MXPA06003197A - Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, preparacion de los mismos y usos de los mismos. - Google Patents

Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, preparacion de los mismos y usos de los mismos.

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MXPA06003197A
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Abstract

Se preparan compuestos de la formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos (ver formula I) en donde R1, R2, R3, y R4, son como se definio en la descripcion, asi como sales y composiciones farmaceuticas que incluyen los compuestos. Son utiles en terapia, en particular en el manejo de dolor.

Description

DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL, COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN, PREPARACION DE LOS MISMOS Y USOS DE LOS MISMOS Campo de la invención La invención está relacionada con compuestos terapéuticos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, procedimientos de fabricación de los mismos y usos de los mismos. Particularmente, la invención se refiere a compuestos que pueden ser efectivos para tratar dolor, cáncer, esclerosis múltiple, mal de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, trastornos gastrointestinales y/o trastornos cardiovasculares . Antecedentes de la invención El manejo del dolor ha sido un campo de estudio importante durante muchos años . Se ha conocido bien que los ligandos del receptor canabinoide (por ejemplo, receptor CBx, receptor CB2) incluyendo agonistas, antagonistas y agonistas inversos, producen alivio del dolor en una variedad de modelos de animales al interactuar con los receptores CBx y/o CB2. Generalmente, los receptores CBx se localizan predominantemente en el sistema nervioso central, mientras que los receptores CB2 se localizan principalmente en la periferia y están restringidos principalmente a las células y tejidos derivados del sistema inmunologico.
RE . : 170933 Aunque los antagonistas del receptor CBi, tales como A9-tetrahidrocanabinol (A9-THC) y anadamida, son útiles en modelos anti-nocicepción en animales, tienden a ejercer efectos no deseados en el sistema nervioso central, por ejemplo, efectos secundarios psicoactivos, el potencial de abuso, dependencia y tolerancia a drogas, etc. Se sabe que estos efectos secundarios indeseables son mediados por los receptores (¾ localizados en el sistema nervioso central. Sin embargo, existen líneas de evidencia que sugieren que los agonistas de C¾ que actúan en sitios periféricos o con exposición del S C limitada pueden manejar el dolor en humanos o animales con un perfil in vivo general muy mejorado. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos ligandos del receptor CBX tales como agonistas que puedan ser útiles para manejar dolor o tratar otros síntomas o enfermedades relacionados con efectos secundarios en el sistema nervioso central reducidos o mínimos. Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona ligandos del receptor CBX que pueden ser útiles para tratar dolor y/u otros síntomas y enfermedades relacionados. A menos que se especifique lo contrario en esta descripción, la nomenclatura usada en esta descripción sigue generalmente los ejemplos y reglas indicados en Nomenclature of Organic Chemistry, Secciones A, B, C, D, E, F y H. Pergamon Press, Oxford, 1979, el cual se incorpora a manera de referencia en la presente por sus nombres y reglas ejemplares de estructuras químicas para nombrar las estructuras químicas . "Receptores CE¾/CB2" significa receptores C¾ y/o CB2- El término "Cm-n" o "grupo de Cm-.n" usado solo o como un sufijo, se refiere a cualquier grupo que tenga m a n átomos de carbono . El término "hidrocarburo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura que comprende sólo átomos de carbono e hidrógeno hasta 14 átomos de carbono. El término "radical hidrocarburo" o "hidrocarbilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura como resultado de remover uno o más hidrógenos de un hidrocarburo . El término "alquilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarburo monovalentes de cadena recta o ramificada que comprenden 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. A menos que se especifique lo contrario, "alquilo" incluye generalmente tanto alquilo saturado como alquilo insaturado . El término "alquileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarburo divalentes de cadena recta o ramificada que comprenden 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, los cuales sirven para enlazar dos estructuras juntas.
El término "alquenilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena recta o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende por lo menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "alquinilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena recta o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que comprende por lo menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" , usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene anillos y que comprende por lo menos 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. "Cicloalquilo" · incluye estructuras de hidrocarburo tanto monocíclicas como multicíclicas . La estructura de hidrocarburo multicíclica incluye anillos no fusionados, fusionados y puenteados. El término "cicloalquenilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene anillos y que tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono . "Cicloalquenilo" incluye estructuras de hidrocarburo tanto monocíclicas como multicíclicas. La estructura de hidrocarburo multicíclica incluye anillos no fusionados, fusionados y puenteados.
El término í¾cicloalquinilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene anillos y que tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono y que comprende aproximadamente 7 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. El término "arilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen un carácter aromático (por ejemplo, 4n +2 electrones deslocalizados) y que comprende 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, en donde el radical se localiza en un carbono del anillo aromático. El término "grupo no aromático" o "no aromático" usado solo, como un sufijo o como un prefijo, se refiere a un grupo o radical químico que no contiene un anillo y que tiene carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados). El término "arileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo divalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático (por ejemplo 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprenden 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, el cual sirve para enlazar dos estructuras juntas . El término "heterociclo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene anillos y que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente de N, O, P y S, como parte de la estructura de anillo y que incluye por lo menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en los anillos. El heterociclo puede ser saturado o insaturado, contener uno o más dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados . Anillos fusionados se refiere generalmente a por lo menos dos anillos que comparten dos átomos entre los mismos. El heterociclo puede tener carácter aromático o puede no tener carácter aromático. El término "heteroalquilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical formado como resultado de réemplazar uno o más átomos de carbono de un alquilo con uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0, P y S. El término "heteroaromático" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene anillos y que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente de N, O, P y S, como parte de la estructura de anillo, y que incluyen por lo menos 3 hasta aproximadamente 20 átomos en el anillo, en donde la estructura o molécula que contiene anillos tiene un carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) . El término "grupo heterocíclico", "porción heterociclica" , "heterocíclico" o "heterociclo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado de un heterociclo al remover uno o más hidrógenos del mismo. El término "heterociclilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado de un heterociclo al remover por lo menos un hidrógeno de un carbono de un anillo del heterociclo. El término "heterociclileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical di alente derivado de un heterociclo al remover dos hidrógenos del mismo, el cual sirve para enlazar dos estructuras juntas. El término "heteroarilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que tiene carácter aromático, en donde el radical del heterociclilo se localiza en un carbono de un anillo aromático del heterociclilo. Un heteroarilo puede contener en el mismo anillos tanto aromáticos como no aromáticos . Estos anillos pueden ser fusionados o enlazados juntos de otra manera. El término "heterocicloalquilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que no tiene carácter aromático.
El término "heteroarileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que tiene carácter aromático. El término "heterocicloalquileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que no tiene carácter aromático. El término "de seis miembros" usado como un sufijo se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene seis átomos de anillo. El término "de cinco miembros" usado como un sufijo se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene cinco átomos de anillo. Un heteroarilo de anillo de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos de anillo, en donde 1, 2 ó 3 átomos de anillo se seleccionan independientemente de N, O y S . Los heteroarilos de anillo de cinco miembros ejemplares son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1,2,3- oxadiazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1,2,4-• oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-triazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo y 1,3,4- oxadiazolilo . Un heteroarilo de anillo de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos de anillo, en donde 1, 2 ó 3 átomos de anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los heteroarilos de anillo de seis miembros ejemplares son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo . El término "sustituido" usado como un sufijo se refiere a una estructura, molécula o grupo, en donde uno o más hidrógenos son reemplazados con uno o más grupos hidrocarburo de Ci_i2, o uno o más grupos químicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, S, F, Cl, Br, I y P. Los grupos químicos ejemplares que contienen uno o más heteroátomos incluyen heterociclilo, -N02, -0 , - Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)0H, - H2, -SH, -NHR, - NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, C(=0)NR2, -NRC(=0)R, oxo (=0) , imino (=NR) , tio (=S) y oximino ¦ (=N-0R) , en donde cada "R" es un hidrocarbilo de Ci_12. Por ejemplo, fenilo sustituido puede referirse a nitrofenilo, piridilfenilo, metoxifenilo, clorofenilo, aminofenilo, etc., en donde los grupos nitro, piridilo, metoxi, cloro y amino pueden reemplazar cualquier hidrógeno adecuado en el anillo de fenilo. El término "sustituido" usado como un sufijo de una primera estructura, molécula o grupo, antecedido por uno o más nombres de los grupos químicos, se refiere a una segunda estructura, molécula o grupo, que es el resultado de reemplazar uno o más hidrógenos de la primera estructura, molécula o grupo con el uno o más grupos químicos nombrados. Por ejemplo, un "fenilo sustituido por nitro" se refiere a nitrofenilo . El término "sustituido opcionalmente" se refiere tanto a grupos, estructuras o moléculas que son sustituidos como a aquellos que no son sustituidos . Heterociclo incluye, por ejemplo, heterociclos monocíclicos tales como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano, 2,3-dihidrofurano, 2,5-dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidro-piridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1,4-dihidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4, 7-tetrahidro-lH-azepina, homopiperazina, 1, 3-dioxepano, , 7-dihidro-l , 3-dioxepina y óxido de hexametileno . Además, heterociclo incluye heterociclos aromáticos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1,2, 3-triazol, tetrazol, 1,2,3-tiadiazol, 1, 2 , 3-oxadiazol, 1 , 2 , 4-triazol, 1,2,4-tiadiazol, 1 , 2 , 4-oxadiazol , 1, 3 , 4-triazol , 1,3,4-tiadiazol y 1 , 3 , 4-oxadiazol .
