JP2007506721A - ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法およびその使用 - Google Patents

ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法およびその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2007506721A
JP2007506721A JP2006527490A JP2006527490A JP2007506721A JP 2007506721 A JP2007506721 A JP 2007506721A JP 2006527490 A JP2006527490 A JP 2006527490A JP 2006527490 A JP2006527490 A JP 2006527490A JP 2007506721 A JP2007506721 A JP 2007506721A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
heterocyclyl
aryl
alkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2006527490A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4896721B2 (ja
JP2007506721A5 (ja
Inventor
ジーピン・リウー
ダニエル・パージェ
クリストファー・ウォールポール
ホワ・ヤン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2007506721A publication Critical patent/JP2007506721A/ja
Publication of JP2007506721A5 publication Critical patent/JP2007506721A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4896721B2 publication Critical patent/JP4896721B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18Halogen atoms or nitro radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38Nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

式(I)
【化1】
Figure 2007506721

(式中、R1、R2、R3およびR4は、明細書に定義された通りである)の化合物またはその医薬上許容しうる塩だけでなく塩、および当該化合物を含んでなる医薬組成物を製造する。これは治療、特に疼痛処置に有用である。

Description

本発明は、治療化合物、この化合物を含んでなる医薬組成物、その製造方法およびその使用に関する。特に、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および/または心臓血管障害の治療に有効な化合物に関する。
疼痛の処置は、長年重要な研究分野であった。アゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニストを含めたカンナビノイド受容体(例えばCB1受容体、CB2受容体)リガンドは、CB1および/またはCB2受容体と相互作用することによって、種々の動物モデルにおいて疼痛を軽減することがよく知られている。一般に、CB1受容体は、主に中枢神経系に位置するのに対して、CB2受容体は、主として末梢に位置し、主として免疫系から誘導される細胞および組織に限定される。
CB1受容体アゴニスト、例えばΔ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−THC)およびアナダミドは、動物の抗侵害受容モデルにおいて有用であるが、それらは、望ましくないCNS副作用、例えば精神に影響を及ぼす副作用、潜在的な濫用、薬物依存および耐性、等を生じる傾向がある。これらの望ましくない副作用は、CNSに位置するCB1受容体が介在することが知られている。しかしながら、末梢部位でまたは限定されたCNS曝露により作用するCB1アゴニストは、全体として非常に改善された生体内プロファイルでヒトまたは動物の疼痛を処理できることを示唆する根拠がある。
従って、新しいCB1受容体リガンド、例えば疼痛の処置または他の関連症状または疾患の治療に有用であり、望ましくないCNS副作用が減少したまたは最小限化されるアゴニストが必要とされている。
本発明は、疼痛および/または他の関連症状または疾患の治療に有用でありうるCB1受容体リガンドを提供する。
本明細書の中で特に明記しない限り、本明細書において使用される命名法は、一般にNomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, FおよびH, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載された例および原則に従い、これは、化学構造の命名におけるその典型的な化学構造の名称および原則について本明細書に参照により組み込まれている。
「CB1/CB2受容体」は、CB1および/またはCB2受容体を意味する。
単独でまたは接頭辞として使用される用語「Cm-n」または「Cm-n基」は、m〜n個の炭素原子を有するいずれかの基のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素」は、炭素原子が14個までの炭素および水素原子のみからなるいずれかの構造のことである。単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」は、炭化水素から1つまたはそれ以上の水素を除去して得られるいずれかの構造のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキル」は、1〜約12個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。特に明記しない限り、「アルキル」は、一般に飽和アルキルおよび不飽和アルキルの両方を含む。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、1〜約12個の炭素原子を含む二価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことであり、これは2つの構造を一緒に結合するのに働く。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも2個から約12個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有し、少なくとも2個から約12個までの炭素原子を含む、一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも3個から約12個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。「シクロアルキル」には、単環式および多環式炭化水素構造の両方が含まれる。多環式炭化水素構造には、縮合されてない環、縮合された環、および架橋された環が含まれる。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも3個から約12個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。「シクロアルケニル」には、単環式および多環式炭化水素構造の両方が含まれる。多環式炭化水素構造には、縮合されてない環、縮合された環、および架橋された環が含まれる。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有し、約7個から約12個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族の特徴(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する1つまたはそれ以上の多不飽和の炭素環を有し、5個から約14までの炭素原子を含む炭化水素基のことであり、その際、基は芳香族環の炭素上に位置する。
単独で、接尾辞としてまたは接頭辞として使用される用語「非芳香族の基」または「非芳香族の」は、芳香族の特徴(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する環を含まない化学基または基のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリーレン」は、芳香族の特徴(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する1つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、5個から約14個までの炭素原子を含む二価の炭化水素基のことであり、これは2つの構造を一緒に結合するのに役立つ。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環」は、環構造の一部として、N、O、PおよびSから独立して選ばれる1つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、環中に少なくとも3個から約20個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことである。複素環は、飽和していてもよいし、または1つまたはそれ以上の二重結合を含む不飽和であってもよく、そして複素環は複数の環を含んでいてもよい。複素環が複数の環を含む場合、環は縮合していてもよいし、または縮合してなくてもよい。縮合環は、一般に少なくとも2つの環がその間で2個の原子を共有する環のことである。複素環は芳香族の特徴を有してもよいし、または芳香族の特徴を有してなくてもよい。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの1つまたはそれ以上の炭素原子が、N、O、PおよびSから選ばれる1つまたはそれ以上のヘテロ原子で置き換えられて形成された基のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素芳香族」は、環構造の部分としてN、O、PおよびSから独立して選ばれる1つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも3個から約20個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことであり、環を含有する構造または分子は、芳香族の特徴(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、そこから1つまたはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、複素環の環炭素から少なくとも1つの水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から2個の水素を除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、これは2つの構造を一緒に結合するのに働く。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリルのことであり、その際、ヘテロシクリルの基は、ヘテロシクリルの芳香族環の炭素上に位置している。ヘテロアリールは、その中に芳香族および非芳香族の両方の環を含むことができる。これらの環は縮合していてもよいし、または一緒に結合していてもよい。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリルのことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリレンのことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリレンのことである。
接頭辞として使用される用語「6員」は、6個の環原子を含む環を有する基のことである。
接頭辞として使用される用語「5員」は、5個の環原子を含む環を有する基のことである。
5員環ヘテロアリールは、1、2または3個の環原子がN、OおよびSから独立して選ばれる、5個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
典型的な5員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルおよび1,3,4−オキサジアゾリルである。
6員環ヘテロアリールは、1、2または3個の環原子がN、OおよびSから独立して選ばれる、6個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
典型的な6員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
接頭辞として使用される用語「置換された」は、1つまたはそれ以上の水素が、1つまたはそれ以上のC1-12炭化水素基、またはN、O、S、F、Cl、Br、IおよびPから選ばれる1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む1つまたはそれ以上の化学基で置き換えられた構造、分子または基のことである。1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む典型的な化学基としては、ヘテロシクリル、−NO2、−OR、−Cl、−Br、−I、−F、−CF3、−C(=O)R、−C(=O)OH、−NH2、−SH、−NHR、−NR2、−SR、−SO3H、−SO2R、−S(=O)R、−CN、−OH、−C(=O)OR、−C(=O)NR2、−NRC(=O)R、オキソ(=O)、イミノ(=NR)、チオ(=S)およびオキシイミノ(=N−OR)が含まれ、ここにおいて、各「R」は、C1-12ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、等のことであってよく、その際、フェニル環上のいずれかの適切な水素は、ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロおよびアミノ基で置き換えられていてもよい。
1つまたはそれ以上の化学基の名称が後に続く第1の構造、分子または基の接尾辞として使用される用語「置換された」は、第1の構造、分子または基の1つまたはそれ以上の水素が1つまたはそれ以上の命名された化学基で置き換えられて得られた第2の構造、分子または基のことである。例えば、「ニトロによって置換されたフェニル」は、ニトロフェニルのことである。
用語「場合により置換された」は、置換された基、構造または分子および置換されてない基の両方のことである。
複素環には、例えば単環式複素環、例えば:アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフランテトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジヒドロピリジン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピンホモピペラジン、1,3−ジオキセパン、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3−トリアゾール、テトラゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−トリアゾール、1,3,4−チアジアゾールおよび1,3,4−オキサジアゾールが含まれる。
さらに、複素環には、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ−ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、2つまたはそれ以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通の複数の結合および両方の環に共通の2個を超える原子が含まれる多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよび7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが含まれる。
ヘテロシクリルには、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば:アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3−ジオキセパニル、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが含まれる。さらに、ヘテロシクリルには芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルおよび1,3,4−オキサジアゾリルが含まれる。
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル(芳香族または非芳香族の両方)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、2つまたはそれ以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通の複数の結合および両方の環に共通の2個を超える原子が含まれる多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋されたヘテロシクリルの例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル;および7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルが含まれる。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」は、一般式−O−Rの基のことであり、ここにおいて、−Rは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリールオキシ」は、一般式−O−Arの基のことであり、ここにおいて、−Arはアリールである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、一般式−O−Ar'の基のことであり、ここにおいて、−Ar'はヘテロアリールである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アミン」または「アミノ」は、一般式−NRR'の基のことであり、ここにおいて、RおよびR'は、水素または炭化水素基から独立して選ばれる。
