TW200521117A

TW200521117A - Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof

Info

Publication number: TW200521117A
Application number: TW093129150A
Authority: TW
Inventors: Ziping Liu; Daniel Page; Christopher Walpole; Hua Yang
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2003-09-26
Filing date: 2004-09-24
Publication date: 2005-07-01
Also published as: KR20070001052A; RU2006113371A; NO20061839L; NZ545736A; WO2005030732A1; CO5680443A2; US20080207612A1; SE0302573D0; CA2539738A1; ATE430135T1; CA2539738C; SI1670769T1; CN1886379A; AU2004276062B2; IL174215A0; MXPA06003197A; RU2346938C2; BRPI0414780A; KR101170184B1; UA86776C2

Description

200521117 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於治療性化合物、含有該等化合物之醫藥組合物、其製造方法及其用途。詳言之，本發明係關於可有效地治療疼痛、癌症、多發性硬化症、巴金森氏症（Parkins()n,s disease)、亨丁頓氏舞蹈症（Huntingt〇n’s chorea)、阿茲海默症 (Alzheimer’s disease)、焦慮失調症、胃腸道失調症及/或心血管失調症的化合物。【先前技術】多年以來，處理疼痛已成為研究的一重要領域。眾所周知’包括有促效劑、拮抗劑及反向促效劑之大麻鹼受體（例如’ CB!受體、CB2受體）配位體藉由與cBj/或CB2受體交互作用而於各種動物模型中產生疼痛之減輕。一般而言，匸6】受體主要位於中樞神經系統中，而cB2受體基本上位於周邊且基本上限於自免疫系統衍生之細胞及組織。雖然諸如δ9_四氫大麻酚（△、THC)及安尼他命（anadamide) 之CB!受體促效劑適用於動物中的抗疼痛感受模型，但是其趨向於產生例如心理活性副作用、潛在藥物濫用、藥物依賴性及藥物耐受性等不良CNS副作用。該等不良副作用已知藉由位於CNS中之CBl受體來調控。然而，有跡象表明於周邊處發揮作用或具有有限CNS曝露度（exp〇sure)的CBi促效劑可以經較大改良的整體活體内概況之方式來處理人類或動物的疼痛。因此，需要一種可適用於處理疼痛或治療其它相關症狀 95974.doc 200521117 或疾病，且具有減小或最小之不良CNS副作用的諸如促效劑之新穎CB】受體配位體。【發明内容】本發明提供一種可適用於治療疼痛及/或其它相關症狀或疾病之CB】受體配位體。除非本專利說明書中另外指出，否則本專利說明書中所 I用的命名法邋常迤桅Nomenclature吋〇rganic Ch⑽如巧，