Adícionalmente, heterociclo abarca heterociclos policíclicos, por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, 1 , 4-benzodioxan, curaarina, dihidrocoumarina, benzofurano, 2 , 3 -dihidrobenzofurano, isobenzofurano, croraeno, crotnano, isocromano, xanteno, fenoxantina, tiantreno, indolicina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1 , 2-bencisoxazol , benzotiofeno, benzoxazol, benztiazol, bencimidazol , benztriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina y quinolizidina . Además de los heterocíclicos policíclicos descritos arriba, heterociclo heterociclo incluye heterociclos policíclicos en los que la fusión de anillo entre dos o más anillos incluye más de un enlace común para ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Ejemplos de estos heterociclos puenteados incluyen quinuclidina, diazabiciclo [2.2.1] heptano y 7-oxabiciclo [2.2.1] heptano . Heterociclo incluye, por e emplo, heterociclilos monocíclicos, tales como: aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2, 3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, tetrahídrofuranilo, tiofanilo, piperidinilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, 2 , 3 -dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1 , 4-dihidropiridinilo, 1 , 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxanilo, dioxanilo, homopiperidinilo, 2,3,4,7-tetrahdro-lii-azepinilo, homopiperazinilo, 1 , 3 -dioxepanilo, 4 , 7-dihidro-l , 3 -dioxepinilo y hexametilenoxidilo . Además, heterociclo incluye heterociclilos aromáticos o heteroarilo, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2 , 3 -tiadiazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1,3-triazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo y 1, 3 , 4-oxadiazolilo . Adicionalmente , heterociclo abarca heterociclilos policíclicos (incluyendo tanto aromáticos como no aromáticos) , por ejemplo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1 , 4-benzodioxanilo, coumarinilo, dihidrocumarinilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, xantenilo, fenoxatinilo, tiantrenilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, periraidinilo, fenantrolinilo, - fenazinilo , fenotiazinilo, fenoxazinilo, 1, 2-bencisoxazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirrolizidinilo y quinolizidinilo . Además de los heterociclilos policíclicos descritos arriba, heterociclilo incluye heterociclilos policíclicos en los que la fusión de anillo entre dos o más anillos incluye más de un enlace común para ambos anillos y más de dos átomos comunes para ambos anillos. Ejemplos de estos heterociclilos puenteados incluyen quinuclidinilo, diazabiciclo [2.2.1] heptilo y 7-oxabiciclo [2.2.1] eptilo . El término "alcoxi" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -0-R, en donde -R se selecciona de un radical hidrocarburo. Alcoxi ejemplar incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi y propargiloxi. El término "ariloxi" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -O-Ar, en donde -Ar es un arilo . El término "heteroariloxi" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula .general -O-Ar', en donde -Ar' es un heteroarilo. El término "amina" o "amino" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -NR ' , en donde R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno o un radical hidrocarburo. "Acilo" usado solo, como un prefijo o sufijo, significa -C(=0)-R, en donde -R es un hidrocarbilo, hidrógeno, amino o alcoxi sustituido opcionalmente . Los grupos acilo incluyen, por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, fenilo, acetilo, carboetoxi y dimetilcarbamoilo . Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "fíalogenado" , usado como un sufijo de un grupo, significa que uno o más hidrógenos en el grupo es reemplazado con uno o más halógenos . "RT" o "rt" significa temperatura ambiente. Un primer grupo de anillo que está "fusionado" con un segundo grupo de anillo significa que el primer anillo y el segundo anillo comparten por lo menos dos heteroatomos entre los mismos. "Enlace" , "enlazado" o "de enlace", a menos que se especifique lo contrario, significa enlazado o unido covalentemente. Cuando un primer grupo, estructura o átomo está "conectado directamente" a un segundo grupo, estructura o átomo, por lo menos un átomo del primer grupo, estructura o átomo forma un enlace químico con al menos un átomo del segundo grupo, estructura o átomo. "Carbono saturado" significa un átomo de carbono en una estructura, molécula o grupo en el que todos los enlaces conectados a este átomo de carbono son un solo enlace. En otras palabras, no existen dobles o triples enlaces conectados a este átomo de carbono y este átomo de carbono generalmente adopta una hibridación orbital atómica sp3. "Carbono insaturado" significa un átomo de carbono en una estructura, molécula o grupo en el que al menos un enlace conectado a este átomo de carbono no es un solo enlace. En otras palabras, existe al menos un doble o triple enlace conectado a este átomo de carbono y este átomo de carbono generalmente adopta una hibridación orbital atómica sp o sp2. En un aspecto, una modalidad de la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómeros , enantiómeros o mezclas del mismo: I en donde R1 se selecciona de alquilo de Ci-io, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io/ R5R6N-alquilo de Ci_6, RsO-alquilo de Ci-s, R5C(=0)N(-R6) -alquilo de d,s, RsReNS (=0) 2-alquilo de d-S, R5CS (=0)2N(-R6) -alquilo de ¾_6, R5R6NC (=0) N (-R7) -alquilo de Cx. g, R5R¾TS (=0) 2N(R7) -alquilo de Ci_e, arilo de C6_i0-alquilo de Ci_ e, arilo de CS-io_C (=0) -alquilo de CX-6/ cicloalquilo de C3_i0-alquilo de Ci_S/ cicloalquenilo de C4_8-alquilo de C^-e, eterociclilo de C3-s-alquilo de Ci_6, heterociclilo de C3_6-C (=0) -alquilo de C1-s, hidrocarbilamino de Ci_i0, RSRSN- , R50- , R5C(=0)N(-R6) -, R5RSNS (=0)2-, R5CS (=0) 2N ( -R6) - , R5R6NC (=0) N ( -R7) -, R5R6NS (=0) 2N(R7) -, arilo de C6~io, arilo de C6-io-C (=0) - , cicloalquilo de C3-10/ cicloalquenilo de C4_8/ heterociclilo de C3_6 y heterociclilo de C3-6-C(=0)-; en donde el alquilo de Ci_ io, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-i0, arilo de C6-io-alquilo de Ci_s, arilo de C3-io-C (=0) -alquilo de Ci_s, cicloalquilo de C3_10-alquilo de Ca_s, cicloalquenilo de C _8-alquilo de Ci_s, heterociclilo de C3_s-alquilo de Ci_6, heterociclilo de C3_s-C (=0) -alquilo de C!_Sí hidrocarbilamino de Ci-10/ arilo de C6-io, arilo de Cs_10-C (=0) - , cicloalquilo de C3_i0/ cicloalquenilo de C _8, heterociclilo de C3_6 o heterociclilo de C3.6-C(=0)- usado para definir R1 es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5R6; R2 se selecciona de alquilo de Ci_i0 alquenilo de C2-io alquinilo de C2-ao, cicloalquilo de C3_i0, cicloalquilo de C3_i0-alquilo de Ci_6, cicloalquenilo de C4_8-alquilo de Ci-6, heterocicloalquilo de C3_s-alquilo de Ci_6, cicloalquenilo de C4.8, RSRSW- , heteroarilo de C3_5, arilo de Ce_i0 y heterocicloalquilo de C3_6, en donde el alquilo de ¾_10, alquenilo de C2-io/ alquinilo de C2-io/ cicloalquilo de C3_8, cicloalquilo de C3_8-alquilo de Ci_6, cicloalquenilo de C4_8- alquilo de Ca_Sí heterocicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci_Sf cicloalquenilo de C-8, heteroarilo de C3_5, arilo de 05-10 o heterocicloalquilo de C3_s usado para definir R2 es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etox , metilo, etilo, hidroxi y -NR5R6 ; en donde R5, R6 y R7 se seleccionan ¦ independientemente de -H, alquilo de ¾-ß, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-S y un grupo de Ci_6 divalente junto con otro R5, Rs o R7 divalente forma una porción de un anillo; R3 se selecciona de -H, alquilo de Ci_i0, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2_10, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo de C3_10-alqu-ilo de Ci_6, cicloalquenilo de C4_8-alquilo de x.6, heterocicloalquilo de C3_6, K f . OR . ? sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo de Cx-6, halógeno, amino y alcoxi de Ci_6; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo de Ci-io, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2_i0, cicloalquilo de C3-io, cicloalquilo de C3_i0-alquilo de Ci_6, heterociclilo de C3-6, arilo de Ce-iot heterociclilo de C3-6- alquilo de Ci_6, arilo de C6-i0-alquilo de Ci-S, y un grupo de ?a-6 divalente que junto con otro grupo divalente seleccionado de R8 y R9 forma una porción de un anillo, en donde el alquilo de Ci_io, alquenilo de C2-io/ alquinilo de C2-i0, cicloalquilo de C3-10/ cicloalquilo de C3_i0, alquilo de Ci_6, heterociclilo de C3_6, arilo de C6~io/ heterociclilo de C3-6-alquilo de Ci_6, arilo de 06-??-alquilo de Ci_6, o grupo de Ci_e divalente es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5RS ; y R4 se selecciona de -H, alquilo de Cx.10l alquenilo de C2-10/ alquinilo de C2-io cicloalquilo de C3_i0/ cicloalquilo de C3-10-alquilo de Ci_6 y cicloalquenilo de C4_8-alquilo de ¾_ ¦ 6 · Otra modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 se selecciona de alquilo de C^6, alquenilo de C2_ s, alquinilo de C2_e, fenilalquilo de Ci_4, cicloalquilo de C3_ 10-alquilo de Ci-4 cicloalquenilo de C4-s-alquilo de Ci_ , heterociclilo de C3_6-alquilo de Ci_4, arilo de C6_io/ cicloalquilo de C3-10, heterociclilo de C3-e y cicloalquenilo de C4_6, en donde el alquilo de Ci_e, alquenilo de C2-6, alquinilo de C _S/ fenilalquilo de <¾._4, cicloalquilo de C3-i0- alquilo de Ci_4, cicloalquenilo de C _g-alquilo de Ci_4/ arilo de Ce-10, heterociclilo de C3_s-alquilo de ¾_4, cicloalquilo de C3-ao/ heterociclilo de C3.6 y cicloalquenilo de C4_s usado para definir R1 es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5R6; R2 se selecciona de alquilo de Ci_6, alquenilo de C2_ 6/ cicloalquilo de C3_6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de Ci_4/ cicloalquenilo de C4-S-alquilo de Ci_4, heterocicloalquilo de • C3-S-alquilo de Ci_4/ cicloalquenilo de C -5, heteroarilo de C3_ 5, R5ReN- y fenilo, en donde el alquilo de <¾._6, alquenilo de C2-s, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de Ci_4, cicloalquenilo de C4_e-alquilo de C]_4, heterocicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci_4/. cicloalquenilo de C _6, heteroarilo de C3_ s, R5R6M y fenilo usado para definir R2 es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5RS; R3 se selecciona de -H, alquilo de ??-e, alquenilo de C2-6/ cicloalquilo de C3.6, heterocicloalquilo de C3_6/ > y . D8 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo de Ci-S y halógeno; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-s, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-5-alquilo de Ci_6/ heterociclilo de C3_6 y heterociclilo de C3.s-alquilo de Ci_6, en donde el alquilo de Cx-g, alquenilo de C2-s/ cicloalquilo de C3-S, cicloalquilo de C3_6-alquilo de Ci_6, heterociclilo de C3-S/ heterociclilo de C3. s-alquilo de Ci_6 y un grupo de C1-6 divalente que junto con otro grupo divalente seleccionado de R3 y R9 forma una porción de un anillo, en donde el alquilo de Ci_6 / alquenilo de C2-s, cicloalquilo de C3-e, cicloalquilo de C3-6-alquilo de Cx.6l heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3.6-alquilo de <¾_6, en donde el alquilo de Ci_6 , alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3.e , cicloalquilo de C3_6-alquilo de Ci_6 , heterociclilo de C3_ 6, heterociclilo de C3-6-alquilo de Ci_6 o grupo de Ci_s divalente son sustituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5R6, y R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de -H y alquilo de Cx_3. Una modalidad más de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 se selecciona de alquilo de Ci_6 , alquenilo de C2.6 , fenilalquilo de Ci- , cicloalquilo de C3_10 -alquilo de Ci_4, cicloalquenilo de C4_6-alquilo de Ci_ , heterocicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci_4, arilo de CS-io , cicloalquilo de C3_io y cicloalquenilo de C4-S, en donde el alquilo de (¾.-e, alquenilo de C2-6, fenilalquilo de QL-A, cicloalquilo de C3-i0-alquilo de Ci_4 , cicloalquenilo de C_6-alquilo de Ci_4 , heterocicloalquilo de C3.s-alquilo de Ci_4 í arilo de CS-i0 / cicloalquilo de G3_i0 y cicloalquenilo de C4-5 usado para definir R1 es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5R6; R2 se selecciona de alquilo de Ci-e, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-5 y cicloalquilo de C3_6-alquilo de Ci_ / en donde el alquilo de C^6l alquenilo de C2-s, cicloalquilo de C3_6 y cicloalquilo de C3_e-alquilo de Ci_4 usado para definir R2 es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5RS ; R3 se selecciona de alquilo de C2-s, heterocicloalquilo de C3-6/ sustituido opcionalmente con uno o más alquilo de CX-S; en donde el heterocicloalquilo de C3_6 contiene al menos un átomo de anillo de nitrógeno y el radical de heterocicloalquilo de C3_6 se localiza en el por lo menos un átomo de anillo de nitrógeno, y cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo de Ci_6, morfilinilo-alquilo de ^, pirrolidinilalquilo de QL_3, piperidinilalquilo de Ci_3, en donde el alquilo de Ci_6, morfolinilalquilo de C1-3 , pirrolidinilalquilo de C!-3 y piperidinilalquilo de C3.-3 son sustituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5RS; y R4, Rs y R6 se seleccionan independientemente de -H y alquilo de Ci_3.
