JP2007506721A - ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法およびその使用 - Google Patents

ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法およびその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2007506721A
JP2007506721A JP2006527490A JP2006527490A JP2007506721A JP 2007506721 A JP2007506721 A JP 2007506721A JP 2006527490 A JP2006527490 A JP 2006527490A JP 2006527490 A JP2006527490 A JP 2006527490A JP 2007506721 A JP2007506721 A JP 2007506721A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
heterocyclyl
aryl
alkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2006527490A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4896721B2 (ja
JP2007506721A5 (ja
Inventor
ジーピン・リウー
ダニエル・パージェ
クリストファー・ウォールポール
ホワ・ヤン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2007506721A publication Critical patent/JP2007506721A/ja
Publication of JP2007506721A5 publication Critical patent/JP2007506721A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4896721B2 publication Critical patent/JP4896721B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

式(Ｉ)
【化１】
Figure 2007506721

(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、明細書に定義された通りである)の化合物またはその医薬上許容しうる塩だけでなく塩、および当該化合物を含んでなる医薬組成物を製造する。これは治療、特に疼痛処置に有用である。

Description

本発明は、治療化合物、この化合物を含んでなる医薬組成物、その製造方法およびその使用に関する。特に、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および／または心臓血管障害の治療に有効な化合物に関する。
疼痛の処置は、長年重要な研究分野であった。アゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニストを含めたカンナビノイド受容体(例えばＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体)リガンドは、ＣＢ1および／またはＣＢ2受容体と相互作用することによって、種々の動物モデルにおいて疼痛を軽減することがよく知られている。一般に、ＣＢ1受容体は、主に中枢神経系に位置するのに対して、ＣＢ2受容体は、主として末梢に位置し、主として免疫系から誘導される細胞および組織に限定される。
ＣＢ1受容体アゴニスト、例えばΔ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−ＴＨＣ)およびアナダミドは、動物の抗侵害受容モデルにおいて有用であるが、それらは、望ましくないＣＮＳ副作用、例えば精神に影響を及ぼす副作用、潜在的な濫用、薬物依存および耐性、等を生じる傾向がある。これらの望ましくない副作用は、ＣＮＳに位置するＣＢ1受容体が介在することが知られている。しかしながら、末梢部位でまたは限定されたＣＮＳ曝露により作用するＣＢ1アゴニストは、全体として非常に改善された生体内プロファイルでヒトまたは動物の疼痛を処理できることを示唆する根拠がある。
従って、新しいＣＢ1受容体リガンド、例えば疼痛の処置または他の関連症状または疾患の治療に有用であり、望ましくないＣＮＳ副作用が減少したまたは最小限化されるアゴニストが必要とされている。
本発明は、疼痛および／または他の関連症状または疾患の治療に有用でありうるＣＢ1受容体リガンドを提供する。
本明細書の中で特に明記しない限り、本明細書において使用される命名法は、一般にNomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, FおよびH, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載された例および原則に従い、これは、化学構造の命名におけるその典型的な化学構造の名称および原則について本明細書に参照により組み込まれている。
「ＣＢ1／ＣＢ2受容体」は、ＣＢ1および／またはＣＢ2受容体を意味する。
単独でまたは接頭辞として使用される用語「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するいずれかの基のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素」は、炭素原子が１４個までの炭素および水素原子のみからなるいずれかの構造のことである。単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」は、炭化水素から１つまたはそれ以上の水素を除去して得られるいずれかの構造のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキル」は、１〜約１２個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。特に明記しない限り、「アルキル」は、一般に飽和アルキルおよび不飽和アルキルの両方を含む。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、１〜約１２個の炭素原子を含む二価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合するのに働く。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。「シクロアルキル」には、単環式および多環式炭化水素構造の両方が含まれる。多環式炭化水素構造には、縮合されてない環、縮合された環、および架橋された環が含まれる。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。「シクロアルケニル」には、単環式および多環式炭化水素構造の両方が含まれる。多環式炭化水素構造には、縮合されてない環、縮合された環、および架橋された環が含まれる。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、約７個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する１つまたはそれ以上の多不飽和の炭素環を有し、５個から約１４までの炭素原子を含む炭化水素基のことであり、その際、基は芳香族環の炭素上に位置する。
単独で、接尾辞としてまたは接頭辞として使用される用語「非芳香族の基」または「非芳香族の」は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する環を含まない化学基または基のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリーレン」は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する１つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、５個から約１４個までの炭素原子を含む二価の炭化水素基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合するのに役立つ。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環」は、環構造の一部として、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、環中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことである。複素環は、飽和していてもよいし、または１つまたはそれ以上の二重結合を含む不飽和であってもよく、そして複素環は複数の環を含んでいてもよい。複素環が複数の環を含む場合、環は縮合していてもよいし、または縮合してなくてもよい。縮合環は、一般に少なくとも２つの環がその間で２個の原子を共有する環のことである。複素環は芳香族の特徴を有してもよいし、または芳香族の特徴を有してなくてもよい。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つまたはそれ以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子で置き換えられて形成された基のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素芳香族」は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことであり、環を含有する構造または分子は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、そこから１つまたはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、複素環の環炭素から少なくとも１つの水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から２個の水素を除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合するのに働く。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリルのことであり、その際、ヘテロシクリルの基は、ヘテロシクリルの芳香族環の炭素上に位置している。ヘテロアリールは、その中に芳香族および非芳香族の両方の環を含むことができる。これらの環は縮合していてもよいし、または一緒に結合していてもよい。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリルのことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリレンのことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリレンのことである。
接頭辞として使用される用語「６員」は、６個の環原子を含む環を有する基のことである。
接頭辞として使用される用語「５員」は、５個の環原子を含む環を有する基のことである。
５員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、５個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
典型的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルである。
６員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、６個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
典型的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
接頭辞として使用される用語「置換された」は、１つまたはそれ以上の水素が、１つまたはそれ以上のＣ1-12炭化水素基、またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＰから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む１つまたはそれ以上の化学基で置き換えられた構造、分子または基のことである。１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む典型的な化学基としては、ヘテロシクリル、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2、−ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒ、オキソ(＝Ｏ)、イミノ(＝ＮＲ)、チオ(＝Ｓ)およびオキシイミノ(＝Ｎ−ＯＲ)が含まれ、ここにおいて、各「Ｒ」は、Ｃ1-12ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、等のことであってよく、その際、フェニル環上のいずれかの適切な水素は、ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロおよびアミノ基で置き換えられていてもよい。
１つまたはそれ以上の化学基の名称が後に続く第１の構造、分子または基の接尾辞として使用される用語「置換された」は、第１の構造、分子または基の１つまたはそれ以上の水素が１つまたはそれ以上の命名された化学基で置き換えられて得られた第２の構造、分子または基のことである。例えば、「ニトロによって置換されたフェニル」は、ニトロフェニルのことである。
用語「場合により置換された」は、置換された基、構造または分子および置換されてない基の両方のことである。
複素環には、例えば単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフランテトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンホモピペラジン、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾールおよび１,３,４−オキサジアゾールが含まれる。
さらに、複素環には、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ−ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、２つまたはそれ以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通の複数の結合および両方の環に共通の２個を超える原子が含まれる多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタンおよび７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタンが含まれる。
ヘテロシクリルには、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが含まれる。さらに、ヘテロシクリルには芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルが含まれる。
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル(芳香族または非芳香族の両方)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２つまたはそれ以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通の複数の結合および両方の環に共通の２個を超える原子が含まれる多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋されたヘテロシクリルの例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチル；および７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプチルが含まれる。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒの基のことであり、ここにおいて、−Ｒは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリールオキシ」は、一般式−Ｏ−Ａｒの基のことであり、ここにおいて、−Ａｒはアリールである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、一般式−Ｏ−Ａｒ'の基のことであり、ここにおいて、−Ａｒ'はヘテロアリールである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アミン」または「アミノ」は、一般式−ＮＲＲ'の基のことであり、ここにおいて、ＲおよびＲ'は、水素または炭化水素基から独立して選ばれる。
単独で、接頭辞または接尾辞として使用される「アシル」は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒを意味し、ここにおいて、−Ｒは場合により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノまたはアルコキシである。アシル基には、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシおよびジメチルカルバモイルが含まれる。
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」は、基の１つまたはそれ以上の水素が１つまたはそれ以上のハロゲンで置き換えられたことを意味する。
「ＲＴ」またはｒｔは、室温を意味する。
第２の環基と「縮合した」第１の環基は、第１の環および第２の環が、それらの間の少なくとも２個の原子を共有することを意味する。
「結合」、「結合された」または「結合している」は、特に明記しない限り、共有結合または結合していることを意味する。
第１の基、構造または原子が第２の基、構造または原子に「直接結合された」場合、第１の基、構造または原子の少なくとも１つの原子は、第２の基、構造または原子の少なくとも１つの原子と化学結合を形成する。
「飽和炭素」は、この炭素原子に結合する全ての結合が単結合である構造、分子または基の炭素原子を意味する。換言すれば、この炭素原子に結合する二重または三重結合はなく、そしてこの炭素原子は、一般にｓｐ3原子軌道混成をとる。
「不飽和炭素」は、この炭素原子に結合する少なくとも１つの結合が単結合ではない構造、分子または基の炭素原子を意味する。換言すれば、この炭素原子に結合する少なくとも１つの二重または三重結合があり、そしてこの炭素原子は、一般にｓｐまたはｓｐ2原子軌道混成をとる。
一態様において、本発明の実施態様は、式Ｉの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体またはそれらの混合物を提供する。
Figure 2007506721
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ6)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5ＣＳ(＝Ｏ)2Ｎ(−Ｒ6)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ7)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10ヒドロカルビルアミノ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｒ5Ｏ−、Ｒ5Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ6)−、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2−、Ｒ5ＣＳ(＝Ｏ)2Ｎ(−Ｒ6)−、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ7)−、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)−、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−から選ばれ；ここにおいて、Ｒ1の定義に使用される前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10ヒドロカルビルアミノ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルまたはＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールおよびＣ3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいて、Ｒ2の定義に使用される前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールまたはＣ3-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいて、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6
アルキニル、および別の二価のＲ5、Ｒ6またはＲ7と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ；
Ｒ3は、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、
Figure 2007506721