Sections Bf Cf Df Ff and Pergamon Press, 〇xf〇rd? 1979中所陳述的實例及規則，出於其例示性化學結構名稱及有關命名化學結構的規則，將該文獻以引用方式倂入本文中。 nCB!/CB2受體”意指CBi及/或Cb2受體。單獨使用或作為字首使用之術語”Cmn”或”Cmn基團，，指具有m至η個碳原子的任何基團。單獨使用或作為字尾或字首使用之術語，，烴，，指僅包含碳 (多達14個碳原子）及氫原子之任何結構。單獨使用或作為字尾或子首使用之術語"烴基（hydrocarb〇n radical)，，或"烴基 (hydrocarbyl)”指由自烴中移除一或多個氫所得的任何結構。單獨使用或作為字尾或字首使用之術語，，烷基”指包含1 至約12個碳原子之單價直鏈或支鏈烴基。除非另外指出，否則烧基” 一般包括飽和烷基及不飽和烷基兩者。單獨使用或作為字尾或字首使用之術語，，伸烷基”指包含 1至約12個碳原子之二價直鏈或支鏈烴基，其用於將兩結構 95974.doc 200521117 連接在一起。單獨使用或作為字尾或字首使用之術語，，烯基，，指具有至少一碳碳雙鍵且包含至少2個至多達約12個碳原子的單價直鏈或支鏈烴基。單獨使用或作為字尾或字首使用之術語”炔基"指具有至少-碳碳三鍵且包含至少2個至多達約i 2個碳原子的單價直鏈或支鏈煙基。单獨使用或作為字尾或字首使用之術語"環烧基，，指包含 ”3個至多達約12個碳原子的含有環結構之單價烴基。” 衣烧基包括單ί衣及多環烴結構兩者。多環煙結構包括非稠和、稠和及橋接環。單獨使用或作為字尾或字首使用之術語”環稀基"指至=反奴雙鍵且包含至少3個至多達約12個碳原子的含者\ :之：“基。”環烯基’·包括單環及多環烴結構兩 / “冓包括非稠和、稠和及橋接環。 0蜀使用或作為字尾或字首使用之術語”環炔基，，指至少一碳碳：r餘 ’、啕結構之單❹Γ 約7個至多達約12個碳原子的含環式:用^作為字尾或字首使用之術語，,芳基，，指包含一或夕個具有芳香族特、寺徵（例如，4n+2個非定域電子）之多不飽和碳環且包含夕兀基團位於芳香族環的—碳夕上個碳原子之煙基’其甲該戋”非芳香:或作為字尾或字首使用之術語"非芳香族基團，，驭非方香族"指不八古 # m 含具有方香族特徵（例如，4n+2個非定 95974.doc 200521117 域，子）之環的化學基團或化學基根。一:用或作為子尾或字首使用之術語，，伸芳基，，指包含 /夕固具有芳香族特徵（例如，4n+2個非定域電子）之多凡不飽和石发玉晉B而 ^匕S 5個至多達約14個碳原子之二價烴基”:其用於將兩結構連接在一起。 $早^使用或作為字尾或字首使用之術語"雜環"指—含有衣之、。構或分子’其具有獨立地選自N、〇、p及S之一或多 :多價雜原子以作為該環結構的一部分且在該⑷環中包入刀個及多達約2()個原子。雜環可為飽和或不飽和，其 ::-或多，雙鍵，且雜環可含有一個以上環。當雜環含 b X上缞時，该等環可經稠和或非稠和。稠和環一般指至少兩個環共用兩者間的兩個原子。雜環可具有或不具有芳香族特徵。單獨使用或作為字尾或字首使用之術語”雜烧基"指由烧基中的一或多個碳原子經選|N、〇、之一或多個雜原子置換所形成之基團。奴單獨使用或作為字尾或字首使用之術語"雜芳族"指含有環的結構或分子，其具有獨立地選自N、〇、as之一或多個多價雜原子以作為該環結構之一部分且在該（等）環中包括至個及多達約2〇個原子，其中該含有環之結構或分子 ^ 具有芳香族特徵（例如，4n+2個非定域電子）。 _ 單獨使用或作為字尾或字首使用之術語，，雜環基團，，、”雜裱部分”雜環（heter〇Cyclic)” 或”雜環（heter〇cycl〇)，，指藉由自雜環中移除一或多個氫而自其衍生之基團。曰 95974.doc 200521117 獨使用或作為字尾或字首使用之術語，，雜環基,,指藉由 ΓΗ —環的碳上移除至少-氫而自雜環料之基團。 + $ Μ或作為字尾或字首使用之術語”雜伸環基 (一 e=r〇eyclylene)，，指藉由自雜環移除兩個氫而自其衍生之、土團其用於將兩結構連接在一起。 —單獨使用或作為字尾或字I㈣之術語”雜芳基”指具有芳㈣特^料基，其巾雜環基之絲目録於雜環基二、衣的妷上。雜芳基中可含有芳香族環或非芳香、Γ兩者。邊等環可經稠合或以另—方式連接在一起。早獨使用或作為字尾或字首使用之術語，，雜環烷基"指不具有芳香族特徵之雜環基。曰皁獨使用或作為字尾或字首使用之術語”雜伸芳基，，指具有芳香族特徵之雜伸環基。單獨使用或作為字尾或字首使用之術語，，雜環伸烧基”指不具有芳香族特徵之雜伸環基。作為字首而使用之術語”六員”指具有含有6個環原子 (ring atom)之環的基團。作為字首而使用之術語”五員”指具有含有5個環原子之環的基團。五員環雜芳基係含有具有5個環原子之環的雜芳基，其中’ 1、2或3個環原子係獨立地選自n、〇及s。例示丨生五員環雜芳基為嗟吩基、σ夫喃基、吼洛基、味0坐基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1 2 3 _ 三唑基、四唑基、丨，2，弘噻二唑基、l52,3_噁二唑基、丨，2,4_ 95974.doc 200521117 二°坐基、込2,4-噻二唑基、1，2,4-噁二唑基、H4-三唑基、 1，3,4_噻二唑基及u，4_噁二唑基。六員環雜芳基係含有具有6個環原子之環的雜芳基，其中 i、2或3個環原子係獨立地選|n、〇&s。例示性六員環雜芳基為吡啶基"比嗪基、嘧啶基、三嗪基及噠嗪基。作為予首而使用之術語”經取代，，指一結構、分子或基團，其中-或多個氫經一或多個CM2烴基置換或經一或多個含有一或多個選自N、〇、s、F、a、Br、akMj 的化學基團置換。含有一或多個雜原子之例示性化學基團包括雜環基、.恥2、视、_α、如小_F、⑶、_c(=〇)r C( 0)0H、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-S03H、-S02R、 _S(=0)R、-CN、_0H、_c(=〇)〇R、c(=〇)nr2、nrc(=〇)r、氧基（O)、亞胺基（=NR)、硫基（=s)及肟基（=N_〇R)，其中各"R"為c^2烴基。例如，經取代苯基可指硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、胺基苯基等，其中，硝基、吡啶基、甲氧基、氯及胺基可置換苯基環上任何合適的氫。作為第一結構、分子或基圏之字尾，且繼之以一或多個化學基團之名稱而使用之術語"經取代"指由一或多個指定化=基團置換第-結構、分子或基團之一或多㈣所形成之第二結構、分子或基團。例如，"經硝基取代之^基”指硝基苯基。術語’’視情況經取代’’指經取代之基團、結構或分子及彼等未經取代之基團、結構或分子兩者。 95974.doc -11 - 200521117 雜環包括（例如）單環雜環，諸如：氮丙咬、環氧#、硫雜環丙烷、氮雜環丁烷、環氧丙烷、環硫烷、吡咯啶、各琳/书坐稀、％ σ坐燒"比唾琳、二嗔氧茂烧、環丁戚 ’3 —氫夫南、2,5-二氫呋喃四氫呋喃、噻吩烷、六氫吡啶、 1，2,3芥四氫吡啶、六氫吡嗪、嗎啉、硫嗎啉、哌喃、嘍口南、 2,3二氫哌喃、四氫哌喃、1，4_二氫吡啶、Μ·二噁烷、1少二噁烷、二噁烷、高哌畊、2,3,4,7_四氫專氮雜卓高咮啫 (2,3四，4,7七trahydr〇_1H_azepine h咖_㈣㈣、口-二氧雜衣庚烧4,7-_氫.；[，3•二氧雜環庚三烯及環氧己燒。此外，雜環包括芳族雜環，例如：吡啶、吡嗪、嘧啶、、矛、塞力、Π夫喃、Π夫咱、η比略、咪吐、Π塞U坐、D惡吐、口比坐、異噻唑、異噁唑、1，2,3-三唑、四唑、1，2,3_嗟二唑、 1,2,3惡一唑、I2,4·三唑、1，2，心噻二唑、1，2,4-噁二唑、 1，3,4-三唑、^，仁噻二唑及^，‘噁二唑。額外地，雜環涵蓋多環雜環，例如：吲哚、吲哚滿、異引木滿、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯幷一 μ烷、香且素、二氫香豆素、苯幷呋喃、2,3-二氫苯幷呋喃、異苯幷呋喃、苯幷哌喃、苯幷二氳哌喃、異苯幷二氫哌喃、氧雜蒽、氧硫雜蒽、噻蒽、吲嗪（indolizine)、異吲八弓丨木σ示呤、酞°秦、萘°定、噎喔琳、喧嗤琳、肉琳、蝶定菲°定、萘嵌間二氮雜苯（perimidine)、菲咯啉、吩嗪、为塞秦、吩噁唤、丨，2_苯幷異噁唑、苯幷嗟吩、苯幷噁唑、本幷塞上、本幷咪嗤、苯幷三吐、魏基σ票呤、°弄。坐、σ弄琳、丫疋 0比口各唆（pyrolizidine)及啥琳σ定。 95974.doc -12- 200521117 除了上述多環雜環之外，卜雜％包括其中兩或兩個以卜戸之間的環稠合包括為兩環乂上每共用之兩個以上原子之客衣所括H 此等難《之實例包 .圭f衣、-乳雜二環[2 2庚烧（心咖⑽。[2

