PT100499A

PT100499A - Derivados azaciclicos, contendo um anel pirrolidina, e processo para a sua preparacao

Info

Publication number: PT100499A
Application number: PT100499A
Authority: PT
Inventors: Giuseppe Giardina; Roberto Colle; Geoffrey Douglas Clark
Original assignee: Zambeletti Spa L
Priority date: 1991-05-21
Filing date: 1992-05-19
Publication date: 1994-05-31
Also published as: EP0585296A1; WO1992020657A1; AU1760992A; IE921620A1; MX9202352A; JPH06511231A

Description

Este invento diz respeito a novos derivados azacíclicos substituídos, a processos para a sua preparação, e à sua utilização em medicina, em particular, embora não exclusivamente, como analgésicos.

Os compostos que são agonistas de receptores kapa actuam como analgésicos através da sua interacção com receptores opiáceos kapa. A vantagem dos agonistas de receptores kapa sobre os agonistas de receptores μ tradicionais, tais còmo a morfina, consiste na sua capacidade para provocar analgia sem no entanto produzirem os efeitos comportamentais do tipo dos que são provocados pela morfina nem serem passíveis de causar habituação.

As EP-A-330461, 330467 e 330469 (Glaxo Group Ltd), EP-A-361791 e WO 91/08206 (Dr. Lo Zambeletti) revelam grupos de derivados azacíclicos que se afirma exibirem agonismo relativamente a receptores kapa, e que se diz possuirem uma utilidade terapêutica potencial no tratamento da dor e isquemia cerebral.

Foi agora descoberto um pequeno grupo de derivados azacíclicos substituídos estruturalmente aparentados que também exibem um potente agonismo relativamente a receptores kapa, sem no entanto apresentarem alguns dos efeitos comportamentais indesejáveis da morfina e de substâncias análogas, e que têm, por conseguinte, uma utilidade potencial no tratamento da dor.

Os novos derivados têm também uma utilidade potencial noutros tratamentos terapêuticos que estão associados a agonismo relativamente a receptores kapa, em particular no tratamento de convulsões, tosse, asma, inflamações (incluindo dores de natureza inflamatória), pancreatite, arritmias, estados patológicos hiponatrémicos e isquemia cerebral. >s N.

De acordo com o presente invento, proporciona-se um composto de fórmula (I), ou um seu solvato ou sal,

em que cada um de R , R2, R3 e R4 representa hidrogénio ou meti lo, e/ou R^, R2 e R3 em conjunto formam um grupo =CH-CH==CH-CH==, e X representa hidroxi ou fluoro.

Os compostos de fórmula (I) ou os seus sais ou solvatos estão <te preferência numa forma farmaceuticamente aceitável ou substancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceitável entende-se, inter alia, com um nível de pureza farmaceuticamente aceitável, excluindo aditivos farmacêuticos normais como diluen-tes e suportes, e não incluindo qualquer material considerado tóxico nos níveis de dosagem normais.

Uma forma substancialmente pura conterá, de um modo geral, pelo menos 50% (excluindo aditivos farmacêuticos normais), de preferência 75%, com maior preferência 90% e ainda com maior preferência 95% de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato.

Uma forma farmaceuticamente aceitável preferida é a forma cristalina, incluindo tal forma numa composição farmacêutica. No caso dos sais ou solvatos, as fracções iónicas e de solvente adicionais têm igualmente de ser não-tóxicas. 5 5

Os exemplos de um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos de fórmula (I) incluem os sais de adição de ácido com os ácidos farmacêuticos convencionais, por exemplo com os ácidos maleico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, acético, fumarico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartãrico, succínico, benzóico, ascórbico e metanossulfõnico.

Os exemplos de um solvato farmaceuticamente aceitável dos compostos de fórmula (I) incluem hidratos.

Os compostos de fórmula (I) possuem pelo menos um centro assimétrico e, por conseguinte, existem sob mais de uma forma estereomérica. 0 invento abrange todas essas formas e suas misturas, incluindo racematos. 0 presente invento proporciona igualmente um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) que inclui a reacção de ácido 4-trifluorometilfenilacético, ou de um seu derivado activo, com um composto de fórmula I(a)

J

I 6 6

ι em que Rlf R2, R3, R4 e X são tal como foram definidos na fórmula (I), e depois a formação facultativa de um sal e/ou solvato do composto de fórmula (I) obtido.

Um derivado activo adequado de ácido 4-trifluorometil-fenilacético é o cloreto ácido.

Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis mediante reacção com os ácidos orgânicos ou minerais apropriados.

