解されるように、投与される正確な投与量は、患者の
年令および状態、使用される特定の化合物および投与の
頻度および方法によってきまってくる。化合物は、単一
のまたは分割された投与量で投与することができそして
例えば１日につき１回またはそれ以上例えば１〜４回投
与することができる。

疼痛の軽減または脳虚血の治療に対する本発明の化合物
の望ましい投与量は１日につき体重１にｇ当り０．０１
〜１００１１ｇ、好適には体重１ゆ当り［１０１〜１０
Ｍｇそしてもつとも好適には体重１ゆ当り０，１〜１０
ダである。

本発明の他の見地によれば式（１）の化合物およびその
生理学的に許容し得る塩は、以下に述べる一般的方法に
よって製造することができる。

以下の方法においてＲ１、Ｒ２、Ｒｓ　、　Ｘ、　Ｚお
よびＡｒは、別に説明しない限りは式（１）　Ｋ対して
定義した通りである。

一つの一般的方法（Ａ）　Ｉｔｃよれば、式（Ｉ）の化
合物は式（ＩＩ） の化合物を基−ＣＯＸＡｒを導入するのに役立つ試薬と
反応させることＫよって製造することができる。

このよ５Ｋ、例えば式（Ｉ）の化合物は式（Ｕ）の化合
物を酸ＡｒＸＣ０２Ｈまたはそれに相当するアシル化剤
またはその塩と反応させることによって製造することが
できる。

有利に使用することのできる酸ＡｒＸＣ０２Ｈに相当す
る適当なアシル化剤は、例えば酸ハロゲン化物（例えば
酸塩化物）、アルキルエステル（例えばメチルまたはエ
チルエステル）および混合無水物を包含する。このよう
なアシル化剤は有利には在来の方法によって酸それ自体
から製造することができる。

式（ＩＩ）の化合物と酸ＡｒＸＣ０２Ｈとの反応は望ま
しくは適当な反応媒質中でそして一５０〜＋５０℃の温
度好適忙は室温で、カルボニルジイミ〆ゾ−ル、ジシク
ロへキシルカルボジイミｒまたはジフェニルホスホリル
アジドのよ５な結合剤の存在下において行われる。反応
はエーテル（例えばテトラヒドロフラン）、ハロアルカ
ン（例えばジクロロメタン）、ニトリル（例えばアセト
ニトリル）、アミｒ（例えばジメチルホルムアミ１ｔた
はこれらの混合物のような適当な反応媒質中で行うこと
ができる。

式（ＩＩ）の化合物と酸ＡｒＸＣ０２ＨＩＣ相当するア
シル化剤との反応は、有利忙は上述した反応条件を使用
しそして場合によっては塩基の存在下において行うこと
ができる。使用し得る適当な塩基は例えばピリジンまた
はトリエチルアミンのような有機塩基または炭酸カルシ
ウムまたは重炭酸す）　ＩＪウムのような無機塩基を包
含する。

式（ＩＩ）の化合物は新規であり、本発明のさらに別の
特徴をなすものである。

式（Ｕ）の化合物は例えば式（］ＩＩ の化合物から例えばテトラヒドロフランのような溶媒中
において適当な還元剤例えば水素化アルミニウムリチウ
ムのような金属水素化物を使用して還元すること忙よっ
て有利に製造することができる。

式（１）の化合物それ自体は、例えば対応するカルボン
酸またはそれに相当するアシル化剤例えばアルキルエス
テル（例えばメチルエステル）から慣用法を使用してア
ミンＨＮＲ１Ｒｓとの反応によって製造することができ
る。この対応する酸またはエステルそれ自体は、例えば
式（ＩＶ）の知られたアミンの酸塩をアルデヒＰ例えば
メチルグリオキシレートで環化させることによって有利
に製造させることができる。

他の一般的方法（Ｂ）　Ｋよれば１式（１）の化合物は
適当な還元剤の存在下におけるアミンＲ２Ｅ３ＮＨによ
る式（Ｖ） の化合物の還元的アミノ化によって製造することができ
る。

還元は、適当な溶剤中例えばメタノールのようなアルコ
ール中でそして適当な温度有利には室温でアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の硼水素化物またはシアノ硼水
素化物（例えばナトリウムの硼水素化物またはシアノ硼
水素化物）を使用して行うことができる。反応は場合に
よっては酢酸のような酸の存在下において遂行すること
ができる。

このようにする代りに、還元は例えばラネーニッケル、
白金、酸化白金、パラジウムまたはロジウムのような金
属触媒（これは例えば木炭上に支持されていてもよい）
の存在下において水素を使用して接触的に行うことがで
きる。反応は有利にはアルコール（例えばエタノール）
、アミＰ（例えばジメチルホルムアミド）、エーテル（
例えばテトラヒドロフラン）などのような適当な溶剤中
で場合により酸触媒の存在下において適当な温度例えば
周囲温度で実施することができる。

式（Ｖ）の化合物は例えば慣用法を使用する酸化によっ
て例えば溶剤例えばジクロロメタン中で酸化剤例えばり
メチルスルホキシドとの酸無水物または酸クロライｒ複
合体（例えばオキサリルクロライド−ジメチルスルホキ
シｒ）を使用して式（Ｖｌ） の化合物を酸化し次いでトリエチルアミンのような塩基
で処理することにより製造することができる。

更に一般的方法（Ｃ）によれば１本発明の式（１）の化
合物は在来の方法を使用して本発明の他の化合物に変換
することができる。理解されるよ５Ｋ、式（１）の化合
物が分子中の１より多くの位置に同一の置換基を含有す
る場合は、一般的方法（Ｃ）は一般式（Ｉ）　Ｋ含まれ
る他の置換基への何れか一方または両方の置換基の変換
を包含する。

方法（Ｃ）の一実施態様によればオキソ基１個を含有す
る式（１）の化合物は、適当なウイテツヒ試薬（ｖｒｉ
ｔｔｉｇｒｅａｇｓｎｔ）例えばホスホネート（トリメ
チルホスホノアセテートのような）または適当なトリア
リールホスホニウム塩（メチルトリフェニルホスホニウ
ムブロマイド）を塩基と反応させることにより製造され
たホスホランとの反応によって相当する場合によっては
置換されたメチリデン誘導体に変換することができる。

使用し得る適当な塩基は、例えば水素化ナトリウムのよ
うなアルカリ金属の水素化物、ナトリウムまたはカリウ
ムし一ブトキシドのようなアルカリ金属のアルコキシド
またはｎ−ブチルリチウムのようなアルカリリチウムを
包含する。

反応は有利には、エーテル例えばテトラヒＰロフランの
ような溶剤中においてそして一７０〜＋５０°の温度で
実施することができる。

分子の１またはそれ以上の位置にヒＰμキシ基を含有す
る式（１）の化合物は、有利には適当な溶剤例えばアル
コール（エタノールのような）、炭化水素（トルエンの
ような）中においてアルカリ金属の硼水素化物またはシ
アノ硼水素化物（例えば硼水素化ナトリウム）または金
属水素化物（例えば水素化アルミニウム・ジイソブチル
または水素化アルミニウムＩＪ　ｆラム）ノような適当
な還元剤を使用して相当するオキソ化合物を還元するこ
とによって製造することができる。アシルオキシ基１個
を含有する式（１）の化合物は対応するヒＰロキシ置換
化合物から慣用のアシル化法を使用して製造することが
できる。

１またはそれ以上のオキソ基を含有する弐（１）の化合
物は有利には低温度でジクロロメタンのような溶剤中で
適当な酸化剤例えばジメチルスルホキシｒどの酸無水物
または酸クロライド複合体（塩化オキゾリル−ジメチル
スルホキシｒのような）を使用して相当するアルコール
を酸化し次いでトリエチルアミンのような塩基で処理す
ることによって製造することができる。

Ｒ１が基−ＣＨ０を示す式（１）の化合物は、Ｒ１が水
素原子を示す対応する化合物から例えばホスホリルクロ
ライドおよびジメチルホルムアミＰを使用する慣用のホ
ルミル化法によって製造することができる。

オキシム置換基を含有する式（１）の化合物は、有利に
は在来のオキシム形成操作によって、例えば有利には室
温でピリジンのような適当な溶剤中で適当なアミンと反
応させることによって相当するオキソ誘導体から製造す
ることができる。

反応順序における最後の主な工程として使用されると同
様Ｋ、前述した一般的方法は、式（１）の化合物の製造
における中間段階において、所望の基を導入するために
使用することもできる。