heptane)及 7-氧雜二環[2·21]庚烷。 J 雜環基包括（例如）單環雜環基，諸如：氮丙咬基、乙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、環氧丙烷基、、硫烧基、料録、㈣琳基十线基、㈣貌基、= 唾琳基、二嗎茂烧基、環丁颯基、2,3·二氫咬喃基、2,5_二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、^'6· 四氫吼咬基m秦基、嗎琳基、硫嗎琳基、嗓喃基、噻喃基、2,3-二氫哌喃基、四氫哌喃基、丨，4_二氫吡啶基、 1，4-二噁烷基、i，3-二噁烷基、二噁烷基、六亞甲基亞胺基 (homopiperidinyl)、2,3,4,7-四氫-li/-二氮雜卓基、丄氫 -1Η·1，4-二氮雜卓基（hom〇Piperazinyl)、〖j·二氧雜環庚烷基、4,7-二氫-1，3-二氧雜環庚三烯基及環氧己烧基 (hexamethylene oxidyl)。此外，雜環基包括芳族雜環基或雜芳基，例如：σ比咬基、σ比嗓基、哺咬基、σ達嘻基、σ塞吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、。惡嗤基、 °比唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2,3-三唑基、四唾基、丨2 3_ 噻二唑基、1，2,3-噁二唑基、丨，2,4·三唑基、1，2,4-嗟二唾基、 1，2,4-噁二唑基、1，3,4-三唑基、1，3,4-噻二唑基及，‘噁二吐基。此外，雜環基涵蓋多環雜環基（包括芳族或非芳族兩者）， 95974.doc -13- 200521117 例如：吲哚基、吲哚滿基、異吲哚滿基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、L4·苯幷二噁烷基、香豆素基（coumarinyl)、二氫香豆素基、苯幷呋喃基、2,3-二氫苯幷呋喃基、異苯幷呋喃基、笨幷哌喃基、苯幷二氫哌喃基、異苯幷二氫哌喃基、氧雜蒽基、氧硫雜蒽基、噻蒽基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌間二氮雜苯基（perimidinyD、菲㈣基、吩嗪基、吩嗟唤基、 ^惡嗪基、苯幷異喔嗤基、苯幷嗔吩基、苯幷喔嗤基、% 本幷嘆哇基、苯幷咪嗤基、苯幷三唾基、疏基嗓吟基"弄坐基弄啉基、Π丫啶基、D比洛Π定基（pyr〇lizid㈣）及啥啦啶 π J上遮多環雜環基上環之間的環稍合包括為兩環所共用之一個以上鍵及』環所共用之兩個以上原子之多環雜環基。此等橋接胸