 から選ばれ、これらはＣ1-6アルキル、ハロゲン、アミノおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、ならびにＲ8およびＲ9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ、ここにおいて、前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、または二価のＣ1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキルおよびＣ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキルから選ばれる。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここにおいて、Ｒ1の定義に使用される前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ4-6シクロアルケニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｒ5Ｒ6Ｎ−およびフェニルから選ばれ、ここにおいて、Ｒ2の定義に使用される前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｒ5Ｒ6Ｎ−およびフェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、
Figure 2007506721
 から選ばれ、これらはＣ1-6アルキルおよびハロゲンから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選ばれ、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、ならびにＲ8およびＲ9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルまたは二価のＣ1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから独立して選ばれる、式Ｉの化合物を提供する。
本発明のさらなる実施態様は、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここにおいて、Ｒ1の定義に使用される前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-6シクロアルケニルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ここにおいて、Ｒ2の定義に使用される前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｃ2-5アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、
Figure 2007506721
 から選ばれ、これらは１つまたはそれ以上のＣ1-6アルキルで場合により置換されており；ここにおいて、前記Ｃ3-6ヘテロシクロアルキルは少なくとも１つの窒素環原子を含有し、そしてＣ3-6ヘテロシクロアルキルの基は、少なくとも１つの窒素環原子上に位置し、そして
Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、モルホリニル−Ｃ1-3アルキル、ピロリジニル−Ｃ1-3アルキルおよびピペリジニル−Ｃ1-3アルキルから独立して選ばれ、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、モルホリニル−Ｃ1-3アルキル、ピロリジニル−Ｃ1-3
アルキルおよびピペリジニル−Ｃ1-3アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから独立して選ばれる、式Ｉの化合物を提供する。
Ｒ1は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチル、４,４−ジフルオロシクロヘキシルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルエチル、テトラヒドロフラニルメチル、１−ピペリジニルエチル、Ｎ−メチル−２−ピペリジニルメチルから選ばれ；
Ｒ2は、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、２−メチル−２−ブチル、イソペンチル、２−メトキシ−２−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、トリフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−メチル−プロピル、１,１−ジメチル−プロピル、１,１−ジメチル−３−ブテン−１−イル、エチルおよび２−プロピルから選ばれ；
Ｒ3は、Ｃ3-5アルキルおよび
Figure 2007506721
 から選ばれ、ここにおいて、Ｒ4、Ｒ8およびＲ9は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから選ばれる式Ｉの化合物を提供する。
本発明の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態またはラセミ混合物で存在し、そしてそれらとして単離することができることが理解される。本発明は、式Ｉの化合物の、任意の可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性な形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって、または後に記載する方法に基づく不斉合成によって製造することができる。
また、本発明のある種の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在できることがわかる。本発明は、式Ｉの化合物の任意の幾何異性体を含む。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体を包含することが理解される。
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在することができることが理解される。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することが理解される。
また、式Ｉの化合物の塩は、本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られた標準的な方法を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学上許容しうるアニオンを提供するための適切な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させることによって得ることができる。また、対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩の製造は、水性媒体中で適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド(例えばエトキシドまたはメトキシド)、または適切に塩基性の有機アミン(例えばコリンまたはメグルミン)で処理し、その後の慣用の精製技術によって可能でありうる。
一実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に転化することができる。
この度、本発明者らは、本発明の化合物が、医薬、特にモジュレーターまたはリガンド、例えばＣＢ1受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストとして活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体のアゴニストとして活性を示し、そして特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチによって生じる疼痛、片頭痛、内臓痛、等を軽減する治療に有用である。しかしながら、このリストは網羅的なものとして解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体の機能不全がある。または関与する他の疾患状態に有用である。さらにまた、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および心臓血管障害を治療するために使用することができる。
本発明の化合物は、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のための、皮膚移植、臓器移植および同様の外科的な必要性のための、膠原病、種々のアレルギーのための、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として使用するための免疫調節物質として有用である。
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の退行変性または機能不全があるまたはその範例に関与する疾患状態に有用である。これには、診断技術および画像形成用途、例えば陽電子射出断層撮影法(ＰＥＴ)における本発明の化合物の同位元素的に標識化されたバージョンの使用が含まれうる。
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安およびストレス関連の障害、例えば心的外傷後ストレス障害、恐慌性障害、全般性不安障害、社会恐怖および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸の障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心保護、脊髄損傷およびアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物乱用の治療を含めた薬物中毒、および交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター麻酔治療中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる性質の薬剤の組み合わせは、麻酔状態(例えば健忘症、痛覚脱失、筋弛緩および鎮静作用)を維持するために必要な効果のバランスを保つためにしばしば使用される。吸入麻酔剤、催眠剤、不安緩解剤、神経筋遮断薬およびオピオイドは、この組み合わせに含まれる。
また、上記議論された状態のいずれかを治療する医薬を製造するための上記式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内にある。
本発明のさらなる態様は、上記議論した状態のいずれかを患う被験者の治療方法であって、それによって、上記式Ｉの化合物の有効量をこのような治療を必要とする患者に投与する。
従って、本発明は、治療に使用するための上記定義された式Ｉの化合物または医薬上許容しうる塩または溶媒和物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における上記定義された式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物の使用を提供する。
本明細書の文脈において、特に他に明記しない限り、用語「治療」には「予防」が含まれる。用語「治療の」および「治療上の」は、それに応じて解釈すべきである。本発明の文脈における用語「治療」は、さらに、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性もしくは慢性、または再発状態のいずれかを緩和することを包含する。また、この定義には、再発状態を予防するための予防治療および慢性障害の継続治療が包含される。
本発明の化合物は、治療、特にさまざまな疼痛状態の治療に有用であり、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるがこれらに限定されない。
温血動物、例えばヒトの治療の使用において、本発明の化合物は、慣用の医薬組成物の形態で、経口、筋内、皮下、局所的、鼻腔内、腹膜内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内を含めたすべての経路によっておよび関節への注射によって投与することができる。
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内または筋内であることができる。
用量は、投与経路、疾患のひどさ、患者の年齢および体重、ならびに特定の患者に最も適当な個別の処方計画および用量レベルを決定するときに主治医によって通常考慮される他の因子に左右される。
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
固形担体は、１つまたはそれ以上の物質であってもよく、それらは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもでき；また、封入材料であってもよい。
散剤では、担体は、微粉砕された固体であり、それは微粉砕された本発明の化合物、すなわち活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と共に適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズで成形する。
坐剤組成物を製造するには、低融点のロウ、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで溶融した均質な混合物を都合のよい大きさの型中へ注ぎ、そして冷却して凝固させる。
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点のロウ、カカオ脂、等である。
また、組成物なる用語は、カプセル供給担体として封入材料を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で活性成分は担体(他の担体と共にまたはなしで)によって囲まれ、会合している。同様に、カシェ剤が含まれる。
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤中に処方することができる。
経口投与のための水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、所望により、適切な着色剤、着香剤、安定剤および濃厚化剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび医薬製剤の分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
投与方式に応じて、医薬組成物は、本発明の化合物０.０５％〜９９％ｗ(質量パーセント)、より好ましくは０.１０〜５０％ｗを含むことが好ましく、全ての質量パーセントは、全組成物に基づく。
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含めた知られている基準を用いて決定することができ、当業者によって治療されるかまたは予防される疾患の範囲内で判断される。
医薬を製造するための上記定義されたいずれかの式Ｉの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
また、疼痛の治療の医薬を製造するための式Ｉのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
さらに、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるが、これらに限定されない種々の疼痛状態を治療する医薬を製造するための式Ｉのいずれかの化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる態様は、上記状態のいずれかを患う被験者の治療方法であり、それによって上記式Ｉの化合物の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与する。
さらに、式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と会合して含んでなる医薬組成物が提供される。
特に、治療のため、より詳しくは疼痛の治療のため、式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と会合して含んでなる医薬組成物が提供される。
さらに、上記議論された状態のいずれかに使用するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と会合して含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様は、本発明の化合物の製造方法である。
一態様において、本発明の方法は、式II
Figure 2007506721
 の化合物を、塩基、例えばアルキルアミンおよび場合によりカップリング剤、例えばＨＡＴＵ、ＥＤＣの存在下で、Ｒ2ＣＯＸの化合物と反応させ、続いて酸、例えばＡｃＯＨで処理することからなる、式Ｉ
Figure 2007506721
 の化合物の製造方法であって、
式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＯＨから選ばれ；
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ6)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5ＣＳ(＝Ｏ)2Ｎ(−Ｒ6)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ7)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10ヒドロカルビルアミノ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｒ5Ｏ−、Ｒ5Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ6)−、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2−、Ｒ5ＣＳ(＝Ｏ)2Ｎ(−Ｒ6)−、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ7)−、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)−、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−から選ばれ；ここにおいて、Ｒ1の定義に使用される前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10ヒドロカルビルアミノ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルまたはＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、
Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールおよびＣ3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいて、Ｒ2の定義に使用される前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアル
ケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールまたはＣ3-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいて、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、および別の二価のＲ5、Ｒ6またはＲ7と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ；
Ｒ3は、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、
Figure 2007506721
 から選ばれ、これらはＣ1-6アルキル、ハロゲン、アミノおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、ならびにＲ8およびＲ9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ、ここにおいて、前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、または二価のＣ1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキルおよびＣ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキルから選ばれる、前記製造方法である。
特に、本発明の方法は、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＯＨから選ばれ；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここにおいて、Ｒ1の定義に使用される前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-6シクロアルケニルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ここにおいて、Ｒ2の定義に使用される前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ、Ｃ2-5アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、
Figure 2007506721
 から選ばれ、これらは１つまたはそれ以上のＣ1-6アルキルで場合により置換されており；ここにおいて、前記Ｃ3-6ヘテロシクロアルキルは少なくとも１つの窒素環原子を含有し、そしてＣ3-6ヘテロシクロアルキルの基は、少なくとも１つの窒素環原子の上に位置し、そして
Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、モルホリニル−Ｃ1-3アルキル、ピロリジニル−Ｃ1-3アルキルおよびピペリジニル−Ｃ1-3アルキルから独立して選ばれ、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、モルホリニル−Ｃ1-3アルキル、ピロリジニル−Ｃ1-3アルキルおよびピペリジニル−Ｃ1-3アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから独立して選ばれる、式Ｉの化合物の製造方法である。
また、本発明の化合物は、スキーム１に記載された合成経路に従って製造することができる。
Figure 2007506721
生物学的評価
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2受容体の結合
Receptor BiologyからのヒトＣＢ1受容体(ｈＣＢ1)またはBioSignalからのヒトＣＢ2受容体(ｈＣＢ2)の膜を３７℃で解凍し、２５−ゲージブラントエンド型ニードルに通して３回通過させ、カンナビノイド結合緩衝液(５０ｍＭ トリス，２.５ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2および０.５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ 脂肪酸を含まない，ｐＨ７.４)中で希釈し、そしてタンパク質の適当な量を含むアリコートを９６穴プレート中に分配する。ｈＣＢ1およびｈＣＢ2における本発明の化合物のＩＣ50は、最終容積３００μｌ中、穴当たり２００００〜２５０００dpm(０.１７〜０.２１ｎＭ)で3Ｈ−ＣＰ５５,９４０を用いて行った１０点用量応答曲線から評価した。それぞれ０.２μＭのＨＵ２１０の不存在下および存在下で合計および非特異的結合を測定した。プレートをかき混ぜ、室温で６０分間インキューベートし、洗浄緩衝液(５０ｍＭトリス，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，０.５ｍｇ ＢＳＡ ｐＨ７.０)３ｍＬを用いてTomtecまたはPackard収穫器を備えたUnifilters GF/B(０.１％ポリエチレンイミン中に予め浸した)に通して濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／穴を加えた後に放射活性(cpm)をTopCount (Packard)でカウントした。
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2 ＧＴＰγＳの結合
Receptor BiologyからのヒトＣＢ1受容体(ｈＣＢ1)またはヒトＣＢ2受容体膜(BioSignal)の膜を３７℃で解凍し、２５−ゲージのブラントエンド型ニードルを３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合緩衝液(５０ｍＭ Hepes，２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７.４，０.１％ＢＳＡ)中に希釈した。本発明の化合物のＥＣ50およびＥmaxは、穴当たり適当な量の膜タンパクおよび１０００００〜１３００００dpmのＧＴＰｇ35Ｓ(０.１１〜０.１４ｎＭ)の入った３００μｌ中で行った１０点用量応答曲線から評価した。刺激された結合の基底および最大を、それぞれ１μＭ(ｈＣＢ2)または１０μＭ(ｈＣＢ1)のWin 55,212-2の不存在下および存在下で測定した。プレート中に分配する前に膜を５６.２５μＭ(ｈＣＢ2)または１１２.５μＭ(ｈＣＢ1)ＧＤＰで５分間プレインキューベートした(最終的に１５μＭ(ｈＣＢ2)または３０μＭ(ｈＣＢ1)ＧＤＰ)。プレートをかき混ぜ、室温で６０分間インキューベートし、洗浄緩衝液(５０ｍＭトリス，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，５０ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ７.０)３ｍｌを用いてTomtecまたはPackard収穫器を備えたUnifilters GF/B(水中に予め浸した)上で濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／穴を加えた後に放射活性(cpm)をTopCount(Packard)でカウントした。アンタゴニスト逆反応研究は、(ａ)アゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアンタゴニストの存在下で行った、または(ｂ)アンタゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアゴニストの存在下で行ったことを除いて同じ方法で行った。
上記アッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物についての解離定数(Ｋｉ)を以下の式を用いて測定した：
Ｋｉ＝ＩＣ50／(１+[rad]／Ｋｄ)、
ここにおいて、ＩＣ50は、５０％の置き換えが観察された本発明の化合物の濃度であり；
[rad]は、その時の標準または参照放射性リガンドの濃度であり；そして
Ｋｄは、特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
上記のアッセイを用いて、本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＫｉは、５〜２５ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ2受容体に対するＫｉは、約０.７〜３.５ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＥＣ50は、約２４〜８４ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＥmaxは、約１０５〜１１６％の範囲にあることが測定された。
実施例
本発明を、さらに以下の実施例によってより詳細に説明し、これは方法を記載しており、それによって本発明の化合物を、製造、精製、分析および生物学的に試験することができるが、本発明を制限するものとして解釈されない。
実施例１
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ',Ｎ'−トリメチルスルファミド
Figure 2007506721
工程Ａ.Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ',Ｎ'−トリメチルスルファミド
Figure 2007506721
 ２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(４０ｍｇ，０.１３３mmol)(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ参照)およびジメチルスルファモイルクロリド(０.０２０ｍＬ，０.１７３mmol)を触媒量のＤＭＡＰを含むジクロロメタン３ｍＬ中で、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を２０−８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥させて対応するＴＦＡ塩として標題化合物を得た。収量：３６ｍｇ(５２％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.22 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 4.44 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 9.08, 2.05 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.98 Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)＋４０７.３；Ｃ21Ｈ34Ｎ4Ｏ2Ｓ＋１.３ＴＦＡ＋０.３Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５０.６０；Ｈ，６.４６；Ｎ，１０.００.実測値：Ｃ，５０.６４；Ｈ，６.４７；Ｎ，１０.１５.
工程Ｂ.メチル(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)カルバメート
Figure 2007506721
 クロロギ酸メチル(１３.２ｍＬ，１７０.２mmol)を４−フルオロ−３−ニトロアニリン(２４.１５ｇ，１５４.７mmol)およびＤＩＰＥＡ(３５ｍＬ，２０１mmol)の冷(０℃)ジクロロメタン(２００ｍＬ)溶液に滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、２Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、そして無水
ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮し、生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。収量：３５.５ｇ(９９％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ3.81 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.17 (dd,
J = 6.35, 2.64 Hz, 1H).
工程Ｃ.メチル｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝カルバメート
Figure 2007506721
 メチル(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)カルバメート(１.００ｇ，４.６７mmol)およびシクロヘキシルメチルアミン(０.７３０ｍＬ，５.６０mmol)を、ＴＥＡ(１.０ｍＬ，７.００mmol)を含むＥｔＯＨ(２０ｍＬ)中で、７５℃で２４時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、５％ＫＨＳＯ4溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上で４：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１.０５ｇ(７３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ1.04 (ddd, J = 24.02, 12.11, 2.93 Hz, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 6.44, 5.66 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.46 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.37 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H).
工程Ｄ.メチル｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
Figure 2007506721
 メチル｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝カルバメート(１.０５ｇ，３.４２mmol)を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ３０ｍＬ中に溶解した。溶液を、Parr水素化装置中、Ｈ2雰囲気(４０psi)下、室温で一夜振盪した。セライトに通して溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。収量：９５０ｍｇ(９９％) ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+２７７.９
工程Ｅ.メチル[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルバメート
Figure 2007506721
 メチル｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(９５０ｍｇ，３.４３mmol)およびＤＭＡＰ(１００ｍｇ，０.８５８mmol)を、ジクロロメタン２５ｍＬ中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(０.４６０ｍＬ，３.７７mmol)を滴加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物を２つの部分に分け、それらのそれぞれをシールド管中で氷ＡｃＯＨ３ｍＬ中に溶解した。溶液を、Personal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波機器を用いて３０分間(３×３０分)のインターバルで３回、１５０℃で加熱した。２つの管の内容物を合わせて溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、３：１／ジクロロメタン：ジエチルエーテルを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：６５６ｍｇ(５６％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δ1.08 (m, 2H), 1.18 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 5.96, 3.22 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.10 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.76 Hz, 1H).
工程Ｆ. ２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2007506721
 メチル[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルバメート(６５０ｍｇ，１.８９mmol)を窒素下、０℃でＴＨＦ２０ｍＬ中に溶解した。１Ｍ ＨＣｌ／エーテル(２.６５ｍＬ，２.６５mmol)を滴加し、溶液を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＬｉＡｌＨ4(３６０ｍｇ，９.４５mmol)をゆっくりと加え、溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物は、ＭｅＯＨ(５ｍＬ)、水(１０ｍＬ)を添加することによって０℃で急冷した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、生成物をさらに精製することなく工程Ａに直接使用した。収量：５４４ｍｇ(９６％). 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルムＤ)δ1.08 (s, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 4.06 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 8.69, 2.25 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.59 Hz, 1H).
実施例２
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ',Ｎ'−ジエチル−Ｎ−メチルスルファミド
Figure 2007506721
 窒素雰囲気下でジクロロメタン１ｍＬ中のジエチルアミン(０.１０３ｍＬ，１.００mmol)の溶液およびＴＥＡ(０.１４０ｍＬ，１.００mmol)を、ジクロロメタン(１ｍＬ)中のＳＯ2Ｃｌ2(０.１６０ｍＬ，２.００mmol)の冷(０℃)溶液に順次加えた。次いで、溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を５％ＫＨＳＯ4溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮した。次いで、残留物をジクロロメタン１ｍＬ中に溶解し、ジクロロメタン１ｍＬ中の２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(２５ｍｇ，０.０８３５mmol)およびＤＭＡＰ(触媒量)の溶液を滴加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。生成物を、３０〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて対応するＴＦＡ塩として標題化合物を得た。収量：１５ｍｇ(３３％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)δ1.13 (t, J = 7.13 Hz, 6H), 1.24 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 4.46 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.98, 2.15 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.98 Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４３５.２；Ｃ23Ｈ38Ｎ4Ｏ2Ｓ＋１.２ＴＦＡ＋０.８Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５２.０７；Ｈ，７.０２；Ｎ，９.５６.実測値：Ｃ，５２.００；Ｈ，７.０１；Ｎ，９.５５.
実施例３
Ｎ'−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルファミド
Figure 2007506721
工程Ａ.Ｎ'−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルファミド
Figure 2007506721
 ＤＭＡＰ(８０.１ｍｇ，０.６５mmol)を、０℃でアセトニトリル(１０ｍＬ)中の１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(６９.５ｍｇ，０.１８mmol)(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ参照)の溶液に加え、続いてジメチルスルファモイルクロリド(２２μＬ，２８.７ｍｇ，０.２０mmol)を添加した。生成した混合物を還流で２０時間加熱してからＭｅＯＨ(２ｍＬ)で急冷した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)中に溶解し、ＮａＣｌ水溶液(１０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過して蒸発させた後、残留物を、ＭＰＬＣ(シリカゲル上で溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)によって精製し、白色固形物(５６.２ｍｇ，７６％)として標題化合物を得、これをＴＦＡ塩として白色固形物に転化した。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ0.84 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.24 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.71 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.01 (q, J=7.55 Hz, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 4.44 (d, J=7.81 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.98 Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：４０７.３；Ｃ21Ｈ34Ｎ4Ｏ2Ｓ＋１.０ＴＦＡ＋０.２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５２.７０；Ｈ，６.８１；Ｎ，１０.６９.実測値：Ｃ，５２.７０；Ｈ，６.６６；Ｎ，１０.４５.
工程Ｂ.Ｎ−(４フルオロ−３−ニトロフェニル)アセトアミド
Figure 2007506721
 ４−フルオロ−３−ニトロ−アニリン(４５.０ｇ，２８８.２mmol)を、室温で少しずつ無水酢酸(１５０ｍＬ)に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。白色固形物を集めて真空下で乾燥させ、標題化合物(４２.０ｇ，７０％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ2.23 (s, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.50 (s ブロード, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.23 (dd, J=6.44, 2.73 Hz, 1H).
工程Ｃ.Ｎ−｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝アセトアミド
Figure 2007506721
 室温でシクロヘキシルメチルアミン(２.８６ｍＬ，２.４９ｇ，２２.０mmol)をＥｔＯＨ(５０ｍＬ)中のＮ−(４フルオロ−３−ニトロフェニル)アセトアミド(３.９６ｇ，２０.０mmol)および炭酸ナトリウム(４.６６ｇ，４４mmol)の混合物に加えた。反応混合物を６０℃で４８時間加熱し、Ｈ2Ｏ(８００ｍＬ)で希釈した。橙色固形物が沈殿し、そしてこれを集めて所望の生成物(６.６０ｇ，１００％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：２９２.３２