理解されるよ５＆Ｃ１反応の順序は反応条件が最終生成
物に必要である分子中に存在する基に影響を与えないよ
うに選定される。

前述した一般的方法は個々の立体異性体または立体異性
体の混合物として一般式（１）の生成物を与える。ジア
ステレオアイソマーは在来の方法例えばクロマトグラフ
ィーによって全体の合成中の何れかの有利な時点で分離
することができる。特定の対掌体は在来の方法を使用す
るととくよって全体の合成中の何れかの有利な時点にお
けるラセミ混合物の分割によって得ることができる。例
えば＠Ｌ　Ｌ、　Ｒ１１ｅｌ　ＩＣよるＳちｅｒｅ−ｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｒ　Ｃａｒｂｏｎ　ＣＯｍｐＯ
ｕｎａ８　’　（ＭｃＧｒａｗ　Ｈｌｌｌ。

１９６２）を参照されたい。

本発明の化合物を塩として単離することが望ましい場合
は、これは在来の方法によって、例えばエーテル（例え
ばジエチルエーテル）、ニトリル（例えばアセトニトリ
ル）、ケトン（例えばアセトン）、ハロゲン化炭化水素
（例えばジクロロメタン）ｔたはエステル（例えば酢酸
エチル）のような適当な溶剤中で酸または塩基で処理す
ることによって形成することができる。

塩はまた在来の方法を使用して１つの塩を他の塩に変換
することによって形成することもできる。

本発明を更に以下の実施例によって説明する。

温度は、すべて℃である。クロマトグラフィー処理は、
別に説明する場合を除いてはシリカ（Ｍｅｒｃｋ　９３
８５）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび
シリカ上の薄層クロマトグラフィー（Ｔ、Ｌ、Ｃ，）に
よって実施した。溶剤は別に説明しない限りはＮａ２Ｓ
Ｏ４ＩＣより乾燥した。

中間体 メチル４，５１６．７−テトラヒＰロフｏ　（３，２−
ｃ）ピリジン−４−カルボキシレート 乾燥ジエチルエーテル（５ｄ）中に溶解した２−フラン
エタンアミン（０，２ｆ　）の溶液をエーテル性塩酸塩
で処理した。得られた固形物を真空乾燥し次いでアセト
ニトリル（１０ｄ）ＣｔｌＣ溶解した。新しく蒸留した
メチルグリオキシレー）（０，２Ｆ）を加え、その混合
物を周囲温度で３時間攪拌した。得られた沈殿をＰ去し
て標記化合物を固形物（０，１４ｆ）として得た。融点
１４４〜１４５゜ 実施例　１ ５−（（３，４−ジクロロフェニル）ア七チル〕−４，
５，６，７−ケトンヒドロー４−（１−ピロリ・ジニル
メチル）フロ（３，２−ｃ）ピリジン（１）　　１−　
（（４，５，６，７−テトラヒｒロフロ（３，２−ｃ）
ピリジン−４−イル）カルボニル〕ピロリジン 乾燥ピロリジン（ｏ、２ｍ）中に溶解した中間体ｔ（ｏ
、１ｒ）の溶液を密閉容器中において１２０℃で１時間
加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物（α１１ｔ）
をジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２００：
８：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して標記化合物を固形物（６０１１）とし
て得た。融点８４〜８６゜ （１）　　４．５．６．７−ケトラヒＰロー４−（１−
ピロリジニルメチル）フロ（３，２−Ｃ）ピリジン乾燥
テトラヒＰロフラン（３０ｄ）中に懸濁した水素化アル
ミニウムリチウム（０，２ｆ）の懸濁液にテトラヒｒロ
フラン（１ｏｓｊ）中に溶解した前記（１）工程の生成
物（０，５８ｆ　）の溶液を加え、その混合物を周囲温
度で１時間攪拌した。水（０，２ｓｌ）、水酸化ナトリ
ウム水溶液（２Ｍ；Ｑ、６−）および水（０，２ｄ）を
慎重に加え、その混合物を一過した。Ｆ液を蒸発し、残
留物をジクロロメタン（２０ｄ）中に溶解し、乾燥し次
いで真空中で蒸発して標記化合物を油状物（ＣＬ５４ｆ
）として得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（８１０２）ジクロロメタン／メタノール
／アンモニア（７５：１０：２）、ＲｆＯ，５（＋ｉ＋
）　５−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）
　−４，５，６，７−ケトラヒＰロー４−（１−ピロリ
ジニルメチル）フロ（３，２−Ｃ）ピリジン 乾燥ジクロロメタン（１０ｍ）中に溶解した５、４−−
ｊクロロフェニル酢酸（α７３ｆ）の溶液を１．１′−
力ルボニルジイミダゾール（α５６ｆ）で処理し、その
溶液を周囲温度で１時間攪拌した。

乾燥ジクロロメタン（５−）中に溶解した前記（１１）
工程の生成物（α５８ｆ）の溶液を加え、その混合物を
周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を炭酸ナトリ
ウム水溶液（２Ｍ；２Ｘ２０ａＪ）で洗浄し、乾燥し次
いで真空中で蒸発して油状残留物（１２９）を得た。残
留物をジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２０
０：８：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製し【遊離塩基の標記化合物をガム状物
（０，５６ｆ　）として得た。このガム状物（０，１！
Ｍ’）を酢酸エチル（１０ｄ）中に溶解した溶液な酢酸
エチル（２５ｄ）中におけるフマル酸（４５ｍ９）の溶
液で処理した。得られた固形物を炉去して標記化合物を
固形物（０，１４Ｆ）として得た。

融点２２０〜２２１゜ Ｔ、Ｌ、Ｃ，（８１０２）ジクロロメタン／メタノール
／アンモニア（１５０：８：１）、ＲｆＯ，４゜実施例
　２ ５−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−４
，５，６，７−ケトラヒＰロー４−　（（３−ヒＰロキ
シー１−ピロリジニル）メチル〕フロ（５，２−ｃ）ピ
リ・ジン塩酸塩 （１）　　１−　（（４，５，６，７−ケトラヒドロ７
０（３，２−ｃ）ピリジン−４−イル）カルボニル）−
３−ピロリジノール 中間体１（α７５ｆ）および３−ピロリジノール（１−
）の混合物を密閉容器中において１２ｏ０で１時間加熱
した。過剰の試薬を真空中で除去し、残留物を・ジクロ
ロメタン／メタノール／アンモニア（１００：１０：２
）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製して標記化合物を泡状物（α６５５ｆ）として得
た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（８１０２）Ｉクロロメタン／メタノール
／アンモニア（７５：１０：２）、Ｒｆα５゜（ＩＩ）
　　１−　（（４，５，６，７−ケトラヒ？　口ｙ　ａ
（３，２−ｃ）ピリジン−４−イル）メチル〕−３−ピ
ロリ・クノール 乾燥ナト２ヒＰロフラン（１５ｔｄ）中Ｖｃａ濁した水
素化アルミニウムリチウム（α２２ｆ）の懸濁液に乾燥
テトラヒｒロフラン（２５ｄ’）中における前記（１）
工程の生成物（α６５５ｆ）の溶液を周囲温度で１５分
かけて加えた。混合物を４０゜で１時間次に周囲温度で
２時間攪拌した。水（α２２ｄ）を慎重に加え、次いで
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；ＣＬ６５ｇ７）および
水（α２２ｄ）を加えた。混合物をテ遇し、炉液を真空
中で蒸発して標記化合物を油状物（０，６９）として得
た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（Ｓｉ０２）　・ジクロロメタン／メタノ
ール／アンモニア（７５：１０：２）、Ｒｆα２゜（ｉ
ｉ＋）　５−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ル）　−４，５，６，７−ケトラヒＰロー４−（（３−
ヒｒロキシー１−ピ四リジニル）メチル〕フロ（３，２
−ｃ）ピリジン塩酸塩 乾燥ジクロロメタン（２０ｍ）中における３、４−ジク
ロロフェニル酢酸（α８３Ｆ）および１．１′−カルボ
ニルジイミダゾール（α６６ｆ）の混合物を周囲温度で
１時間攪拌した。乾燥ジクロロメタン（ｉｏａｌ）中に
溶解した前記工程（１１）の生成物（α６９）の溶液を
加え、その混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応
混合物を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ；１０ｄ）中に注
ぎ次いでジクロロメタン（２ｘ２０ｓｃ＃）で抽出した
。有機溶液を乾燥しそして蒸発して油状残留物を得た。

残留物をジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１
ｓｏ：ａ：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して標記化合物の遊離塩基を油状物
（０，３０ｆ）として得た。