的實例包括··奎寧環基、二氮雜二環[2 21]庚基及環[2.2.1]庚基。單獨使用或作為字尾或字首使用之術語”炫氧基"指超 -〇-R之基團，其中_R係選自烴基。例示性烷氧基包括: 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧, 異：氧基、環丙基甲氧基、婦丙氧基及块丙基氧基。〇=?團或作為字尾或字首使用之術語”芳氧基"指通之基圈’其中-Ar為芳基。早獨使用或作為字尾或字首使用之術語，，雜芳氧基”指 95974.doc -14- 200521117 式-0-Arf之基團，其中-Ar，為雜芳基。單獨使用或作為字尾或字首使用之術語"胺”或”胺基”指通式-NRR，之基團，其中r&r，係獨立地選自氫或單獨使用或作為字首或字尾使用之術語”醯基"意指 ^C(=0)-R，其中_R為視情況經取代之烴基、氫、胺基或炫氧基。醯基包括（例如）：乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基、乙氧羰基及二甲基胺甲醯基。土 _素包括··氟、氣、溴及碘。作為基團的字首而使用之” _化”意指基團上之一或多個氫經一或多個鹵素置換。 ”RT”或"rt”意指室溫。第環基與第二環基相’’稠合’’意指該第一環與該第二環至少共用兩環之間的兩原子。除非另外指出，否則，，連接（link)，，、，，經連接（linked)”或 ”連接（linking)”意指共價地連接或鍵合。當第一基團、結構或原子，，直接連接”至第二基團、結構或原子時，第一基團、結構或原子之至少一原子與第二基團、結構或原子之至少一原子形成化學鍵。 ’’飽和碳’’意指一結構、分子或基團中之碳原子，其中連接至該碳原子的所有鍵均為單鍵。換言之，無雙鍵或三鍵連接至該碳原子且該碳原子通常採取叹3之原子執道雜化。 ’’不飽和碳”意指一結構、分子或基團中之碳原子，其中連接至該碳原子的至少一個鍵不是單鍵。換言之，至少一雙鍵或三鍵連接至該碳原子且該碳原子通常採取Μ或印2之 95974.doc -15- 200521117 原子執道雜化。在一態樣中，本發明之一實施例提供一種式〗化合物、其醫藥上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構物或其混合物：

R係選自Ci-ig燒基、c2_1Q稀基、C2_1Q快基、 r5r6ns(=o)2-Ci_6 烷基、r5 wnc(=o)n(-rvc1-6 烷基烧基、R5〇-Cl·6 烷基、R5c(=〇)n(-r6)-Ci_6 烷基、 CSpOhNOR^-Cu 烧基、、R5R6NS(=0)2N(R7)_Cl_6 烷基、C6_1()芳基-C 環烧基-Ck烧基 μ燒基、C6_1()芳基烷基、c3-10 C4-8環稀基-Ci_6烧基、C3_6雜環基-Ci.6烧

基 ' 基 _C(^Q)_Ci6院基、Ci，烴基胺基、r5r6n_、 R Ο- > R C(-0)N(.i16^ ^ R5R6NS(=〇)2_ λ R5CS(=〇)2N(-R6)- > R R NC(—0)N (-R7)、、R5R6ns(=o)2n(r7)-、Cw。芳基、c6-10 方基-c(-〇)-、c3mq^烷基、c4 8環烯基、^乂雜環基及c3 6 雜環基-c(=o)-;复丄 ^ , 务中用於定義R之該CN1〇烷基、〇：2-10烯基、c2_1()炔基、c6，芳基_Cw烷基、c6i〇芳基_c(=〇)_Ci 6 烧基、C3_1()%烧基Ά·6烧基、c4_8環烯基-Cw烧基、c3_6雜環基-Cw烷基、c u ^ 雜環基-cpco-Cw烷基、Chg烴基胺