単独で、接頭辞または接尾辞として使用される「アシル」は、−C(=O)−Rを意味し、ここにおいて、−Rは場合により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノまたはアルコキシである。アシル基には、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシおよびジメチルカルバモイルが含まれる。
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」は、基の1つまたはそれ以上の水素が1つまたはそれ以上のハロゲンで置き換えられたことを意味する。
「RT」またはrtは、室温を意味する。
第2の環基と「縮合した」第1の環基は、第1の環および第2の環が、それらの間の少なくとも2個の原子を共有することを意味する。
「結合」、「結合された」または「結合している」は、特に明記しない限り、共有結合または結合していることを意味する。
第1の基、構造または原子が第2の基、構造または原子に「直接結合された」場合、第1の基、構造または原子の少なくとも1つの原子は、第2の基、構造または原子の少なくとも1つの原子と化学結合を形成する。
「飽和炭素」は、この炭素原子に結合する全ての結合が単結合である構造、分子または基の炭素原子を意味する。換言すれば、この炭素原子に結合する二重または三重結合はなく、そしてこの炭素原子は、一般にsp3原子軌道混成をとる。
「不飽和炭素」は、この炭素原子に結合する少なくとも1つの結合が単結合ではない構造、分子または基の炭素原子を意味する。換言すれば、この炭素原子に結合する少なくとも1つの二重または三重結合があり、そしてこの炭素原子は、一般にspまたはsp2原子軌道混成をとる。
一態様において、本発明の実施態様は、式Iの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体またはそれらの混合物を提供する。
Figure 2007506721
式中、
1は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R56N−C1-6アルキル、R5O−C1-6アルキル、R5C(=O)N(−R6)−C1-6アルキル、R56NS(=O)2−C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(−R6)−C1-6アルキル、R56NC(=O)N(−R7)−C1-6アルキル、R56NS(=O)2N(R7)−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(=O)−C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(=O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R56N−、R5O−、R5C(=O)N(−R6)−、R56NS(=O)2−、R5CS(=O)2N(−R6)−、R56NC(=O)N(−R7)−、R56NS(=O)2N(R7)−、C6-10アリール、C6-10アリール−C(=O)−、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリルおよびC3-6ヘテロシクリル−C(=O)−から選ばれ;ここにおいて、R1の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(=O)−C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(=O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール−C(=O)−、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリルまたはC3-6ヘテロシクリル−C(=O)−は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
2は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R56N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリールおよびC3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいて、R2の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリールまたはC3-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
ここにおいて、R5、R6およびR7は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6
アルキニル、および別の二価のR5、R6またはR7と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ;
3は、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
Figure 2007506721
から選ばれ、これらはC1-6アルキル、ハロゲン、アミノおよびC1-6アルコキシから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており;
8およびR9のそれぞれは、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、ならびにR8およびR9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ、ここにおいて、前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、または二価のC1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;そして
4は、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキルおよびC4-8シクロアルケニル−C1-6アルキルから選ばれる。
本発明の別の実施態様は、
1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C3-6ヘテロシクリルおよびC4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここにおいて、R1の定義に使用される前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-6ヘテロシクリルおよびC4-6シクロアルケニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、R56N−およびフェニルから選ばれ、ここにおいて、R2の定義に使用される前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、R56N−およびフェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
3は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
Figure 2007506721
から選ばれ、これらはC1-6アルキルおよびハロゲンから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており;
8およびR9のそれぞれは、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリルおよびC3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキルから独立して選ばれ、ここにおいて、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、ならびにR8およびR9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基、ここにおいて、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリルおよびC3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、ここにおいて、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキルまたは二価のC1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;そして
4、R5およびR6は、−HおよびC1-3アルキルから独立して選ばれる、式Iの化合物を提供する。
本発明のさらなる実施態様は、
1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキルおよびC4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここにおいて、R1の定義に使用される前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキルおよびC4-6シクロアルケニルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル−C1-4アルキルから選ばれ、ここにおいて、R2の定義に使用される前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル−C1-4アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
3は、C2-5アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
Figure 2007506721
から選ばれ、これらは1つまたはそれ以上のC1-6アルキルで場合により置換されており;ここにおいて、前記C3-6ヘテロシクロアルキルは少なくとも1つの窒素環原子を含有し、そしてC3-6ヘテロシクロアルキルの基は、少なくとも1つの窒素環原子上に位置し、そして
8およびR9のそれぞれは、−H、C1-6アルキル、モルホリニル−C1-3アルキル、ピロリジニル−C1-3アルキルおよびピペリジニル−C1-3アルキルから独立して選ばれ、ここにおいて、前記C1-6アルキル、モルホリニル−C1-3アルキル、ピロリジニル−C1-3
アルキルおよびピペリジニル−C1-3アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;そして
4、R5およびR6は、−HおよびC1-3アルキルから独立して選ばれる、式Iの化合物を提供する。
1は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチル、4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルエチル、テトラヒドロフラニルメチル、1−ピペリジニルエチル、N−メチル−2−ピペリジニルメチルから選ばれ;
2は、t−ブチル、n−ブチル、2−メチル−2−ブチル、イソペンチル、2−メトキシ−2−プロピル、2−ヒドロキシ−プロピル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−メチル−プロピル、1,1−ジメチル−プロピル、1,1−ジメチル−3−ブテン−1−イル、エチルおよび2−プロピルから選ばれ;
3は、C3-5アルキルおよび
Figure 2007506721
から選ばれ、ここにおいて、R4、R8およびR9は、−HおよびC1-3アルキルから選ばれる式Iの化合物を提供する。
本発明の化合物が1つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態またはラセミ混合物で存在し、そしてそれらとして単離することができることが理解される。本発明は、式Iの化合物の、任意の可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性な形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって、または後に記載する方法に基づく不斉合成によって製造することができる。
また、本発明のある種の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのEおよびZ異性体として存在できることがわかる。本発明は、式Iの化合物の任意の幾何異性体を含む。さらに、本発明は、式Iの化合物の互変異性体を包含することが理解される。
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在することができることが理解される。さらに、本発明は、式Iの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することが理解される。
また、式Iの化合物の塩は、本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られた標準的な方法を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学上許容しうるアニオンを提供するための適切な酸、例えばHClまたは酢酸と反応させることによって得ることができる。また、対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩の製造は、水性媒体中で適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを1当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド(例えばエトキシドまたはメトキシド)、または適切に塩基性の有機アミン(例えばコリンまたはメグルミン)で処理し、その後の慣用の精製技術によって可能でありうる。
一実施態様において、上記の式Iの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩に転化することができる。
この度、本発明者らは、本発明の化合物が、医薬、特にモジュレーターまたはリガンド、例えばCB1受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストとして活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、CB1受容体のアゴニストとして活性を示し、そして特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチによって生じる疼痛、片頭痛、内臓痛、等を軽減する治療に有用である。しかしながら、このリストは網羅的なものとして解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、CB1受容体の機能不全がある。または関与する他の疾患状態に有用である。さらにまた、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および心臓血管障害を治療するために使用することができる。
本発明の化合物は、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のための、皮膚移植、臓器移植および同様の外科的な必要性のための、膠原病、種々のアレルギーのための、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として使用するための免疫調節物質として有用である。
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の退行変性または機能不全があるまたはその範例に関与する疾患状態に有用である。これには、診断技術および画像形成用途、例えば陽電子射出断層撮影法(PET)における本発明の化合物の同位元素的に標識化されたバージョンの使用が含まれうる。
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安およびストレス関連の障害、例えば心的外傷後ストレス障害、恐慌性障害、全般性不安障害、社会恐怖および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸の障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心保護、脊髄損傷およびアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物乱用の治療を含めた薬物中毒、および交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター麻酔治療中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる性質の薬剤の組み合わせは、麻酔状態(例えば健忘症、痛覚脱失、筋弛緩および鎮静作用)を維持するために必要な効果のバランスを保つためにしばしば使用される。吸入麻酔剤、催眠剤、不安緩解剤、神経筋遮断薬およびオピオイドは、この組み合わせに含まれる。
また、上記議論された状態のいずれかを治療する医薬を製造するための上記式Iの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内にある。
本発明のさらなる態様は、上記議論した状態のいずれかを患う被験者の治療方法であって、それによって、上記式Iの化合物の有効量をこのような治療を必要とする患者に投与する。
従って、本発明は、治療に使用するための上記定義された式Iの化合物または医薬上許容しうる塩または溶媒和物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における上記定義された式Iの化合物またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物の使用を提供する。
本明細書の文脈において、特に他に明記しない限り、用語「治療」には「予防」が含まれる。用語「治療の」および「治療上の」は、それに応じて解釈すべきである。本発明の文脈における用語「治療」は、さらに、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性もしくは慢性、または再発状態のいずれかを緩和することを包含する。また、この定義には、再発状態を予防するための予防治療および慢性障害の継続治療が包含される。