Os solvatos dos compostos de fórmula (I) podem ser formados por meio de cristalização ou recristalização a partir do solvente apropriado. Por exemplo, os hidratos podem ser formados mediante cristalização ou recristalização a partir de soluções aquosas, ou de soluções em solventes orgânicos contendo água.

Também os sais ou solvatos dos compostos de fórmula (I) que não são farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis como compostos intermédios na produção de sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Consequentemente, esses sais ou solvatos são também parte integrante deste invento.

Tal como atrás se referiu, os compostos de fórmula (I) existem em mais de uma forma estereomérica e os processos do invento produzem misturas dessas formas. Os isómeros individuais 7

podem ser separados um do outro por meio de resolução, usando um ácido opticamente activo tal como ácido tartárico. Alternativamente, pode utilizar-se uma síntese assimétrica.

Os compostos de fórmula (I(a)) podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos, tais como aqueles que são descritos na WO 91/08206.

Por exemplo, o composto (R,S;R,S) de fórmula I(a) em que X representa hidroxi, R1 representa hidrogénio, R2 e R3 representam ambos metilo, e R4 representa hidrogénio, pode ser preparado de acordo com o método descrito nas Descrições l(a) e l(b) da WO 91/08206, mas partindo de ácido N-etoxicarbonil-4,4--dimetilpipecólico em vez de ácido 1-etoxicarbonilpipecólico. Neste método, ácido N-etoxicarbonil-4,4-dimetilpipecólico é tratado em primeiro lugar com cloreto de tionilo em cloreto de metileno seco, e a mistura de reacção é depois tratada com 3-hidroxipirrolidina a fim de dar origem a 2-(3-hidroxipirroli-din-l-il)carbonil piperidina. A redução desta com LiAlH^ sob uma atmosfera inerte de azoto proporciona o composto desejado. 0 composto (S,S) de fórmula (I) em que X representa flúor, e R1, R2, R3 e R4 representam hidrogénio, pode ser preparado de acordo com o método descrito nas Descrições l(a) e l(b) da WO 91/o8206, partindo de reagentes enantiomericamente puros. Neste método, 2-(3-fluoropirrolidin-l-il)carbonil piperidina em THF seco é tratada com complexo de dimetilsulfureto de borano sob uma atmosfera inerte de azoto. A actividade dos compostos de fórmula (I) em testes convencionais indica que possuem uma utilidade terapêutica potencial no tratamento da dor, estados patológicos hiponatrémi-cos, isquemia cerebral, convulsões, tosse, asma, imflamações (incluindo dores de natureza inflamatória), arritmias e pancreatite (no que se segue referidos como "Estados").

Consequentemente, o presente invento proporciona também um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuti-camente aceitáveis, para ser usado como substância terapêutica activa. 0 presente invento proporciona ainda uma composição farmacêutica que inclui um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis, e um suporte farmaceuti-camente aceitável. O presente invento proporciona igualmente a utilização de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis, na preparação de um medicamento para o tratamento dos Estados referidos.

Um tal medicamento, e uma composição de acordo com este invento, podem ser preparados por mistura de um composto de acordo com o invento com um suporte apropriado. Podem conter um diluente, agente de ligação, agente de enchimento, agente de desintegração, agente aromatizante, agente corante, agente lubrificante ou conservante, de modo convencional.

Estes excipientes convencionais podem ser utilizados, por exemplo, tal como na preparação de composições conhecidas para o tratamento dos Estados referidos.

De preferência, uma composição farmacêutica de acordo com o invento apresenta-se sob a forma de doses unitárias e sob uma forma adaptada para a utilização nos campos médico e veterinários. Por exemplo, essas preparações podem apresentar-se sob a 9

forma de uma embalagem com instruções escritas ou impressas para a sua utilização como agente no tratamento dos Estados referidos. A gama de dosagens adequada para os compostos de acordo com o invento depende do composto a ser utilizado e do estado do doente. Dependerá também, inter alia, da relação entre a potência e a capacidade de ser absorvido e da frequência e via de administração. 0 composto ou composição de acordo com o invento pode ser formulado para administração por qualquer via, e apresenta-se de preferência sob a forma de doses unitárias ou sob uma forma que um paciente humano possa administrar a si mesmo numa única dose. Há vantagem em a composição ser adequada para administração oral, rectal, tópica, por inalação, parentérica, intravenosa ou intramuscular. As preparações podem ser concebidas de modo a proporcionarem uma libertação lenta do ingrediente activo.

As composições podem, por exemplo, apresentar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, saquinhos, frascos, pós, grânulos, drageias, pós que podem ser reconstituídos, ou preparações líquidas, por exemplo soluções ou suspensões, ou supositórios.