Una modalidad más de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 se selecciona de ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclohexiletilo, ciclopentiletilo, 4,4-difluorociclohexilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidropiraniletilo, tetrahidrofuranilmetilo, 1-piperidiniletilo,. N-metil-2-piperidinilmetilo; R2 se selecciona de t-butilo, n-butilo, 2-metil-2-butilo, isopentilo, 2-metoxi-2-propilo, 2 -hidroxil -propilo, trifluorometilo, 1 , 1-difluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 1-metil-propilo, 1 , 1-dimetil-propilo, 1, l-dimetil-3-buten-l-ilo, etilo y 2 -propilo; R3 es alquilo de C3-5 y en donde R4, R8 y R9 se seleccionan de -H y alquilo de Ci-3. Se entenderá que cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir en, y ser aislados como, formas enantioméricas o diastereoméricas , o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualquier enantiómero, diastereómero, racemato posibles o mezclas de los mismos, de un compuesto de la fórmula I. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención pueden prepararse, por ejemplo, mediante la separación cromatográfica quiral de un racemato, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante síntesis asimétrica con base en los procedimientos descritos posteriormente en la presente. Se apreciará también que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por_ ejemplo isómeros E y Z de alquenos . La presente invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de la fórmula I . Se entenderá además que la presente invención abarca tautómeros de los compuestos de la fórmula I. También se entenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada, por ejemplo hidratada, así como en formas no solvatadas. Se entenderá además que la presente invención abarca todas estas formas solvatadas de los compuestos de la fórmula I. Dentro del alcance de la invención están también las sales de los compuestos de la fórmula I. Generalmente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se pueden obtener usando procedimientos estándares bien conocidos en la técnica, por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquilamina con un ácido adecuado, por ejemplo, HC1 o ácido acético, para dar un anión fisiológicamente aceptable. También puede ser posible hacer una sal de metal alcalino (tal como sodio, potasio o litio) o una sal de metal alcalinotérreo (tal como calcio) correspondiente al tratar un compuesto de la presente invención que tenga un protón adecuadamente ácido, tal como un ácido carboxílico o un fenol con un equivalente de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo (tal como el etóxido o metóxido) , o una amina orgánica adecuadamente básica (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguida por técnicas de purificación convencionales. En una modalidad, el compuesto de la fórmula I anterior puede convertirse en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente una sal ácida de adición tal como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metansulfonato o p-toluensulfonato . Los presentes inventores han encontrado ahora que los compuestos de la invención tienen actividad como farmacéuticos, en particular como moduladores o ligandos tales como agonistas, agonistas parciales, agonistas o antagonistas inversos de receptores CBX. Más particularmente, los compuestos de la invención exhiben actividad como agonistas de los receptores ??? y son útiles en terapia, especialmente para el alivio de varias condiciones de dolor tales como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor causado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Sin embargo, esta lista no debe ser interpretada como exhaustiva. Además, los compuestos de la presente invención son útiles en otros estados de enfermedad en los cuales la disfunción de los receptores CBi esté presente o implicada. Más aún, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar cáncer, esclerosis múltiple, mal de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares . Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes, tales como artritis, para injertos de piel, trasplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades de colágeno, varias alergias, para usarse como agentes antitumorales y agentes antivirales. Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad en los que la degeneración o disfunción de los receptores canabinoides esté presente o implicada en ese paradigma. Esto podría incluir el uso de versiones isotópicamente marcadas de los compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicaciones de formación de imágenes tales como tomografía de emisión de positrones (PET) . Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de diarrea, depresión, ansiedad y trastornos relacionados con estrés tales como trastornos de estrés postraumático, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social y trastorno obsesivo compulsivo, incontinencia urinaria, eyaculación precoz, varias enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, varios trastornos gastrointestinales, por ejemplo, constipación, trastornos gastrointestinales funcionales tales como síndrome del intestino irritable y dispepsia funcional, mal de Parkinson y otros trastornos motores, lesión cerebral traumática, apoplejía, cardioprotección después de infarto de miocardio, lesiones espinales y adicción a drogas, incluyendo el tratamiento de abuso de alcohol, nicotina, opioides y otro abuso de drogas y para trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo hipertensión. Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para usarse durante el cuidado de anestesia general y anestesia monitoreada. Las combinaciones de • agentes con diferentes propiedades se usan comúnmente para lograr un equilibrio de efectos necesario para mantener el estado anestésico (por ejemplo, amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación) . En esta combinación se incluyen los anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos , blogueadores neuromusculares y opioides. También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la fórmula I anterior, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las condiciones descritas arriba . Un aspecto más de la invención es un método para el tratamiento de un sujeto que sufra de cualquiera de las condiciones descritas arriba, con lo cual una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I anterior, se administra a un paciente que requiera este tratamiento . De esta manera, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente, para usarse en terapia. En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para usarse en terapia. En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" incluye también "profilaxis" a menos que hayan indicaciones específicas de lo contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben considerar en consecuencia. El término "terapia" dentro del contexto de la presente invención, abarca además administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, para mitigar ya sea un estado de enfermedad preexistente, agudo o crónico, o una condición recurrente. Esta definición abarca también terapias profilácticas para la prevención de condiciones recurrentes y la terapia continua para trastornos crónicos . Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para la terapia de varias condiciones de dolor incluyendo, pero no limitadas a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor por cáncer y dolor visceral . Para usarse en la terapia de un animal de sangre caliente tal como un humano, el compuesto de la invención se puede administrar en forma de una composición farmacéutica convencional mediante cualquier ruta incluyendo oralmente, intramusculármente, subcutáneamente, tópicamente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratorácicamente, intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente y mediante inyección en las articulaciones. En una modalidad de la invención, la ruta de administración puede ser oral, intravenosa o intramuscular. La dosis dependerá de la ruta de administración, de la severidad de la enfermedad, edad y peso del paciente y de otros factores normalmente considerados por el médico que atienda, cuando determine el régimen y nivel de dosificación individual que sea el más adecuado para un paciente particular.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables e inertes pueden ser ya sea sólidos y líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, cachets y supositorios. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias, las cuales pueden actuar también como diluyentesy agentes saborizantes , solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes desintegrantes de tabletas; también puede ser un material encapsulante. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el compuesto finamente dividido de la invención, o el componente activo. En tabletas, el componente activo se mezcla con un vehículo que tenga las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados . Para preparar composiciones de supositorio, una cera de baja fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao se derrite primero y el ingrediente activo es disperso en la misma, mediante, por ejemplo, agitación. La mezcla homogénea fundida es después vertida en moldes de tamaño adecuado y se deja enfriar y solidificar.
Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao y similares. El término composición también intenta incluir la formulación del componente activo con material encapsulante como un vehículo, proporcionando una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros vehículos) sea rodeado por un vehículo que esté entonces en asociación con éste. En forma similar, se incluyen cachets. Las tabletas, polvos, cachets y cápsulas pueden usarse como formas de dosis sólida adecuadas para administración oral . Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, las soluciones estériles de agua o agua-propilenglicol de los compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral . Las composiciones líquidas también se pueden formular en solución en una solución acuosa de polietilenglicol . Las soluciones acuosas para administración oral pueden prepararse al disolver el componente activo en agua y añadiendo colorantes, agentes saborízantes , estabilizadores y agentes espesantes adecuados según se desee . Las suspensiones acuosas para uso oral pueden hacerse al dispersar el componente activo finalmente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas sintéticas naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión que se conozcan en la técnica de la formulación farmacéutica. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica incluirá de preferencia de 0.05% a 99% en peso, muy preferiblemente de 0.10 a 50% en peso, del compuesto de la invención, todos los porcentajes en peso siendo a base de la composición total . Una cantidad terapéuticamente efectiva para la práctica de la presente invención se puede determinar, mediante el uso de criterios conocidos incluyendo la edad, peso y respuesta del paciente individual, e interpretarse dentro del contexto de la enfermedad que se esté tratando o que se esté previniendo, por alguien de capacidad ordinaria en la técnica. Dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de la fórmula I como el definido arriba en la fabricación de un medicamento. También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de la fórmula I en la fabricación dé un medicamento para la terapia de dolor.
Se proporciona además el uso de cualquier compuesto de acuerdo con la fórmula I en la fabricación de un medicamento para la terapia de varias condiciones de dolor incluyendo, pero no limitadas a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor por cáncer y dolor visceral . Un aspecto más de la invención es un método para la terapia de un sujeto que sufra de cualquiera de las condiciones descritas arriba, con lo cual una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I anterior, se administra a un paciente que requiere tal terapia . Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Particularmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo f rmacéuticamente aceptable para terapia, más particularmente para terapia de dolor. Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable para usarse en cualquiera de las condiciones descritas arriba. Otro aspecto de la invención es un método para preparar los compuestos de la presente invención. Én una modalidad, el método de la invención es un método para preparar un compuesto de la fórmula I, I que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II, ? con un compuesto de la fórmula R2C0X, en presencia de una base, tal como una alquilamina, y opcionalmente un reactivo de copulación, tal como HATU, EDC, seguido por el tratamiento con un ácido tal como AcOH, en donde X se selecciona de Cl, Br, F y OH; E1 se selecciona de alquilo de Ci_10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-io, R5R6N-alquilo de Cx-e, R50-alquilo de Cx-s, R5C (=0)N(-R6) -alquilo de Ci_e, R5R6NS (=0) 2-alquilo de ¾_6, R5CS (=0) 2N(-Re) -alquilo de ¾_6, RSR6NC (=0) ? (-R7) -alquilo de ¾_ 6, RSR6NS (=0) 2N(R7) -alquilo de -5, arilo de C3-.i0- lquilo de Ci_ 6, arilo de C6_i0-C (=0) -alquilo de Ca_S/ cicloalquilo de C3_i0-alquilo de Ci_6/ cicloalquenilo de C4_8-alquilo de Cx-6, heterociclilo de C3_e-alquilo de Ci_6, heterociclilo de C3-S-C (=0) -alquilo de C .6l hidrocarbilamino de Ci_i0, R5RSN- , R50- , R5C(=0)N(-Re) -, R5R6NS (=0)2-, R5CS (=0) 2N ( -R6) - , RsReNC (=0) N ( -R7) -, R5R6NS (=0) 2N(R7) -, arilo de C6-io, arilo de C6-io-C (=0) -, cicloalquilo de C3.10, cicloalquenilo de C4-8, heterociclilo de C3-6 y heterociclilo de C3_6-C(=0)-; en donde el alquilo de CX-io, -alquenilo de C2-io# alquinilo de C2_i0, arilo de C6-io-alquilo de Ci-s, arilo de C6-io-C (=0) -alquilo de Ci_s, cicloalquilo de C3-io~alquilo de Ca_fi/. cicloalquenilo de C_8-alquilo de C^s, heterociclilo de C3_s-alquilo de ¾_5, heterociclilo de C3-6-C (=0) -alquilo de ¾-6, hidrocarbilamino de Ci_i0, arilo de Ce-t?, arilo de C6-io-C (=0) - , cicloalquilo de C3_i0, cicloalquenilo de C4-8, heterociclilo de C3_6 o heterociclilo de C3_6-C(=0)- usado para definir R1 es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5RS ; R2 se selecciona de alquilo de Ci_io, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3,10, cicloalquilo de C3-i0-alquilo de Ca-6/ cicloalquenilo de C_8-alquilo de Ci-6, heterocicloalquilo de C3-S-alquilo de Ci_6, cicloalquenilo de C _8, R5R6N-, heteroarilo de C3_5, arilo de CS-i0 Y heterocicloalquilo de C3-s en donde el alquilo de Ci-io/ alquenilo de C2~io, alquinilo de C2-xo, cicloalquilo de C3-8/ cicloalquilo de C3_8-alquilo de Ci-S, cicloalquenilo de C.8-alquilo de Ca_6, heterocicloalquilo de C3-.6-alquilo de Ci-6, cicloalquenilo de C4_8, heteroarilo de C3_5, arilo de CS-io o heterocicloalquilo de C3-g usado para definir R2 es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5RS; en donde R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, alquilo de Cx,6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2_s y un grupo de Ci_s divalente junto con otro R5, Rs o R7 divalente forma una porción de un anillo; R3 se selecciona de -H, alquilo de 0?