工程Ｄ.
Ｎ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
Figure 2007506721
 上記の粗生成物Ｎ−｛４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−３−ニトロフェニル｝アセトアミド(６.６０ｇ)をParr振盪機中、２０〜３０psiのＨ2で、室温で４.５時間、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ)の触媒作用により酢酸エチル(３００ｍＬ)中で水素化した。セライトに通して濾過し、濃縮した後、紫色の固形物５.０８ｇ(９７％)を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ1.00 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.91 (d, J=6.64 Hz, 2H), 3.37 (s ブロード, 3H), 6.56 (d, J=8.40 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.30, 2.25 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.34 Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：２６２.３１
工程Ｅ.Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド
Figure 2007506721
 ＤＭＡＰ(０.６５ｇ，５.３mmol)を、−１０℃でジクロロメタン(４０ｍＬ)中のＮ−｛３−アミノ−４−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(２.０９ｇ，８.０mmol)の懸濁液に加え、続いて２,２−ジメチルブチリルクロリド(１.５１ｇ，１１.２mmol)を添加した。生成した混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、褐色の固形物４.１４ｇを得、これは所望のカップリング生成物Ａと一致していた。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３６０.０７
上記の粗生成物Ａ３０８.１ｍｇをテフロンのふた付き試験管中の１,２−ジクロロエタン(５ｍＬ)中に溶解した。容器を１７０℃で３時間マイクロ波に照射した。溶媒を蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液(１０ｍＬ)、飽和ＮａＣｌ水溶液(１０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過して蒸発させた後、残留物をＭＰＬＣ(シリカゲル上で溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)によって精製した。標題化合物を薄い黄色固形物(１１１.０ｍｇ，５５％)として得、これをＴＦＡ塩として白色固形物に転化した。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ0.84 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.25 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.70 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.01 (q, J=7.42 Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 4.44 (d, J=7.81 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.18 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.76 Hz, 1H).ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３４２.０５
工程Ｆ.１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2007506721
 Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アセトアミド(１１０.０ｍｇ，０.３２mmol)をテフロンのふた付き試験管中のＥｔＯＨ(３ｍＬ)および２Ｎ ＨＣｌ(２ｍＬ)中に溶解した。容器を、１２０℃で４５分間マイクロ波に照射し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を灰白色の固形物(１１７.８ｍｇ，１００％)として得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ0.87 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.27 (m, 5H), 1.66 (m, 3H), 1.71 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.05 (q, J=7.42 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 4.53 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=8.79, 1.56 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.79 Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３００.０５
実施例４
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド
Figure 2007506721
工程Ａ：Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド
Figure 2007506721
 ２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ参照)(３８ｍｇ，０.１２６mmol)および１−ブタンスルホニルクロリド(０.０２５ｍＬ，０.１８９mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ３ｍＬ中、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、１０〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて対応するＴＦＡ塩として標題化合物を得た。収量：３９ｍｇ(５８％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ0.88-0.94 (m, J=7.42, 7.42 Hz, 3H), 1.43 (dq, J=15.06, 7.41 Hz, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H,) 1.59-1.66 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 1.71-1.77 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.35 (dt, J=11.52, 2.73 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.71 Hz, 1H), 4.54 (d, J=7.42 Hz, 2H), 7.69 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.98 Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４２２.２；Ｃ22Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１.３ＴＦＡ＋１.２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４９.９６；Ｈ，６.６０；Ｎ，７.１０.実測値：Ｃ，４９.９８；Ｈ，６.６７；Ｎ，６.８３.
工程Ｂ：メチル(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)カルバメート
Figure 2007506721
 クロロギ酸メチル(１３.２ｍＬ，１７０.２mmol)を４−フルオロ−３−ニトロアニリン(２４.１５ｇ，１５４.７mmol)およびＤＩＰＥＡ(３５ｍＬ，２０１mmol)の冷(０℃)ジクロロメタン(２００ｍＬ)溶液に滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、２ＭＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮し、生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。収量：３５.５ｇ(９９％). 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ3.81 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 6.35, 2.64 Hz, 1H).
工程Ｃ：メチル｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
Figure 2007506721
 メチル(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)カルバメート(２.０ｇ，９.３２mmol)および４−アミノメチルテトラヒドロピラン(１.２８ｇ，１１.２mmol)を、ＴＥＡ(２.０ｍＬ，１４.０mmol)を含むＥｔＯＨ５０ｍＬ中、７５℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性５％ＫＨＳＯ4、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として１：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：２.５３ｇ(８８％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.42 (ddd, J=25.24, 12.06, 4.49 Hz, 2H), 1.73 (d, J=1.76 Hz, 1H), 1.76 (d, J=1.95 Hz, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H), 3.22 (dd, J=6.74, 5.57 Hz, 2H), 3.42 (td, J=11.86, 2.05 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.01 (d, J=4.30 Hz, 1H), 4.04 (d, J=3.51 Hz, 1H), 6.48 (br.s, 1H), 6.85 (d, J=9.37 Hz, 1H), 7.65 (br.s, 1H), 8.03-8.09 (m, 2H).
工程Ｄ：メチル｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
Figure 2007506721
 メチル｛３−ニトロ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(２.５３ｇ，８.１８mmol)を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ５０ｍＬ中に溶解した。溶液を、Parr水素化装置を用いてＨ2雰囲気(４０psi)下、室温で一夜振盪した。溶液を、セライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：２.２９ｇ(９９％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.40 (ddd, J=25.09, 12.01, 4.49 Hz, 2H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.74-1.77 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.99 (d, J=6.64 Hz, 2H), 3.34 (br.s, 2H), 3.41 (dt, J=11.81, 2.15 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.99 (d, J=3.51 Hz, 1H), 4.02 (d, J=3.51 Hz, 1H), 6.38 (br.s, 1H), 6.55-6.60 (m, 1H), 6.62-6.68 (m, 1H), 6.95 (br.s, 1H).
工程Ｅ：メチル[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルバメート
Figure 2007506721
 メチル｛３−アミノ−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(２.２９ｇ，８.２０mmol)およびＤＭＡＰ(０.２０ｇ，１.６４mmol)を、ＤＣＭ７５ｍＬ中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(１.１０ｍＬ，９.０２mmol)を滴加し、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。残留物をＡｃＯＨ２５ｍＬ中に溶解し、Personal Chemistryマイクロ波装置を用いて１２５℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として４：３／ヘキサン：アセトンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１.８１ｇ(６４％). 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.48-1.54 (m, 4H) 1.56 (s, 9H) 2.23-2.35 (m, 1H) 3.27-3.35 (m, 2H) 3.78 (s, 3H) 3.96 (t, J=2.93 Hz, 1H) 3.99 (t, J=3.03 Hz, 1H) 4.18 (d, J=7.42 Hz, 2H) 6.63 (br.s, 1H) 7.24-7.28 (m, 1H) 7.41 (br.s, 1H) 7.61 (d, J=1.95 Hz, 1H).
工程Ｆ：２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2007506721
 メチル[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルバメート(１.８０ｇ，５.２１mmol)を、０℃でＴＨＦ７５ｍＬ中に溶解した。１Ｍ ＨＣｌ／エーテル(７.３ｍＬ，７.２９mmol)を滴加し、溶液を０℃で１５分間撹拌した。ＬｉＡｌＨ4(９８８ｍｇ，２６.１mmol)をゆっくりと加え、溶液を室温で一夜撹拌した。ＭｅＯＨ(５ｍＬ)、続いて水(１０ｍＬ)を添加することによって反応物を０℃で急冷し、溶液を室温で３０分間撹拌した。無水Ｎａ2ＳＯ4(１０ｇ)を加え、溶液を室温でさらに３０分間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。収量：１.５４ｇ(９８％). 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.49-1.53 (m, 4H), 1.53-1.57 (m, 9H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.26-3.35 (m, 2H), 3.95 (t, J=3.03 Hz, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.13 (d, J=7.42 Hz, 2H), 6.61 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.59 Hz, 1H).
実施例５：Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−２−ピロリジン−１−イルエタンスルホンアミド
Figure 2007506721
 ２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(３０ｍｇ，０.０９９６mmol)を、ピリジン(０.０１２ｍＬ，０.１４９mmol)を含むＤＣＥ２ｍＬ中に溶解した。２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド(０.０１２ｍＬ，０.１２９mmol)を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。ピロリジン(０.０８０ｍＬ，０.９９６mmol)を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を、１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて対応するＴＦＡ塩として標題化合物を得た。収量：４４ｍｇ(７７％). 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.50-1.56 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.32-2.43 (m, 1H), 3.06-3.21 (m, 2H), 3.35 (td, J=11.67, 2.25 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.63-3.77 (m, 6H), 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.12 Hz, 1H), 4.53 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.98 Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４６３.１
実施例６：
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イルエタンスルホンアミド
Figure 2007506721
 ＤＣＥ３ｍＬ中の２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(３６ｍｇ，０.１１９mmol)、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド(０.０１５ｍＬ，０.１４３mmol)、ピリジン(０.０１５ｍＬ，０.１７９mmol)およびモルホリン(０.０５０ｍＬ，０.５９５mmol)を用いて実施例５と同じ方法に従った。生成物を１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて対応するＴＦＡ塩として標題化合物を得た。収量：４２ｍｇ(５０％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.51-1.57 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.89 (br.s, 2H), 3.93 (d, J=3.51 Hz, 1H), 3.96 (d, J=2.34 Hz, 1H), 4.55 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.70 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.98 Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４７９.０；Ｃ24Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ＋２.５ＴＦＡ＋１.０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４４.５６；Ｈ，５.４８；Ｎ，７.１７.実測値：Ｃ，４４.５３；Ｈ，５.３８；Ｎ，７.２６.
実施例７
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−２−ピペリジン−１−イルエタンスルホンアミド
Figure 2007506721
 ＤＣＥ５ｍＬ中の２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(１３０ｍｇ，０.４３１mmol)、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド(０.０５４ｍＬ，０.５１７mmol)、ピリジン(０.０５２ｍＬ，０.６４７mmol)およびピペリジン(０.２１３ｍＬ，２.１６mmol)を用いて実施例５と同じ方法に従った。生成物を、１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて対応するＴＦＡ塩として標題化合物を得た。収量：５２ｍｇ(２０％). 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.52-1.58 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.70 (s, 9H), 1.73-1.84 (m, 3H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.98 (t, J=11.72 Hz, 2H) 3.35 (td, J=11.57, 2.44 Hz, 2H) 3.45 (s, 3H) 3.50-3.53 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1H), 3.96 (d, J=2.15 Hz, 1H), 4.56 (d, J=7.42 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.98 Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４７７.０；Ｃ25Ｈ40Ｎ4Ｏ3Ｓ＋３.４ＴＦＡ＋０.９Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４３.３８；Ｈ，５.１７；Ｎ，６.３６. 実測値：Ｃ，４３.４１；Ｈ，５.１４；Ｎ，６.３６.