As composições, por exemplo aquelas que são adequadas para administração por via oral, podem incluir excipientes convencionais tais como agentes de ligação, por exemplo melaço, goma arábica, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirroli-dona; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; agentes lubrificantes para formação de comprimidos, por exemplo estearato de magnésio; agentes de desintegração, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, glicolato de amido e sódio ou celulose 10 microcristalina; ou agentes de consolidação farmaceuticamente aceitáveis tais como sulfato de laurilo e sõdio.

As composições sólidas podem ser obtidas por métodos convencionais de mistura, enchimento, formação de comprimidos ou outros análogos. Podem ser usadas repetidas operações de mistura para distribuir o ingrediente activo pelas composições onde são utilizadas grandes quantidades de agentes de enchimento. Quando a composição se apresenta sob a forma de um comprimido, pó ou drageia, pode ser usado qualquer suporte adequado para a formulação de composições farmacêuticas sólidas, constituindo exemplos estearato de magnésio, amido, glucose, lactose, sucrose, farinha de arroz e giz. Os comprimidos podem ser revestidos segundo métodos bem conhecidos na prática farmacêutica corrente, em particular com um revestimento entérico. A composição pode igualmente apresentar-se sob a forma de um cápsula ingerível, por exemplo de gelatina contendo o composto, caso seja desejado com um suporte ou outros excipientes.

As composições para administração oral tais como os líquidos podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem apresentar-se sob a forma de um produto seco para ser recosntituído antes da utilização com água ou com outro suporte adequado. Tais composições líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, melaço, metilcelulose, gelatina, hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio, gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emulsionan-tes, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou goma arábica; veículos aquosos e não-aquosos, que incluem óleos comestíveis, por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fracciona-do, ésteres oleosos, por exemplo ésteres de glicerina, ou propi-leno glicol, ou álcool etílico, glicerina, água, ou solução 11 11

salina normal; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico; e, caso seja desejado, agentes aromatizantes ou corantes convencionais.

Os compostos de acordo com este invento podem também ser administrados por uma via não-oral. De acordo com a prática farmacêutica convencional, as composições podem ser formuladas, por exemplo, para administração por via rectal sob a forma de supositórios. Podem também ser formuladas para apresentação sob forma injectável numa solução, suspensão ou emulsão aquosas ou não-aquosas num líquido farmaceuticamente aceitável, por e. água esterilizada e isenta de pirogenes ou um óleo parentericamente aceitável ou uma mistura de líquidos. 0 líquido pode conter agentes bacteriostãticos, agentes antioxidantes ou outros conservantes, tampões ou solutos para tornar a solução isotónica com o sangue, agentes espessantes, agentes de suspensão ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Essas formas apresentar--se-ão sob forma de doses unitárias tal como ampolas ou dispositivos de injecção descartáveis ou sob formas de doses múltiplas tais como uma garrafa donde pode ser retirada a dose apropriada, ou uma forma sólida ou concentrado que podem ser usados para preparar uma formulação injectável.

Os compostos de acordo com este invento podem também ser administrados por meio de inalação, utilizando as vias nasal ou oral. Este tipo de administração pode ser levado a cabo com uma formulação de pulverização que inclui um composto de acordo com o invento e um suporte adequado, facultativamente suspensos, por exemplo, num hidrocarboneto propulsante.

As formulações de pulverização preferidas incluem partículas de composto micronizadas combinadas com um surfactan-te, solvente ou agente de dispersão, a fim de evitar a 12 12

sedimentação das partículas suspensas. Dè preferência, as dimensões das partículas do composto situam-se entre 2 e 10 microns.

Um outro modo de administração dos compostos de acordo com o invento inclui o fornecimento transdérmico utilizando uma formulação de almofada cutânea ("skin-patch formulation"). Uma formulação preferida inclui um composto de acordo com o invento disperso num adesivo sensível à pressão que adere à pele, permitindo desse modo que o composto se difunda a partir do adesivo e através da pele a fim de fornecer o composto ao paciente. Para se ter uma velocidade constante de absorção percutânea, podem ser usados adesivos sensíveis à pressão conhecidos na técnica tais como borracha natural ou silicone.