本発明の化合物は、治療、特にさまざまな疼痛状態の治療に有用であり、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるがこれらに限定されない。
温血動物、例えばヒトの治療の使用において、本発明の化合物は、慣用の医薬組成物の形態で、経口、筋内、皮下、局所的、鼻腔内、腹膜内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内を含めたすべての経路によっておよび関節への注射によって投与することができる。
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内または筋内であることができる。
用量は、投与経路、疾患のひどさ、患者の年齢および体重、ならびに特定の患者に最も適当な個別の処方計画および用量レベルを決定するときに主治医によって通常考慮される他の因子に左右される。
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
固形担体は、1つまたはそれ以上の物質であってもよく、それらは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもでき;また、封入材料であってもよい。
散剤では、担体は、微粉砕された固体であり、それは微粉砕された本発明の化合物、すなわち活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と共に適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズで成形する。
坐剤組成物を製造するには、低融点のロウ、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで溶融した均質な混合物を都合のよい大きさの型中へ注ぎ、そして冷却して凝固させる。
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点のロウ、カカオ脂、等である。
また、組成物なる用語は、カプセル供給担体として封入材料を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で活性成分は担体(他の担体と共にまたはなしで)によって囲まれ、会合している。同様に、カシェ剤が含まれる。
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤中に処方することができる。
経口投与のための水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、所望により、適切な着色剤、着香剤、安定剤および濃厚化剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび医薬製剤の分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
投与方式に応じて、医薬組成物は、本発明の化合物0.05%〜99%w(質量パーセント)、より好ましくは0.10〜50%wを含むことが好ましく、全ての質量パーセントは、全組成物に基づく。
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含めた知られている基準を用いて決定することができ、当業者によって治療されるかまたは予防される疾患の範囲内で判断される。
医薬を製造するための上記定義されたいずれかの式Iの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
また、疼痛の治療の医薬を製造するための式Iのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
さらに、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるが、これらに限定されない種々の疼痛状態を治療する医薬を製造するための式Iのいずれかの化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる態様は、上記状態のいずれかを患う被験者の治療方法であり、それによって上記式Iの化合物の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与する。
さらに、式Iの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と会合して含んでなる医薬組成物が提供される。
特に、治療のため、より詳しくは疼痛の治療のため、式Iの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と会合して含んでなる医薬組成物が提供される。
さらに、上記議論された状態のいずれかに使用するための式Iの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と会合して含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様は、本発明の化合物の製造方法である。
一態様において、本発明の方法は、式II
Figure 2007506721
の化合物を、塩基、例えばアルキルアミンおよび場合によりカップリング剤、例えばHATU、EDCの存在下で、R2COXの化合物と反応させ、続いて酸、例えばAcOHで処理することからなる、式I
Figure 2007506721
の化合物の製造方法であって、
式中、
Xは、Cl、Br、FおよびOHから選ばれ;
1は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R56N−C1-6アルキル、R5O−C1-6アルキル、R5C(=O)N(−R6)−C1-6アルキル、R56NS(=O)2−C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(−R6)−C1-6アルキル、R56NC(=O)N(−R7)−C1-6アルキル、R56NS(=O)2N(R7)−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6−アルキル、C6-10アリール−C(=O)−C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(=O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R56N−、R5O−、R5C(=O)N(−R6)−、R56NS(=O)2−、R5CS(=O)2N(−R6)−、R56NC(=O)N(−R7)−、R56NS(=O)2N(R7)−、C6-10アリール、C6-10アリール−C(=O)−、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリルおよびC3-6ヘテロシクリル−C(=O)−から選ばれ;ここにおいて、R1の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(=O)−C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(=O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール−C(=O)−、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリルまたはC3-6ヘテロシクリル−C(=O)−は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
2は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、
3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R56N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリールおよびC3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいて、R2の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアル
ケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリールまたはC3-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
ここにおいて、R5、R6およびR7は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、および別の二価のR5、R6またはR7と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ;
3は、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
Figure 2007506721
から選ばれ、これらはC1-6アルキル、ハロゲン、アミノおよびC1-6アルコキシから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており;
8およびR9のそれぞれは、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、ならびにR8およびR9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ、ここにおいて、前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、または二価のC1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;そして
4は、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキルおよびC4-8シクロアルケニル−C1-6アルキルから選ばれる、前記製造方法である。
特に、本発明の方法は、
Xは、Cl、Br、FおよびOHから選ばれ;
1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここにおいて、R1の定義に使用される前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルおよびC4-6シクロアルケニルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル−C1-4アルキルから選ばれ、ここにおいて、R2の定義に使用される前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル−C1-4アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
3は、−H、C2-5アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
Figure 2007506721
から選ばれ、これらは1つまたはそれ以上のC1-6アルキルで場合により置換されており;ここにおいて、前記C3-6ヘテロシクロアルキルは少なくとも1つの窒素環原子を含有し、そしてC3-6ヘテロシクロアルキルの基は、少なくとも1つの窒素環原子の上に位置し、そして
8およびR9のそれぞれは、−H、C1-6アルキル、モルホリニル−C1-3アルキル、ピロリジニル−C1-3アルキルおよびピペリジニル−C1-3アルキルから独立して選ばれ、ここにおいて、前記C1-6アルキル、モルホリニル−C1-3アルキル、ピロリジニル−C1-3アルキルおよびピペリジニル−C1-3アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;そして
4、R5およびR6は、−HおよびC1-3アルキルから独立して選ばれる、式Iの化合物の製造方法である。
また、本発明の化合物は、スキーム1に記載された合成経路に従って製造することができる。
Figure 2007506721
生物学的評価
hCB1およびhCB2受容体の結合
Receptor BiologyからのヒトCB1受容体(hCB1)またはBioSignalからのヒトCB2受容体(hCB2)の膜を37℃で解凍し、25−ゲージブラントエンド型ニードルに通して3回通過させ、カンナビノイド結合緩衝液(50mM トリス,2.5mM EDTA,5mM MgCl2および0.5mg/mlBSA 脂肪酸を含まない,pH7.4)中で希釈し、そしてタンパク質の適当な量を含むアリコートを96穴プレート中に分配する。hCB1およびhCB2における本発明の化合物のIC50は、最終容積300μl中、穴当たり20000〜25000dpm(0.17〜0.21nM)で3H−CP55,940を用いて行った10点用量応答曲線から評価した。それぞれ0.2μMのHU210の不存在下および存在下で合計および非特異的結合を測定した。プレートをかき混ぜ、室温で60分間インキューベートし、洗浄緩衝液(50mMトリス,5mM MgCl2,0.5mg BSA pH7.0)3mLを用いてTomtecまたはPackard収穫器を備えたUnifilters GF/B(0.1%ポリエチレンイミン中に予め浸した)に通して濾過した。フィルタを55℃で1時間乾燥させた。MS−20シンチレーション液65μl/穴を加えた後に放射活性(cpm)をTopCount (Packard)でカウントした。
hCB1およびhCB2 GTPγSの結合
Receptor BiologyからのヒトCB1受容体(hCB1)またはヒトCB2受容体膜(BioSignal)の膜を37℃で解凍し、25−ゲージのブラントエンド型ニードルを3回通過させ、GTPγS結合緩衝液(50mM Hepes,20mM NaOH,100mM NaCl,1mM EDTA,5mM MgCl2,pH7.4,0.1%BSA)中に希釈した。本発明の化合物のEC50およびEmaxは、穴当たり適当な量の膜タンパクおよび100000〜130000dpmのGTPg35S(0.11〜0.14nM)の入った300μl中で行った10点用量応答曲線から評価した。刺激された結合の基底および最大を、それぞれ1μM(hCB2)または10μM(hCB1)のWin 55,212-2の不存在下および存在下で測定した。プレート中に分配する前に膜を56.25μM(hCB2)または112.5μM(hCB1)GDPで5分間プレインキューベートした(最終的に15μM(hCB2)または30μM(hCB1)GDP)。プレートをかき混ぜ、室温で60分間インキューベートし、洗浄緩衝液(50mMトリス,5mM MgCl2,50mM NaCl,pH7.0)3mlを用いてTomtecまたはPackard収穫器を備えたUnifilters GF/B(水中に予め浸した)上で濾過した。フィルタを55℃で1時間乾燥させた。MS−20シンチレーション液65μl/穴を加えた後に放射活性(cpm)をTopCount(Packard)でカウントした。アンタゴニスト逆反応研究は、(a)アゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアンタゴニストの存在下で行った、または(b)アンタゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアゴニストの存在下で行ったことを除いて同じ方法で行った。
上記アッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物についての解離定数(Ki)を以下の式を用いて測定した:
Ki=IC50/(1+[rad]/Kd)、
ここにおいて、IC50は、50%の置き換えが観察された本発明の化合物の濃度であり;
[rad]は、その時の標準または参照放射性リガンドの濃度であり;そして
Kdは、特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
上記のアッセイを用いて、本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB1受容体に対するKiは、5〜25nMの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB2受容体に対するKiは、約0.7〜3.5nMの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB1受容体に対するEC50は、約24〜84nMの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトCB1受容体に対するEmaxは、約105〜116%の範囲にあることが測定された。
実施例
本発明を、さらに以下の実施例によってより詳細に説明し、これは方法を記載しており、それによって本発明の化合物を、製造、精製、分析および生物学的に試験することができるが、本発明を制限するものとして解釈されない。
実施例1
N−[2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N,N',N'−トリメチルスルファミド
Figure 2007506721
工程A.N−[2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N,N',N'−トリメチルスルファミド
Figure 2007506721
2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン(40mg,0.133mmol)(製造については、以下の工程B、C、D、EおよびF参照)およびジメチルスルファモイルクロリド(0.020mL,0.173mmol)を触媒量のDMAPを含むジクロロメタン3mL中で、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を20−80%CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、次いで凍結乾燥させて対応するTFA塩として標題化合物を得た。収量:36mg(52%);1H NMR(400MHz,メタノール−D4)δ1.22 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 4.44 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 9.08, 2.05 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.98 Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+407.3;C213442S+1.3TFA+0.3H2Oについての分析計算値:C,50.60;H,6.46;N,10.00.実測値:C,50.64;H,6.47;N,10.15.