基、c6.1()芳基、C 芳基-C(=0)-、C3_1()環烷基、c4_8環烯 95974.doc -16 - 200521117 基、Cw雜環基或Cw雜環基-c(=0)-視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：鹵素、氰基、石肖基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ; R係域自· Cuo烧基、C2-1G烯基、C2-1G炔基、C3_1()環烧基、c3-10環烷基-Cw烷基、C4-8環烯基-CN6烷基、〇：3_6雜環院基-Cb6燒基、C‘8環烯基、R5R6N_、c35雜芳基、芳基及Cw雜環烷基，其中用於定義汉2之該Ci i〇烷基、Cm 烯基、C2,炔基、c3-8環烷基、c3-8環烷基-Cl 6烷基、c4.8 環烯基-Cw烷基、Cw雜環烷基-Ci 6烷基、c4_8環烯基、c3_5 雜芳基、Cm芳基或Cw雜環烷基可視情況經選自以下基團之一或多個基團所取代：_素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及_NR5R6 ; 其中，R5、R6及R7係獨立地選自：-Η、Cl 6烷基、C2 6烯基、C2-6炔基及二價CN6基團，其與另一二價以、R6或R7共同形成環之一部分； R係遥自· -H、Cuo烧基、c2-i()晞基、C2-iG炔基、C3_10 環烧基、C3_1G環烷基_Cl 6烷基、C4 8環烯基_Ci 6烷基、C3 6 雜環烷基、、0R 及；其視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：Ci_6烷基、_素、胺基及(^·6烷氧基；各R8及R9係獨立地選自：_H、CiiG烷基、C21G烯基、C210 快基、C3_1G環烧基、c3 lG環烷基_Ci 6烷基、c3 6雜環基、C6_i〇 95974.doc -17- 200521117 方基、C3·6雜環基-Ci-6烷基、C6,芳基-Cl_6烷基及二價Ci 6 基I其與另-選自R3AR9之二價基團形成環之一部分；八中名Cl·10烷基、C2-i〇烯基、c2_10炔基、〇310環烷基、Cm 衣烷基Cu；!：兀基、c36雜環基、Cm芳基、Cw雜環基_Cw 烷基、C0_1G芳基-Cw烷基、或二價0基團視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：_素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及_NR5R6 ;且

R4係選自：·Η、Cl_1G烷基、c2.1G烯基、C21G炔基、Cwo 裱烷基、C3_1G環烷基_Cl·6烷基及C4·8環烯基_Ci 6烷基。本發明之另一實施例提供一種式I化合物，其中

Rl係選自CN6烷基、c2-6烯基、c2 6炔基、苯基4烷基、 Cm%烷基-cN4烷基、c“環烯基-C!·4烷基、c3.6雜環基-Cm 烷基、C6_10芳基、C3_10環烷基、Cw雜環基及環烯基；其中用於定義R1之該C〗-6烷基、C2·6烯基、C2_6快基、苯基 -CN4烷基、c3_1()環烧基-Ci4燒基、c“環烯基烧基、