この遊離塩基（０，０８？）をジエチルエーテル（１０
１Ｌｌ）中に溶解した溶液を塩化水素のエーテル溶液で
処理して標記化合物を固形物（０，０４８ｔ）とし【得
た。融点１８９〜１９０゜Ｔ、Ｌ、Ｃ，（Ｓｉ０２）ジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア（１５０：８：
１）、Ｒｆｏ、２゜実施例　３ ５−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチルツー４
．５．６．フーチトラヒドロー４−（１−ピロリジニル
メチル）フロ（３，２−ｃ）ピリジン−２−カルボキシ
アルデヒドフマレート 乾燥ジメチルホルムアミｒ（α１２ｄ）およびホスホリ
ルクロライ）’（０，２ｄ）の混合物をＯ〜５゜で１０
分間攪拌し、実施例１の生成物（０４ｆ）を乾燥ジメチ
ルホルムアミｌ’（０，４ｄ）中に溶解した溶液を加え
た。この混合物を０〜５６で１時間次に周囲温度で２時
間攪拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ
；２５ｄ）中に注ぎ、その混合物をジクロロメタン（２
Ｘ２５ｉｕ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し次いで蒸
発して油状残留物を得、これをジクロロメタン／メタノ
ール／アンモニア（２００二８：１）で溶離するフラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合
物の遊離塩基を泡状物（α３８ｔ）として得た。酢酸エ
チル／メタノール中に溶解したこの遊離塩基（４０ｍＩ
Ｉ＋）の溶液を酢酸エチル／メタノール中における７マ
ル酸（１５１１Ｐ）の溶液で処理して標記化合物を固形
物（２８１１１１）として得た。融点２０７゜ Ｔ、Ｌ、Ｃ，（ｓ１ｏ２）ジクロロメタン／メタノール
／アンモニア（１ｓｏ：ｓ：１）、Ｒｆα３５゜実施例
　４ ５−（（３，、ａ−ｙクロロフェニル）アセチル〕−４
，５，６，７−ケトラヒドロー４−（１−ピロリジニル
メチル）７０（３，２−ｃ）ピリジン−２−メタノール
７マレート エタノール（３ｄ）中に溶解した実施例３の生成物（０
，２ｆ　）の溶液を水素化硼素す）　ＩＪウム（１５１
ｆ）で処理し、その混合物を周囲温度で４時間攪拌した
。塩酸（２Ｍ；α５ｙｄ）を慎重に加えそして溶媒を真
空中で除去した。残留物をジクロロメタン（２０１１Ｌ
ｌ）中に溶解し次いで炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ：１
０ｄ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し次いで蒸発して油
状残留物を得。

これをジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１５
０：８：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製して標記化合物の遊離塩基を泡状物（
ｏ、　ｏ　ａ　ｔ　）として得た。酢酸エチル／メタノ
ールの混合物中に溶解したこの遊離塩基の溶液を酢酸エ
チルとメタノールとの混合物中におけるフマル酸（２ｏ
＊）の溶液で処理して標記化合物を固形物（ＳＯｗ９）
として得た。融点１７７’（分解） Ｔ、Ｌ、Ｃ，（Ｓｉ０２）ジクロロメタン／メタノール
／アンモニア（１５０：８：ｉ）、Ｒｒｏ、３５゜実施
例　５ ５−　（（３，４−ジクロ白フェニル）アセチル〕−４
，５，６，７−ケトラヒドロー４−（（３−オキソ−１
−ピロリジニル）メチル〕フロ（３，２−ｃ）ピリジン
フマレート 一５０°での乾燥ジクロロメタン（２ｗｊ）中における
オキサリルクロライ）’　（０，０８５ｍ／）の溶液を
乾燥ジクロロメタン（２−）中に溶解した乾燥ジメチル
スルホキシ）’（０，１６５ｄ）の溶液で１５分かけて
処理した。−６０°で２０分間攪拌を続け、その混合物
を乾燥ジクロロメタン（１０ｇＬｌ）中における実施例
２の遊離塩基の生成物（０，２２Ｆ）の溶液で２０分か
けて処理した。この混合物を一６０°で３０分間攪拌し
次にトリエチルアミン（α４−）で処理した。水（１ｏ
ｖ）を加え、生成物ヲシクロロメタン（２Ｘ２０ｄ）で
抽出した。

有機溶液を乾燥し次いで蒸発して油状残留物を得た。残
留物を・ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２
００：８：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して標記化合物の遊離塩基をガム状
物（０，１１Ｆ）として得た。酢酸エチル（５−）中に
溶解したこの遊離塩基（０，１１？）の溶液を酢酸エチ
ル（５ｍＪ）とメタノール（α５ゴ）との混合物中にお
けるフマル酸（２５ＷＩ９）の溶液で処理した。得られ
た固形物をメタノールと酢酸エチルとの混合物から結晶
化して標記化合物を固形物（Ｉ１０５Ｃ１）として得た
。融点１８４゜ Ｔ、Ｌ、Ｃ，（ｓｔｏ２）ジクロロメタン／メタノール
／アンモニア（１５０：８：１）、ＲｆＯ１４゜実施例
　６ ５−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−４
，５，６，７−ケトラヒＰローＮ、Ｎ−ジメチル７０（
３，２−ｃ）ビリ・ジン−４−メタンアミン　フマレー
　ト　（１：１） （１）　　４．５，６．７−ケトラヒＰローＮ、Ｎ−ジ
メチルフロ（３，２−ｃ）ピリジン−４−カルボキサミ
Ｐ実施例１（１）の方法に従って中間体１　（０，１７
ｆ）をジメチルアミン（２７）と反応させて標記化合物
を油状物（α０９５？）として得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（ｓｔｏ２）ジクロロメタン／メタノール
／アンモニア（７５：１０：２）、Ｒｆα４゜（＋１）
　　４　、　ｓ　、　６．７−ケトラヒＰローＮ、Ｎ−
ジメチルフロ（３，２−ｃ）ピリジン−４−メタンアミ
ン実施例１　（ＩＩ）の方法に従って、標記化合物は前
記工程（１）の生成物（０，０９Ｆ）から出発して油状
物（０，０６６ｆ　）として製造された。

Ｔ、Ｉ、、Ｃ，（ｓｔｏ２）ジクロロメタン／メタノー
ル／アンモニア（７５：８：２）、Ｒｆｏ、３５゜０１
１）　５−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル
）　−４，５，６，７−ケトラヒＰローＮ、Ｎ−ジメチ
ルフロ０．２−ｃ）ピリジン−４−メタンアミン　フマ
レート（１：１） 実施例１（Ｉｌｌ）の方法に従って前記工程（１１）の
生成物（α０６４９）を３．４−ジクロルフェニル酢酸
（α１３ｆ）と反応させて標記化合物を固形物（３８１
１１Ｆ）として得１次いでフマル醗塩を形成しそしてメ
タノール／酢酸エチルから結晶化した。融点１９９〜２
００゜ 実施例　７ ５−　（（５，４−−７クロロフエニル）アセチル〕−
４，５，６，７−ケトラヒｒロー４−　（（１，２，３
，６−ケトラヒＰロー１−ピリジニル）メチル〕７０（
３，２−ｃ）ピリジン　フマレート（１：１）（１）　
　４，５．６．７−ケトラヒＰ　ロフｏ　（Ｌ２−ｃ）
ピリジン−４−メタノール 乾燥テトラヒドロフラン（２５ｄ）中に懸濁した水素化
アルミニウムリチウム（０，６ｆ　）の懸濁液を乾燥テ
トラヒドロフラン（１０ｓｌ）中における中間体ｉ　（
ｔ８？）の溶液で１０分かけて処理した。混合物を周囲
温度で３時間攪拌し、水（α６ｍ）を慎重に加え次いで
さらに水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ：ｔ８＋ｗＪ）お
よび水（α６ＷＬｌ）を加えた。この混合物を一過し、
炉液を真空中で蒸発して標記化合物を固形物（１１５？
）として得た。融点６６〜６９６ （１）　　５−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ル）　−４，５，６，７−ケトラヒ）’　ロフロ（３＋
２−ｃ）ピリジン−４−メタノール 乾燥ジクロロメタン（１００ａｔ／）中に溶解した３、
４−ジクロロフェニル酢酸（４，６ｆ）の溶液を１．１
’−−，７カルボエルジイミダゾール０６ｆ）で処理し
た。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。乾燥ジ
クロロメタン（２Ｃ１ｔ／）中に溶解した前記工程（１
）の生成物（ｔｌｌ）の溶液を加え、この混合物を周囲
温度で２０時間攪拌した。