実施例８
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド
Figure 2007506721
 ＤＣＥ３ｍＬ中の２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(６０ｍｇ，０.１９９mmol)、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド(０.０２４ｍＬ，０.２９９mmol)、ピリジン(０.０２４ｍＬ，０.２９９mmol)および２ＭＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ(０.５ｍＬ)を用いて実施例５と同じ方法に従った。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を、１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて対応するＴＦＡ塩として標題化合物を得た。収量：２０ｍｇ(２０％). 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.52-1.57 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 2.35-2.41 (m, 1H), 3.32-3.35 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.75 (t, J=5.57 Hz, 2H), 3.93 (d, J=3.51 Hz, 1H), 3.95 (d, J=3.71 Hz, 1H), 4.52 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.18 Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４２４.０；Ｃ21Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓ＋１.２ＴＦＡ＋０.９Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４８.７４；Ｈ，６.２９；Ｎ，７.２９.実測値：Ｃ，４８.６９；Ｈ，６.１９；Ｎ，７.５０.
実施例９
生成物Ａ：Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド
生成物Ｂ：２−(２−アミノエトキシ)−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド
Figure 2007506721
 ＤＣＥ３ｍＬ中の２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(３３ｍｇ，０.１０９mmol)、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド(０.０１４ｍＬ，０.１３１mmol)、ピリジン(０.０１３ｍＬ，０.１６４mmol)およびエタノールアミン(０.０６６ｍＬ，１.０９mmol)を用いて実施例５と同じ方法に従った。生成物を、１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて対応するＴＦＡ塩として標題化合物を得た。収量：生成物Ａ：３７ｍｇ(６０％)；生成物Ｂ：１４ｍｇ(２３％).生成物Ａ：1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.51-1.57 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.35 (td, J=11.57, 2.44 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1H), 3.96 (d, J=2.73 Hz, 1H), 4.54 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.68 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.79 Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４５３.０；Ｃ22Ｈ36Ｎ4Ｏ4Ｓ＋２.６ＴＦＡ＋１.５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４２.１０；Ｈ，５.４０；Ｎ，７.２２.実測値：Ｃ，４２.０２；Ｈ，５.２５；Ｎ，７.４１.生成物Ｂ：1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.50-1.56 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 2.33-2.41 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.18 (t, J=5.66 Hz, 2H), 3.31-3.40 (m, 4H), 3.62 (t, J=5.57 Hz, 2H), 3.90-3.97 (m, 4H), 4.47 (d, J=7.62 Hz, 2H), 6.90 (d, J=2.34 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=9.37, 2.34 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.37 Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４５３.０；Ｃ22Ｈ36Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.５ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ，４８.１５；Ｈ，６.０６；Ｎ，８.９７. 実測値：Ｃ，４８.３４；Ｈ，６.２２；Ｎ，８.５７.
実施例１０
Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルエチレンスルホンアミド
Figure 2007506721
 ＤＣＥ３ｍＬ中の２−tert−ブチル−Ｎ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(４９ｍｇ，０.１６３mmol)、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド(０.０２２ｍＬ，０.２１２mmol)、ピリジン(０.０２０ｍＬ，０.２４５mmol)および２Ｍアンモニア／ＥｔＯＨ(０.５ｍＬ)を用いて実施例５と同じ方法に従った。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を１０〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して対応するＴＦＡ塩として標題化合物を得た。収量：３４ｍｇ(４１％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.52-1.58 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 2.34-2.43 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1H), 3.95 (d, J=3.52 Hz, 1H), 4.55 (d, J=7.42 Hz, 2H), 6.10 (d, J=8.79 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.15 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=16.50, 10.06 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.98 Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+３９２.０；Ｃ20Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１.３ＴＦＡ＋０.３Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４９.７９；Ｈ，５.７１；Ｎ，７.７１.実測値：Ｃ，４９.８１；Ｈ，５.７７；Ｎ，７.７４.
実施例１１
Ｎ−｛２−tert−ブチル−１−[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド
Figure 2007506721
工程Ａ：
Ｎ−｛２−tert−ブチル−１−[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド
Figure 2007506721
 ２−tert−ブチル−１−[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ参照)(４６ｍｇ，０.１３７mmol)および１−ブタンスルホニルクロリド(０.０６３ｍＬ，０.４１１mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ３ｍＬ中、室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を１０〜７５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて対応するＴＦＡ塩として標題化合物を得た。収量：４８ｍｇ(６２％)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ0.92 (t, J=7.32 Hz, 3H), 1.43 (td, J=14.94, 7.42 Hz, 2H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 1.70-1.76 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.56 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.69 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.18 Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４５６
工程Ｂ：
tert−ブチル[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]カルバメート
Figure 2007506721
 ４Ｎ Boc−アミノメチルシクロヘキサノン(１.００ｇ，４.４mmol)を、０℃でＤＣＭ３０ｍＬ中に溶解した。ＤＡＳＴ(１.４５ｍＬ，１１.０mmol)を滴加し、溶液を室温で一夜撹拌した。溶液を、水性５％ＫＨＳＯ4溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として３：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：５０８ｍｇ(４６％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.19-1.36 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.51-1.56 (m, 1H), 1.59-1.75 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 2H), 3.03 (t, J=6.54 Hz, 2H), 4.62 (br.s, 1H).
工程Ｃ：[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミン塩酸塩
Figure 2007506721
 tert−ブチル[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]カルバメート(５０５ｍｇ，２.０３mmol)を１Ｍ ＨＣｌ／ＡｃＯＨ５ｍＬ中、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄し、濾過して乾燥させた。収量：３３０ｍｇ(８８％).1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.28-1.40 (m, 2H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.84 (d, J=3.12 Hz, 2H), 1.86-1.89 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.85 (d, J=7.03 Hz, 2H).
工程Ｄ：メチル(４−｛[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝−３−ニトロフェニル)カルバメート
Figure 2007506721
 ＥｔＯＨ１０ｍＬ中の[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミン塩酸塩(２１０ｍｇ，１.１２mmol)、メチル(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)カルバメート(２００ｍｇ，０.９３４mmol)およびＴＥＡ(０.３９０ｍＬ，２.８０mmol)を用いて実施例４の工程Ｃと同じ方法に従った。粗生成物を、溶離液として５％エーテル／ＤＣＭを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：２００ｍｇ(６２％)．1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルムＤ)：δ1.34-1.47 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 2H), 3.23 (dd, J=6.64, 5.66 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.48 (br.s, 1H), 6.83 (d, J=9.18 Hz, 1H), 7.66 (br.s, 1H), 8.05 (br.s, 1H), 8.07 (d, J=2.54 Hz, 1H).
工程Ｅ：メチル(３−アミノ−４−｛[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝フェニル)カルバメート
Figure 2007506721
 ＥｔＯＡｃ２０ｍＬ中のメチル(４−｛[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝−３−ニトロフェニル)カルバメート(２００ｍｇ，０.５８３mmol)および触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを用いて実施例４の工程Ｄと同じ方法に従った。収量：１８５ｍｇ(９９％)．ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+３１４.２９.
工程Ｆ：メチル｛２−tert−ブチル−１−[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝カルバメート
Figure 2007506721
 メチル(３−アミノ−４−｛[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝フェニル)カルバメート(１８５ｍｇ，０.５９０mmol)およびＤＭＡＰ(１５ｍｇ，０.１１８mmol)をＤＣＭ１０ｍＬ中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(０.０８０ｍＬ，０.６４９mmol)を滴加し、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を、水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮した。残留物をＤＣＥ４ｍＬ中に溶解し、Ｐ2Ｏ5(触媒量)を加え、Personal Chemistryマイクロ波装置を用いて溶液を１２５℃で１時間加熱した。溶液を水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１２２ｍｇ(５４％)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.43-1.52 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.19 (d, J=7.42 Hz, 2H), 6.63 (br.s, 1H), 7.23 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 7.62 (d, J=1.76 Hz, 1H).
工程Ｇ：２−tert−ブチル−１−[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−Ｎ−メチル１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2007506721
 メチル｛２−tert−ブチル−１−[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝カルバメート(１１５ｍｇ，０.３０３mmol)を０℃でＴＨＦ１０ｍＬ中に溶解した。１Ｍ ＨＣｌ／エーテル(０.４２５ｍＬ，０.４２４mmol)を加え、溶液を０℃で１５分間撹拌した。ＬｉＡｌＨ4(５７ｍｇ，１.５２mmol)をゆっくりと加え、溶液を室温で一夜撹拌した。ＭｅＯＨ(１ｍＬ)および水(２ｍＬ)を添加することによって反応物を０℃で急冷した。無水Ｎａ2ＳＯ4(５.０ｇ)を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。収量：９５ｍｇ(９３％)．1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)：δ1.41-1.51 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 3H), 2.07-2.17 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.15 (d, J=7.42 Hz, 2H), 6.61 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1H), 7.01 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.59 Hz, 1H).
実施例１２
Ｎ−｛２−tert−ブチル−１−[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−ピペリジン−１−イルエタンスルホンアミド
Figure 2007506721
 ２−tert−ブチル−１−[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン(４５ｍｇ，０.１３４mmol)およびピリジン(０.０２２ｍＬ，０.２６８mmol)をＤＣＥ３ｍＬ中に溶解した。２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド(０.０２１ｍＬ，０.２０１mmol)を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。ピペリジン(０.０６６ｍＬ，０.６７０mmol)を加え、溶液を７５℃で２時間撹拌した。溶液を、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を、１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて対応するＴＦＡ塩として標題化合物を得た。収量：４０ｍｇ(４８％)．1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4)：δ1.53-1.63 (m, 3H), 1.68 (s, 9H), 1.71-1.77 (m, 4H), 1.77-1.85 (m, 3H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.94-3.04 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.51-3.59 (m, 4H), 3.67-3.73 (m, 2H), 4.55 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.68 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.98 Hz, 1H);ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５１１.０；Ｃ25Ｈ40Ｎ4Ｏ2ＳＦ2＋２.７ＴＦＡ＋１.０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，４５.０８；Ｈ，５.３９；Ｎ，６.７０.実測値：Ｃ，４５.０１；Ｈ，５.３２；Ｎ，７.００.