-?0, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de G3_i0, cicloalquilo de C3-io-alquilo de ¾-6, cicloalquenilo de C4_8-alquilo de Ci_6/ heterocicloalquilo de C3-6r y » sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo de Ci-S, halógeno, amino y alcoxi de Ci_6; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo de Ci_i0/ alquenilo de C2~io: alquinilo de C2_i0, cicloalquilo de C3-i0, cicloalquilo de C3_i0-alquilo de Ci_e, heterociclilo de C3.e, arilo de C6_10, heterociclilo de C3_6-alquilo de Cxs, arilo de C6-i0-alquilo de Ci-6, y un grupo de Ci-g divalente que junto con otro grupo divalente seleccionado de R8 y R9 forma una porción de un anillo, en donde el alquilo de Ci-io, alquenilo de C2-io# alquinilo de C2-io/ cicloalquilo de C3-10/ cicloalquilo de C3-10, alquilo de Ci_S/ heterociclilo de C3-6, arilo de Ce_i0, heterociclilo de C3-6-alquilo de Ci_6, arilo de Cs_i0-alquilo de Ci_s, o grupo de Ci_s divalente es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados ¦ de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5RS; y R4 se selecciona de -H, alquilo de Ci-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-io/ cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo de C3-10-alquilo de Ci_s y cicloalquenilo de C4-s-alquilo de <¾._ 6 · Particularmente, el método de la invención es un método para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde X se selecciona de Cl, Br, F y OH; R1 se selecciona de alquilo de Ci_s, alquenilo de C2_ s, fenilalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-i0-alquilo de Ci_ , cicloalquenilo de C _6-alquilo de 0]__4, arilo de CS-IOÍ heterociclilo de C3_6_alquilo de Ci_4, cicloalquilo de C3_ o y cicloalquenilo de C4-6, en donde el alquilo de C±-e, alquenilo de C2-6 , fenilalquilo de (¾.-4, cicloalquilo de C3.io-alquilo de C1-4, cicloalquenilo de C4_s-alquilo de C1-4, arilo de Ce_i0, heterociclilo de C3-6-alquilo de Ci_4, cicloalquilo de C3_i0 y cicloalquenilo de C4_6 usado para definir R1 es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5R6,- R2 se selecciona de alquilo de Cx-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3_6 y cicloalquilo de C3_6-alquilo de (- _4, en donde el alquilo de ¾_6, alquenilo de C2-6l cicloalquilo de C3_s y cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci_4 usado para definir R2 es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5R6, R3 se selecciona de -H, alquilo de C2-5, heterocxcloalquilo de C3_6, y sustituido opcionalmente con uno o más alquilo de C^s; en donde el heterocxcloalquilo de C3_s contiene por lo menos un átomo de anillo de nitrógeno y el radical del heterocxcloalquilo de C3_6 se localiza sobre el por lo menos un átomo de anillo de nitrógeno, y cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo de Ci-S, morfolinilalquilo de Ci_3, pirrolidinilalquilo de Ci_3 y piperidinilalquilo de ¾-3, en donde el alquilo de ¾_5, morfolinilalquilo de Ci-3, pirrolidinilalquilo de ¾-3 y piperidinilalquilo de Ci_3 es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR=Rety R4, R5 y Rs se seleccionan independientemente de -H y alquilo de Ci_3 . Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar de acuerdo con las rutas sintéticas como las ilustradas en el esquema de reacción I . Esquema de reacción 1 R , R2, R3 y R4 son como se definió en la descripción Evaluación biológica Unión al receptor hCBx y hCB2 Receptor CBa humano de Receptor Biology (hCB±) o receptor CB2 humano de membranas BioSignal (hCB2) se descongelan a 37°C, se pasan 3 veces a través de una agu a de extremo romo calibre 25, se diluyen en el regulador de pH de unión a canabinoides (50 mM de Tris, 2.5 mM de EDTA, 5 mM de MgCl2 y 0.5 mg/mL de BSA libre de ácidos grasos, pH 7.4) y alícuotas que contienen la cantidad adecuada de proteínas se distribuyen en placas de 96 pocilios. La IC50 de los compuestos de la invención en hCBa y hCB2 se evalúa a partir de las curvas de respuesta a dosis de 10 puntos hechas con 3H-CP55,940 a 20000 a 25000 dpm por pocilio (0.17-0.21 nM) en un volumen final de 300 µ?. La unión total y no específica se determinan en ausencia y presencia de 0.2 µ? de HU210 respectivamente. Las placas se vortexean y se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente, se filtran a través de Unifilters GF/B (presumergidos en 0.1% de p.olietilenimina) con el cosechador Tomtec o Packard usando 3 mL de regulador de pH de lavado (50 mM de Tris, 5 mM de MgCl2, 0.5 mg de BSA pH 7.0) . Los filtros se secan durante 1 hora a 55 °C. Se cuenta la radioactividad (cpm) en un TopCount (Packard) después de añadir 65 µ?/pocillo de líquido de centelleo MS-20. Unión de GTPyS a hCB! y hCB2 Receptor CBi humano de Receptor Biology (hCBx) o receptor CB2 humano de membranas (BioSignal) se descongelan a 37°C, se pasan 3 veces a través de una aguja de extremo romo calibre 25 y se diluyen en el regulador de pH de unión a GTPyS (50 mM de Hepes, 20 mM de NaOH, 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 5 mM de MgCl2, pH 7.4, 0.1% de BSA) . La EC50 y Emax de los compuestos de la invención se evalúan a partir de las curvas de respuesta a dosis de 10 puntos hechas en 300 µ? con la cantidad adecuada de la proteína de membrana y 100000-130000 dpm de GTPg35S por pocilio (0.11-0.14 nM) . La unión estimulada basal y máxima se determinan en ausencia y presencia de 1 µ? (hCB2) o 10 µ? (hCBx) Win 55,212-2 respectivamente . Las membranas son preincubadas durante 5 minutos con 56.25 µ? (hCB2) o 112.5 µ? (hCBa) de GDP antes de su distribución en placas (15 µ? (hCB2) o 30 µ? (hCBx) de GDP final) . Las placas se vortexean y se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente, se filtran sobre Unifilters GF/B (presumergídos en agua) con el cosechador Tomtec o Packard usando 3 mi de regulador de pH de lavado (50 mM de Tris, 5 mM de MgCl2, 50 mM de NaCl, pH 7.0) . Los filtros se secan durante 1 hora a 55°G. Se cuenta la radioactividad (cpm) en un TopCount (Packard) después de añadir 65 µ?/pocillo de líquido de centelleo MS-20. Los estudios de reversión de antagonistas se llevan a cabo de la misma manera excepto que (a) una curva de respuesta a dosis de agonista se hace en presencia de una concentración constante de antagonista, o (b) una curva de respuesta a dosis de antagonista se hace en presencia de una concentración constante de agonista. Con base en los ensayos anteriores, la constante de disociación (Ki) para un compuesto de la invención particular hacia un receptor particular se determina usando la siguiente ecuación: Ki = lCS0/(l+[rad]/Kd) , en donde IC5Q es la concentración del compuesto de la invención a la cual se ha observado un desplazamiento del 50%; [rad] es una concentración de ligando radioactivo de parámetro o referencia en ese momento y d es la constante de disociación de ligando radioactivo hacia el receptor particular. Usando los ensayos mencionados arriba, la Ki hacia los receptores CBi humanos para la mayoría de los compuestos de la invención se mide como estando en la escala de 5-25 nM. La Ki hacia los receptores CB2 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención se mide como estando en la escala de alrededor de 0.7-3.5 nM. La EC50 hacia los receptores CBa humanos para la mayoría de los compuestos de la invención se mide estando en la escala de alrededor de 24-84 nM. La hacia los receptores C¾ humanos para la mayoría de los compuestos de la invención se mide como estando en la escala de alrededor de 105-116%. Ejemplos La invención será descrita más en mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos que describen métodos con los cuales los compuestos de la presente invención pueden prepararse, purificarse, analizarse y probarse biológicamente, y los cuales no se deben considerar limitativos de la invención.
Ejemplo 1 N- [2-fcer-Butil-l- (ciclohexilmetil) -Iff-bencimidazol-S-il] - ?,?' ,?' -trimetilsulfamida Etapa A. N- [2- ter-butil-1- (ciclohexilmetil) ~1H~ bencimidazol-5-il] -?,?' ,-V'-trimetilsulfamida 2- ter-Butil-1- (ciclohexilmetil) -jW-metil-lH-bencimidazol-5-amina (40 mg, 0.133 mmoles) (para su preparación véanse las siguientes etapas B, C, D, E y F) y cloruro de dimetilsulfamoilo (0.020 mL, 0.173 mmoles) se agitaron en 3 mL de diclorometano que contenía una cantidad catalítica de DMAP durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa usando 20-80% de CH3CN/H20 y luego se liofilizó dando el compuesto del título como la sal TFA correspondiente. Rendimiento: 36 mg (52%); XH RMN (400 MHz, META OL-D d 1.22 (m, 5H) , 1.62 (m, 2H) , 1.65 (s, 9H) , 1.67 (m, 1H) , 1.75 (m, 2H) , 2.10 (m, 1H) , 2.81 (s, 6H) , 3.29 (s, 3H) , 4.44 (d, J=7.62 Hz, 2H) , 7.64 (dd, J=9.08 , 2.05 Hz, 1H) , 7.78 (d, J=1.95 Hz, 1H) , 7.90 (d, J=8.98 Hz, 1H) ; MS (ESI) (M+H) + 407.3; Anal. Cale. para C 21H34 4 O2 S + 1.3 TFA + 0.3 H20 : C, 50.60; H, 6.46; N, 10.00. Encontrado: C, 50.64; H, 6.47; W, 10.15. Etapa B . (4-fluoro-3-nitrofenil) carbamato de metilo Cloroformiato de metilo (13.2 mL , 170.2 mmoles) se añadió por goteo a una solución fría (0°C) en diclorometano (200 mL) de 4 - fluoro - 3 -nitro - añil ina (24.15 g, 154.7 mmoles) y DIPEA (35 mL , 201 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó después con 200 mL de diclorometano y se lavó con HCl 2M, salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro. El solente se concentró y el producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 35.5 g (99%); RMN (400 MHz , CLOROFORMO -D) d 3.81 (s, 3H) , 7.02 (s, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 7.72 (d, J=8.59 Hz , 1H) , 8.17 (dd, J=6.35, 2.64 Hz, 1H) .
Etapa C . {4- [ (ciclohexilmetil) amino] -3-nitrofenil } carbamato de metilo (4-Fluoro-3-nitrofenil) carbamato de metilo (1.00 g, 4.67 mmoles) y ciclohexilmetilamina (0.730 mL, 5.60 mmoles) se agitaron en EtOH (20 mL) qae contenía TEA. (1.0 mL, 7.00 mmoles) a 75°C durante 24 horas. El solvente se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución de KHS04 al 5%, solución saturada de NaHCCb, salmuera y se secó sobre MgS0 anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización usando 4 :l/hex:EtOAc sobre gel de sílice. Rendimiento: 1.05 g (73%); ¾ RMN (400 MHz, CLOROFOR O-D) d 1.04 (ddd, J=24.02, 12.11, 2.93 Hz, 2H) , 1.25 (m, 3H) , 1.69 (m, 2H) , 1.76 (m, 1H) , 1.79 (m, 1H) , 1.83 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 3.14 (dd, J=6.44, 5.66 Hz, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 6.46 (m, 1E) , 6.84 (d, J=9.37 Hz, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 8.05 (d, J=2.54 Hz, 1H) , 8.09 (m, 1H) . Etapa D {3-amino-4- [ (ciclohexilmetil) amino] -fenil}carbamato de metilo {4- [ (Ciclohexilmetil ) amino] -3 -nitrofenil } carbamato de metilo (1.05 g, 3.42 mmoles) se disolvió en 30 mL de EtOAc que contenía una cantidad catalítica de 10% de Pd/C. La solución se agitó en un aparato de hidrogenación Parr bajo atmósfera de ¾ (2.81 kg/cm2) a temperatura ambiente durante la noche. La solución se filtró a través de Celite y el solvente se evaporó. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 950 mg (99%). S (ESI) (M+H) + 277.9. Etapa E. [2- ter-butil-1- (ciclohexilmetil) -1H-bencimidazol -5 -il] carbamato de metilo {3-Amino-4- [ (ciclohexilmetil) amino] fenil }carbamato de metilo (950 mg, 3.43 mmoles) y DMAP (100 mg, 0.858 mmoles) se disolvieron en 25 mL de dielorómetano . Se añadió por goteo cloruro de trimetilacetilo (0.460 mL, 3.77 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se concentró. El residuo se dividió en dos porciones y cada una de ellas se disolvió en 3 mL de AcOH glacial en un tubo sellado. Las soluciones se calentaron a 150 °C usando un instrumento de microondas Personal Chemistry Smith Synthesizer durante tres intervalos de 30 minutos (3 X 30 min.) . Los contenidos de los dos tubos se combinaron y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHC03, salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización usando 3 : 1/diclorometano : éter dietílico. Rendimiento: 656 mg (56%) ; ¾ RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.08 (M, 2H) , 1.18 (M, 3H) , 1.54 (S, 9H) , 1.65 (M, 1H) , 1.69 (M, 2H) , 1.73 (DD, J = 5.96, 3.22 Hz, 2H) , 2.02 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 4.10 (d, J=7.42 Hz, 2H) , 6.64 (m, 1H) , 7.25 (d, J=8.79 Hz, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.59 (d, J=1.76 Hz, 1H) . Etapa F. 2- ter-butil-1- (ciclohexilmetil) -Jf-metil-lJT-bencimidazol-5-amina [2- ter-Butil-1- (ciclohexilmetil) -lH-bencimidazol-5~ il]carbamato de metilo (650 mg, 1.89 mmoles) se disolvió en 20 mL de THF a 0°C bajo nitrógeno. Se añadieron por goteo HC1 lM/éter (2.65 mL, 2.65 mmoles) y la solución se agitó a 0°C durante 15 minutos. Después se añadió lentamente LiAlH4 (360 mg, 9.45 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidmente a 0°C mediante la adición de MeOH (5 mL) seguido por agua (10 mL) . La solución se diluyó con EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHC03, salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro . El solvente se evaporó y el producto se usó directamente para la etapa A sin purificación adicional . Rendimiento: 544 mg (96%) . XH RM (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.08 (S, 2H) , 1.17 (M, 3H) , 1.54 (S, 9H) , 1.64 (M, 2H) , 1.67 (M, 2H) , 1.72 (M, 2H) , 2.02 (M, 1H) , 2.87 (S, 3H) , 4.06 (D, j=7.62 Hz, 2H) , 6.60 (dd, J=8.69, 2.25 Hz, 1H) , 7.00 (d, J=1.76 Hz, 1H) , 7.12 (d, J=8.59 Hz, 1H) . Ejemplo 2 N- [2-ter-Butil-l- (ciclohexilmetil) -lff-ben.cimidazol-5-il3 - ?' ,?' -dietil-iV-metilsul£amida Una solución de dietilamina (0.103 mL, 1.00 mmoles) en 1 mL de diclorometano y TEA (0.140 mL, 1.00 mmoles) se añadieron secuencialmente a una solución fría (0°C) de S02C12 (0.160 mL, 2.00 mmoles) en diclorometano (1 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó después a temperatura ambiente durante 3 horas . La solución se lavó con solución de KHS04 al 5%, salmuera y se secó sobre MgS0 .