芳基、C3·6雜環基-Cl_4烷基、10環烷基、c3 6雜環基及山_6 環烯基視情況經選自以下基團之一或多個基團取代··鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及 -NR5R6 ; R2係選自：cN6烧基、C2.6烯基、〇3_6環烷基、c3 6環烷基 -Cw烷基、c“環烯基-Ci 4烷基、c3 6雜環烷基4烷基、 C4_6^烯基、CM雜芳基、^义及苯基；其中用於定義R2 之該Cw烷基、c2_6烯基、〇3 6環烷基、c3 6環烷基_C1_4烷基、 C4-6%烯基-Cw烷基、Cw雜環烷基_Cl_4烷基、c4 6環烯基、 95974.doc -18- 200521117 C3·5雜方基、R R N -及本基視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ; R3係選自：-Η、C"烧基、c2_6烯基、c3_6環烷基、C3_6 雜環烷基、R Y及〇、其視情況經選自cN6烷基及鹵素之一或多個基團取代；各R8及R9係獨立地選自：_H、Cl.6烷基、C2_6烯基、c3-6 環烧基、C3·6環烧基-Cw烧基、C3-6雜環基及(^36雜環基_c16 烧基；其中該C!_6烷基、C2·6烯基、〇3_6環烷基、C3_6環烷基 -Cw烧基、C3-6雜環基、C3-6雜環基烷基及二價cN6基團，其與選自R8及R9之另一二價基團共同形成環之一部分，其中該Cw烷基、C2—6烯基、c3_6環烷基、c3-6環烷基_Ci 6 烧基、C3_6雜環基及C3·6雜環基-C!·6烷基，其中該cN6烷基、 C2-6烯基、c3_6環烷基、c3_6環烷基-CN6烷基、c3_6雜環基、 C3-6雜環基-Ci·6烷基或二價C】-6基團視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ;且 R4、R5及R6係獨立地選自-H及Ci-3烧基。本發明之另一實施例提供一種式I化合物，其中R係選自·（^_6烧基、C2-6烯基、苯基- C1-4烧基、c3 10 環烧基-Ci_4烧基、c；4_6環稀基-C!—4烧基、C3_6雜環烧基-Cj 4 烧基、C(3-10方基、Chio壤烧基及¢^-(5¾稀基；其中用於定義 R之5亥Cl-6烧基、C2-6稀基、苯基- Ci_4烧基、C3,環烧基-Cj 4 95974.doc -19- 200521117 烷基、C4-6環烯基-CN4烧基、c3_6雜環烧基_Cl4烧基、c6i〇芳基、Cm環烷基及c“環烯基視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：鹵素、曱氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ; R2係選自：C!_6烧基、C2.6稀基、C3_6環烷基及c3_6環烷基 •C!·4烧基；其中用於定義R2之該Cl_6烷基、c2.6稀基、c3_6 環烷基及C3_6環烷基-C!·4烷基視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：鹵素、曱氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ; R® R3係選自：c2_5烷基、C3_6雜環烷基、rS>4，其視情況經一或多個CN6烷基取代；其中該c3_6雜環烷基含有至少一氮環原子且C3·6雜環烷基之該基團位於至少一氮環原子上；且各R8及R9係獨立地選自_H、CN6烷基、嗎啉基 -C〗·3烷基、吡咯啶基-Cu烷基及六氫吡啶基-Cl3烷基；其中該Cu烷基、嗎啉基-CU3烷基、吡咯啶基-CN3烷基及六氫 ϋ比啶基_C】-3烷基視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：鹵素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及_NR5R6; 且 R4、R5及R6係獨立地選自-H及Ci_3烷基。本發明之另一實施例提供一種式I化合物，其中 R1係選自環己基曱基、環戊基甲基、環丁基曱基、環丙基甲基、環己基乙基、環戊基乙基、4,4-二氟環己基甲基、四氫旅喃基曱基、四氫喊味基乙基、四氫α夫喃基甲基、1 一 95974.doc -20- 200521117 六氫吡啶基乙基、N-曱基-2-六氫吡啶基曱基； R2係選自：t-丁基、η-丁基、2_曱基_2•丁基、異戊基、2_ 曱氧基-2-丙基、2-羥基-丙基、三氟曱基、込丨·二氟乙基、 2,2,2-三氟乙基、1-曱基-丙基、二甲基_丙基、丨，^二甲基-3-丁稀-1-基、乙基及2-丙基； R3為C3-5烷基及V ;其中，R4、r8&r9係選自烷基。 3 應理解：當本發明之化合物含有一或多個手性中心時，本發明之化合物可以對映異構物或非對映異構物形式或作為外消旋混合物而存在且經離析而形成此。本發明包括式 I化合物之任何可能的對映異構物、非對映異構物、外消方疋物或其混合物。可藉由（例如）外消旋物之手性層析分離、藉由自光學活性起始材料之合成或藉由基於下述程序之非對稱合成來製備本發明之化合物的光學活性形式。同樣應瞭解本發明之某些化合物可作為幾何異構體而存 =，例如烯之£及2異構體。本發明包括化合物之任何 # 幾何異構體。應進-步理解本發明涵蓋式工化合物之互變異構體。入同樣應理解本發明之某些化合物可以溶合形式(例如水合形式）及非溶合形式而存在。應進一步理解本發明涵蓋式 I化合物之全部此等溶合形式。式1化合物之鹽亦處於本發明之範轉内。一般而言，本發明化合物之醫藥上可接受的鹽可藉由使用此項技術中所 95974.doc -21- 200521117 熟知的標準程序來獲取，例如藉由將充分鹼性化合物（例如烷基胺）與適當的酸（例如HC1或乙酸）反應而提供生理上可接受之陰離子。藉由使用水介質中一當量之鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或烷氧化物（諸如，乙醇鹽或甲醇鹽）或適當的鹼性有機胺（basic organic amine)(諸如膽鹼或葡甲胺）來處理具有諸如羧酸或苯酚之適當酸性質子的本發明之化合物，繼之以習知的純化技術同樣可能製備相應的鹼金屬（諸如鈉、鉀或鋰）或鹼土金屬（諸如約）鹽。在一實施例中，上述式I之化合物可經轉化成其醫藥上了接受之鹽或其溶合物，詳言之，可轉化為諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或p_曱苯磺酸鹽之酸加成鹽。吾人已發現：本發明之化合物具有作為醫藥之活性，詳言之，其具有作為諸如CB!受體促效劑、部分促效劑、反向促效劑或拮抗劑之調節劑或配位體的活性。更特定言之，本發明之化合物展現出作為CBl受體促效劑之活性且適用於冶療，尤其適用於減輕各種疼痛病症，諸如：慢性疼痛、神、、、呈病變性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、由類風濕性關節炎所引起的疼痛、偏頭痛、内臟疼痛等。然而，此病症清單不應被理解為詳盡無遺的。額外地，本發明之化合物適 v用於其中存在或隱含〇81受體功能失調之其它疾病狀態。另 • 外，本發明之化合物可用於治療癌症、多發性硬化症、巴，森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、阿茲海默症、焦慮失調症、胃腸道失調症及心血管失調症。 95974.doc -22- 200521117 本，明之化合物適用於作為免疫調節劑，尤其適用於諸如關即火之自身免疫性疾病；適用於皮膚移植、器官移植及類似外科手術需求；適用於膠原疾病、各種過敏症；適用於作為抗腫瘤藥劑及抗病毒藥劑。本發明之化合物適用於在該範例中存在或隱含大麻驗受體之退化（degenemiGn)或功能失調之疾病狀態中。此可涉及本發明化合物的同位素標記之變體(vers—)在診斷技術及諸如正電子放射_攝影術（PET)之成像應时的用途。