混合物を炭酸ナトリウム水溶液（ＩＭ；２Ｘ１００ｍ／
）で洗浄し、乾燥しくＮａ２ＢＯａで）次いで真空中で
蒸発した。残留物をテトラヒドロフラン（５０−）中に
溶解し、水（４Ｄａｄ）中に溶解した水酸化リチウム（
０，５７５？　）の溶液を加えた。この混合物を周囲温
度で８０分間激しく攪拌した。有機溶媒を真空中で除去
し、水性残留物をジクロロメタン（５０ｄ）で抽出した
。有機抽出物を乾燥しくＮａ２８０４で）次いで真空中
で蒸発して固形残留物を得、これを酢酸メチルおよびヘ
キサンから結晶化して標記化合物を淡黄色固形物（１，
８１？）として得た。融点１５５〜１５６゜（ｉｉｉ）
　５−　（（５，４−ジクロロフェニル）アセチル）　
−４，５，６，７−ケトラヒドロー４−（（１゜２．３
．６−ケトラヒＰロー１−ピリジニル）メチル〕フｃｓ
　Ｃ３，２−ｃ〕ピリジンフマレート（１：１） 一６５°での乾燥ジクロロメタン（１２１１ｄ）中に溶
解したオキサリルク目ライＰ（α１６ｄ）の溶液を−６
５６での乾燥ジクロロメタン（３ｄ）中ニおける乾燥ジ
メチルスルホキシＰ（α２１ｄ）の溶液で処理した。得
られた溶液を一６５°で２０分間攪拌し、乾ｆｉ、、’
クロロメタン（１０ｍ）中に溶解した前記工程（１１）
の生成物（α４０？　）の溶液を一６５″で３時間攪拌
した。トリエチルアミン（’Ｌ　０ａｋ）を加え、次い
で水（１０ｔＪ）を−２０゜で加えた。各層を分離し、
水性層を、ジクロロメタン（２Ｘ１０ｓｄ）で抽出しそ
して有機抽出物を乾燥し次いで蒸発してガム状物を得た
。−６５°Ｉｃおいてメタノール（１２ｄ）中における
このガム状物、テトラヒｒロピリジン（０，２ｄ）およ
び５Ｘモレキユラーシープ（０，５ｆ）の混合物をメタ
ノール性塩化水素で処理した（ｐＨ＆５）。水素化シア
ノ硼素ナトリウム（１８３１ｖ）を加え、その混合物を
室温に加温せしめ次いで室温で３日間攪拌した。この混
合物を炉遇しそして炉液を蒸発した。残留物を２Ｎ炭酸
ナトリウム溶液（１゜ｄ）中に溶解しそしてジクロロメ
タン（３×１０ｍ１　）で抽出した。ジクロロメタン抽
出物を乾燥し次いで蒸発して油状物（５６０ｍｇ）を得
、これをエーテル次にエーテル：メタノール：アンモニ
ア（１０００：８：１）での傾斜溶出法を用いるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより精製して遊離塩基
を油状物（８９■）として得た。

この遊離塩基（８９１１Ｆ）を酢酸エチル（１０ｄ）中
に溶解しそしてメタノール（２−）中に溶解したフマル
酸（２８ｍｇ）の溶液で処理して標記化合物を粉末（７
７■）として得た。融点１９９〜２００゜ 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２２Ｃ２２Ｎ２０２１Ｃ４Ｈ４０
４として）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　５７．６　　５．０　　５．４実測値：　
　５７．４　　４．９　　５．２０実施例　８ ５−（（４−クロロフェノキシ）アセチル〕−４，５，
６，７−ケトラヒＰロー４−（（３−ヒドロキシ−１−
ピロリジニル）メチル〕フ０　（３，２−ｅ）ピリ、ジ
ン 乾燥・ジクロロメタン（１２ｔＪ）中に溶解した１、１
′−カルボニルジイミダゾール（２７３ダ）およびｐ−
クロロフェノキシ酢酸（３１７ｗｇ）の溶液を窒素下に
おいて室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン（１５７
）中に溶解した実施例２工程（Ｈ）の生成物（１４１１
ｆ）の溶液を加え、その混合物を１８時間攪拌した。反
応混合物を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ５ｄ）で洗浄
し、乾燥し次いで蒸発してガム状物を得た。テトラヒｒ
ロフラン（８ｄ）および水（２−）の混合物中に溶解し
たこのガム状物の溶液を水酸化リチウム（５３ｍ１９）
で処理し、混合物を室温で１時間攪拌した。有機溶媒を
真空中で蒸発し、水性残留物をジクロロメタン（２×１
０１１Ｌｌ）で抽出した。

有機抽出物を乾燥しそして真空中で蒸発してガム状物を
得、これをジクロロメタン：メタノール：アンモニア（
１８０：８：１）で溶離するフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製して標記化合物を泡状物（ｔ７９
＊）として得た。

融点４３〜４５゜ 元素分析値Ｃｃ２ｏａ２ｓｃｔＮ２ｏａ　・α５Ｈ２０
として）０％　　Ｎ％　　　Ｎ％ 理論値：　　６０．１　　６．０５　　７．０実測値：
　　６０．０５　５．７　　　６．８５水分析値：　　
実測値２２５％Ｈ２０ｗ／ｗ　＝　０．５　モル％実施
例　９ ４．５，６．７−ケトラヒドロー４−（（３−ヒＰロキ
シー１−ピロリジニル）メチル）−５−（（４−（トリ
フルオロメチル）フェニル〕アセチル〕フロ（３，２−
ｃ）ピリジン 実施例８の方法に従いそし【当量の適当な出発物質を用
いて、標記化合物はジクロルメタン：メタノール：アン
モニア（１３０：８：１）で溶離するフラッシュカラム
クロマドグ２フイーによる精製の後に泡状物（２０３＃
）　　として製造された。

元素分析値（０２１Ｈ２ｓＮ２Ｆ３０ｇ・０．２Ｈ２０
として）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 理論値：　　６１．２　　５．７　　６．８実測値：　
　６１２　　５．６　　６．６０、Ｔ、Ｌ、Ｃ，（ｓｉ
ｏ２）　・ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（
１３０：８：１）、ＲｆＯ，１５゜水分析値：　　実測
値０．９２％Ｈ２０ｗ／ｗ　＝０．２モルｖ％実施例　
１０ ４．５，６．７−ケトラヒドロー４−（ｉ−ヒドロキシ
−１−ピロリジニル）メチル）−５−（１−ナフタレニ
ルアセチル）フロ（３，２−ｃ）ピリジン実施例８の方
法に従って、１−ナフチル酢酸（３１６ダ）および１−
　（（４，５，６，７−ケトラヒＰロクロ（３，２−ｃ
）ピリジン−４−イルコメチル）−３−ピロリジノール
（１４１ダ）から標記化合物が泡状物（１５４１１５Ｆ
）として製造された。融点６２〜６８゜ 元素分析値（Ｃ２ａＨ２６Ｎ２０ｓ・ｌ１ｌＬ４Ｈ２０
として）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　７２．５　　６．８　　７．０５実測値：
　　７２５　　　ｔＬ７　　６８実施例　１１ ５−　（（５，４−Ｊ）りはロフェニル）アセチル〕−
４，５，６，７−ケトラヒドロー４−（１−ヒＰロキシ
ー１−ピロリジニル）メチル〕−２−メチルフ四（？）
、２−Ｃ）ピリジン （１）　　メチル４．５．６．７−ケトラヒｒロー２−
メチルフロ（３，２−ｃ）　ピリジン−４−カルボキシ
レート塩酸塩 乾燥ジエチルエーテル（５０１Ｌｌ）中に溶解した５−
メチル−２−フランエタンアミン（ｔ５Ｆ）の溶液をエ
ーテル性塩化水素で処理し、得られた固形物を真空乾燥
した。この固形物を乾燥アセトニトリル（６０ｄ）中に
懸濁した懸濁液を新しく蒸留したメチルグリオキシレー
トＣ２，６９’）で処理し、その混合物を２０分間攪拌
した。この溶液を真空中で蒸発し、残留物を酢酸エチル
（３０ｄ）から結晶化して標記化合物を粉末（１１５？
）として得た。融点１５２〜１５４゜（ｌｉ）　　１−
　（（４，５，６，７−ケトラヒＰロー２−メチルフロ
（３，２−ｃ）ピリジン−４−イル）カルボニルツー６
−ピロリジノール 前記工程（１）の生成物（０，６ｔ　）の溶液を炭酸カ
リウム溶液（１ｆ、Ｈ２０１０ｍｊ中に溶解された）で
塩基性にし、その遊離塩基をジクロロメタン（３Ｘ１０
ｄ）中に抽出した。合一した抽出物を乾燥し次いで蒸発
して油状物（４９５■）を得た。