El solvente se concentró. El residuo se disolvió después en 1 mL de diclorometano, al cual se le añadió por goteo una solución de 2- ter-butil-1- (ciclohexilmetil) -N-metil-lH-benciraidazol-5-amina (25 mg, 0.0835 mmoles) y DMAP (catalítico) en 1 mL de diclorometano. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa usando 30-80% de CH3CN/H20 y se liofilizó dando el compuesto del título como la sal TFA correspondiente. Rendimiento: 15 mg (33%); XH RMN (400 MHz , META OL-D4) d 1.13 (t, J=7.13 Hz, 6H) , 1.24 (m, 5H) , 1.63 (m, 2H) , 1.67 (s, 9H) , 1.70 (m, 1H) , 1.77 (m, 2H) , 2.12 (m, 1H) , 3.26 (s, 3H) , 3.30 (m, 4H) , 4.46 (d, J=7.62Hz, 2H) , 7.61 (dd, J=8.98, 2.15Hz, 1H) , 7.78 (d, J=1.95 Hz, 1H) , 7.89 (d, J=8.98Hz, 1H) ; MS (ESI) (M+H) + 435.2; Anal . Cale. para C^Hag ^S+l .2 TFA+0.8 H20 : C, 52.07; H, 7.02; N, 9.56. Encontrado: C, 52.00; H, 7.01; N, 9.55. Ejemplo .3 N' - [1- (Ciclohexilmetil) -2- (1, 1-dimetilpropil) -1H- bencimidazol-5 -i1] -N,N-dimeti1-sulfamida Etapa A. ?'- [1-ciclohexilmetil) -2- (1, 1-dimetilpropil) - l¿f-bencimidazol-5-ilj -NN-dimetil-sulfamida DMAP (80.1 mg, 0.65 mmoles) se añadió a una solución de 1- (ciclohexilmetil) -2- (1, 1-dimetilpropil) -1H- bencimidazol-5-amina (69.5 mg, 0.18 mmoles) (para su preparación, véanse las siguientes etapas B, C, D, E y F) en acetonitrilo (10 mL) a 0°C, seguida por la adición de cloruro de dimetilsulfamoilo (22 uL, 28.7 mg, 0.20 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20 horas y luego se enfrió rápidamente con MeOH (2 mL) . Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) , se lavó con solución acuosa de NaCl (10 mL) y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación, el residuo se purificó mediante MPLC (hexanos/EtOAc 1:1 como eluyente sobre gel de sílice) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (56.2 mg, 76%), el cual se convirtió en un sólido blanco como una sal TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : d 0.84 (t, J=7.52 Hz, 3 H) , 1.24 (m, 5 H) , 1.64 (m, 2 H) , 1.56 (s, 6 H) , 1.71 (m, 1 H) , 1.78 (m, 2 H) , 2.01 (q, J=7.55 Hz, 2 H) , 2.11 (m, 1 H) , 2.82 (s, 6 H) , 4.44 (d, J=7.81 Hz, 2 H) , 7.37 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H) , 7.69 (d, J=2.15 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J=9.98 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H) + : 407.3; Anal. Cale, para Caní^N^S + 1.0 TFA + 0.2 ¾0: C, 52.70; H, S.81; N, 10.69. Encontrado: C, 52.70; H, 6.66; N, 10.45. Etapa B. N- (4-fluoro-3-nitrofenll) acetamida 4-Fluoro-3-nitro-anilina (45.0 g, 288.2 mmoles) se añadió en porciones a anhídrido acético (150 mL) a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido blanco se recogió y se secó al vacío para dar el compuesto del titulo (42.0 g, 70%). XH RMN (400 MHz , CDC13) d 2.23 (s, 3 H) , 7.26 (m, 1 H) , 7.50 (s ancho, 1 H) , 7.87 (m, 1 H) , 8.23 (dd, J"=6.44, 2.73 Hz, 1 H) . Etapa C. Jf-{4- [ (ciclohexilmetil) amino] -3- nitrofenil } acetamida Ciclohexilmetilamina (2.86 mL, 2.49 g, 22.0 mmoles) se añadió a una mezcla de N- (4-fluoro-3-nitrofenil) acetamida (3.96 g, 20.0 mmoles) y carbonato de sodio (4.66 g, 44 mmoles) en EtOH (50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó durante 48 horas a 60°C y se diluyó con ¾0 (800 mL) . El sólido anaranjado se precipitó fuera y se recogió para dar el producto deseado (6.60 g, 100%) . MS (ESI) ( +H)+: 292.32. Etapa D. N-{3-amino-4- [ (ciclohexilmetil) -amino] fenil } acetamida El producto crudo anterior N-{á- [ (ciclohexilmetil) amino] -3-nitrofenil) acetamida (6.60 g) se hidrogenó en acetato de etilo (300 mL) catalizado por 10% de Pd/C (0.5 g) a 1.4-2.1 kg/cm2 de ¾ en un agitador Parr durante 4.5 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración a través de celite y concentración, se obtuvieron 5.08 g (97%) de un sólido púrpura, los cuales se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1B. RMN (400 MHz, CDC13) d 1.00 (m, 2 H) , 1.24 (m, 3 H) , 1.59 (m, 2 H) , 1.72 (m, 2 H) , 1.84 (m, 2 H) , 2.13 (s, 3 H), 2.91 (d, J"=6.64 Hz, 2 H) , 3.37 (s ancho, 3 H) , 6.56 (d, J=8.40 Hz, 1 H) , 6.69 (dd, .7=8.30, 2.25 Hz, 1 H) , 6.98 (s, 1 H) , 7.12 (d, J"=2.34 Hz, 1 H) . MS (ESI) (M+H)+: 262.31.
Etapa E . N- [1- (ciclohexilmetil) -2- (1,1-dimetilpropil) -lff-bencimidazol-5-il] acetamida A B Se añadió DMAP (0.65 g, 5.3 mmoles) a una suspensión de N- {3 -amino-4- [ (ciclohexilmetil) mino] -f eniljacetamida (2.09 g, 8.0 mmoles) en diclorometano (40 mL) a -10 °C, seguida por la adición de cloruro de 2,2-dimetilbutirilo (1.51 g, 11.2 mmoles) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, se obtuvieron 4.14 g de un sólido café, lo cual fue consistente con el producto de copulación A deseado. MS (ESI) ( +H) + = 360.07. 308.1 Del producto crudo A anterior se disolvieron en 1 , 2 -dicloroetano (5 mL) en un tubo de ensayo tapado con teflón. El recipiente fue irradiado por microondas durante 3 horas a 170°C. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) , se lavó con solución acuosa de NaOH 2N" (10 mL) , solución acuosa saturada de NaCl (10 mL) , y se secó sobre Na2S04. Luego de la filtración y evaporación, el residuo se purificó mediante MPLC (hexanos/EtOAc 1:1 como eluyente sobre gel de sílice) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (111.0 mg , 55%), el cual se convirtió en un sólido café como una sal TFA. 1H RMN (400 MHz , CD3OD4) d 0.84 (t, J=7.52 Hz, 3 H) , 1.25 (m, 5 H) , 1.63 (m, 2 H) , 1.66 (s, 6 H) , 1.70 (m, 1 H) , 1.77 (m, 2 H) , 2.01 (q, J=7.42 Hz 2 H) , 2.10 (m, 1 H) , 2.18 (s, 3 H) , 4.44 (d, J=7.81 Hz, 2 H) , 7.50 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J=9.18 Hz, 1 H) , 8.44 (d, J=1.76 Hz, 1 H) . MS (ESI) (M+H) + : 342.05. Etapa F. 1- (ciclohexilmetil) -2- (1 , 1-dimetilpropil) -lH-bencimidazol-5-amína N- [1- (ciclohexilmetil) -2- (1 , 1-dimetilpropil) -1H-bencimidazol-5-il] acetamida (110.0 mg, 0.32 mmoles) se disolvió en EtOH (3 mL) y HCl 2N (2 mL) en un tubo de ensayo tapado con teflón. El recipiente fue irradiado por microondas durante 45 minutos a 120°C. Después de la evaporación del solvente, se obtuvo el compuesto del título como un sólido gris blanco (117.8 mg, 100%). ¾ RMN (400 MHz, CD3OD4) d 0.87 (t, J=7.52 Hz , 3 H) , 1.27 (m, 5 H) , 1.6S (m, 3 H) , 1.71 (s, S E), 1.78 (m, 2 H) , 2.05 (q, J"=7.42 Hz, 2 H) , 2.13 (m, 1 H), 4.53 (d, J=l .62 Hz, 2 H) , 7.66 (dd, J=8.79, 1.56 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J=1.76 Hz, 1 H) , 8.17 (d, J"=8.79 Hz, 1H) ; MS (ESI) (M+H)+: 300.05. Ejemplo 4 N- [2-ter-Butil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lff- bencimidazol-5-il] -lff-metilbutan-l-sulfonamida Etapa A. N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2j?-piran~4- ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -Jf-metilbutan-l-sulfonamida 2-ter-Butil-N-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil) -lH-bencimidazol-5-amina (para su preparación véanse las siguientes etapas B, C, D, E y F) (38 mg, 0.126 mmoles) y cloruro de 1-butansulfonilo (0.025 mL, 0.189 mmoles) se agitaron en 3 mL de DCM que contenia una cantidad catalítica de D AP a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa usando 10-60% de CH3CN/H20 y se liofilizó dando el compuesto del título como la sal TPA correspondiente. Rendimiento: 39 mg (58%) . 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d 0.88-0.94 (m, J=7.42, 7.42 Hz, 3 H) , 1.43 (dq, J=15.06, 7.41 Hz, 2 H) , 1.53-1.59 (m, 2 H) , 1.59-1.66 (m, 2 H) , 1.69 (s, 9 H) , 1.71-1.77 (m, 2 H) , 2.35-2.42 (m, 1 H) , 3.10-3.16 (m, 2 H) , 3.35 (dt, J=11.52, 2.73 Hz, 2 H) , 3.40 (s, 3 H) , 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1 H) , 3.96 (d, J=3.71 Hz, 1 H) , 4.54 (d, J=7.42 Hz, 2 H) , 7.69 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H) , 7.81 (d, J=1.56 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J=8.98 Hz , 1 H) ; MS (ESI ) (M+H)+ 422.2 ; Anal. Cale, para C2 2H35N3 O3 S + 1.3 TFA + 1.2 H20: C, 49.96; H, 6.60; N, 7.10. Encontrado: C, 49.98; H, 6.67; N, 6.83. Etapa B. (4-fluoro-3-nitrofenil) carbamato de metilo Cloroformiato de metilo (13.2 mL , 170.2 mmoles) se añadió por goteo a una solución fría (0°C) en diclorometano (200 mL) de 4-fluoro-3 -nitro-anilina (24.15 g, 154.7 mmoles) y DIPEA (35 mL, 201 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó después con 200 mL de diclorometano, se lavó con HC1 2M, salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro. El solvente se concentró y el producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 35.5 g (99%). ¾ RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 3.81 (s, 3H) , 7.02 (s, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 7.72 (d, J=8.59 Hz , 1H) , 8.17 (dd, J=6.35, 2.64Hz, 1H) . Etapa C. {3-nitro-4- [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} carbamato de metilo (4-Fluoro-3-nitrofenil) carbamato de metilo (2.0 g, 9.32 mmoles) y 4-aminometil tetrahidropirano (1.28 g, 11.2 mmoles) se agitaron en 50 mL de EtOH que contenía TEA (2.0 mL, 14.0 mmoles) a ,75°C durante 48 horas. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con KHS04 acuoso al 5%, solución acuosa saturada de NaHC03 , salmuera y se secó sobre MgS0 anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice usando 1 : l/hexanos : EtOAc como eluyente . Rendimiento: 2.53 g (88%) . 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D ) d 1.42 (ddd, J=25.24, 12. OS, 4.49 Hz, 2 H) , 1.73 (d, ,7=1.76 Hz, 1 H) , 1.76 (d, ,7=1.95 Hz, 1 H) , 1.88-2.01 (m, 1 H) , 3.22 (dd, J=6.74, 5.57 Hz, 2 H) , 3.42 (td, 7=11.86, 2.05 Hz, 2 H) , 3.78 (s, 3 H) , 4.01 (d, J"=4.30 Hz, 1 H) , 4.04 (d, .7=3.51 Hz, 1 H) , 6.48 (br.s, 1 H) , 6.85 (d, 7=9.37 Hz, 1 H) , 7.65 (br.s, 1 H) , 8.03-8.09 (m, 2 H) . Etapa D . (3-amino-4- [ (tetrahidro-2i-~-piran-4-ilmetil) amino] feniljcarbamato de metilo {3-Nitro-4- [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] feniljcarbamato de metilo (2.53 g, 8.18 mmoles) se disolvió en 50 mL de EtOAc que contenía una cantidad catalítica de 10% de Pd/C. La solución se agitó bajo atmósfera de ¾ (2.8 kg/cm2) usando un aparato de hidrogenación Parr durante la noche a temperatura ambiente. La solución se filtró a través de Celite y el solvente se evaporó. Rendimiento: 2.29 g (99%). ¾ RMN (400 Hz, CLOROFORMO-D) d 1.40 (ddd, .7=25.09, 12.01, 4.49 Hz, 2 H) , 1.70-1.74 (m, 1 H) , 1.74-1.77 (m, 1 H) , 1.81-1.92 (m, 1 H) , 2.99 (d, 7=6.64 Hz, 2 H) , 3.34 (br.s, 2 H) , 3.41 (dt, 7=11.81, 2.15 Hz, 2 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.99 (d, «7=3.51 Hz, 1 H) , 4.02 (d, 7=3.51 Hz, 1 H) , 6.38 (br.s, 1 H) , 6.55-6.60 (m, 1 H) , 6.62-6.68 (m, 1 H) , 6.95 (br.s, 1 H) .