本發明之化合物適用於治療腹填、抑營症、焦慮及麼力相關失調症’諸如：創傷㈣力失調症、恐慌症、廣泛性焦慮症、社交恐懼症及強迫症、尿失禁、早茂、各種精神疾病亥#水腫、各種胃腸失調症，例如便秘、功能性胃腸失調症（諸如大腸激躁症候群及功能性消化不良）、巴金森氏病及其它運動性失調症、創傷性腦損傷、中風、心肌梗塞隨後之心臟保護作用、㈣損傷及藥瘾，其中包括治療酒精、尼古丁、鴉片樣物質及其它藥物濫用且適用於例如高血壓之交感神經系統失調症。本發明之化合物適用於作為一種止痛藥劑以用於全身麻醉及監控性麻醉護理期間。通常使用具有不同特性之藥劑之組合以達成在保持麻醉狀態(例如，失憶弛及鎮靜)時所需效應之平衡。此組合中包括：可吸入= 醉劑、催眠藥、抗焦慮劑、神經肌肉阻斷劑及鸦片樣物質。

根據上述式I之任何化合物在製造供治療上述任何病症之醫藥品中的用途亦處於本發明之範疇内。 95974.doc -23- 200521117 本發明之另一態樣為一種用於治療罹患上述任何病症之病患的方法，藉此將有效量之根據上述式I的化合物投予需要此類治療之病患。因此’本發明提供一種式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或其溶合物，其如上文中所定義地用於治療。在另一態樣中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或其溶合物之用途，如上文中所定義，其用於製造供治療使用之醫藥品。在此說明書之情形中，除非存在與此相反的特定說明，否則術語’’治療”亦包括"預防"。應相應地理解術語，，治療的 (therapeutic)與’’治療性地（therapeuticany)”。本發明情形中之術語"治療”進一步涵蓋投予有效量的本發明化合物以減輕預先存在之急性或慢性疾病狀態抑或復發性病症。此定義亦涵蓋防止復發性病症之預防性治療及對於急性失調症之持續治療。本發明之化合物適用於治療，尤其適用於治療各種疼痛病症，其中包括（但不限於）：急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、腰背痛、癌症疼痛及内臟疼痛。對於用來治療諸如人類之溫血動物而言，可以一種習知的醫藥組合物之形式藉由包括以下途徑之任何途徑而投用本發明之化合物··經口、肌肉内、皮下、局部地、鼻内、腹膜内、胸内（intrathoracially)、靜脈内、硬膜外、顆内、腦室内注射且藉由將其注射入關節。在本發明之-實施例中，投藥途徑可為經口、靜脈内或 95974.doc -24- 200521117 肌肉内注射。當對於特定病患而言確定最恰當之各自方案（individuai 騰η)及劑量水平時，此劑量將視主治醫師通常考慮之投藥途位，疾病嚴重程度、病患的年齡及體重及其它因素而定。自本土明之化合物製備醫藥組合物，惰性的醫藥上可接受之載劑可為固體及液體。固體形式的製劑包括：粉劑、叙劑、可分散之顆粒、膠囊、扁膠劑及检劑。固體載劑可為一或多種物質，其可充當稀釋劑、調味劑' 增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑歧劑崩解劑⑽ie isintegratlng agent);其亦可為膠囊化材料。在粉劑中，該载劑為與精細分割的本發明化合物’或活盘2相混合的精細分割之固體。在錠劑中，該活性組份二斤尊所需黏結特性之_以合適的比例相混合且塵縮為所要的形狀與尺寸。 ::製：栓劑組合物而言，首先將諸如脂肪酸甘油醋及成份分1於f 士…鼠珞融且藉由（例如）攪拌將活性月。、。然後’將此熔融均質混合物傾入適宜尺寸的模具中且允許其冷卻並固化。果：=劑為碳酸鎂、硬脂酸鎮、滑石粉、乳糖、薦糖、納殿粉、黃考膠、甲基纖維素、缓甲基纖維素、’-熔點蠟、可可脂及其類似物。物術：：物亦用以包括活性組份與膠囊化材料之調配夕囊化材料係作為載劑以提供—其中活性組份（具有或 95974.doc -25- 200521117 不具有其它載劑）由因此與之相關聯μ # ^ 、心相關聯的載劑所環繞的膠囊。類似地，其亦包括扁膠劑。 / 於作為適合於經口投用溶液可為適合於非經腸在含水的聚乙二醇溶液錠劑、粉劑、扁膠劑及膠囊可用之固體劑量形式。懸浮液及乳液。例如，活液體形式組合物包括：溶液性化合物之丙二醇無菌水溶液或水投用之液體製劑。亦可在溶液中，中調配液體組合物。

用於經Π㈣之水溶液可藉由將活性組份溶解於水中且據所需添加合適的著色劑、調味劑、穩定劑及增祠劑來製備而成。用於經口攝取之水懸浮液可藉由將精細分割之活性組份與諸如以下物質之對卜4 貝之黏性材料一同溶解於水中而製成：天f合成膠狀物、樹脂、甲基纖維素、幾甲基纖維素鈉及其它為醫藥調配技術所已知的懸浮劑。視投藥模式而定，醫藥組合物將較佳地包括自0 05%至