この油状物（０，４３ｆ）および３−ピロリ・シノール
（０，９ｆ　）の混合物を１２０°で１時間加熱した。

過剰の試薬を蒸留（沸点１２５°、〜８ｗＨｇ）により
除去し、残留物（１１３ｆ）をジクロロメタン：メタノ
ール：アンモニア（７５：１０：２）で溶離するフラッ
シュカラムク四マドグラフィーにより精製して標記化合
物を泡状物（２８７ダ）として得た。

元素分析値（０１３Ｈ１８Ｈ２Ｏｇとして）０％　　　
Ｎ％　　　Ｎ％ 理論値：　　６２．４　　７．２５　　１ｔ２実測値：
　　６２．４　　７．４　　　１１．１（ｌｌ＋）　１
−　（（４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル７
０（３，２−ｃ）ピリジン−４−イル）メチル〕−３−
ピロリジノール 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｗＪ）中Ｋａｆｆｉした
水素化アルきニウムリチウム（１１０ｍ９）の懸濁液を
乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍ）中における前記工程
（１１）の生成物（２７７η）の溶液で処理した。この
混合物を４５°で４時間加熱した。これを冷却した混合
物に水（０，１１−）を慎重に加え次いで水酸化す）　
ＩＪウム水溶液（２Ｍ、０．３３ｄ）および水（０，１
１ｍ／）を加えた。この混合物を一過し、Ｐ液を真空中
で蒸発して標記化合物をガム状物（２３５１９）として
得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（ｓｔｏ２）ジクロロメタン：メタノール
：アンモニア（７５：１０：２）、Ｒｆα３２゜４Ｖ）
　　５−（（３，４−・ジクロロフェニル）アセチル）
　−４，５，６，７−テＦラヒドロ−４−（（３−ヒＰ
ロキシー１−ピロリジニル）メチルツー２−メチルフロ
（３，２−ｃ）ピリジン乾燥ジクロロメタン（８−）中
に溶解した１、１′−カルボニルジイミダゾール（１９
７１１Ｐ）の溶液に乾燥ジクロロメタン（２ｄ）中にお
ける３、４−ジクロロフェニル酢酸（２４９１１Ｐ）を
加え、得られた溶液を窒素下におい【室温で１時間攪拌
した。ジクロロメタン（８ｄ）中に溶解した前記工１ｉ
　（Ｉｌｌ）　ノ生成物（１１５１１９）ノ溶液ヲ加エ
ツジて混合物を３日間攪拌した。反応混合物を炭酸す）
ＩＪウム溶液（２Ｎ、２ｘｓｄ）で洗浄し、乾燥しつい
で蒸発してガム状物を得た。テトラヒＰロフラン（８−
）および水（２−）の混合物中に溶解したこのガム状物
の溶液を水酸化リチウム（４１％Ｆ）で処理し、その混
合物を室温でα５時間攪拌した。有機溶媒を真空中で蒸
発しそして水性残留物をジクロロメタン（２ｘ１ｏｄ）
で抽出した。有機抽出物を乾燥し次いで真空中で蒸発し
てガム状物（２３３＃）を得、これをジクロロメタン：
メタノール＝アンモニア（１５０：８：１）で溶離する
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標
記化合物を泡状物（１４６■）として得た。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２ａＮ２ＣＬ２０３・０．１８Ｈ
２０として）０％　　　　Ｈ％　　　　Ｎ％ 理論値：　　５９．１　　５．７　　　＆６実測値：　
　５８．８　　５．８　　６．３Ｔ、Ｌ、Ｃ，（８１０
２）ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１５０
：８：１）、Ｒｆα１５゜水分析　　実測値１７５％Ｈ
２０＝０．１７モル実施例　１２ （８−（Ｒ”Ｒ”））異性体を伴う（８−（Ｒ”８”）
）　−（−）　−５−（（３，４−ジクロロフェニル）
アセチル）　−４，５，６，７−ケトラヒドロー４−（
（！１−ヒＰロキシー１−ピロリジニル）メチル〕フロ
（３，２−ｃ）ピリジン混合物（１：１）方法　１ （１）　　ｓ−（−）−ｇ−（アセチルオキシ）−１−
（フェニルメチル’）　−２，５−ヒロリジンジオン アセチルクロライ）’（２０ｄ）およびＬ−リンゴ酸（
６，７ｆ）の混合物を還流下ＶＣ２時間加熱した。溶媒
を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（１００ｄ
）で希釈した。ベンジルアミン（２０ＷＬｌ）を加えそ
して混合物を周囲１度で２０時間攪拌した。アセチルク
ロライド（２０ｄ）を加え、混合物を還流下ＶＣ５時間
加熱した。

溶媒を真空中で除去し、固形残留物を酢酸エチル：ヘキ
サン１：３で溶離する乾燥フラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して標記化合物を固形物（１１５？
　）として得た。融点５８〜６０°　　〔α〕　　　４
α６１°〔１％驚〜メタノール〕　。

（ｌｉ）　　ｓ　−（−）　−ｉ　−（フェニルメチル
）−３−ピロリジノール 乾燥テトラヒＰロフラン（５０１Ｌｌ）中に懸濁した水
素化アルミニウムリチウム（２，４５５’　）　（ｆ）
懸濁液に乾燥テトラヒＰロフラン（５０ｘ／）中に溶解
した前記工程（１）の生成物（５，０５Ｆ）の溶液を穏
和な還流が維持されるようにして加えた。

混合物を周囲温度で３時間攪拌しそして１時間還流加熱
した。冷却した反応混合物を水（２，４ｍ１）次いで水
酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；７５ｄ）および水（２，
５ｓｌ）で処理した。この混合物をｐ過し、ν液を真空
中で蒸発して油状残留物（４，５Ｐ）を得そしてこれを
ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１５０：８
：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製して標記化合物を油状物（２，８？　）とし
て得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（ｓ１ｏ２）ジク目ロメタン：メタノール
：アンモニア（１５０：８：１）、ＲｆＯ，２５゜ｏ＋
＋）ｓ　−（−）　−３−ピロリジノールエタノール（
３０ｓｄ）および酢酸（１ｄ）の混合物中における前記
工程（１１）の生成物（２，６５ｆ）の溶液を１０％／
ｅラジウム／炭素（０，５？　）で水素化した。溶媒を
真空中で除去し、エタノール（２ｏｓｕ）中に溶解した
水酸化カリウム（１ｔ）の溶液中に残留物を溶解した。

溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（２Ｘ
５０ｍ）で抽出した。有機抽出物を炉遇し次いで蒸発し
た。

残留物を減圧蒸留により精製して標記化合物を油状物（
ｔｌｌＦ）とし【得た（クーゲルロール、１５−Ｈｇで
沸点１００°） Ｔ、Ｌ、Ｃ，（ｓ＊ｏｚ）ジクロロメタン：メタノール
：アンモニア（７５：１０：２）、Ｒｆα０５゜桿　（
８−（Ｒ”Ｒ”））異性体を伴う（ｓ　−（Ｒ”８”）
−（＋）　−１−（（４，５，６，７−テトラヒドロフ
ロ（５，２−ｃ）ピリジン−４−イル）カルボニルツー
３−ピすリシノール混合物（１：１）中間体１　（８，
５Ｆ）および前記工程（ｆｉｌ）の生成物（１ｔ）の混
合物を１２０°で１時間加熱した。

過剰のピロリジノールを真空中で除去し、残留物をジク
ロロメタン：メタノール：アンモニア（１００：１０：
１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製して標記化合物を泡状物（０，４４２ｆ　）と
して得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（ｓｉｏ２）　・ジクロロメタン：メタノ
ール：アンモニア（７５：１０：２）％ＲｆＯ，５゜Ｍ
　　（ｓ　（Ｒ”Ｒ“）〕異性体を伴う（８（Ｒ”８＊
）　）　−１−（（４，５，６，７−ケトラヒドロフロ
（３，２−ｃ）ピリジン−４−イル）メチル〕−３−ピ
ロリジノール混合物（１：１） 乾燥テトラヒドロフラン（２０１１ｊ）中に懸濁した水
素化アルミニウムリチウム（α１３５９）の懸濁液を乾
燥テトラヒドロフラン（ｔｏｙ）中における前記工！ｉ
！　（＋Ｖ）の生成物（０，４１Ｐ）の溶液で１０分か
けて処理した。この混合物を周囲温度で１時間次に４０
°で２時間攪拌した。水（０，１３−）を慎重に加え、
さらに水酸化ナトリウム水溶液（２ｎ；ｏ、４ｄ）およ
び水（０，１３ａｕ）を加えた。