工程B.メチル(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)カルバメート
Figure 2007506721
クロロギ酸メチル(13.2mL,170.2mmol)を4−フルオロ−3−ニトロアニリン(24.15g,154.7mmol)およびDIPEA(35mL,201mmol)の冷(0℃)ジクロロメタン(200mL)溶液に滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタン200mLで希釈し、2M HCl、ブラインで洗浄し、そして無水
MgSO4で乾燥させた。溶媒を濃縮し、生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。収量:35.5g(99%);1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δ3.81 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.17 (dd,
J = 6.35, 2.64 Hz, 1H).
工程C.メチル{4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}カルバメート
Figure 2007506721
メチル(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)カルバメート(1.00g,4.67mmol)およびシクロヘキシルメチルアミン(0.730mL,5.60mmol)を、TEA(1.0mL,7.00mmol)を含むEtOH(20mL)中で、75℃で24時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、5%KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上で4:1/ヘキサン:EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量:1.05g(73%);1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δ1.04 (ddd, J = 24.02, 12.11, 2.93 Hz, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 6.44, 5.66 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.46 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.37 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H).
工程D.メチル{3−アミノ−4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル}カルバメート
Figure 2007506721
メチル{4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}カルバメート(1.05g,3.42mmol)を、触媒量の10%Pd/Cを含むEtOAc30mL中に溶解した。溶液を、Parr水素化装置中、H2雰囲気(40psi)下、室温で一夜振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。収量:950mg(99%) MS(ESI)(M+H)+277.9
工程E.メチル[2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルバメート
Figure 2007506721
メチル{3−アミノ−4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル}カルバメート(950mg,3.43mmol)およびDMAP(100mg,0.858mmol)を、ジクロロメタン25mL中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.460mL,3.77mmol)を滴加し、溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物を2つの部分に分け、それらのそれぞれをシールド管中で氷AcOH3mL中に溶解した。溶液を、Personal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器を用いて30分間(3×30分)のインターバルで3回、150℃で加熱した。2つの管の内容物を合わせて溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物を、3:1/ジクロロメタン:ジエチルエーテルを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量:656mg(56%);1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δ1.08 (m, 2H), 1.18 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 5.96, 3.22 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.10 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.76 Hz, 1H).
工程F. 2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン
Figure 2007506721
メチル[2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルバメート(650mg,1.89mmol)を窒素下、0℃でTHF20mL中に溶解した。1M HCl/エーテル(2.65mL,2.65mmol)を滴加し、溶液を0℃で15分間撹拌した。次いで、LiAlH4(360mg,9.45mmol)をゆっくりと加え、溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物は、MeOH(5mL)、水(10mL)を添加することによって0℃で急冷した。溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、生成物をさらに精製することなく工程Aに直接使用した。収量:544mg(96%). 1H NMR(400MHz,クロロホルムD)δ1.08 (s, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 4.06 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 8.69, 2.25 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.59 Hz, 1H).
実施例2
N−[2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N',N'−ジエチル−N−メチルスルファミド
Figure 2007506721
窒素雰囲気下でジクロロメタン1mL中のジエチルアミン(0.103mL,1.00mmol)の溶液およびTEA(0.140mL,1.00mmol)を、ジクロロメタン(1mL)中のSO2Cl2(0.160mL,2.00mmol)の冷(0℃)溶液に順次加えた。次いで、溶液を室温で3時間撹拌した。溶液を5%KHSO4溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を濃縮した。次いで、残留物をジクロロメタン1mL中に溶解し、ジクロロメタン1mL中の2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン(25mg,0.0835mmol)およびDMAP(触媒量)の溶液を滴加した。溶液を室温で24時間撹拌した。生成物を、30〜80%CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥させて対応するTFA塩として標題化合物を得た。収量:15mg(33%);1H NMR(400MHz,メタノール−D4)δ1.13 (t, J = 7.13 Hz, 6H), 1.24 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 4.46 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.98, 2.15 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.98 Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+435.2;C233842S+1.2TFA+0.8H2Oについての分析計算値:C,52.07;H,7.02;N,9.56.実測値:C,52.00;H,7.01;N,9.55.
実施例3
N'−[1−(シクロヘキシルメチル)−2−(1,1−ジメチルプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N,N−ジメチル−スルファミド
Figure 2007506721
工程A.N'−[1−(シクロヘキシルメチル)−2−(1,1−ジメチルプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N,N−ジメチル−スルファミド
Figure 2007506721
DMAP(80.1mg,0.65mmol)を、0℃でアセトニトリル(10mL)中の1−(シクロヘキシルメチル)−2−(1,1−ジメチルプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン(69.5mg,0.18mmol)(製造については、以下の工程B、C、D、EおよびF参照)の溶液に加え、続いてジメチルスルファモイルクロリド(22μL,28.7mg,0.20mmol)を添加した。生成した混合物を還流で20時間加熱してからMeOH(2mL)で急冷した。溶媒を蒸発させた後、残留物をEtOAc(100mL)中に溶解し、NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過して蒸発させた後、残留物を、MPLC(シリカゲル上で溶離液としてヘキサン/EtOAc1:1)によって精製し、白色固形物(56.2mg,76%)として標題化合物を得、これをTFA塩として白色固形物に転化した。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ0.84 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.24 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.71 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.01 (q, J=7.55 Hz, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 4.44 (d, J=7.81 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.98 Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+:407.3;C213442S+1.0TFA+0.2H2Oについての分析計算値:C,52.70;H,6.81;N,10.69.実測値:C,52.70;H,6.66;N,10.45.
工程B.N−(4フルオロ−3−ニトロフェニル)アセトアミド
Figure 2007506721
4−フルオロ−3−ニトロ−アニリン(45.0g,288.2mmol)を、室温で少しずつ無水酢酸(150mL)に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。白色固形物を集めて真空下で乾燥させ、標題化合物(42.0g,70%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.23 (s, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.50 (s ブロード, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.23 (dd, J=6.44, 2.73 Hz, 1H).
工程C.N−{4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}アセトアミド
Figure 2007506721
室温でシクロヘキシルメチルアミン(2.86mL,2.49g,22.0mmol)をEtOH(50mL)中のN−(4フルオロ−3−ニトロフェニル)アセトアミド(3.96g,20.0mmol)および炭酸ナトリウム(4.66g,44mmol)の混合物に加えた。反応混合物を60℃で48時間加熱し、H2O(800mL)で希釈した。橙色固形物が沈殿し、そしてこれを集めて所望の生成物(6.60g,100%)を得た。MS(ESI)(M+H)+:292.32
工程D.
N−{3−アミノ−4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル}アセトアミド
Figure 2007506721
上記の粗生成物N−{4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}アセトアミド(6.60g)をParr振盪機中、20〜30psiのH2で、室温で4.5時間、10%Pd/C(0.5g)の触媒作用により酢酸エチル(300mL)中で水素化した。セライトに通して濾過し、濃縮した後、紫色の固形物5.08g(97%)を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.00 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.91 (d, J=6.64 Hz, 2H), 3.37 (s ブロード, 3H), 6.56 (d, J=8.40 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.30, 2.25 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.34 Hz, 1H).MS(ESI)(M+H)+:262.31
工程E.N−[1−(シクロヘキシルメチル)−2−(1,1−ジメチルプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アセトアミド
Figure 2007506721
DMAP(0.65g,5.3mmol)を、−10℃でジクロロメタン(40mL)中のN−{3−アミノ−4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル}アセトアミド(2.09g,8.0mmol)の懸濁液に加え、続いて2,2−ジメチルブチリルクロリド(1.51g,11.2mmol)を添加した。生成した混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、褐色の固形物4.14gを得、これは所望のカップリング生成物Aと一致していた。MS(ESI)(M+H)+=360.07
上記の粗生成物A308.1mgをテフロンのふた付き試験管中の1,2−ジクロロエタン(5mL)中に溶解した。容器を170℃で3時間マイクロ波に照射した。溶媒を蒸発させて、残留物をEtOAc(100mL)中に溶解し、2N NaOH水溶液(10mL)、飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過して蒸発させた後、残留物をMPLC(シリカゲル上で溶離液としてヘキサン/EtOAc1:1)によって精製した。標題化合物を薄い黄色固形物(111.0mg,55%)として得、これをTFA塩として白色固形物に転化した。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ0.84 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.25 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.70 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.01 (q, J=7.42 Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 4.44 (d, J=7.81 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.18 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.76 Hz, 1H).MS(ESI)(M+H)+:342.05
工程F.1−(シクロヘキシルメチル)−2−(1,1−ジメチルプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン
Figure 2007506721
N−[1−(シクロヘキシルメチル)−2−(1,1−ジメチルプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アセトアミド(110.0mg,0.32mmol)をテフロンのふた付き試験管中のEtOH(3mL)および2N HCl(2mL)中に溶解した。容器を、120℃で45分間マイクロ波に照射し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を灰白色の固形物(117.8mg,100%)として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ0.87 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.27 (m, 5H), 1.66 (m, 3H), 1.71 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.05 (q, J=7.42 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 4.53 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=8.79, 1.56 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.79 Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+:300.05