Como se referiu anteriormente, a dose efectiva de composto depende do composto específico utilizado, do estado do paciente e da frequência e via de administração. Uma dose unitária conterá, de um modo geral, entre 20 e 1000 mg e conterá, de preferência, entre 30 e 500 mg, em particular 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ou 500 mg. A composição pode ser administrada de uma vez só ou mais de uma vez ao longo do dia, por exemplo 2, 3 ou 4 vezes diárias, e a dose diária total para um adulto pesando 70 kg situar-se-á normalmente entre 100 e 3000 mg. Alternativamente, a dose unitária conterá entre 2 e 20 mg de ingrediente activo para ser administrado em múltiplos, caso seja desejado, a fim de proporcionar a dose diária atrás referida. Não se esperam quaisquer efeitos toxicológicos inaceitáveis com os compostos de acordo com o invento, quando administrados de acordo com o invento. 13 13

0 presente invento proporciona também um método para o tratamento e/ou a profilaxia dos Estados em mamíferos, em particular em seres humanos, que inclui a administração ao mamífero necessitando de tal tratamento e/ou profilaxia de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos deste invento e as suas preparações são ilustrados pelos Exemplos que se seguem, ilustrando as Descrições a preparação de compostos intermédios.

Os compostos dos Exemplos são apresentados de forma resumida no Quadro 1, e os dados farmacológicos são apresentados de forma resumida no Quadro II.

Descricão 1 2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil-4,4-dimetil piperidina - esterómero A - 12,95 ml (0,177 moles) de cloreto de tionilo redestila-do foram adicionadas gota a gota sob agitação a uma solução de 6,35 g (0,028 moles) de ácido (R,S)-N-etoxicarbonil-4,4-dimetil-pipecólico dissolvido em 90 ml de cloreto de metileno seco e mantido a uma temperatura inferior a -10°c.

Deixou-se a temperatura da mistura de reacção foi atingir o valor da temperatura ambiente e deixou-se a mistura de reacção em repouso de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob vácuo até à secura e o resíduo, dissolvido em 15 ml de cloreto de metileno seco, foi adicionado gota a gota a uma solução de 5,75 g (0,046 moles) de 14

hidrocloreto de (3S)-3-fluoropirrolidina [WO 91/Ô8206] dissolvido em 60 ml de cloreto de metileno e mantido a uma temperatura inferior a 0°C.

Deixou-se a temperatura da mistura de reacção foi atingir o valor da temperatura ambiente e deixou-se a mistura de reacção em repouso de um dia para o outro. 100 ml de cloreto de metileno foram adicionados e a solução orgânica foi lavada por duas vezes com K2C03 a 25% (30 ml) . A evaporação do solvente sob vácuo proporcionou o produto em bruto dos diastereómeros enantiomericamente puros. 0 produto menos polar, o esterómero A, foi obtido por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica, eluindo com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/28% NH40H, 94,5:5:0,5 respectivamente e foi recristalizado a partir de (i-Pr)20 a fim de proporcionar 820 mg do composto em epígrafe sob a forma de um pó branco.

CiAiPH2° P.F. = 97-98 °C P.M. = 228,304 [a]

D = -31,0 (C = 1, MeOH) 1 20

Descrição 2 . 2-[ (3S) -3-fluoropirrolidin-l-il]metil-4,4-dimetil piperidina - esterómero A - O composto foi preparado de acordo com o método descrito na Descrição lc da WO 91/08206, partindo de 820 mg (3,6 moles) do composto da Descrição 1 do presente invento.

Obtiveram-se 700 mg do composto em epígrafe que foram usados na reacção seguinte sem qualquer purificação adicional. C12H23™2 P.M. = 214,320

Descricão 3 (R,S)-1-[(3S)-3-fluoropirrolidin-l-il]metil—1,2,3,4-tetrahidrois-oquinolina - mistura de diastereômeros. 0 composto foi preparado seguindo a Descrição 2 da WO 91/08206 e partindo de 4 g (18,51 mmoles) de hidrocloreto de l-clorometil-3,4-di-hidroisoquinolina [J. Am. Chem. Soc. 59, 2555 (1933)] e 4,9 g (39,65 mmoles) de hidrocloreto de (3S)-3-fluoro-pirrolidina.

Obtiveram-se 3,37 g do composto em epígrafe que foram usados na reacção seguinte sem qualquer purificação adicional. C H FN 14 19 2 P.M. = 234,308

Descrição 4 (R,S)-1-[(3S)-3-fluoropirrolidin-l-il]metil-4,4-dimetil-l,2,3,4— tetrahidroisoquinolina - mistura de diastereómeros. O composto foi preparado seguindo a Descrição 2 da WO 91/08206 e partindo de 4 g (16,38 mmoles) de hidrocloreto de l-clorometil-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [EP-A- -409489] e 4,6 g (37,22 mmoles) de hidrocloreto de (3S)-3-fluoro-pirrolidina.