この混合物を炉通し、Ｆ液を真空中で蒸発して標記化合
物を油状物（０，３９ｆ）として得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（ｓｉｏ２）ジクロロメタン／メタノール
／アンモニア（７５：１０：２）、Ｒｆα２゜（Ｖｉ）
　（ｓ　−（Ｒ”Ｒ“）〕−興性体を伴う（８−（Ｒ”
Ｓ”））−（−）　−５−（（３，４−−ｕクロロフェ
ニル）アセチル）　−４，５，６，７−ケトラヒＰロー
４〔（３−ヒｒロキシー１−ピロリジニル）メチル〕フ
ロ（３，２−ｃ）ピリジン混合物（１：１） 乾燥ジクロロメタン（１ｏｙ）中における３、４−ジク
ロロフェニル酢酸（０，４４ｆ）および１．１′−カル
ボニルジイミダゾール（α３５ｔ）の混合物を周囲温度
で１時間攪拌した。この溶液を乾燥・ジクロロメタン（
２０ｄ）中における前記工程（ψの生成物（０，３９ｆ
）の溶液ＫＯ〜５°で５分かけて加えた。この混合物を
周囲温度で１８時間攪拌しそして炭酸ナトリウム水溶液
（１Ｍ；２５ｄ）中に注いだ。生成物をジクロロメタン
（２５ｉｄ）で抽出し、有機抽出物を乾燥し、ついで真
空中で蒸発した。残留物（０，１）をジクロロメタン：
メタノール：アンモニ７（１５０：８：１）で溶離する
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標
記化合物の遊離塩基をガム状物（０，５ｆ）として得た
。この遊離塩基を乾燥ジエチルエーテル（２５ｍ）中に
溶解した溶液をエーテル性塩酸塩で処理し、得られた固
形物をテ去して標記化合物を固形物（０，４ｆ）として
得た。融点１８４〜１８７゜ 元素分析値ＣＣ２ｏＨ２２ＣＺ２Ｎ２０ｓ　・ＨＣｌ、
　−０，５Ｈ２０とシテ）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 理論値：　　５３．１９　　５．２７　　６．２０実測
値：　　５３．１１　　５．２２　　６．０３〔α〕背
　−１８９°（α５％；蜀〜メタノール）水分析　　実
測値１．２７％ｗ／ｖ　Ｈ２Ｏａｏ、　５モル方法　２ −６５’での乾燥ジクロロメタン（３ｔＳｔ／）中に溶
解したオキサリルクロライ）’（０，４８ｗＬｌ）の溶
液を一６５°での乾燥ジクロロメタン（９ｄ）中におけ
る乾燥ジメチルスルホキシｙ　（ｏ、６５ｔｄ’）の溶
液で処理した。得られた溶液を一６５°で２０分間攪拌
し、乾燥ジクロロメタン（３０ｍ／）中に溶解した実施
例７エ程（１１）の生成物（１，２Ｆ）の溶液を５分か
けて加えそして混合物を−６５゜で３時間攪拌した。ト
リエチルアミン（五抛υを加え次いで水を一２０°で加
えた。各層を分離し、水性層をジクロロメタン（２Ｘ３
０ｄ）で抽出し、有機抽出物を乾燥し次いで蒸発してガ
ム状物を得た。−６５°でのメタノール（３Ｓｄ）中に
おけるこのガム状物、８−　（−）　−５−ピロリジノ
ール（０，５３ｍ）および３１モレキユラーシーブ（ｔ
５ｆ）の混合物をｐＨ６ＶＣなるまでメタノール性塩化
水素で処理した。水素化シアン硼素ナトリウム（５５０
＃）を加え、その混合物を１８時間に室温に加温させし
めた。混合物を炉遇しそしてＦ液を蒸発した。残留物を
２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（５０ｄ）中に溶解し次いで・
ジクロロメタン（３ｘ３０１１Ｉ）で抽出した。ジクロ
ロメタン抽出物を乾燥しそして蒸発して油状物（１，８
ｆ）を得、これをジクロロメタン：メタノール：アンモ
ニア（１５０：８：１）で溶離するフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより精製して標記化合物を固形物（
５０５１１）として得た。

実施例　１３ （Ｒ−（Ｒ”８”）　）異性体を伴５　（Ｒ−（Ｒ”Ｒ
”））　−（−）　−５−（（−、’クロロフェニル）
アセチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−ＣＣ
５−ヒｒロキシー１−ピロリジニル）メチル〕フロ（３
，２−ｃ）ピリジン塩酸塩混合物（１：１） （１）　　（Ｒ−（Ｒ”Ｓ”）　）異性体を伴う（Ｒ−
（Ｒ”Ｒ”）　）−１−（（４，５，６，７−ケトラヒ
ドロ７０（３，２−ｃ）ピリジン−４−イル）メチすツ
ー３−ピ四リシノール混合物（１：１） 実施例１２工程（１）〜（Ｖ）の方法に従って、Ｄ−リ
ンゴ酸（６，７ｆ）から出発して標記化合物が油状物（
α２８８２）として製造された。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（ｓｉｏ２）ジクロ四メタン：メタノール
：アンモニア（７５：１０：２）、Ｒｆｏ、３゜（ｌｉ
）　　（Ｒ−（Ｒ”８”））異性体を伴う（Ｒ−（Ｒ”
８本）〕（−）　−５−（（ジクロロフェニル）アセチ
ル）　−４，５，６，７−ケトラヒｆロー４−〔（３−
とｒロキシー１−ピロリリニル）メチル〕７０Ｃ３，２
−ｃ）ピリジン塩酸塩混合物（１：１） 乾燥ジクロロメタン（１０１Ｅ／）中に溶解した３、４
−ジクロロフェニル酢酸（Ｑ、３１ｆ）および１．１′
−＼カルボニルジイミダゾール（０，２５Ｆ）の溶液を
乾燥ジクロロメタン（２０ｓｌ）中における前記工程（
１）の生成物（α２８０　ｔ　＞の溶液に加えた。この
混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を炭
酸ナトリウム水溶液（１Ｍ；２Ｘ２０ｉｄ）で洗浄し、
乾燥し次いで蒸発して油状残留物を得た。残留物をジク
ロロメタン：メタノール：アンモエア（１５０：８：１
）？溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製して標記化合物の遊離塩基をガム状物（０，３５
Ｆ　）として得た。・クエチルエーテルおよび酢酸メチ
ルの混合物中に溶解したこの遊離塩基の溶液をエーテル
性塩化水素で処理して標記化合物を固形物（α３１ｆ）
として得た。融点１８５〜１８９゜ 元素分析値（ＣｚｏＨ２２Ｃｔ２Ｎ２０ｓ　−ＨＣｌと
して）０％　　　　　　Ｎ％　　　　　Ｎ％ 理論値：　５五８９　　５．２０　　６．２８実測値＝
　５五６０　　５．ＣＩｏ　　　６．０１〔α）’７　
−０．７３°（０，５％ｗ／ｖメタノール）実施例　１
４ ５−（（３，４−−、’り四ロフェニル）アセチル〕−
４，５，６，７−ケトラヒＰロー４−（１−ピロリジニ
ルメチル）チェノ（３，２−ｃ）ピリジンフマレ−）（
１：１） （１）　　メチル４，５．６．７−ケトラヒｒロチェノ
（５，２−ｃ）ピリジン−４−カルボキシレート 乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中に溶解した２−チ
オフェンエタンアミン（０，９ｆ）の溶液をエーテル性
塩化水素で処理した。溶媒を真空中で除去し次いで固形
残留物を乾燥アセトニトリル（３０ｄ）中に溶解した。