実施例4
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルブタン−1−スルホンアミド
Figure 2007506721
工程A:N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルブタン−1−スルホンアミド
Figure 2007506721
2−tert−ブチル−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン(製造については、以下の工程B、C、D、EおよびF参照)(38mg,0.126mmol)および1−ブタンスルホニルクロリド(0.025mL,0.189mmol)を、触媒量のDMAPを含むDCM3mL中、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、10〜60%CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥させて対応するTFA塩として標題化合物を得た。収量:39mg(58%).1H NMR(400MHz,メタノール−D4):δ0.88-0.94 (m, J=7.42, 7.42 Hz, 3H), 1.43 (dq, J=15.06, 7.41 Hz, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H,) 1.59-1.66 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 1.71-1.77 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.35 (dt, J=11.52, 2.73 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.71 Hz, 1H), 4.54 (d, J=7.42 Hz, 2H), 7.69 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.98 Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+422.2;C223533S+1.3TFA+1.2H2Oについての分析計算値:C,49.96;H,6.60;N,7.10.実測値:C,49.98;H,6.67;N,6.83.
工程B:メチル(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)カルバメート
Figure 2007506721
クロロギ酸メチル(13.2mL,170.2mmol)を4−フルオロ−3−ニトロアニリン(24.15g,154.7mmol)およびDIPEA(35mL,201mmol)の冷(0℃)ジクロロメタン(200mL)溶液に滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタン200mLで希釈し、2MHCl、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を濃縮し、生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。収量:35.5g(99%). 1H NMR(400MHz,クロロホルム−D):δ3.81 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 6.35, 2.64 Hz, 1H).
工程C:メチル{3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}カルバメート
Figure 2007506721
メチル(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)カルバメート(2.0g,9.32mmol)および4−アミノメチルテトラヒドロピラン(1.28g,11.2mmol)を、TEA(2.0mL,14.0mmol)を含むEtOH50mL中、75℃で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、水性5%KHSO4、飽和水性NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として1:1/ヘキサン:EtOAcを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量:2.53g(88%).1H NMR(400MHz,クロロホルム−D):δ1.42 (ddd, J=25.24, 12.06, 4.49 Hz, 2H), 1.73 (d, J=1.76 Hz, 1H), 1.76 (d, J=1.95 Hz, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H), 3.22 (dd, J=6.74, 5.57 Hz, 2H), 3.42 (td, J=11.86, 2.05 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.01 (d, J=4.30 Hz, 1H), 4.04 (d, J=3.51 Hz, 1H), 6.48 (br.s, 1H), 6.85 (d, J=9.37 Hz, 1H), 7.65 (br.s, 1H), 8.03-8.09 (m, 2H).
工程D:メチル{3−アミノ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}カルバメート
Figure 2007506721
メチル{3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}カルバメート(2.53g,8.18mmol)を、触媒量の10%Pd/Cを含むEtOAc50mL中に溶解した。溶液を、Parr水素化装置を用いてH2雰囲気(40psi)下、室温で一夜振盪した。溶液を、セライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させた。収量:2.29g(99%).1H NMR(400MHz,クロロホルム−D):δ1.40 (ddd, J=25.09, 12.01, 4.49 Hz, 2H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.74-1.77 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.99 (d, J=6.64 Hz, 2H), 3.34 (br.s, 2H), 3.41 (dt, J=11.81, 2.15 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.99 (d, J=3.51 Hz, 1H), 4.02 (d, J=3.51 Hz, 1H), 6.38 (br.s, 1H), 6.55-6.60 (m, 1H), 6.62-6.68 (m, 1H), 6.95 (br.s, 1H).
工程E:メチル[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルバメート
Figure 2007506721
メチル{3−アミノ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}カルバメート(2.29g,8.20mmol)およびDMAP(0.20g,1.64mmol)を、DCM75mL中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(1.10mL,9.02mmol)を滴加し、溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を水性NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。残留物をAcOH25mL中に溶解し、Personal Chemistryマイクロ波装置を用いて125℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、水性NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として4:3/ヘキサン:アセトンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量:1.81g(64%). 1H NMR(400MHz,クロロホルム−D):δ1.48-1.54 (m, 4H) 1.56 (s, 9H) 2.23-2.35 (m, 1H) 3.27-3.35 (m, 2H) 3.78 (s, 3H) 3.96 (t, J=2.93 Hz, 1H) 3.99 (t, J=3.03 Hz, 1H) 4.18 (d, J=7.42 Hz, 2H) 6.63 (br.s, 1H) 7.24-7.28 (m, 1H) 7.41 (br.s, 1H) 7.61 (d, J=1.95 Hz, 1H).
工程F:2−tert−ブチル−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン
Figure 2007506721
メチル[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルバメート(1.80g,5.21mmol)を、0℃でTHF75mL中に溶解した。1M HCl/エーテル(7.3mL,7.29mmol)を滴加し、溶液を0℃で15分間撹拌した。LiAlH4(988mg,26.1mmol)をゆっくりと加え、溶液を室温で一夜撹拌した。MeOH(5mL)、続いて水(10mL)を添加することによって反応物を0℃で急冷し、溶液を室温で30分間撹拌した。無水Na2SO4(10g)を加え、溶液を室温でさらに30分間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、水性NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。収量:1.54g(98%). 1H NMR(400MHz,クロロホルム−D):δ1.49-1.53 (m, 4H), 1.53-1.57 (m, 9H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.26-3.35 (m, 2H), 3.95 (t, J=3.03 Hz, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.13 (d, J=7.42 Hz, 2H), 6.61 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.59 Hz, 1H).
実施例5:N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−2−ピロリジン−1−イルエタンスルホンアミド
Figure 2007506721
2−tert−ブチル−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン(30mg,0.0996mmol)を、ピリジン(0.012mL,0.149mmol)を含むDCE2mL中に溶解した。2−クロロ−1−エタンスルホニルクロリド(0.012mL,0.129mmol)を加え、溶液を室温で3時間撹拌した。ピロリジン(0.080mL,0.996mmol)を加え、溶液を室温で3時間撹拌した。溶液を飽和水性NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。生成物を、10〜50%CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥させて対応するTFA塩として標題化合物を得た。収量:44mg(77%). 1H NMR(400MHz,メタノール−D4):δ1.50-1.56 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.32-2.43 (m, 1H), 3.06-3.21 (m, 2H), 3.35 (td, J=11.67, 2.25 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.63-3.77 (m, 6H), 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.12 Hz, 1H), 4.53 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.98 Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+463.1
実施例6:
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−2−モルホリン−4−イルエタンスルホンアミド
Figure 2007506721
DCE3mL中の2−tert−ブチル−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン(36mg,0.119mmol)、2−クロロ−1−エタンスルホニルクロリド(0.015mL,0.143mmol)、ピリジン(0.015mL,0.179mmol)およびモルホリン(0.050mL,0.595mmol)を用いて実施例5と同じ方法に従った。生成物を10〜50%CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥させて対応するTFA塩として標題化合物を得た。収量:42mg(50%).1H NMR(400MHz,メタノール−D4):δ1.51-1.57 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.89 (br.s, 2H), 3.93 (d, J=3.51 Hz, 1H), 3.96 (d, J=2.34 Hz, 1H), 4.55 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.70 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.98 Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+479.0;C243844S+2.5TFA+1.0H2Oについての分析計算値:C,44.56;H,5.48;N,7.17.実測値:C,44.53;H,5.38;N,7.26.
実施例7
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−2−ピペリジン−1−イルエタンスルホンアミド
Figure 2007506721
DCE5mL中の2−tert−ブチル−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン(130mg,0.431mmol)、2−クロロ−1−エタンスルホニルクロリド(0.054mL,0.517mmol)、ピリジン(0.052mL,0.647mmol)およびピペリジン(0.213mL,2.16mmol)を用いて実施例5と同じ方法に従った。生成物を、10〜50%CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥させて対応するTFA塩として標題化合物を得た。収量:52mg(20%). 1H NMR(400MHz,メタノール−D4):δ1.52-1.58 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.70 (s, 9H), 1.73-1.84 (m, 3H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.98 (t, J=11.72 Hz, 2H) 3.35 (td, J=11.57, 2.44 Hz, 2H) 3.45 (s, 3H) 3.50-3.53 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1H), 3.96 (d, J=2.15 Hz, 1H), 4.56 (d, J=7.42 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.98 Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+477.0;C254043S+3.4TFA+0.9H2Oについての分析計算値:C,43.38;H,5.17;N,6.36. 実測値:C,43.41;H,5.14;N,6.36.
実施例8
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−メトキシ−N−メチルエタンスルホンアミド
Figure 2007506721
DCE3mL中の2−tert−ブチル−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン(60mg,0.199mmol)、2−クロロ−1−エタンスルホニルクロリド(0.024mL,0.299mmol)、ピリジン(0.024mL,0.299mmol)および2MNaOMe/MeOH(0.5mL)を用いて実施例5と同じ方法に従った。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和水性NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。生成物を、10〜50%CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥させて対応するTFA塩として標題化合物を得た。収量:20mg(20%). 1H NMR(400MHz,メタノール−D4):δ1.52-1.57 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 2.35-2.41 (m, 1H), 3.32-3.35 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.75 (t, J=5.57 Hz, 2H), 3.93 (d, J=3.51 Hz, 1H), 3.95 (d, J=3.71 Hz, 1H), 4.52 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.18 Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+424.0;C213334S+1.2TFA+0.9H2Oについての分析計算値:C,48.74;H,6.29;N,7.29.実測値:C,48.69;H,6.19;N,7.50.