Obtiveram-se 2,84 g do composto em epígrafe que foram usados na reacção seguinte sem qualquer purificação adicional. P.M. = 262,360

Descricão 5 (R,S)-2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-l-il]metil-4,4-dimetilpiperidi-na - mistura de diastereómeros. O composto foi preparado seguindo as Descrições la e lb da wo 91/08206 e partindo de 2,75 g (12,00 mmoles) de ácido (RS)-N-etoxicarbonil-4,4-dimetil pipecõlico e 2,61 g (29,95 mmoles) de (3S)-3-hidroxipirrolidina.

Obtiveram-se 2,0 g do composto em epígrafe que foram usados na reacção seguinte sem qualquer purificação adicional. 17 Ρ.Μ. = 212,328

Exemplo 1

Hidrocloreto de l-(4-trifluorometilfenil)acetil-2-(3--hidroxipirrolidin-l-il)metil-4,4-dimetil piperidina. Mistura diastereomérica. 1,50 g (6,71 mmoles) de cloreto de 4.trifluorometilfe-nil acetilo destilado, dissolvidos em 10 ml de clorofórmio seco, foram adicionados gota a gota à temperatura de -20°C a uma solução sob agitação de 1,20 g (5,65 mmoles) de 2-(3-hidroxipir-rolidin-l-il)metil-4,4-dimetil piperidina - mistura diastereomé-rica - dissolvidos em 35 ml de clorofórmio seco. Deixou-se que a temperatura da mistura de reacção atingisse o valor da temperatura ambiente e manteve-se sob agitação de vim dia para o outro. A solução orgânica foi tratada com K2C03 a 10^' lavada com água e seca sobre Na2S04; o solvente foi evaporado sob vácuo até à secura e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica de malha 230-400, eluindo com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/28% NH40H, 95:5:0,5 respectivamen-te. A base livre pura assim obtida foi dissolvida em 25 ml de acetato de etilo e o pH da solução foi tornado ácido com HCl/Et20. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, a fim de proporcionar 700 mg do composto em epígrafe. c H F N 21 29 3 2 o2.hci

P.F. = 178-180°C P.M. = 434,923 18

Análise elemental: Calculado : C, 57,99; H, 6,95; N, 6,44; Cl, 8,15; F, 13,11; Encontrado: C, 58,04; H, 6,98; N, 6,43; Cl, 8,27; F, 13,02. I.V. (KBr): 3270, 2960, 1625, 1330, 1120 cm

Exemplo 2

J

Hemi-hidrato de hidrocloreto de (2S)-l-(4-trifluorome-tilfenil)acetil-2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-l-il)jmetil piperidina 1,58 g (7,06 mmoles) de cloreto de 4-trifluorometilfe-nil acetilo destilado, dissolvidos em 10 ml de clorofórmio seco, foram adicionados gota a gota à temperatura de -10°C a uma solução sob agitação de 1,20 g (6,45 mmoles) de (2S)-[(3S)-3-fluo-ropirrolidin-l-il]metil piperidina dissolvidos em 35 ml de clorofórmio seco na presença de 1,00 g (7,24 mmoles) de carbonato de potássio anidro. Deixou-se que a temperatura da reacção atingisse o valor da temperatura ambiente, manteve-se sob agitação de um dia para o outro, lavou-se com água, NaHCC>3 e a solução orgânica foi seca sobre Na2S0^; o solvente foi evaporado sob vácuo até à secura e o resíduo foi purificado por meio de croma-tografia de coluna "flash" sobre gel de sílica de malha 230-400, eluindo com acetato de etilo contendo 0,6% de NH40H a 28%. A base livre pura assim obtida foi dissolvida em 30 ml de acetato de etilo e o pH da solução foi tornado ácido com HCl/Et20. O precipitado foi filtrado, lavado e seco, a fim de proporcionar 1,3 g do composto em epígrafe. C19H24F4N2°-HC1*1/2 H2° P.F. = 151-153 °C P.M. = 417,871 [a]D20 = -45,3 (C = 1, MeOH)

Análise elemental: Calculado : C, 54,61; H, 6,27; N, 6,70; Cl, 8,49; F, 18,19; Encontrado: C, 54,62; H, 6,22? N, 6,66; Cl, 8,53; F r 18,32. I.V. (KBr): 3340, 2940, 1635, 1330, 1120, 1065 cm

Exemplo 3

Hidrocloreto de 1-(4-trifluorometilfenil)acetil-2-[(3S)--3-fluoropirrolidin-l-il]metil-4,4-dimetil piperidina - esteróme-ro A -