Claims (12)

  1. 式Ｉ
    Figure 2007506721
     の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
    式中、
    Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ6)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5ＣＳ(＝Ｏ)2Ｎ(−Ｒ6)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ7)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10ヒドロカルビルアミノ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｒ5Ｏ−、Ｒ5Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ6)−、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2−、Ｒ5ＣＳ(＝Ｏ)2Ｎ(−Ｒ6)−、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ7)−、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)−、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−から選ばれ；ここで、Ｒ1の定義に使用される該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10ヒドロカルビルアミノ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルまたはＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
    Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールおよびＣ3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、Ｒ2の定義に使用される該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールまたはＣ3-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
    ここで、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、および別の二価のＲ5、Ｒ6またはＲ7と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ；
    Ｒ3は、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、
    Figure 2007506721
     から選ばれ、これらはＣ1-6アルキル、ハロゲン、アミノおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
    Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、ならびにＲ8およびＲ9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ、ここで、該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10
    アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、または二価のＣ1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
    Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキルおよびＣ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキルから選ばれる。
  2. Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリルおよびＣ4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここで、Ｒ1の定義に使用される該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリルおよびＣ4-6シクロアルケニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
    Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｒ5Ｒ6Ｎ−およびフェニルから選ばれ、ここで、Ｒ2の定義に使用される該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｒ5Ｒ6Ｎ−およびフェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
    Ｒ3は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、
    Figure 2007506721
     から選ばれ、これらはＣ1-6アルキルおよびハロゲンから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
    Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロ
    シクリル−Ｃ1-6アルキルならびにＲ8およびＲ9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルまたは二価のＣ1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
    Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから独立して選ばれる、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、およびＣ4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここで、Ｒ1の定義に使用される該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルおよびＣ4-6シクロアルケニルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
    Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ2の定義に使用される該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
    Ｒ3は、Ｃ2-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、および
    Figure 2007506721
     から選ばれ、これらは１つまたはそれ以上のＣ1-6アルキルで場合により置換されており；ここで、該Ｃ3-6ヘテロシクロアルキルは少なくとも１つの窒素環原子を含有し、そしてＣ3-6ヘテロシクロアルキルの基は、少なくとも１つの窒素環原子の上に位置し、そしてＲ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、モルホリニル−Ｃ1-3アルキル、ピロリジニル−Ｃ1-3アルキルおよびピペリジニル−Ｃ1-3アルキルから独立して選ばれ、ここで、該Ｃ1-6アルキル、モルホリニル−Ｃ1-3アルキル、ピロリジニル−Ｃ1-3アルキルおよびピペリジニル−Ｃ1-3アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
    Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから独立して選ばれる、
    請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ1は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、４,４−ジフルオロシクロヘキサンメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、１−ピペリジニルエチル、Ｎ−メチル−２−ピペリジニル−メチルおよびベンジルから選ばれ；
    Ｒ2は、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、２−メチル−２−ブチル、イソペンチル、２−メトキシ−２−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、トリフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−シクロプロピル−エチル、１−メチル−プロピル、１,１−ジメチル−プロピル、１,１−ジメチル−３−ブテン−１−イル、エチルおよび２−プロピルから選ばれ；
    Ｒ3は、Ｃ2-5アルキルおよびＲ8Ｒ9Ｎ−であり、ここで、Ｒ8およびＲ9は、−ＨおよびＣ1-3アルキルから独立して選ばれる、
    請求項１に記載の化合物。
  5. Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ',Ｎ'−トリメチルスルファミド；
    Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ',Ｎ'−ジエチル−Ｎ−メチルスルファミド；
    Ｎ'−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−(１,１−ジメチルプロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルファミド；
    Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−２−ピロリジン−１−イルエタンスルホンアミド；
    Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イルエタンスルホンアミド；
    Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−２−ピペリジン−１−イルエタンスルホンアミド；
    Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
    Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
    ２−(２−アミノエトキシ)−Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
    Ｎ−[２−tert−ブチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチルエチレンスルホンアミド；
    Ｎ−｛２−tert−ブチル−１−[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−｛２−tert−ブチル−１−[(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−ピペリジン−１−イルエタンスルホンアミド；
    から選ばれる化合物およびそれらの医薬上許容しうる塩。
  6. 医薬として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 疼痛治療のための医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  8. 不安障害を治療するための医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  9. 癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害および心臓血管障害を治療する医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  10. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
  11. 疼痛の治療を必要とする温血動物に請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を投与することからなる、温血動物における疼痛の治療方法。
  12. 式II
    Figure 2007506721
     の化合物を、塩基および場合によりカップリング剤の存在下で、Ｒ2Ｃ（＝Ｏ）Ｘの化合物と反応させ、続いて酸で処理することからなる、式Ｉ
    Figure 2007506721
     の化合物の製造方法。
    式中、
    Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＯＨから選ばれ；
    Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ6)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5ＣＳ(＝Ｏ)2Ｎ(−Ｒ6)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ7)−Ｃ1-6アルキル、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10ヒドロカルビルアミノ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｒ5Ｏ−、Ｒ5Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ6)−、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2−、Ｒ5ＣＳ(＝Ｏ)2Ｎ(−Ｒ6)−、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(−Ｒ7)−、Ｒ5Ｒ6ＮＳ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ7)−、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−から選ばれ；ここで、Ｒ1の定義に使用される該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10ヒドロカルビルアミノ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルまたはＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
    Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｃ3
    -5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールおよびＣ3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、Ｒ2の定義に使用される該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールまたはＣ3-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
    ここで、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、および別の二価のＲ5、Ｒ6またはＲ7と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ；
    Ｒ3は、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、
    Figure 2007506721
     から選ばれ、これらはＣ1-6アルキル、ハロゲン、アミノおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
    Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、ならびにＲ8およびＲ9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のＣ1-6基から独立して選ばれ、ここで、該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、または二価のＣ1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシおよび−ＮＲ5Ｒ6から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；そして
    Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキルおよびＣ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキルから選ばれる。
JP2006527490A 2003-09-26 2004-09-24 ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法およびその使用 Expired - Lifetime JP4896721B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0302573-1 2003-09-26
SE0302573A SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
PCT/GB2004/004124 WO2005030732A1 (en) 2003-09-26 2004-09-24 Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2007506721A true JP2007506721A (ja) 2007-03-22
JP2007506721A5 JP2007506721A5 (ja) 2007-11-08
JP4896721B2 JP4896721B2 (ja) 2012-03-14