再蒸留したメチルグリオキサルデヒ）’（１２Ｆ）を加
え、その混合物を周囲温度で３日間攪拌した。溶媒を真
空中で除去し、残留物を水（５０ｄ）中に溶解し次いで
ジエチルエーテル（２×５０Ｗｌｔ）で洗浄した。この
水溶液を無水炭酸カリウムで塩基性にしそして生成物を
ジクロロメタン（２Ｘ５０ｄ）で抽出した。有機抽出物
を乾燥しついで蒸発し残留物（０，９９）をジクロロメ
タン：メタノール：アンモニア（２００：８：１）で溶
離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
して標記化合物を油状物（０，７７５ｆ）として得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（８１０２）ジクロロメタン：メタノール
：アンモニア（１５０：８：１）、ＲｆＯ，５゜（１１
）　　１−　（（４，５，６，７−ケトラヒｒロチェノ
（３，２−ｃ）ピリジン−４−イル）カルボニル〕ピロ
リジン 実施例１工糧（＋１の方法に従って、前記工程（１）の
生成物（０，７５ｆ　）およびピロリジン（１，５ＩＩ
ｔＩ）を反応させて標記化合物を固形物（０，６Ｆ）と
して得た。融点１１４〜１１６゜ （ｍ）４．５，６．７−ケトラヒＰロー４−（１−ピロ
リジニルメチル）チェノ（３，２−ｃ）ビリ・ジン実施
例１工程（１１）の方法に従って、標記化合物が前記工
程（１１）の生成物（０，６Ｏｆ）から油状物（０，４
７５？）として製造された。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（ｓ１ｏ２）　・ジクロ党メタン／メタノ
ール／アンモニア（７５：１０：２）、Ｒｆα２５゜Ｇ
ｖ）　ｓ−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）
　−４，５，６，７−テト２ヒドロ−４−（１−ピロリ
・ジニルメチル）チェノ（５，２−ｃ）ピリジンフマレ
ート（１：１） 標記化合物の遊離塩基は３．４−ジクロロフェニル酢酸
（Ｑ、６６ｔ　）および前記工程（＋ｉｌ）の生成物か
ら実施例１工程（ｆｉｌ）の方法に従ってガム状物（α
５１ｆ）として製造された。

この遊離塩基（α１５Ｆ、α３６ミリモル）の溶液を酢
酸エチル（１０ｗｊ）中に溶解し次いで酢酸エチルとメ
タノールとの混合物中に溶解したフマル酸（０，０４５
ｔ）の溶液で処理した。固形物をメタノールおよび酢酸
エチルから結晶化して標記化合物を固形物（０，１１Ｐ
）として得た。融点元素分析値ＣＣ２ｏＨ２２ＣＬ２Ｎ
２０Ｂ　・ｔ　５　Ｃ４Ｈ４０４として）０％　　　Ｎ
％　　　Ｎ％ ５５．５２　　４．８４　　４．８０ ５３．５７　　４．９８　　４．８１ 理論値： 実測値： 実施例　１５ ａ）　　（８−（Ｒ”８”））−異性体を伴うＣ８−（
Ｒ”Ｒ”））−１−（（ｓ　−（（３，４−ジクロロフ
ェニル）アセチル）　−４，５，６，７−ケトラヒＰロ
フロ（３，２−ｃ）ピリジン−４−イル〕メチル〕−３
−ピロリジノールアセテートモノ塩酸塩混合物（１：１
） ジクロロメタン（１ｍ）中に溶解したアセチルクロライ
）’（［ＬＯ２５ｍＪ）の溶液をジクロロメタン（１０
ｄ）中におけるトリエチルアミン（０，０４４ｄ）およ
び実施例１２の生成物（１１８■）の攪拌溶液に加え、
その混合物を窒素下においてα５時間攪拌した。混合物
を炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ、１０ｄ）で洗浄し、乾燥
し次いで蒸発してガム状物（１７９１１１Ｆ）を得、こ
れをジクロロメタン：メタノール：アンモニア（４５０
：８：１　）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
により精製して標記化合物を油状物（１０１９）として
得た。（ジアステレオ異性体比１：１） この油状物をエーテル（４ｄ）中に溶解し、エーテル性
塩化水素（α５−）で処理して標記化合物を粉末（８３
Ｗｋ？）として得た。融点１１４°、軟化点９１″ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２４Ｃｔ２Ｎ２０４・ＨＣｌ・０
．７Ｈ２０として）０％　　　　　８％　　　　　Ｎ％ 理論値：　　５２．８０　　５．３　　　５．６０実測
値：　　５５．２　　　５．３５　　５．３水分析値：
　実測値２．４８％Ｈ２０ｗ／ｗ　＝　０．７　モル％
ｂ）　　（ｓ−（Ｒ”Ｒ”））−１−（（ｓ−（（３，
４ジクロロフエニル）アセチル）　−４，５，６，７−
ケトラヒｒ口０．２−ｃ）ピリジン−４−イル〕メチル
〕−３−ピロリジノールアセテート異性体または対応す
る（　Ｓ　−（Ｒ”Ｓ＊）　）異性体 遊離塩基のジアステレオ異性体混合物をヘキサン：クロ
ロホルム：メタノール：アンモ乎ア（１８００：２００
：５０：１）で溶離するスフェリソルブ（Ｓｐｈｅｒｉ
ｓｏｒｂ）　５　ｆｉ　（２５ｃＩｎＸ　２０１１１１
）上での調製用り、ｐ、　ｌ、　ｃ、により分離して標
記化合物（異性体りをガム状物（８４＃）として得た。

’ｒ、Ｌ１．ｃ、　ｓｉｏ２（ｃｍ２ｃｔ２：ＭｅＯＨ
：ＮＨ３，４５０：８：１）、ＲｆＯ，３５。

Ｈｐｌｃ（異性体１９９．２５％、異性体１０％）。

保持時間　１２．２分。

単一結晶のＸ線分析は異性体■が（８−（Ｒ”８”）　
）−異性体であることを示す。

異性体…（（ｓ　−（Ｒ”Ｒ”））　−）はガム状物（
９６ダ）として得られた。

Ｔ、Ｌ、０．８１０２　（ＣＨ２Ｃｌ２　：ＭｅＯＩ（
：　Ｎ’Ｈｓ　、４５０：８：１　）、Ｒｆｏ、５５゜ Ｈｐｌｃ（異性体Ｔｉ９Ｂ、５４％、異性体重Ｑ、９４
％）。

保持時間　１五６分。

実施例　１６ （Ｒ−（Ｒ”Ｓ”））−異性体を伴う（Ｒ−（Ｒ”Ｒ”
）　）−１−（（５−（（３，４−ジクロロフェニル）
アセチル）　−４，５，６，７−ケトラヒドロ７０（３
，２−ｃ）ピリジン−４−イル〕メチル〕−３−ピロリ
ジノールアセテート（エステル）モノ塩酸塩混合物（１
：１） 実施例１５（ａ）の方法に従って、標記化合物が実施例
１３の生成物から粉末（１３２■）として製造された。

融点１１４’　、軟化点９１″元素分析値ＣＣ２２Ｈ２
ａＣＬ２Ｎ２０４・ＥＣＣ８４７Ｈ２０とシテ）０％　
　　８％　　Ｎ％ 理論値：　　５２．８０　　５．３　　５．６０実測値
：　　５３．０５　　５．５　　５．６水分析値：　　
実測値２．５２％　Ｈ２０ｗ／ｗ　＝０．７　モに％実
施例　１７ （ｓ　−（Ｒ”Ｒ”））　−ｓ　−（（３，４−ジクロ
ロフェニル）アセチル）　−４，５，６，７−ケトラヒ
Ｐロー４−　（（３−ヒＰＥ２キシー１−ピロリ・ジニ
ル）メチル〕７０（！１．２−Ｃ）ピリジン異性体テト
ラヒｒロフラン（１ｏｄ）中に溶解した実施例１５（ｂ
）の生成物（（ｓ　−（Ｒ”Ｒ”））−異性体）（１３
８ダ）の溶液を水（２ｄ）中における水酸化リチウム（
２２ｗＩｉ）の溶液で処理しそして混合物を室温で１８
時間攪拌した。有機溶媒を真空中で除去し、水性残留物
をジクロロメタン（２Ｘ１０＋ｗｊ）で抽出し次いで合
一した抽出物を乾燥しそして蒸発して標記化合物を泡状
物（９０ダ）として得た。融点４２〜４５°（軟化点２
７°）。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ２２Ｃｔ２Ｎ２０３・α３Ｈ２０
として）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　５７．９　　５．５　　６．８実測値：　
　５７．９　　５．６　　４３水分析値：　　実測値ｔ
３１％　Ｈ２Ｏｗ／ｗ　＝α３モル％以下に、（８−（
Ｒ’Ｒ”））　−５−Ｃ（３，４−ジクロロフェニル）
アセチル）　−Ｃ５＊６＋７−　テ）ラヒドロー４−（
（３−とＰフキシー１−−Ｕリジニル）メチル〕７０（
３，２−ｃ）ピリジンな含有する製剤について説明する
。その他の本発明化合物も同様にして処方することがで
きる。

経口投与用の錠剤 活性成分 燐酸水素カルシウムＢ、Ｐ、” ７５．５ クロスカルメロースナトリウムＵ８Ｐ　　　　　　４本
直接打錠に適した級のもの。

活性成分を使用前にふるいＫかける。燐酸水素カルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウムおよび活性成分を計
量してきれいなポリエチレン袋に入れる。粉末をはげし
い振盪によって混合し次にステアリン酸マグネシウムを
計量しそして混合しそしてこれらを更に混合する。次Ｋ
、混合物を、５．５■の平らな面とりしたＩＪＩンチを
具備したマネスチＦ３打錠機を使用して圧縮して１００
■の標的打錠重量を有する錠剤にする。