Etapa E. [2- ter-butil-1- (tetrahidro-2H-piran-4- lmetil) -lH-bencimidazol-5-il] carbamato de metilo {3-Amino-4- [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil } carbamato de metilo (2.29 g, 8.20 mmoles) y DMAP (0.20 g, 1.64 mmoles) se disolvieron en 75 mL de DCM . Se añadió por goteo cloruro de trimetilacet ilo (1.10 mL, 9.02 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se lavó con solución acuosa de NaHC03 , salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro. El residuo se disolvió en 25 mL de AcOH y se calentó a 125°C durante 1 hora usando un aparato de microondas Personal Chemistry. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa de NaHC03, salmuera y se secó sobre MgS04. el producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice usando 4 : 3 /hexanos : acetona como eluyente. Rendimiento: 1.81 g (64%) . 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d 1.48-1.54 (m, 4 H) , 1.56 (s, 9 H) 2.23 -2.35 (m, 1 H) , 3.27-3.35 (m, 2 H) , 3.78 (s, 3 H) , 3.96 (t, J=2.93 Hz, 1 H) , 3.99 (t, J=3.03 Hz, 1 H) 4.18 (d, J-=7.42 Hz, 2 H) 6.63 (br.s, 1 H) 7.24-7.28 (m, 1 H) 7.41 (br.s, 1 H) 7.61 (d, J=1.95 Hz, 1 H) . Etapa F. 2- ter-Butil-N-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-amina {2-ter-Butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] carbaraato de metilo (1.80 g, 5.21 mmoles) se disolvió en 75 mL de THF a 0°C. Se añadió por goteo HCl lM/éter (7.3 mL, 7.29 mmoles) y la solución se agitó a 0°C durante 15 minutos. Se añadió lentamente LiAlH4 (988 mg , 26.1 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente a 0°C mediante la adición de MeOH (5 mL) seguido por agua (10 mL) y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió Na2S04 anhidro (10 g) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. La solución se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa de NaHC03, salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro. El solvente se evaporó. Rendimiento: 1.54 g (98%). ¾ R N (400 Hz, CLOROFORMO-D) d 1.49-1.53 (m, 4 H) , 1.53-1.57 (m, 9 H) , 2.22-2.32 (m, 1 H) , 2.87 (s, 3 H) , 3.26 3.35 (m, 2 H) , 3.95 (t, _?=3.03 Hz, 1 H) , 3.97-4.00 (m, 1 H) 4.13 (d, .7=7.42 Hz, 2 H) , 6.61 (dd, 7=8.59, 2.15 Hz, 1 H) 6.99 (d, 7=1.95 Hz, 1 H) , 7.11 (d, 7=8.59 Hz, 1 H) . Ejemplo 5 N- [2-ter-Butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H- bencimidazol -5 -il] -iY-metil -2 -pirrolidin-1 - iletansulfonamida 2- ter-Butil-N-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-amina (30 mg, 0.0996 mmoles) se disolvió en 2 mL de piridina que contenía DCE (0.012 mL, 0.149 mmoles) . Se añadió cloruro de 2-cloro-l-etansulfonilo (0.012 mL, 0.129 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió pirrolidina (0.080 mL, 0.996 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La solución se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa usando 10-50% de CH3CN/H20 y se liofilizó dando el compuesto del título como la sal TFA correspondiente. Rendimiento: 44 mg (77%) . XR RMN (400 Hz , METANOL-D4) d 1.50-1.56 (m, 2 H) , 1.56-1.64 (m, 2 H) , 1.68 (s, 9 H) , 2.00-2.08 (m, 2 H) , 2.09-2.20 (m, 2 H) , 2.32-2.43 (m, 1 H) , 3.06-3.21 (m, 2 H) , 3.35 (td, J=11.67, 2.25 Hz, 2 H) , 3.45 (s, 3 H) , 3.63-3.77 (m, 6 H) , 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1 H) , 3.96 (d, J=3.12 Hz, 1 H) , 4.53 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 7.66 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J=1.56 Hz, 1 H) , 7.95 (d, J=8.98 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 463.1. Ejemplo 6 -V- [2-fcer-Butil-l- (tetrahidro-2-¾r-piran-4-ilmetil) -1H- bencimidazol- 5-il] -iV-metil-2 -morfolin-4-ilstansulfonamida El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento que el del ejemplo 5 pero usando 2-ter-butil-N-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-amina (36 mg , 0.119 mmoles), cloruro de 2 - cloro - 1 - etansul fonilo (0.015 mL, 0.143 mmoles), piridina (0.015 mL , 0.179 mmoles) y morfolina (0.050 mL, 0.595 mmoles) en 3 mL de DCE . El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa usando 10-50% de CH3CN/H20 y se liofilizó dando el compuesto del título como la sal TFA correspondiente. Rendimiento: 42 mg (50%) . XH RMN (400 MHz , METAN0L-D4) d 1.51-1.57 (m, 2 H) , 1.58-1.66 (ra, 2 H) , 1.69 (s, 9 H) , 2.33- 2.42 (m, 1 H) , 3.31-3.40 (m, 4 H) , 3.45 (s, 3 H) , 3.57-3.63 (m, 2 H) , 3.68-3.75 (m, 2 H) , 3.89 (br.s, 2 H) , 3.93 (d, J=3.51 Hz, 1 H) , 3.96 (d, J=2.34 Hz , 1 ' H ) , 4,55 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 7.70 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H) , 7.86 (d, J=2.15 Hz, 1 H) , 7.99 (d, J=8.98 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H) + 479.0 ; Anal. Cale, para C24H38N404S + 2.5 TFA + 1.0 H20 : C, 44.56; H, 5.48; N, 7.17. Encontrado: C, 44.53; H, 5.38; N, 7.26. Ejemplo 7 N- [2-fcer-Butil-l- (tetrahidro-2ff-piran-4-ilmetil) -lff- bencimidazol- 5 - il] --V-me il-2 -piperidin-1-iletansulfonamida El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento que el del ejemplo 5, pero usando 2-ter- butil-N-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H- bencimidazol-5-amina (130 mg, 0.431 mmoles) , cloruro de 2- cloro-l-etánsulfonilo (0.054 mL, 0.517 mmoles), piridina (0.052 mL, 0.647 mmoles) y piperidina (0.213 mL, 2.16 mmoles) en 5 mL de DCE. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa usando 10-50% de CH3CN/H20 y se liofilizó dando el compuesto del título como la sal TFA correspondiente. Rendimiento: 52 mg (20%) . 1H RMN (400 MHz, METANOL-D d 1.52-1.58 (m, 2 H) , 1.59-1.68 (m, 2 H) , 1.70 (s, 9 H) , 1.73-1.84 (m, 3 H) , 1.88-1.97 (m, 2 H) , 2.34-2.42 (m, 1 H) , 2.98 (t, J=11.72 Hz, 2 H) , 3.35 (td, J=11.57, 2.44 Hz, 2 H) , 3.45 (s, 3 H) , 3.50-3.53 (m, 2 H) , 3.54-3.59 (m, 2 H) , 3.68-3.74 (m, 2 H) , 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1 H) , 3.96 (d, J=2.15 Hz, 1 H) , 4.56 (d, J=7.42 Hz, 2 H) , 7.71 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=1.76 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J=8.98 Hz, 1 H) ; S (ESI) (M+H) + 477.0; Anal. Cale, para C25H40N4O3S + 3.4 TFA + 0.9 ¾0: C, 43.38; H, 5.17; N, 6.36. Encontrado: C, 43.41; H, 5.14; N, 6.36. Ejemplo 8 N- [2-ter-Butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H- bencimidazol-5 -il] -2 -metoxi-Jf-metiletansul onamida El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento que el del ejemplo 5, pero usando 2-ter-butil-N-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -1H-bencimidazol - 5 - amina (60 mg , 0.199 mmoles) , cloruro de 2 - cloro- 1 - et ansul foni lo (0.024 mL, 0.299 mmoles) , iridina (0.024 mL, 0.299 mmoles) y NaOMe 2M/MeOH (0.5 mL) en 3 mL de DCE . El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03/ salmuera y se secó sobre MgS0 anhidro. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa usando 10-50% de CH3CN/H20 y se liofilizó dando el compuesto del titulo como la sal TFA correspondiente. Rendimiento: 20 mg (20%) . 1H RMN (400 MHz, METANOL - D4 ) d 1.52-1.57 (m, 2 H) , 1.57-1.63 (m, 2 H) , 1.67 (s, 9 H) , 2.35-2.41 (m, 1 H) , 3.32-3.35 (ra, 4 H) , 3.36 (s, 3 H) , 3.38 (s, 3 H) , 3.75 (t, J=5.57 Hz, 2 H) , 3.93 (d, J=3.51 Hz, 1 H) , 3.95 (d, J=3.71 Hz, 1 H) , 4.52 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 7.66 (dd, J=8.98, 2.15 Hz , 1 H) , 7.83 (d, J=l .95 Hz, 1 H) , 7.92 (d, J=9.18 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H) + 424.0; Anal. Cale, para C21H33N3O4S + 1.2 TFA + 0.9 H20 : C, 48.74; H, 6.29; N, 7.29. Encontrado: C, 48.69; H, 6.19; , 7.50.
Ejemplo 9 Producto A; N- [2 -te-r-butil-1- (fcetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -2- [ (2-hidroxietil) amino] -N-metiletansulfonamida Producto B: 2- (2-amin.oetoxi) -N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2JÍr-piraii-4-ilnietil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metiletansulfonamida Los compuestos del titulo se prepararon siguiendo el mismo procedimiento que el del ejemplo 5, pero usando 2-ter-butil-N-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-amina (33 mg, 0.109 mmoles) , cloruro de 2-cloro-l-etansulfonilo (0.014 mL, 0.131 mmoles) , piridina (0.13 mL, 0.164 mmoles) y etanol amina (0.066 mL, 1.09 mmoles) en 3 mL de DCE . El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa usando 10-50% de CH3CN/H20 y se liofilizó dando los compuestos del título como las sales TFA correspondientes. Rendimiento: Producto A: 37 mg (60%) ,- producto B: 14 mg (23%) . XH RMN (400 MHz, METANOL-D4 ) d 1.51-1.57 (m, 2 H) , 1.56-1.63 (m, 2 H) , 1.68 (s, 9 H) , 2.33-2.42 (m, 1 H) , 3.16-3.21 (m, 2 H) , 3.35 (td, J=11.57, 2.44 Hz, 2 H) , 3.45 (s, 3 H) , 3.49-3.55 (m, 2 H) , 3.59-3.64 (m, 2 H) , 3.75-3.80 (m, 2 H) , 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1 H) , 3.96 (d, J=2.73 Hz, 1 H) , 4.54 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 7.68 (dd, J=8.98 , 1.95 Hz, 1 H) , 7.85 (d, J=1.56 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J=8.79 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H) + 453.0 ; Anal. Cale, para C22 H3 SN4 O4 S + 2.6 TFA + 1.5 H20: C, 42.10; H, 5.40; N, 7.22. Encontrado: C, 42.02; H, 5.25; N, 7.41. Producto B: -1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d 1.50-1.56 (m, 2 H) , 1.55-1.64 (m, 2 H) , 1.66 (s, 9 H) , 2.33-2.41 (m, 1 H) , 3.07 (s, 3 H) , 3.18 (t, J=5.66 Hz, 2 H) , 3.31-3.40 (m, 4 H) , 3.62 (t, J=5.57 Hz, 2 H) , 3.90-3.97 (m, 4 H) , 4.47 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 6.90 (d, J=2.34 Hz, 1 H) , 7.16 (dd, J=9.37, 2.34 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J=9.37 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H) + 453.0; Anal. Cale, para C22H36N404S + 1.5 TFA: C, 48.15; H, 6.06; N, 8.97. Encontrado: C, 48.34; H, 6.22; N, 8.57.