Family

ID=29246982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006527490A Expired - Lifetime JP4896721B2 (ja) 2003-09-26 2004-09-24 ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法およびその使用

Country Status (34)

Country Link
US (1) US8633235B2 (ja)
EP (1) EP1670769B1 (ja)
JP (1) JP4896721B2 (ja)
KR (1) KR101170184B1 (ja)
CN (2) CN1886379A (ja)
AR (1) AR045819A1 (ja)
AT (1) ATE430135T1 (ja)
AU (1) AU2004276062B2 (ja)
BR (1) BRPI0414780B8 (ja)
CA (1) CA2539738C (ja)
CO (1) CO5680443A2 (ja)
CY (1) CY1110332T1 (ja)
DE (1) DE602004020907D1 (ja)
DK (1) DK1670769T3 (ja)
ES (1) ES2324669T3 (ja)
HK (1) HK1089436A1 (ja)
HR (1) HRP20090388T1 (ja)
IL (1) IL174215A0 (ja)
IS (1) IS8422A (ja)
MX (1) MXPA06003197A (ja)
MY (1) MY140630A (ja)
NO (1) NO20061839L (ja)
NZ (1) NZ545736A (ja)
PL (1) PL1670769T3 (ja)
PT (1) PT1670769E (ja)
RU (1) RU2346938C2 (ja)
SA (1) SA04250310B1 (ja)
SE (1) SE0302573D0 (ja)
SI (1) SI1670769T1 (ja)
TW (1) TW200521117A (ja)
UA (1) UA86776C2 (ja)
UY (1) UY28536A1 (ja)
WO (1) WO2005030732A1 (ja)
ZA (3) ZA200602446B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008514593A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用ｉ
JP2009502912A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ジェミナル（（ジフルオロシクロアルキル）メチル）アミンの製造方法
KR20150027207A (ko) * 2012-06-13 2015-03-11 사이텍 테크놀러지 코포레이션 치환된 크로만 화합물을 함유하는 안정제 조성물 및 이용 방법