錠剤は、また湿式顆粒化のような他の在来の方法によっ
て製造することもできる。

活性成分対ラクトースの比または打錠重量を変化しそし
て適当なノ９ンチを使用して、他の強度の錠剤を製造す
ることができる。

錠剤は標準技術を使用してヒドロキシプロピルメチルセ
ルローズのような適当なフィルム形成物質でフィルム被
覆することができる。このようＫする代りに錠剤を糖被
覆することもできる。

活性成分 塩化ナトリウム　　　　　　　　必要な量注射用の水Ｂ
ＰＣＬ５〜２ｄ 静脈内注入液 デキスト＊−ス（５％水溶液）　ＢＰ　　　　　１０〜
１００＋ｗＪ活性成分　　　　　　　　７００ダ 塩化ナトリウムＢＰ　　　　　　　必要な量１時間当り
７００　ｍｇの割合で注入。

塩化ナトリウムを加えて溶液の張度を調節しそして活性
成分の最適の安定性のＰＨＫするためおよび（または）
活性成分の溶解を容易にするために！Ｉｔたはアルカリ
を使用して−を調節する。このよ５にする代りに適当な
緩衝塩を使用することもできる。

溶液を製造し、清浄化しそして適当なサイズのアンプル
に充填し、ガラスの融解によって密封する。注射液は利
用できるサイクルの１つを使用してオートクレーブ中で
加熱するととくよって滅菌する。このようＫする代りに
溶液を濾過によって滅菌しそして殺菌条件下で滅菌アン
プルに充填することができる。溶液は窒素または他の適
当なガスの不活性雰囲気下で充填することができる。

本発明の化合物の薬理活性は、次の試験方法を使用して
試験管内試験および生体内試験ＶＣＪ？いて説明される
。

試験管内試験 カツノ９７がニスト受容体活性は、　Ａ、Ｇ、　Ｈａｙ
ｅｓおよびＡ　Ｋｅｌｌｙ　［Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　１１０巻３１７〜３２２頁（１９８５
年）〕Ｋより記載された操作を使用してフィールＰ刺激
ウサギ輸精管標品において証明される。

試験結果 実施例２．５．７．８．１０．１１．１２および１３の
化合物は０．２〜７．３ｎＭの範囲の工Ｃ５ｏ値を与え
る。

生体内試験 鎮痛剤としての本発明の化合物の有効性は、Ｍ、Ｂ、　
Ｔｙｅｒｓ　（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
（１９８０年）６９巻５０３〜５１２頁〕により記載さ
れた方法に従って標準アセチルコリン腹部収縮試験を使
用してマウスにおいて証明される。

試験結果 実施例２．５．７．８．１０．１１．１２および１３の
化合物について測定したＥＤ５゜皮下値は（１００１１
〜０．０６９１ＲＩ／ｋｇ（ｒ）範囲にある。

脳虚血から起るニューロンの損傷からの保護における式
（１）の化合物の有効性は両側頚動脈閉鎖モデルを使用
してアレチネズミにおいて証明される。

操作 実施例２の化合物の前処理を使用してアレチネズミをハ
ロタン麻静下で両側頚動脈閉鎖（ＢＣＯ）を行ないそし
て動物を麻酔から回復させる。７日後にアレチネズミを
殺しそしてアレチネズミの脳を海鳥領域のＣＡ１におけ
るニューロン損傷について組織学的に検査する。

前処理 海馬ＣＡ１錐体細胞面積（μ７ｙ＆２）ｌ奥ＬＬに一　
　ノ＝ 模擬　　　３２９６±１ｔ７　　１２ ７分ＢＣ０２０２，８±３１２（ｐ＜０．０１）　　１
２７分ＢＣＯ＋ 実施例２（ｔｏｌｖｋｇ、皮下）　　３０３．４±１９
．６　（ｐ（１０５）　　　１２この実験においては実
施例２の化合物を虚血性発作直前および虚血性発作後４
時間後の２回の注射で投与した。ｎは使用した動物の数
を示す。

実施例２の化合物で処理した一群のアレチネズミの海馬
ＣＡ１錐体細胞面積を両側頚動脈閉鎖を行なった他の群
および第３の比較対照群の海馬ＣＡ１錐体細胞面積と比
較した前記結果から理解されるよ５１Ｃ実施例２の化合
物はモンコ０ルのアレチネズ１ｍおける一過性両側頚動
脈閉鎖により生ずる海鳥のＣＡ１領域における細胞損失
の有意な減少を与える。

毒　　性 一般に本発明による化合物をマウスに１０ｗｅ／ｋｙ皮
下までの量で投与しても毒性は生じなかった。

特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は水素、置換されていないかまたは置換されたＣ
   ＿１＿−＿６アルキル、ハロゲン、−ＣＯＲ＿４または
   −ＣＯ＿２Ｒ＿４（ここでＲ＿４は水素または置換され
   ていないかまたは置換されたＣ＿１＿−＿６アルキルで
   ある）であり； Ｒ＿２およびＲ＿３は同一であるかまたは相異なつてい
   て、Ｃ＿１＿−＿６アルキルまたはＣ＿３＿−＿６アル
   ケニルであるかまたは−ＮＲ＿２Ｒ＿３は５員環（場合
   によつては窒素に隣接した酸素原子を含有する）または
   ６員環を形成しそしてこれらの環は 場合によつては１ユニットの不飽和を含有 しそして非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ＿１＿−
   ＿６アシルオキシ、オキソ、場合により置換されたメチ
   リデン、−ＣＯＲ＿５（ここでＲ＿５はＣ＿１＿−＿６
   アルキル、ＯＲ＿６または−ＮＨＲ＿６を示し、そして
   Ｒ＿６は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、アリール、ア
   ル（Ｃ＿１＿−＿６）アルキルを示す）または￣＝ＮＯ
   Ｒ＿７（ここでＲ＿７はＣ＿１＿−＿６アルキルを示す
   ）によつて置換されており； Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−を示し； Ｘは直接の結合、−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２Ｏ−を
   示し；Ａｒは置換されたフェニル基を示す〕 の化合物およびその生理学的に許容しうる塩。 ２）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ によつて示される立体異性形態を有する請求項１記載の
   化合物。 ３）Ｚが−Ｏ−を示す請求項１または２記載の化合物。 ４）Ｒ＿１がＨ、ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＨまたはＣＨ＿３
   を示す請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 ５）ＮＲ＿２Ｒ＿３が置換されていないかまたは置換さ
   れたピロリジンまたはテトラヒドロピリジンを示す請求
   項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 ６）Ｘが−ＣＨ＿２−を示しそしてＡｒがハロ置換され
   たフェニルを示す請求項１〜５のいずれか１項に記載の
   化合物。 ７）下記の化合物 ５−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−４，
   ５，６，７−テトラヒドロ−４−〔（３−ヒドロキシ−
   １−ピロリジニル）メチル〕フロ〔３，２−ｃ〕ピリジ
   ン； ５−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−４，
   ５，６，７−テトラヒドロ−４−〔（３−オキソ−１−
   ピロリジニル）メチル〕フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン； ５−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−４，
   ５，６，７−テトラヒドロ−４−〔（３−ヒドロキシ−
   １−ピロリジニル）メチル〕−２−メチルフロ〔３，２
   −ｃ〕ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロ−４−
   〔（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル〕−５
   −（１−ナフタレニルアセチル）フロ〔３，２−ｃ〕ピ
   リジン； ５−〔（３，４−クロロフェノキシ）アセチル〕−４，
   ５，６，７−テトラヒドロ−４−〔（３−ヒドロキシ−
   １−ピロリジニル）メチル〕フロ〔３，２−ｃ〕ピリジ
   ン； ５−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−４，
   ５，６，７−テトラヒドロ−４−〔（１，２，３，６−
   テトラヒドロ−１−ピリジニル）メチル〕フロ〔３，２
   −ｃ〕ピリジン； およびこれらの薬学的に許容しうる塩から 選択された化合物。 ８）治療に使用される請求項１〜７のいずれか１項に記
   載の化合物。 ９）疼痛または脳虚血の治療に使用される医薬の製造に
   おける請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使
   用。 １０）薬学的に許容しうる担体と一緒にした請求項１記
   載の式（ I ）の化合物またはその薬学的に許容しうる
   塩からなる薬学的組成物。