E emplo 10 N- [2- ter-Butil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -IH- bencimidazol-5-il] --V-metiletilensulfonamida El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 5, pero usando 2-ter-butil-N-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-amina (49 mg, 0.163 mraoles) , cloruro de 2-cloro-l-etansulfonilo (0.022 mL, 0.212 mmoles) , piridina (0.020 mL, 0.245 mmoles) y amoniaco 2M/EtOH (0.5 mL) en 3 mL de DCE. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 salmuera y se secó sobre MgS0 anhidro . El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa usando 10-60% de CH3CN/H20 y se liofilizó dando el compuesto del título como la sal TFA correspondiente. Rendimiento: 34 mg (41%) . ¾ RM (400 MHz, METANOL-D4) d 1.52-1.58 (m, 2 H) , 1.58-1.67 (m, 2 H) , 1.69 (s, 9 H) , 2.34-2.43 (m, 1 H) , 3.32 (s, 3 H) , 3.33-3.39 (m, 2 H) , 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1 H) , 3.95 (d, J=3.52 Hz, 1 H) , 4.55 (d, J=7.42 Hz, 2 H) , 6.10 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 6.13 (d, J=2.15 Hz, 1 H) , 6.70 (dd, J=16.50, 10.06 Hz, 1 H) , 7.61 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J=1.56 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J=8.98 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H) 392.0; Anal. Cale, para C20H29N3O3S + 1.3 TFA + 0.3 H20 : C, 49.79; H, 5.71; N, 7.71. Encontrado: C, 49.81; H, 5.77; N, 7.74. Ejemplo 11 N- {2 -fcer-Butil-l- [ (4, -difluorociclohexil)metil] -IH- bencimidazol-5-il}-iff-metilbutan-1-sulfonamida Etapa A. N- (2- ter-butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } -JV-metilbutan-1-sulfonamida 2- ter-Butil-1 [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -N-metil-lH-bencimidazol-5-amina (para su preparación véanse las siguientes etapas B, C, D, E, F y G) (46 mg, 0.137 mmoles) y cloruro de 1-butansulfonilo (0.063 mL, 0.411 mmoles) se agitaron en 3 mL de DCM que contenía una cantidad catalítica de DMAP a temperatura ambiente durante 6 horas . El solvente se evaporó y el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa usando 10-75% de CH3CN/H2O y se liofilizó dando el compuesto del titulo como la sal TFA correspondiente. Rendimiento: 48 mg (62%). XH R N (400 MHz, META 0L-D4) d 0.92 (t, J=7.32 Hz, 3 H) , 1.43 (td, J=14.94, 7.42 Hz, 2 H) , 1.52-1.63 (m, 2 H) , 1.69 (s, 9H) , 1.70-1.76 (m, 4 H) , 1.76-1.84 (m, 2 H) , 2.02-2.12 (m, 2 H9, 2.22-2.31 (m, 1 H) , 3.10-3.17 (m, 2 H) , 3.41 (s, 3 H) , 4.56 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 7.69 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H) , 7.82 (d, J=l .76 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J=9.18 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H) + 456. Etapa B. [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] carbamato de ter-butilo 4-N-Boc-aminometil ciclohexanona (1.00 g, 4.4 mmoles) se disolvió en 30 mL de DCM a 0°C. Se añadió por goteo DAST (1.45 mL, 11.0 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La solución se lavó con solución acuosa al 5% de KHS04, solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice usando 3 : l/hexanos :EtOAc como eluyente. Rendimiento: 508 mg (46%) . ¾ RMN (400 MHz, CLO OFORMO-D) d 1.19-1.36 (m, 2 H) , 1.44 (s, 9 H) , 1.51-1.56 (m, 1 H) , 1.59-1.75 (m, 2 H) , 1.75-1.84 (m, 2 H) , 2.01-2.16 (m, 2 H) , 3.03 (t, ,7=6.54 Hz, 2 H) , 4.62 (br.s, 1 H) . Etapa C. clorhidrato de [ ( ,4-difluorociclohexil)metil] amina [ (4 , 4-Difluorociclohexil) metil] carbamato de ter-butilo (505 mg, 2.03 mmoles) se agitó en 5 mL de HC1 lM/AcOH a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó. El residuo se lavó con éter, se filtró y se secó. Rendimiento: 330 mg (88%). ½ RM (400 MHz, META 0L-D4) d 1·.28-1.40 (m, 2 H) , 1.71-1.82 (m, 2 H) , 1.84 (d, -7=3.12 Hz, 2 H) , 1.86-1.89 (m, 1 H) , 2.03-2.15 (m, 2 H) , 2.85 (d, J=7.03 Hz, 2 H) . Etapa D. (4- { [4 , 4-difluorociclohexil) metil] amino} -3 -nitrofenil) carbamato de metilo compuesto del título se preparó siguiendo mismo procedimiento que el de la etapa C del ejemplo 4, pero usando clorhidrato de [(4,4-difluoroci clohexil ) metil] amina (210 mg, 1.12 mmoles), ( 4 - fluoro- 3 -nitrofenil ) carbamato de metilo (200 mg, 0.934 mmoles) y TEA (0.390 mL, 2.80 mmoles) en 10 mL de EtOH . El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice usando 5% de éter/DCM como eluyente . Rendimiento: 200 mg (62%) . 2H RMN (400 MHz, CLOROFORMO -D ) d 1.34-1.47 (m, 2 H) , 1.65-1.75 (m, 2 H) , 1.78-1.85 (m, 1 H) , 1.90-1.93 (m, 1 H) , 1.94-1.97 (m, 1 H) , 2.10-2.21 (m, 2 H) , 3.23 (dd, J=6.64, 5.66 Hz, 2 H) , 3.78 (s, 3 H) , 6.48 (br.s, 1 H) , 6.83 (d, J=9.18 Hz, 1 H) , 7.66 (br.s, 1 H) , 8.05 (br.s, 1 H) , 8.07 (d, J"=2.54 Hz , 1 H) . Etapa E . (3 -amino-4- { [4 , 4-difluorociclohexil) -metil] amino}fenil) carbamato de metilo El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento que el de la etapa D del ejemplo 4, pero usando (4-{ [4 , 4-difluorociclohexil) metil] amino} -3-nitrofenil) carbamato de metilo (200 mg, 0.583 mmoles) y una cantidad catalítica de 10% de Pd/C en 20 mL de EtOAc. Rendimiento: 185 mg (99%). MS (ESI) (M+H) + 314.29. Etapa F . {2- ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) -metil] -lff-bencimidazol-5-il } carbamato de metilo (3-Amino-4- { [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] amino} -fenil) carbamato de metilo (185 mg, 0.590 mmoles) y DMAP (15 mg, 0.118 mmoles) se disolvieron en 10 mL de DCM. Se añadió por goteo cloruro de trimetilacetilo (0.080 mL, 0.649 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se lavó con solución acuosa de NaHC03, salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro. El solvente se concentró. El residuo se disolvió en 4 mL de DCE, se añadió P205 (catalítico) y la solución se calentó a 125 °C durante 1 hora usando un aparato de microondas Personal Chemistry. La solución se lavó con solución acuosa de MaHC03, salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice usando 50 a 75% de EtOAc/hexanos . Rendimiento: 122 mg (54%); ¾ RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.43-1.52 (m, 2 H) , 1.55 (s, 9 H) , 1.57-1.66 (m, 2 H) , 1.67-1.74 (m, 2 H) , 2.08-2.18 (m, 3 H) , 3.79 (s, 3 H) , 4.19 (d, J"=7.42 Hz, 2 H) , 6.63 (br.s, 1 H) , 7.23 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.37-7.46 (m, 1 H) , 7.62 (d, J=l .76 Hz, 1 H) . Etapa G. 2- ter-Butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil) - metil] -N-metil -lH-bencimidazol -5 -amina {2- ter-Butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -IH- bencimidazol-5-il}carbamato de metilo (115 mg, 0.303 mmoles) se disolvió en 10 mL de THF a 0°C. Se añadió HCl IM/éter (0.425 mL, 0.424 mmoles) y la solución se agitó a 0°G durante 15 minutos. Se añadió lentamente LiAl¾ (57 mg, 1.52 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente a 0°C mediante la adición de MeOH (1 mL) y agua (2 mL) . Se añadió Na2S04 anhidro (5.0 g) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con ' solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera y se secó sobre MgSC-4 anhidro. Rendimiento: 95 mg (93%) . ¾ RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.41-1.51 (m, 2 H) , 1.54 (s, 9 H) , 1.57-1.67 (m, 2 H) , 1.68-1.76 (m, 3 H) , 2.07-2.17 (m, 3 H) , 2.87 (s, 3 H) , 4.15 (d, J=7.42 Hz, 2 H) , 6.61 (dd, .7=8.59, 2.34 Hz, 1 H) , 7.01 (d, «7=1.95 Hz, 1 H) , 7.09 (d, J=8.59 Hz, 1 H) . Ejemplo 12 iff-{2-ter-Butil-l- [ (4,4-di£luorociclo exil)metil] -IH- bencimidazol-5-il}-Ii'-metil-2 -piperidin-l-iletansulfonamida 2- ter-Butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -N-metil-lH-bencimidazol-5-amina (45 mg, 0.134 mmoles) y piridina (0.022 mL, 0.268 ramoles) se disolvieron en 3 mL de DCE. Se añadió cloruro de 2-cloro-l-etansulfonilo (0.021 mL, 0.201 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió piperidina (0.066 mL, 0.670 mmoles) y la solución se agitó a 75°C durante 2 horas. La solución se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa usando 10-50% de CH3CN/H20 y se liofilizó dando el compuesto del titulo como la sal TFA correspondiente. Rendimiento: 40 mg (48%). ¾ R N (400 MHz, MET7AKTOL-D4) d 1.53-1.63 (m, 3 H) , 1.68 (s, 9 H) , 1.71-1.77 (m, 4 H) , 1.77-1.85 (m, 3 H) , 1.90-1.97 (m, 2 H) , 2.03-2.12 (m, 2 H) , 2.20-2.30 (m, 1 H) , 2.94-3.04 (m, 2 H) , 3.45 (s, 3 H) , 3.51-3.59 (ni, 4 H) , 3.67-3.73 (m, 2 H) , 4.55 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 7.68 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H) , 7.86 (d, J=1.95 Hz, 1 H) , 7.95 (d, J=8.98 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 511.0; Anal. Cale, para: C25H40 4O2SF2 + 2.7 TFA + 1.0 H20: C, 45.08; H, 5.39; N, 6.70. Encontrado: C, 45.01; H, 5.32; N, 7.00. Se hace constar . que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: i en donde R1 se selecciona de alquilo de Ci_-io, alquenilo -de C2_10, alquinilo de C2-10, RBR6N- alquilo de Realquilo de Ci-6, R5C (=0) N ( -Rs) -alquilo de Ci-6, RSR6NS (=0) 2-alquilo de Cx.s , RSCS ( =0 ) 2N ( -Rs) -alquilo de Ci_6, RSR6WC (=0) N ( -R7) -alquilo de d-s, RSRSNS (=0) 2N (R7) - alquilo de Ci_s, arilo de Cs.10-alquilo de Ci_e, arilo de C6-io-C (=0) -alquilo de Ca-S, cicloalquilo de C3-10- alquilo de -6l cicloalquenilo de C4_8-alquilo de Ci_S / heterociclilo de C3_6-alquilo de C3.-6, heterociclilo de C3_6-C (=0) -alquilo de Ci-6, hidrocarbil amino de Ci_io / R5ReN- , R50-, R5C ( =0) N ( -R6) - , R5RSNS ( =0 ) 2 - , R5CS(=0) 2N(- Rs ) - , R5R6NC (=0)N(-R7) -, R5RSNS (=0) 2N (R7) - , arilo de C6-io, arilo de C6_10 - C ( =0 ) - , cicloalguilo de C3_i0, cicloalquenilo de C -8, heterocicl ilo de C3_6 y heterocicl ilo de C3_s-C (=0) - ; en donde el alquilo de Ci-io/ alquenilo de C2-io , alquinilo de C2-io, arilo de C6-io-alquilo de Ci_s, arilo de CS-io - C ( =0) - alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-x0-alquilo de Cx_6, cicloalquenilo de C _8-alquilo de 0?_5? heterociclilo de C3_s-alquilo de Ci_6, heterociclilo de C3_6-C(=0) -alquilo de Ci-6, hidrocarbilamino de Ci-10, arilo de C6_ xo, arilo de C6_10 - C ( =0 ) - , cicloalquilo de C3_10, cicloalquenilo de C4_8, heterociclilo de C3.6 o heterociclilo de C3-6-C(=0) - usado para definir 1 es sustituido opcionalment e por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5R6; R2 se selecciona de alquilo de Ci-10, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-xo/ cicloalquilo de C3-i0, cicloalquilo de C3-i0-alquilo de Ca_6, cicloalquenilo de C4_8-alquilo de Cx-6, heterocicloalquilo de C3_6-alquilo de x-e, cicloalquenilo de C4-8, R5RSN- , heteroarilo de C3_5, arilo de C6-io Y heterocicloalquilo de C3.s, en donde el alquilo de Ci_ xo, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2_x0, cicloalquilo de C2-8, cicloalquilo de C3-8 -alquilo de Cx-6, cicloalquenilo de C4_ 8-alquilo de Ci_6, heterocicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci-6, cicloalquenilo de C4_8, heteroarilo de C3_5, arilo de CS-10 o heterocicloalquilo de C3_6 usado para definir R2 es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5R6; en donde R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H , alquilo de Ci-6 , alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 Y un grupo de 0?-6 di alente junto con otro R5, R6 o R7 divalente forma una porción de un anillo; R3 se selecciona de -H, alquilo de Ci-i0 , alquenilo de C2-io / alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3_io , cicloalquilo de C3_10-alquilo de Cx-e, cicloalquenilo de C4_8-alquilo de Cx_s, heterocicloalquilo de C3.6, Rs^N^, ^ y Rs^^ sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo de Ci_6, halógeno, amino y alcoxi de Ca_6 ; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo de Ci_i0 , alquenilo de C2-io , alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3_i0 , cicloalquilo de C3-x0-alquilo de Cx_e, heterociclilo de C3_6 , arilo de CS-io , heterociclilo de C3_6-alquilo de Ci-S , arilo de Cs_i0-alquilo de Ci_6 , y un grupo de C1-6 divalente que junto con otro grupo divalente seleccionado de R8 y R9 forma una porción de un anillo, en donde el alquilo de Ci-10, alquenilo de C2-xo, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-io , cicloalquilo de C3-10, alquilo de C^e, heterociclilo de C3-6, arilo de C6-10, heterociclilo de C3-6-alquilo de Cx_s, arilo de 06-??