Preparado tal como se descreve no Exemplo 2, partindo de 700 mg (3,27 mmoles) de 2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-l-il]metil--4,4-dimetil piperidina - estereómero A -, 940 mg (4,22 mmoles) de cloreto de 4-trifluorometilfenilacetilo destilado e 450 mg (3,27 mmoles) de carbonato de potássio anidro em 20 ml de cloreto de metileno seco. 0 produto em bruto foi purificado por meio de cromato-grafia de coluna "flash" sobre gel de sílica, eluindo com uma mistura de EtOAc/n-hexano/28% NH^OH, 40:10:0,3 respectivamente a fim de proporcionar 800 mg da base livre pura que foi dissolvida em EtOAc, sendo o pH da solução tornado ácido com HC1/ET20. O precipitado foi filtrado, lavado e seco a fim de proporcionar 700 mg do composto em epígrafe. C2XH28FA0-HC1 P.F. = 156—157 °C P.M. = 436,915 20 [a]D = -33,8 (C = 1, MeOH) elemental: Calculado : C, 57,73; H, 6,69; N, 6,41; Cl, 8,12; F, 17,39; Encontrado: C, 57,75; H, 6,72; N, 6,38; Cl, 8,18; F, 17,27. I.V. (KBr): 3450, 2960, 2930, 1625, 1615, 1425, 1330, 1160, 1110, 1065 cm-1

Coma base na verificação da existência de rotação óptica e na sua actividade farmacológica, em analogia com outros compostos estruturalmente aparentados [Chirality, (1992), 4 (1), 8-15], a configuração (S) no centro quiral não especificado pode ser atribuída ao estereómero A enantiometricamente puro.

Exemplo 4

Hidrocloreto de (R,S)-l-[(3S)-3-fluoropirrolidin-l-il]-metil-2-(4-trifluorometilfenil)acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquino-lina

Preparado tal como se descerve no Exemplo 2, partindo de 1,43 g (6,10 mmoles) de (R,S)-l-[(3S)-3-fluoropirrolidin-l--il]metil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,7 g (7,63 mmoles) de cloreto de 4-trifluorometilfenilacetilo destilado e 0,8 g (5,80 mmoles) de carbonato de potássio anidro em 25 ml de cloreto de metileno seco. o produto em bruto foi purificado por meio de 21 21

cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica, eluindo com uma mistura de EtOAc/n-hexano/28% NH^OH, 40:10:0,2 respectivamen-te, a fim de proporcionar 1,8 g da base livre pura, que foi dissolvida em acetato de etilo, sendo o pH da solução tornado ácido com HCl/Et20. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco a fim de proporcionar 1,6 g do composto em epígrafe. C23H24F4N2°*HC1 P.F. = 156-157 °C P.M. = 456,903

Análise elemental: Calculado : C, 60,45; H, 5,51; N, 6,13; Cl, 7,76; F, 16,63; Encontrado: C, 60,22; H, 5,48; N, 6,08; Cl, 7,63; F, 16,59. I.V. (KBr): 3420, 2970, 2540, 1640, 1430, 1120 cm

Exemplo 5 (R, S)-1-[(3S)-3-fluoropirrolidin-l-il]metil-2-(4-trifluorometilf-enil)acetil-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

Preparada tal como se descreve no Exemplo 2, partindo de 1,3 g (4,96 mmoles) de (R,S)-l-[(3S)-3-fluoropirrolidin-l-il]-metil-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,43 g (6,42 mmoles) de cloreto de 4-trifluorometilfenilacetilo destilado e 0,69 g (4,96 mmoles) de carbonato de potássio anidro em 25 ml de cloreto de metileno seco. 22

0 produto em bruto foi purificado por. mèiò de cromato-grafia de coluna "flash" sobre gel de sílica, eluindo com uma mistura de EtOAc/n-hexano/28% NH^OH, 25:25:0,2 respectivamente, a fim de proporcionar 1,7 g da base livre pura, que foi recristali-zada a partir de n-hexano a fim de proporcionar 1,6 g do composto em epígrafe. c H F N O 25 28 4 2 P.F. = 98-100°C P.M. = 448,490

Análise elemental: Calculado : Encontrado: I.V. (KBr): 2980, 2800, 1630, C, 66,95; H, 6,29; N, 6,25; F, 16,95; c, 66,87; H, 6,30; N, 6,22; F, 17,03. 10 , 1450, 1410, 1330 cm -1

Exemplo 6

Hidrocloreto de (R,S)-1-(4-trifluorometilfenil)acetil--2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-l-il]metil-4,4-dimetil piperidina