実施例9
生成物A:N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−メチルエタンスルホンアミド
生成物B:2−(2−アミノエトキシ)−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルエタンスルホンアミド
Figure 2007506721
DCE3mL中の2−tert−ブチル−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン(33mg,0.109mmol)、2−クロロ−1−エタンスルホニルクロリド(0.014mL,0.131mmol)、ピリジン(0.013mL,0.164mmol)およびエタノールアミン(0.066mL,1.09mmol)を用いて実施例5と同じ方法に従った。生成物を、10〜50%CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥させて対応するTFA塩として標題化合物を得た。収量:生成物A:37mg(60%);生成物B:14mg(23%).生成物A:1H NMR(400MHz,メタノール−D4):δ1.51-1.57 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.35 (td, J=11.57, 2.44 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1H), 3.96 (d, J=2.73 Hz, 1H), 4.54 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.68 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.79 Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+453.0;C223644S+2.6TFA+1.5H2Oについての分析計算値:C,42.10;H,5.40;N,7.22.実測値:C,42.02;H,5.25;N,7.41.生成物B:1H NMR(400MHz,メタノール−D4):δ1.50-1.56 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 2.33-2.41 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.18 (t, J=5.66 Hz, 2H), 3.31-3.40 (m, 4H), 3.62 (t, J=5.57 Hz, 2H), 3.90-3.97 (m, 4H), 4.47 (d, J=7.62 Hz, 2H), 6.90 (d, J=2.34 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=9.37, 2.34 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.37 Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+453.0;C223644S+1.5TFAについての分析計算値:C,48.15;H,6.06;N,8.97. 実測値:C,48.34;H,6.22;N,8.57.
実施例10
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルエチレンスルホンアミド
Figure 2007506721
DCE3mL中の2−tert−ブチル−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン(49mg,0.163mmol)、2−クロロ−1−エタンスルホニルクロリド(0.022mL,0.212mmol)、ピリジン(0.020mL,0.245mmol)および2Mアンモニア/EtOH(0.5mL)を用いて実施例5と同じ方法に従った。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和水性NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。生成物を10〜60%CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して対応するTFA塩として標題化合物を得た。収量:34mg(41%).1H NMR(400MHz,メタノール−D4):δ1.52-1.58 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 2.34-2.43 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1H), 3.95 (d, J=3.52 Hz, 1H), 4.55 (d, J=7.42 Hz, 2H), 6.10 (d, J=8.79 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.15 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=16.50, 10.06 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.98 Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+392.0;C202933S+1.3TFA+0.3H2Oについての分析計算値:C,49.79;H,5.71;N,7.71.実測値:C,49.81;H,5.77;N,7.74.
実施例11
N−{2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−メチルブタン−1−スルホンアミド
Figure 2007506721
工程A:
N−{2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−メチルブタン−1−スルホンアミド
Figure 2007506721
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン(製造については、以下の工程B、C、D、E、FおよびG参照)(46mg,0.137mmol)および1−ブタンスルホニルクロリド(0.063mL,0.411mmol)を、触媒量のDMAPを含むDCM3mL中、室温で6時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を10〜75%CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥させて対応するTFA塩として標題化合物を得た。収量:48mg(62%)。1H NMR(400MHz,メタノール−D4):δ0.92 (t, J=7.32 Hz, 3H), 1.43 (td, J=14.94, 7.42 Hz, 2H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 1.70-1.76 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.56 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.69 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.18 Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+456
工程B:
tert−ブチル[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]カルバメート
Figure 2007506721
4N Boc−アミノメチルシクロヘキサノン(1.00g,4.4mmol)を、0℃でDCM30mL中に溶解した。DAST(1.45mL,11.0mmol)を滴加し、溶液を室温で一夜撹拌した。溶液を、水性5%KHSO4溶液、飽和水性NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として3:1/ヘキサン:EtOAcを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量:508mg(46%).1H NMR(400MHz,クロロホルム−D):δ1.19-1.36 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.51-1.56 (m, 1H), 1.59-1.75 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 2H), 3.03 (t, J=6.54 Hz, 2H), 4.62 (br.s, 1H).
工程C:[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミン塩酸塩
Figure 2007506721
tert−ブチル[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]カルバメート(505mg,2.03mmol)を1M HCl/AcOH5mL中、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄し、濾過して乾燥させた。収量:330mg(88%).1H NMR(400MHz,メタノール−D4):δ1.28-1.40 (m, 2H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.84 (d, J=3.12 Hz, 2H), 1.86-1.89 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.85 (d, J=7.03 Hz, 2H).
工程D:メチル(4−{[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)カルバメート
Figure 2007506721
EtOH10mL中の[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミン塩酸塩(210mg,1.12mmol)、メチル(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)カルバメート(200mg,0.934mmol)およびTEA(0.390mL,2.80mmol)を用いて実施例4の工程Cと同じ方法に従った。粗生成物を、溶離液として5%エーテル/DCMを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量:200mg(62%).1H NMR(400MHz,クロロホルムD):δ1.34-1.47 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 2H), 3.23 (dd, J=6.64, 5.66 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.48 (br.s, 1H), 6.83 (d, J=9.18 Hz, 1H), 7.66 (br.s, 1H), 8.05 (br.s, 1H), 8.07 (d, J=2.54 Hz, 1H).
工程E:メチル(3−アミノ−4−{[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルバメート
Figure 2007506721
EtOAc20mL中のメチル(4−{[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)カルバメート(200mg,0.583mmol)および触媒量の10%Pd/Cを用いて実施例4の工程Dと同じ方法に従った。収量:185mg(99%).MS(ESI)(M+H)+314.29.
工程F:メチル{2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルバメート
Figure 2007506721
メチル(3−アミノ−4−{[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルバメート(185mg,0.590mmol)およびDMAP(15mg,0.118mmol)をDCM10mL中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.080mL,0.649mmol)を滴加し、溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を、水性NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を濃縮した。残留物をDCE4mL中に溶解し、P25(触媒量)を加え、Personal Chemistryマイクロ波装置を用いて溶液を125℃で1時間加熱した。溶液を水性NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物を、50〜75%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量:122mg(54%);1H NMR(400MHz,クロロホルム−D):δ1.43-1.52 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.19 (d, J=7.42 Hz, 2H), 6.63 (br.s, 1H), 7.23 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 7.62 (d, J=1.76 Hz, 1H).
工程G:2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−N−メチル1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン
Figure 2007506721
メチル{2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルバメート(115mg,0.303mmol)を0℃でTHF10mL中に溶解した。1M HCl/エーテル(0.425mL,0.424mmol)を加え、溶液を0℃で15分間撹拌した。LiAlH4(57mg,1.52mmol)をゆっくりと加え、溶液を室温で一夜撹拌した。MeOH(1mL)および水(2mL)を添加することによって反応物を0℃で急冷した。無水Na2SO4(5.0g)を加え、溶液を室温で30分間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和水性NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。収量:95mg(93%).1H NMR(400MHz,クロロホルム−D):δ1.41-1.51 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 3H), 2.07-2.17 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.15 (d, J=7.42 Hz, 2H), 6.61 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1H), 7.01 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.59 Hz, 1H).
実施例12
N−{2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−メチル−2−ピペリジン−1−イルエタンスルホンアミド
Figure 2007506721
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン(45mg,0.134mmol)およびピリジン(0.022mL,0.268mmol)をDCE3mL中に溶解した。2−クロロ−1−エタンスルホニルクロリド(0.021mL,0.201mmol)を加え、溶液を室温で2時間撹拌した。ピペリジン(0.066mL,0.670mmol)を加え、溶液を75℃で2時間撹拌した。溶液を、飽和水性NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。生成物を、10〜50%CH3CN/H2Oを用いて逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥させて対応するTFA塩として標題化合物を得た。収量:40mg(48%).1H NMR(400MHz,メタノール−D4):δ1.53-1.63 (m, 3H), 1.68 (s, 9H), 1.71-1.77 (m, 4H), 1.77-1.85 (m, 3H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.94-3.04 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.51-3.59 (m, 4H), 3.67-3.73 (m, 2H), 4.55 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.68 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.98 Hz, 1H);MS(ESI)(M+H)+511.0;C254042SF2+2.7TFA+1.0H2Oについての分析計算値:C,45.08;H,5.39;N,6.70.実測値:C,45.01;H,5.32;N,7.00.