-alquilo de Ci_6, o grupo de CX-5 divalente es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5RS; y R4 se selecciona de -H, alquilo de Ci_i0, alquenilo de C2-io r alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo de C3_10- alquilo de Ci-S y 'cicloalquenilo de C .8-alquilo de Ci_s.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de alquilo de CX-6 , alquenilo de C2-6r alquinilo de C2-e, fenilalquilo de Ci_ , cicloalquilo de C3-a0~alquilo de C%- , cicloalquenilo de C _s-alquilo de C1-4, heterociclilo de C3_6-alquilo de Ca-4, arilo de C3-io, cicloalquilo de C3-10, heterociclilo de C3_6 y cicloalquenilo de C4_s, en donde el alquilo de Cx-s, alquenilo de C2-E, alquinilo de C2-6, fenilalquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3_10 -alquilo de Ci_ , cicloalquenilo de C4-6-alquilo de Ci- , arilo de C6-io/ heterociclilo de C3-S-alquilo de ¾.4, cicloalquilo de C3.10, heterociclilo de C3.s y cicloalquenilo de C4_s usado para definir R1 es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5R6 ; R2 se selecciona de alquilo de Ci-6, alquenilo de C2- s, cicloalquilo de C3_s, cicloalquilo de C3.e-alquilo de Ci-4, cicloalquenilo de C_6-alquilo de Ci_4, heterocicloalquilo de C3_6-alquilo de Ci- , cicloalquenilo de C4_6, heteroarilo de C3_ s, RsReN- y fenilo, en donde el alquilo de Ci_s, alquenilo de C2-s/ cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C1-4, cicloalquenilo de C4-6-alquilo de Ci_4, heterocicloalquilo de C3-.6-alquilo de Gx-4, cicloalquenilo de C4.6, heteroarilo de C3-5, R5R6N y fenilo usado para definir R2 es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y - R5Re; R3 se selecciona de -H, alquilo de Ci_6, alquenilo de C _s, cicloalquilo de C3_e, heterocicloalquilo de C3_6, sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo de Ci_s y halógeno; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo de Ci_s, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci_6, heterociclilo de C3_6 y heterociclilo de C3_6- alquilo de Ci_6, en donde el alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6/ cicloalquilo de C3_ 6 cicloalquilo de C3_6-alquilo de Ci_6, heterociclilo de C3_s, heterociclilo de C3_6-alquilo de Ci_6 y un grupo de Ci_6 divalente que junto con otro grupo divalente seleccionado de R8 y R9 forma una porción de un anillo, en donde el alquilo de Cx-6 , alquenilo de C2-5, cicloalquilo de C3_s, cicloalquilo de C3_s-alquilo de Ci-s, heterociclilo de C3-S Y heterociclilo de C3_s-alquilo de Ci_6, en donde el alquilo de C^e, alquenilo de C2-s, cicloalquilo de C3-6/ cicloalquilo de C3_6-alquilo de Ci_6/ heterociclilo de C3_6, heterociclilo de C3-6-alquilo de Ci_s o grupo de Cx-6 divalente son sustituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5R6, y R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de -H y alquilo de C1-
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de alquilo de Cx~6, alquenilo de C2-6í fenilalquilo de C . , cicloalquilo de C3.10 -alquilo de Ci-4, cicloalquenilo de C4_6-alquilo de Ci_4, heterocicloalquilo de C3_s-alquilo de Ci_4/ arilo de CS-i0, cicloalquilo de C3_10 y cicloalquenilo de C4-e/ en donde el alquilo de Ci_S/ alquenilo de C2-e, fenilalquilo de C;L_4, cicloalquilo de C3_10 - alquilo de CX- / cicloalquenilo de C4_6-alquilo de Ci_4, heterocicloalquilo de C3_6-alquilo de Ci-4, arilo de C6_10, cicloalquilo de C3-i0 y cicloalquenilo de C_6 usado para definir R1 es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5RS R2 se selecciona de alquilo de Ci_s, alquenilo de C2_ 6, cicloalquilo de C3-6 y cicloalquilo de C3-6-alquilo de ¾_4, en donde el alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6/ cicloalquilo de C3_e y cicloalquilo de C3-s-alquilo de Ci_4 usado para definir R2 es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5R6; R3 se selecciona de alquilo de C2-s, heterocicloalquilo de C3_6, y s^N^ sustituido opcionalmente con uno o más alquilo de C1-s y en donde el heterocicloalquilo de C3.6 contiene al menos un átomo de anillo de nitrógeno y el radical de heterocicloalquilo de C3_s se localiza en el por lo menos un átomo de anillo de nitrógeno, y donde cada uno de R3 y R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo de C- _s, morfilinilo-alquilo de Cx-2, pirrolidinilalquilo de Cx_3, piperidinilalquilo de Ci_3, en donde el alquilo de ¾_6, morfolinilalquilo de Ci_3, pirrolidinilalquilo de Ci_3 y piperidinilalquilo de Ci_3 son sustituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5R6 y R4, R5 y Rs se seleccionan independientemente de -H y alquilo de C1-3.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, 4,4-difluorociclohexanmetilo, ciclohexiletilo, ciclopentiletilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, 1-piperidiniletilo, N-metil-2-piperidinilmetilo y bencilo; R2 se selecciona de t-butilo, n-butilo, 2-metil-2-butilo, isopentilo, 2-metoxi-2-propilo, 2-hidroxi-propilo, trifl orometilo, 1 , 1-difluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifl oroetilo, 1-ciclopropil-etilo, 1-metil-propilo, 1, 1-dimetil-propilo, 1,1-dimetil-3-buten-l-ilo, etilo y 2-propilo; R3 es alquilo de C2-5 y R8R9N- en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente de -H y alquilo de Ci-3.
5. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de: N- [2- ter-butil-1- (ciclohexilmetil) -lH-bencimidazol- 5-il] -?,?' ,?' -trimetilsulfamida; N- [2- ter-butil-1- (ciclohexilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N' ,?' -dietil-JV-metilsulfamida; ?'- [1- (ciclohexilmetil) -2- (1, 1-dimetilpropil) -1H-bencimidazol-5-il] -iY,N-dimetil-sulfamida; N- [2- ter-butil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -W-metilbutan-l-sulfonamida,- N- [2- ter-butil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lff-bencimidazol-5-il] -iy-metil-2-pirrolidin-l-iletansulfonamida; N- [2- ter-butil-1- (tetrahidro-2iT-piran-4-ilmetil) -lií-bencimidazol-5-il] -jV-metil-2-morfolin-4-iletansulfonamida; N- [2 - ter-butil-1- (tetrahidro-2ff-piran-4-ilmetil) -lií-bencimidazol-5-il] -.W-metil-2-piperidin-l-iletansulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro~2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -2-metoxi- -metiletansulfonamida; N- [2- ter-butil-1- (tetrahidro-2ií-piran.-4-ilmetil) -lJÍ-bencimidazol-5-il] -2- [ (2-hidroxietil) amino] -N-metiletansulfonamida; 2- (2-aminoetoxi) -N- [2- ter-butil-1- (tetrahidro-2Jí-piran-4-ilmetil) -lfí-bencimidazol-5-il] -N-metiletansulfonamida; N- [2- ter-butil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lií-bencimidazol-5-il] -jV-metiletilensulfonamida; N- {2- er-butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -liJ-bencimidazol-5-il } -iY-metilbutan-l-sulfonamida; N- {2- ter-butil-1- [ (4 , -difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } -Jf-metil-2-piperidin-1-iletansulfonamida y sales farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque es para usarse como un medicamento.
7. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la elaboración de un medicamento para la terapia de dolor .
8 . El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos de ansiedad .
9 . El uso de un cortpuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer, esclerosis múltiple, mal de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares .
10 . Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable .
11 . Un método para preparar un compuesto de la fórmula I , I caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II , ? con un compuesto de R2C(=0)X, en presencia de una base y opcionalment e un reactivo de copulación, seguido por el tratamiento con un ácido; en donde X se selecciona de Cl , Br, F y OH; R1 se selecciona de alquilo de Ci_10, alquenilo de C2-io/ alquinilo de C2-io, R5R6N-alquilo de d-g/ R50-alquilo de Ci_6, R5C ( =0 ) N ( -R6) - alquilo de d_6, R5RSNS ( =0) 2-alquilo de Ci-6, R5CS ( =0) 2N ( -R6) -alquilo de Ca-s, R5RSNC (=0) N ( -R7) -alquilo de Cx.6l R5R6NS ( =0 ) 2N ( R7 ) -alquilo de Ca_s, arilo de Cs.i0- alquilo de Ci_6, arilo de Cs-io-C (=0) -alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3_i0-alquilo de Cx-e, cicloalquenilo de C4-.8-alquilo de Ci_s, het erocicl ilo de C3_6-alquilo de Ci_6, heterociclilo de C3_6-C (=0) -alquilo de Ca_6, hidrocarbilamino de Ci-i0, R5RSN- , R50-, R5C(=0)N(-Rs) - , R5RSNS ( =0 ) 2 - , R5CS(=0)2N(-R6 ) - , R5R6MC (=0) N (-R7) - , R5RSNS (=0) 2N (R7) - , arilo de Cs_ io, arilo de Ce_i0-C ( =0) - , cicloalquilo de C3_i0, cicloalquenilo de C _8, heterociclilo de C3.e y heterociclilo de C3_6-C (=0) - ; en donde el alquilo de Ci-io, alquenilo de C2-io# alquinilo de C2-io, arilo de C6-i0-alquilo de Ca_s, arilo de Cs_i0-C (=0) -alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3_i0-alquilo de CX-6, cicloalquenilo de C4-8-alquilo de 0?-6, heterociclilo de C3-6-alquilo de Ca_6, heterociclilo de C3_6-C(=0) - alquilo de Ci_6, hidrocarb i lamino de Ci-io, arilo de Cg_ 10, arilo de CS-io-C ( =0) - , cicloalquilo de C3-10, cicloalquenilo de C4_8, heterociclilo de C3-6 o heterocicl ilo de C3-6-C( =0) - usado para definir R1 es sustituido opcionalment e por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5R6 ; R2 se selecciona de alquilo de Ci-io, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo de C3_10-alquilo de Ca-6, cicloalquenilo de C4-8-alquilo de Ci_6, het erocicloalquilo de C3_g-alquilo de Ci_s, cicloalquenilo de C4_8, R5RSM- , heteroarilo de C3_5, arilo de CS-i0 y heterocicloalquilo de C3_s, en donde el alquilo de 2.-10, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3_8, cicloalquilo de C3-B-alquilo de C -e, cicloalquenilo de C4_g-alquilo de Ci-S, heterocicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci_s, cicloalquenilo de C4_8, heteroarilo de C3.5, arilo de Cs-10 o heterocicloalquilo de C3_s usado para definir R2 es sustituido opc ionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5R6; en donde R5, Rs y R7 se seleccionan independientemente de -H, alquilo de C -6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6 y un grupo de Ci-6 divalente junto con otro Rs, R6 o R7 divalente forma una porción de un anillo; R3 se selecciona de -H, alquilo de Ci_i0, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io/ cicloalquilo de C3_i0, cicloalquilo de C3_10-alquilo de Ci-6, cicloalquenilo de C4_8-alquilo de Ci_6, R9 R8^ L heterocicloalquilo de C3_6, e»-N^ . N y R ._/k ' R í , OR9 . ° sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo de Ci-6, halógeno, amino y alcoxi de ^6; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo de Ci-i0, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2_10, cicloalquilo de C3_i0, cicloalquilo de C3-i0-alquilo de ¾_6/ heterociclilo de C3-6, arilo de C6-10, heterociclilo de C3-s-alquilo de (¾_6/ arilo de C6_ 10 -alquilo de Ci_e, y un grupo de Ci_6 divalente que junto con otro grupo divalente seleccionado de R8 y R9 forma una porción de un anillo, en donde el alquilo de ¾.10/ alquenilo de C2-a0 alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3_i0, cicloalquilo de C3_10, alquilo de ¾_6, heterociclilo de C3-s, arilo de C6.10, heterociclilo de C3-6-alquilo de C1-6, arilo de CS-i0-alquilo de Ci_6, o grupo de ¾_6 divalente es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR5R6; y R4 se selecciona de -H, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-io/ alquinilo de C2_i0, cicloalquilo de C3_io, cicloalquilo de C3_10-alquilo de Ci_e y cicloalquenilo de C4-a-alquilo de Ci_6.
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