Preparado tal como se descreve no Exemplo 1, partindo de 2,0 g (9,42 mmoles) de (RS)-2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-l-il]-metil-4,4-dimetil piperidina e 2,09 g (9,39 mmoles) de cloreto de 4-trifluorometilfenilacetilo destilado em 60 ml de DMF seca à temperatura de -15°C. 0 produto em bruto foi purificado por meio de cromato-grafia de coluna "flash" sobre gel de sílica, eluindo com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/28% NH^OH, 94,5:5:0,5 respectivamente, a fim de serem obtidos 1,8 g da base livre pura, que foi dissolvida em acetato de etilo, sendo o pH da solução tornado ácido com HCl/Et20. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco a fim de proporcionar 1,6 g do composto em epígrafe C21H29F3N2°2-HC1 P.F. = 175-177 °C P.M. = 434,923

Análise elemental: Calculado : C, 57,99; H, 6,95; N, 6,44 Cl, 8,15; F, 13,11; Encontrado: C, 57,89; H, 7,01; N, 6,39 Cl, 8,18; F, 13,01. I.V. (KBr): 3240, 2940, 2620, 1630, 1440, 1130 cm 1

Exem pio * • X R1 R2 R3 R4 FÓRMULA MOLECULAR PONTO FUSÃO (°C) r -i 201 [“]D (C=l, MeOH) 1 R, S R, S OH H Me Me H C21H29F3N2°2-HC1 178-180 - 2 S S F Η Η H H C19H24F4N2°-HC1· .1/2H20 151-153 -43,3 3 S S F H Me Me H C21H28F4N2°*HC1 156-157 -33,8 4 R,S S F =CH-CH= CH-CH= H C23H24F4N2°'HC1 195-197 - 5 R,S S F =CH-CH= Me C25H28F4N2° 98-100 - 6 R,S S OH H Me Me H C21H29F3N2°2'HC1 175-177 - A actividade farmacológica dos compostos de acordo com este invento é ilustrada por diversos modelos in vitro e in vivo, usando os seguintes procedimentos esperimentais, em que o teste do movimento da cauda do rato ("mousetail flick test") demosntra a existência de actividade analgésica.

TESTES FARMACOLÓGICOS A) Teste das contorções abdominais em ratos induzidas por p-fenilquinona f "p-phenvlquinone-induces abdominal writhincr test in mice") A metodologia utilizada baseia-se naquela que é descrita por Sigmund et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. 95. 95, 729/1957, modificada por Milne e Twomey, Agents and Actions, ío, 31/1980.

Foram usados ratos Charles River machos (Swiss strain), com 23-36 g de peso corporal. Foram fornecidos aos animais água e comida ad libitum, e os animais foram reunidos em grupos aleatórios de 10 elementos antes da experiência. Os compostos a testar foram dissolvidos, quer em água destilada, quer em água destilada com AMS 0,1 M, e administrados por via subcutânea num volume final de 10 ml/kg. Os animais de controlo receberam apenas 10 ml/kg do veículo apropriado. Após um período de pré-tratamento de 20 minutos, os ratos foram injectados intrape-ritonealmente com p-fenilquinona, 2 mg/kg a 37°C num volume final de 10 mg/kg. Em seguida, os ratos foram colocados, em grupos de 3, numa caixa de perspex compartimentada mantida à temperatura ambiente, e observados durante um período de 8 minutos. Durante este período, o número de reacções de contorção abdominal por animal foi registado, consistindo a contorção numa contracção intermitente do abdómen associada a uma extensão da perna traseira. O grau de protecção antinociceptiva conferido pelo composto testado foi determinado como sendo o número médio de reacções de contracção observado no grupo tratado (T) expresso em percentagem do número médio de reacções de contracção no grupo de controlo (C) de acordo com a seguinte fórmula: [1—(T/C)] x 100% = % grau de protecção B) Teste do movimento da cauda do rato ("tail-flick test in mice") A metodologia utilizada baseia-se naquela que foi descrita por D'Amour e Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74/1941.

Foram usados ratos Charles River machos (Swiss Strain), com 23-34 g de peso corporal. Foram fornecidos aos animais água e comida ad libitum. e os animais foram reunidos em grupos aleatórios de 10 elementos antes da experiência. Antes da administração do composto a testar, o tempo de reacção de cada animal foi determinado fazendo incidir um feixe de luz sobre a sua cauda, provocando uma reacção reflexa de retirada, após um certo período de latência; apenas os ratos que apresentavam um período de latência entre 3-8 segundos foram subsequentemente usados na avaliação dos efeitos do medicamento.