Claims (12)

  1. 式I
    Figure 2007506721
    の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
    式中、
    1は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R56N−C1-6アルキル、R5O−C1-6アルキル、R5C(=O)N(−R6)−C1-6アルキル、R56NS(=O)2−C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(−R6)−C1-6アルキル、R56NC(=O)N(−R7)−C1-6アルキル、R56NS(=O)2N(R7)−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(=O)−C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(=O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R56N−、R5O−、R5C(=O)N(−R6)−、R56NS(=O)2−、R5CS(=O)2N(−R6)−、R56NC(=O)N(−R7)−、R56NS(=O)2N(R7)−、C6-10アリール、C6-10アリール−C(=O)−、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリルおよびC3-6ヘテロシクリル−C(=O)−から選ばれ;ここで、R1の定義に使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(=O)−C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(=O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール−C(=O)−、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリルまたはC3-6ヘテロシクリル−C(=O)−は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
    2は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R56N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリールおよびC3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、R2の定義に使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリールまたはC3-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
    ここで、R5、R6およびR7は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、および別の二価のR5、R6またはR7と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ;
    3は、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
    Figure 2007506721
    から選ばれ、これらはC1-6アルキル、ハロゲン、アミノおよびC1-6アルコキシから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており;
    8およびR9のそれぞれは、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、ならびにR8およびR9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ、ここで、該C1-10アルキル、C2-10
    アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、または二価のC1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;そして
    4は、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキルおよびC4-8シクロアルケニル−C1-6アルキルから選ばれる。
  2. 1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-10ヘテロシクリル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクリルおよびC4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここで、R1の定義に使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-10ヘテロシクリル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクリルおよびC4-6シクロアルケニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
    2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、R56N−およびフェニルから選ばれ、ここで、R2の定義に使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、R56N−およびフェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
    3は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
    Figure 2007506721
    から選ばれ、これらはC1-6アルキルおよびハロゲンから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており;
    8およびR9のそれぞれは、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリルおよびC3-6ヘテロ
    シクリル−C1-6アルキルならびにR8およびR9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキルまたは二価のC1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;そして
    4、R5およびR6は、−HおよびC1-3アルキルから独立して選ばれる、
    請求項1に記載の化合物。
  3. 1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキル、およびC4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここで、R1の定義に使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキルおよびC4-6シクロアルケニルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
    2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル−C1-4アルキルから選ばれ、ここで、R2の定義に使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルキル−C1-4アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
    3は、C2-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、および
    Figure 2007506721
    から選ばれ、これらは1つまたはそれ以上のC1-6アルキルで場合により置換されており;ここで、該C3-6ヘテロシクロアルキルは少なくとも1つの窒素環原子を含有し、そしてC3-6ヘテロシクロアルキルの基は、少なくとも1つの窒素環原子の上に位置し、そしてR8およびR9のそれぞれは、−H、C1-6アルキル、モルホリニル−C1-3アルキル、ピロリジニル−C1-3アルキルおよびピペリジニル−C1-3アルキルから独立して選ばれ、ここで、該C1-6アルキル、モルホリニル−C1-3アルキル、ピロリジニル−C1-3アルキルおよびピペリジニル−C1-3アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;そして
    4、R5およびR6は、−HおよびC1-3アルキルから独立して選ばれる、
    請求項1に記載の化合物。
  4. 1は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、4,4−ジフルオロシクロヘキサンメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、1−ピペリジニルエチル、N−メチル−2−ピペリジニル−メチルおよびベンジルから選ばれ;
    2は、t−ブチル、n−ブチル、2−メチル−2−ブチル、イソペンチル、2−メトキシ−2−プロピル、2−ヒドロキシ−プロピル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−シクロプロピル−エチル、1−メチル−プロピル、1,1−ジメチル−プロピル、1,1−ジメチル−3−ブテン−1−イル、エチルおよび2−プロピルから選ばれ;
    3は、C2-5アルキルおよびR89N−であり、ここで、R8およびR9は、−HおよびC1-3アルキルから独立して選ばれる、
    請求項1に記載の化合物。
  5. N−[2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N,N',N'−トリメチルスルファミド;
    N−[2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N',N'−ジエチル−N−メチルスルファミド;
    N'−[1−(シクロヘキシルメチル)−2−(1,1−ジメチルプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N,N−ジメチル−スルファミド;
    N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルブタン−1−スルホンアミド;
    N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−2−ピロリジン−1−イルエタンスルホンアミド;
    N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−2−モルホリン−4−イルエタンスルホンアミド;
    N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−2−ピペリジン−1−イルエタンスルホンアミド;
    N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−メトキシ−N−メチルエタンスルホンアミド;
    N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−メチルエタンスルホンアミド;
    2−(2−アミノエトキシ)−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルエタンスルホンアミド;
    N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルエチレンスルホンアミド;
    N−{2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−メチルブタン−1−スルホンアミド;
    N−{2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−メチル−2−ピペリジン−1−イルエタンスルホンアミド;
    から選ばれる化合物およびそれらの医薬上許容しうる塩。
  6. 医薬として使用するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. 疼痛治療のための医薬の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  8. 不安障害を治療するための医薬の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  9. 癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害および心臓血管障害を治療する医薬の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  10. 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
  11. 疼痛の治療を必要とする温血動物に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の治療上有効量を投与することからなる、温血動物における疼痛の治療方法。
  12. 式II
    Figure 2007506721
    の化合物を、塩基および場合によりカップリング剤の存在下で、R2C(=O)Xの化合物と反応させ、続いて酸で処理することからなる、式I
    Figure 2007506721
    の化合物の製造方法。
    式中、
    Xは、Cl、Br、FおよびOHから選ばれ;
    1は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R56N−C1-6アルキル、R5O−C1-6アルキル、R5C(=O)N(−R6)−C1-6アルキル、R56NS(=O)2−C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(−R6)−C1-6アルキル、R56NC(=O)N(−R7)−C1-6アルキル、R56NS(=O)2N(R7)−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6−アルキル、C6-10アリール−C(=O)−C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(=O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R56N−、R5O−、R5C(=O)N(−R6)−、R56NS(=O)2−、R5CS(=O)2N(−R6)−、R56NC(=O)N(−R7)−、R56NS(=O)2N(R7)−、C6-10アリール、C6-10アリール−C(=O)−、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリルおよびC3-6ヘテロシクリル−C(=O)−から選ばれ;ここで、R1の定義に使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(=O)−C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(=O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール−C(=O)−、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリルまたはC3-6ヘテロシクリル−C(=O)−は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
    2は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R56N−、C3
    -5ヘテロアリール、C6-10アリールおよびC3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、R2の定義に使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリールまたはC3-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
    ここで、R5、R6およびR7は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、および別の二価のR5、R6またはR7と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ;
    3は、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
    Figure 2007506721
    から選ばれ、これらはC1-6アルキル、ハロゲン、アミノおよびC1-6アルコキシから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており;
    8およびR9のそれぞれは、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、ならびにR8およびR9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ、ここで、該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、または二価のC1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−NR56から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;そして
    4は、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキルおよびC4-8シクロアルケニル−C1-6アルキルから選ばれる。
JP2006527490A 2003-09-26 2004-09-24 ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法およびその使用 Expired - Lifetime JP4896721B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0302573-1 2003-09-26
SE0302573A SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
PCT/GB2004/004124 WO2005030732A1 (en) 2003-09-26 2004-09-24 Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2007506721A true JP2007506721A (ja) 2007-03-22
JP2007506721A5 JP2007506721A5 (ja) 2007-11-08
JP4896721B2 JP4896721B2 (ja) 2012-03-14