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4667867B2 (ja) 2002-08-02 2011-04-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換フロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
KR101269869B1 (ko) 2004-09-24 2013-06-07 네오메드 인스티튜트 벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도
AU2005287426A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof III
CN101052639B (zh) * 2004-09-24 2010-10-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯并咪唑衍生物、含有它们的组合物、其制备方法和其用途
ATE417830T1 (de) 2004-11-02 2009-01-15 Pfizer Sulfonylbenzimidazolderivate
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US20080139846A1 (en) * 2006-09-01 2008-06-12 Astrazeneca Ab New Process 298
US8236841B2 (en) * 2006-09-13 2012-08-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Fused heterocycle derivative
US20110086853A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 William Brown Therapeutic Compounds
RU2454234C1 (ru) * 2011-03-16 2012-06-27 Константин Михайлович Аверин Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - иммуностимулирующие средства и фармацевтические композиции на их основе
US9428460B2 (en) 2012-06-26 2016-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-[4-(quinolin-4-yloxy)cyclohexyl(methyl)](hetero)arylcarboxamides as androgen receptor antagonists, production and use thereof as medicinal products
US20210017174A1 (en) 2018-03-07 2021-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitor
EP3972963A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of kras inhibitors
CN112010789A (zh) * 2019-05-31 2020-12-01 中国科学院上海药物研究所 乙烯基磺酰胺或乙烯基酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2023166450A1 (ko) * 2022-03-04 2023-09-07 삼진제약주식회사 신규한 헤테로 고리 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002085866A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003523961A (ja) * 2000-01-14 2003-08-12 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 小グリア細胞活性化に関連する疾病の処理のための１，２−ジアリールベンズイミダゾール

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1604908A (en) 1965-06-24 1971-05-15 Substd benzimidazoles - with anthelmintic,fungicidal activity and some with antiviral and antibacterial activity
FR5354M (ja) 1965-09-10 1967-09-11
US5387600A (en) 1992-07-30 1995-02-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions
DE4237597A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
DE4237617A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Verwendung von substituierten Benzimidazolen
DE4237557A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
DK0882718T3 (da) 1995-12-28 2005-12-12 Astellas Pharma Inc Benzimidazolderivater
US6348032B1 (en) 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6720317B1 (en) 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
NZ517828A (en) 1999-09-17 2003-10-31 Millennium Pharm Inc Inhibitors having activity against mammalian factor Xa
US7115645B2 (en) 2000-01-14 2006-10-03 Schering Aktiengesellschaft 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
US7329679B2 (en) * 2000-01-27 2008-02-12 Schering Aktiengesellschaft 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
EP1259485B1 (en) 2000-02-29 2005-11-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
US20070004713A1 (en) 2000-12-07 2007-01-04 Bernard Barlaam Therapeutic benimidazole compounds
US7199147B2 (en) 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
SE0301701D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
WO2005007625A2 (en) 2003-07-14 2005-01-27 The University Of Tennessee Research Foundation Heterocyclic amides with anti-tuberculosis activity
WO2005021547A2 (en) 2003-08-28 2005-03-10 Pharmaxis Pty Ltd. Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists
SE0302570D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302572D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302571D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
CA2567343A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
EP1765332A2 (en) 2004-06-17 2007-03-28 Cengent Therapeutics, Inc. Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases
PL1773768T3 (pl) 2004-07-30 2019-03-29 Exelixis, Inc. Pochodne pirolu jako środki farmaceutyczne
US20060052421A1 (en) 2004-09-09 2006-03-09 Eastman Kodak Company Conjugation agent
WO2006033632A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives and their use as cannabinoid receptor ligands I
WO2006033628A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
KR101269869B1 (ko) * 2004-09-24 2013-06-07 네오메드 인스티튜트 벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도
JP5053092B2 (ja) 2004-09-24 2012-10-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用ｉ
JP2008514591A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体及びカンナビノイド受容体リガンドとしてのその使用
JP2008514589A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 化合物、それらを含有する組成物、それらの製造及びそれらの使用ｉｉｉｉ
JP2008514595A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 化合物、それを含有する組成物、その製造及びその使用ｉｉ
AU2005287426A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof III
ATE417830T1 (de) 2004-11-02 2009-01-15 Pfizer Sulfonylbenzimidazolderivate
WO2006078941A2 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel sirtuin activating compounds and methods of use thereof
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
TW200808772A (en) 2006-06-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003523961A (ja) * 2000-01-14 2003-08-12 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 小グリア細胞活性化に関連する疾病の処理のための１，２−ジアリールベンズイミダゾール
WO2002085866A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Astrazeneca Ab Novel compounds

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008514593A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用ｉ
JP2009502912A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ジェミナル（（ジフルオロシクロアルキル）メチル）アミンの製造方法
KR20150027207A (ko) * 2012-06-13 2015-03-11 사이텍 테크놀러지 코포레이션 치환된 크로만 화합물을 함유하는 안정제 조성물 및 이용 방법
KR102214704B1 (ko) 2012-06-13 2021-02-10 사이텍 테크놀러지 코포레이션 치환된 크로만 화합물을 함유하는 안정제 조성물 및 이용 방법

Also Published As

Publication number Publication date
CY1110332T1 (el) 2015-01-14
IL174215A0 (en) 2006-08-01
BRPI0414780A (pt) 2006-11-21
HK1089436A1 (en) 2006-12-01
ZA200702226B (en) 2009-01-28
ZA200702131B (en) 2008-08-27
US20080207612A1 (en) 2008-08-28
MXPA06003197A (es) 2006-06-23
DE602004020907D1 (de) 2009-06-10
RU2346938C2 (ru) 2009-02-20
KR101170184B1 (ko) 2012-07-31
KR20070001052A (ko) 2007-01-03
HRP20090388T1 (en) 2009-08-31
CO5680443A2 (es) 2006-09-29
ES2324669T3 (es) 2009-08-12
BRPI0414780B1 (pt) 2018-10-23
CN1886379A (zh) 2006-12-27
EP1670769A1 (en) 2006-06-21
CA2539738C (en) 2011-11-22
SI1670769T1 (sl) 2009-10-31
IS8422A (is) 2006-04-21
MY140630A (en) 2010-01-15
JP4896721B2 (ja) 2012-03-14
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26
NZ545736A (en) 2009-11-27
CN102010373A (zh) 2011-04-13
AU2004276062B2 (en) 2008-05-22
PT1670769E (pt) 2009-07-09
CA2539738A1 (en) 2005-04-07
WO2005030732A1 (en) 2005-04-07
PL1670769T3 (pl) 2009-09-30
NO20061839L (no) 2006-06-26
BRPI0414780B8 (pt) 2021-05-25
UA86776C2 (ru) 2009-05-25
DK1670769T3 (da) 2009-08-10
TW200521117A (en) 2005-07-01
ATE430135T1 (de) 2009-05-15
AR045819A1 (es) 2005-11-16
EP1670769B1 (en) 2009-04-29
AU2004276062A1 (en) 2005-04-07
US8633235B2 (en) 2014-01-21
RU2006113371A (ru) 2007-11-10
UY28536A1 (es) 2005-04-29
ZA200602446B (en) 2007-09-26
SA04250310B1 (ar) 2009-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4896721B2 (ja) ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法およびその使用
US20090111865A1 (en) Benzimidazole Derivatives, Compositions Containing Them, Preparation Thereof and Uses Thereof
JP2008519833A (ja) インダゾールスルホンアミド誘導体
CA2565066A1 (en) Therapeutic compounds
US7517898B2 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
MXPA05003901A (es) Nuevos compuestos.
JP2007506718A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法およびその使用
EP1670790B1 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
ES2310751T3 (es) Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparacion y sus usos.
WO2006033627A1 (en) Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iiii
JP2008519832A (ja) ニトロインダゾール誘導体
US7244850B2 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
WO2005115987A1 (en) Therapeutic compounds: pyridine n oxide scaffold
MXPA05013052A (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070918

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070918

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110118

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110418

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110425

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110714

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20111206

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20111221

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4896721

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150106

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250