Os compostos a testar foram dissolvidos, quer em água destilada, quer em água destilada com AMS 0,1 M, e administrados por via subcutânea num volume final de 10 ml/kg. Os animais de controlo receberam apenas 10 ml/kg do veículo apropriado. Após um período de pré-tratamento de 30 minutos, os ratos foram de novo colocados sob uma fonte de calor e o seu tempo de reacção foi de novo determinado. r 27

O valor da protecção percentual foi determinado como sendo o número de ratos em que o tempo de reacção duplicara em comparação com os valores pré-tratamento, expresso em termos de percentagem do número total de ratos no grupo. )

28

QUADRO II

Exemplo N2 Analgia Duração da acção de movimento da cauda do rato actividade % a MFTQ ED50 Contorção do rato ED50 mg/kg sc Movimento da cauda do rato ED50 mg/kg sc 30' 90' 1 0,088 1,113 82 98 2 0,0009 0,009 75 74 3 0,0016 0,012 85 54 4 0,00075 0,004 76 56 5 0,008 0,045 63 49 6 0,096 0,206 79 74

Os dados sao relativos à base livre.

Lisboa, 19 de Maio de 1992

---- ~ V Π u í.

gente Oficia! da Propriedade Industrial rua victor cordon, 10- A 3» 1200 LISBOA

Claims

\ .* REIVINDICAÇÕES ia - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula (I), ou um seu solvato ou sal,

em que cada um de R2, R3 e R4 representa hidrogénio ou metilo, e/ou R^, R2 e R^ em conjunto formam um grupo =CH-CH=CH-CH=, e X representa hidroxi ou fluoro. 2^ - Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por R1 e R4 representarem hidrogénio, e R2 e R3 repre sentarem metilo. 3^ - composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por 'R^, R2, R3 e R4 representarem hidrogénio. 4â - Composto, caracterizado por ser a l-(4-trifluoro-metilfenil)acetil-2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)metil-4,4-dimetil--piperidina. 2

5s - Composto, caracterizado por ser a (2S)-l-(4-tri-fluorometilfenil) acetil-2-[ (3S) -3-fluoropirrolidin-l-il]metil-pi-peridina.·
62 - Composto, caracterizado por ser a l-(4-trifluoro-metilfenil)acetil-2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-l-il]metil-4,4-dime-til-piperidina.
72 - Composto, caracterizado por ser a (R,S)-1-[(3S)--3-fluoropirrolidin-l-il]metil-2-(4-trifluorometilfenil)acetil--1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina.
82 - Composto, caracterizado por ser a (R,S)-1-[(3S)--3-fluoropirrolidin-l-il]metil-2-(4-trifluorometilfenil)acetil--4,4-dimétil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina.
92 - Composto, caracterizado por ser a (R,S)-l-(4-tri-fluorometilfenil)acetil-2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-l-il]metil--4,4-dimetil-piperidina. 2 - Processo para a preparação de um composto de fórmula (;I) de acordo com qualquer uma das Reivindicações la 9, caracterizado por compreender a reacção de ácido 4-trifluorome-tilfenilacético, ou de um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula I(a)

r2 N H R, (Ia) 3

em que R^, R2, R^, R4 e x s^° ^al colao foram definidos na fórmula (I), e depois, facultativamente, a formação de um sal e/ou solvato do composto de fórmula (I) obtido. lia - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula I (a) I

(Ia) em que R^, R2, R3, R4 e X são tal como foram definidos para a fórmula (T) na Reivindicação 1. .;· 12â - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 9 e um veiculo farmaceuticamente aceitável. > 13 â - Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações l a 9, caracterizado por ser utilizado como substância terapêutica activa. ; 14 â - Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações l a 9, caracterizado por ser utilizado no tratamento de dor, convulsões, tosse, asma, inflamações, pancreatite, arritmias, estados patológicos hiponatrémicos ou isquèmia cerebral. : 152 - utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações l a 9, caracterizada por o referido composto ser empregado na preparação de um medicamento para 0 4 4

tratamento de dor, convulsões, tosse, asma, inflamações, pancreatite, arritmias, estados patológicos hiponatrémicos ou isquemia cerebral. 16â - Método para o tratamento e/ou profilaxia de dor, convulsões, tosse, asma, inflamações, pancreatite, arritmias, estados patológicos hiponatrémicos ou isquemia cerebral em mamíferos, em particular em seres humanos, caracterizado por compreender a administração ao mamífero necessitando de tal tratamento e/ou profilaxia de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 9. Lisboa, 19 de Maio de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.» • 1200 USBOA