Family

ID=29246982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006527490A Expired - Lifetime JP4896721B2 (ja) 2003-09-26 2004-09-24 ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法およびその使用

Country Status (34)

Country Link
US (1) US8633235B2 (ja)
EP (1) EP1670769B1 (ja)
JP (1) JP4896721B2 (ja)
KR (1) KR101170184B1 (ja)
CN (2) CN1886379A (ja)
AR (1) AR045819A1 (ja)
AT (1) ATE430135T1 (ja)
AU (1) AU2004276062B2 (ja)
BR (1) BRPI0414780B8 (ja)
CA (1) CA2539738C (ja)
CO (1) CO5680443A2 (ja)
CY (1) CY1110332T1 (ja)
DE (1) DE602004020907D1 (ja)
DK (1) DK1670769T3 (ja)
ES (1) ES2324669T3 (ja)
HK (1) HK1089436A1 (ja)
HR (1) HRP20090388T1 (ja)
IL (1) IL174215A0 (ja)
IS (1) IS8422A (ja)
MX (1) MXPA06003197A (ja)
MY (1) MY140630A (ja)
NO (1) NO20061839L (ja)
NZ (1) NZ545736A (ja)
PL (1) PL1670769T3 (ja)
PT (1) PT1670769E (ja)
RU (1) RU2346938C2 (ja)
SA (1) SA04250310B1 (ja)
SE (1) SE0302573D0 (ja)
SI (1) SI1670769T1 (ja)
TW (1) TW200521117A (ja)
UA (1) UA86776C2 (ja)
UY (1) UY28536A1 (ja)
WO (1) WO2005030732A1 (ja)
ZA (3) ZA200602446B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008514593A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用i
JP2009502912A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ジェミナル((ジフルオロシクロアルキル)メチル)アミンの製造方法
KR20150027207A (ko) * 2012-06-13 2015-03-11 사이텍 테크놀러지 코포레이션 치환된 크로만 화합물을 함유하는 안정제 조성물 및 이용 방법

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4667867B2 (ja) 2002-08-02 2011-04-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換フロ[2,3−b]ピリジン誘導体
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
KR101269869B1 (ko) 2004-09-24 2013-06-07 네오메드 인스티튜트 벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도
AU2005287426A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof III
CN101052639B (zh) * 2004-09-24 2010-10-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯并咪唑衍生物、含有它们的组合物、其制备方法和其用途
ATE417830T1 (de) 2004-11-02 2009-01-15 Pfizer Sulfonylbenzimidazolderivate
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US20080139846A1 (en) * 2006-09-01 2008-06-12 Astrazeneca Ab New Process 298
US8236841B2 (en) * 2006-09-13 2012-08-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Fused heterocycle derivative
US20110086853A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 William Brown Therapeutic Compounds
RU2454234C1 (ru) * 2011-03-16 2012-06-27 Константин Михайлович Аверин Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - иммуностимулирующие средства и фармацевтические композиции на их основе
US9428460B2 (en) 2012-06-26 2016-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-[4-(quinolin-4-yloxy)cyclohexyl(methyl)](hetero)arylcarboxamides as androgen receptor antagonists, production and use thereof as medicinal products
US20210017174A1 (en) 2018-03-07 2021-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitor
EP3972963A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of kras inhibitors
CN112010789A (zh) * 2019-05-31 2020-12-01 中国科学院上海药物研究所 乙烯基磺酰胺或乙烯基酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2023166450A1 (ko) * 2022-03-04 2023-09-07 삼진제약주식회사 신규한 헤테로 고리 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002085866A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003523961A (ja) * 2000-01-14 2003-08-12 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 小グリア細胞活性化に関連する疾病の処理のための1,2−ジアリールベンズイミダゾール

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1604908A (en) 1965-06-24 1971-05-15 Substd benzimidazoles - with anthelmintic,fungicidal activity and some with antiviral and antibacterial activity
FR5354M (ja) 1965-09-10 1967-09-11
US5387600A (en) 1992-07-30 1995-02-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions
DE4237597A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
DE4237617A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Verwendung von substituierten Benzimidazolen
DE4237557A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
DK0882718T3 (da) 1995-12-28 2005-12-12 Astellas Pharma Inc Benzimidazolderivater
US6348032B1 (en) 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6720317B1 (en) 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
NZ517828A (en) 1999-09-17 2003-10-31 Millennium Pharm Inc Inhibitors having activity against mammalian factor Xa
US7115645B2 (en) 2000-01-14 2006-10-03 Schering Aktiengesellschaft 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
US7329679B2 (en) * 2000-01-27 2008-02-12 Schering Aktiengesellschaft 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
EP1259485B1 (en) 2000-02-29 2005-11-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
US20070004713A1 (en) 2000-12-07 2007-01-04 Bernard Barlaam Therapeutic benimidazole compounds
US7199147B2 (en) 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
SE0301701D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
WO2005007625A2 (en) 2003-07-14 2005-01-27 The University Of Tennessee Research Foundation Heterocyclic amides with anti-tuberculosis activity
WO2005021547A2 (en) 2003-08-28 2005-03-10 Pharmaxis Pty Ltd. Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists
SE0302570D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302572D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302571D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
CA2567343A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
EP1765332A2 (en) 2004-06-17 2007-03-28 Cengent Therapeutics, Inc. Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases
PL1773768T3 (pl) 2004-07-30 2019-03-29 Exelixis, Inc. Pochodne pirolu jako środki farmaceutyczne
US20060052421A1 (en) 2004-09-09 2006-03-09 Eastman Kodak Company Conjugation agent
WO2006033632A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives and their use as cannabinoid receptor ligands I
WO2006033628A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
KR101269869B1 (ko) * 2004-09-24 2013-06-07 네오메드 인스티튜트 벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도
JP5053092B2 (ja) 2004-09-24 2012-10-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用i
JP2008514591A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体及びカンナビノイド受容体リガンドとしてのその使用
JP2008514589A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 化合物、それらを含有する組成物、それらの製造及びそれらの使用iiii
JP2008514595A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 化合物、それを含有する組成物、その製造及びその使用ii
AU2005287426A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof III
ATE417830T1 (de) 2004-11-02 2009-01-15 Pfizer Sulfonylbenzimidazolderivate
WO2006078941A2 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel sirtuin activating compounds and methods of use thereof
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
TW200808772A (en) 2006-06-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003523961A (ja) * 2000-01-14 2003-08-12 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 小グリア細胞活性化に関連する疾病の処理のための1,2−ジアリールベンズイミダゾール
WO2002085866A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Astrazeneca Ab Novel compounds

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008514593A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用i
JP2009502912A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ジェミナル((ジフルオロシクロアルキル)メチル)アミンの製造方法
KR20150027207A (ko) * 2012-06-13 2015-03-11 사이텍 테크놀러지 코포레이션 치환된 크로만 화합물을 함유하는 안정제 조성물 및 이용 방법
KR102214704B1 (ko) 2012-06-13 2021-02-10 사이텍 테크놀러지 코포레이션 치환된 크로만 화합물을 함유하는 안정제 조성물 및 이용 방법

Also Published As

Publication number Publication date
CY1110332T1 (el) 2015-01-14
IL174215A0 (en) 2006-08-01
BRPI0414780A (pt) 2006-11-21
HK1089436A1 (en) 2006-12-01
ZA200702226B (en) 2009-01-28
ZA200702131B (en) 2008-08-27
US20080207612A1 (en) 2008-08-28
MXPA06003197A (es) 2006-06-23
DE602004020907D1 (de) 2009-06-10
RU2346938C2 (ru) 2009-02-20
KR101170184B1 (ko) 2012-07-31
KR20070001052A (ko) 2007-01-03
HRP20090388T1 (en) 2009-08-31
CO5680443A2 (es) 2006-09-29
ES2324669T3 (es) 2009-08-12
BRPI0414780B1 (pt) 2018-10-23
CN1886379A (zh) 2006-12-27
EP1670769A1 (en) 2006-06-21
CA2539738C (en) 2011-11-22
SI1670769T1 (sl) 2009-10-31
IS8422A (is) 2006-04-21
MY140630A (en) 2010-01-15
JP4896721B2 (ja) 2012-03-14
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26
NZ545736A (en) 2009-11-27
CN102010373A (zh) 2011-04-13
AU2004276062B2 (en) 2008-05-22
PT1670769E (pt) 2009-07-09
CA2539738A1 (en) 2005-04-07
WO2005030732A1 (en) 2005-04-07
PL1670769T3 (pl) 2009-09-30
NO20061839L (no) 2006-06-26
BRPI0414780B8 (pt) 2021-05-25
UA86776C2 (ru) 2009-05-25
DK1670769T3 (da) 2009-08-10
TW200521117A (en) 2005-07-01
ATE430135T1 (de) 2009-05-15
AR045819A1 (es) 2005-11-16
EP1670769B1 (en) 2009-04-29
AU2004276062A1 (en) 2005-04-07
US8633235B2 (en) 2014-01-21
RU2006113371A (ru) 2007-11-10
UY28536A1 (es) 2005-04-29
ZA200602446B (en) 2007-09-26
SA04250310B1 (ar) 2009-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4896721B2 (ja) ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法およびその使用
US20090111865A1 (en) Benzimidazole Derivatives, Compositions Containing Them, Preparation Thereof and Uses Thereof
JP2008519833A (ja) インダゾールスルホンアミド誘導体
CA2565066A1 (en) Therapeutic compounds
US7517898B2 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
MXPA05003901A (es) Nuevos compuestos.
JP2007506718A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法およびその使用
EP1670790B1 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
ES2310751T3 (es) Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparacion y sus usos.
WO2006033627A1 (en) Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iiii
JP2008519832A (ja) ニトロインダゾール誘導体
US7244850B2 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
WO2005115987A1 (en) Therapeutic compounds: pyridine n oxide scaffold
MXPA05013052A (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070918

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070918

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110118

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110418

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110425

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110714

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20111206

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20111221

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4896721

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150106

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250