"%W(重量百分比）、更佳為自㈣至50%W之本發明化A 物’所有时量百分比均基於組合物總量。對於實踐本發明而言的治療有效量可藉由使用包括各個 ’丙。的年肖冑重及反應在内的已知標準來確^，且由普通熟白此項技術者在所治療或防止的疾病之情形中對此進行理解。 ^文中所疋義之任何式I化合物用於製造醫藥品之用途係處於本發明之範疇内。可式I之化合物在製造用於治療疼痛的醫藥品方面之 95974.doc -26 - 200521117 用途亦處於本發明之範疇内。另外，本發明提供任何根據式ί之化合物在製造用於治療各種疼痛病症之醫藥品方面的用途，其中各種疼痛病症包括（但不限於）：急性疼痛、慢性疼痛、神經病疼痛、背痛、癌症疼痛及内臟疼痛。本發明之另一態樣為一種用於治療罹患上述任何病症之病患的方法，藉此將有效量的根據上述式j之化合物投予需要此類治療之病患。另外，本發明提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥上可接受之載劑聯合之式j化合物或其醫藥上可接受之鹽。洋吕之，本發明提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥上可接X之載劑聯合之式ζ化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療，更特定言之，係用於治療疼痛。進一步地，本發明提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥上可接受之載劑聯合之式〗化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於任何上述病症中。本發明之另一態樣為一種用於製備本發明之化合物法。叼方在一實施例中，本發明之方法為一種用於製備式ι 合物的方法，

95974.doc -27- 200521117 其包含於存在諸如烧基胺之驗且視情況存在諸如η·、 .EDC之偶合試劑的條件下’將式辽之化合物與尺2圖匕合物反應，

繼之以諸如AcOH之酸來對其進行處理之步驟，其中， X係選自Cl、Br、F及OH ; R1係選自Cmg烷基、C2_1G烯基、Cm炔基、r5r6n_Ci 6 烷基、Vo-c"烷基、r5c(=o)n(-r6)-Ci_6烷基、r5r6ns eoh-Cw烷基、r5Cs(=o)2n(-r6)-Ci_6烷基、R5R6NC(=〇)n (-R7)-Cb6烷基、WNSpOhWRVCu烷基、c6_i〇芳基·Ci 6 烧基、C6-1()芳基-C(=0)-Ci_6烧基、c3-1()環燒基6烧基、 C4_8環烯基-Cw烷基、C3·6雜環基-C〗·6烷基、c36雜環基 -CpC^-Cu烧基、Cm〇烴基胺基、R5R6N-、 (-R6)-、r5r6ns(=o)2_、r5cs(=0)2n(-r6)…r5r6nc(=〇)n (-R7)-、R5R6NS(=0)2N(R7)-、C6.10芳基、c6_l〇芳基 _c(=〇)-、 C3-IG環烧基、C4_8環稀基、C3_6雜環基及c3_6雜環基_c( = 〇)_ ; 其中用於定義R1之該Cho烷基、C2_10烯基、〇2·10块基、c6 1〇芳基-Cu院基、C6-1G芳基-C ( = 0)-(^-6烧基、C3_1()環烧基6 烷基、C4_8環烯基-CU6烷基、C3-6雜環基-cK6燒基、^^隹壞基- = 烧基、C 1 -1 G煙基胺基、C6-1 q芳美、c 芳基-c(=o)-、C3-1G環烧基、c4_8環稀基、c3-6雜環基或c3 6雜 95974.doc -28 - 200521117 環基-c(=o)-視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：幽素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ; R2係選自Ci-ig烷基、c2_1G烯基、c2_1G炔基、c3_1Q環烷基、 C3-ig環烧基-Ci·6烧基、C4·8環稀基-C^.6烧基、c3_6雜環焼基 -Cu烷基、C4-8環烯基、r5r6n-、C3_5雜芳基、c6_1()芳基及 C3·6雜環烷基；其中用於定義R2之該Cll〇烷基、c2i〇烯基、 C2-10炔基、C3-8環烧基、C3_8環烷基-Cw烷基、c4_8環稀基 -CU6燒基、C3-6雜環烧基-Cw烧基、〇4_8環浠基、C3_5雜芳基、C6_ 1〇芳基或C3_6雜環烧基視情況經選自以下基團之一或多個基團所取代：齒素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ; 其中，R5、R及R7獨立地選自-Η、Ci_6烷基、c2-6烯基、 C2·6块基及二價CN0基團，其與另一二價r5、R6或R7共同形成環之一部分； R3係選自-H、Cwo烷基、C2_1G烯基、c2 ig炔基、〇31〇環烷基、C3.1G^烷基-Cl-6烧基、C4_8環烯基_Ci 6烧基、〜雜環院基、基、_素、胺基及Cw烧氧基之一或多個基團取代；各R8及R9係獨立地選自-H、Cmg烷基、C21G烯基、c2i〇炔基、c3_1G環烷基、C3-1G環烷基_Ci 6烷基、6雜環基、芳基、C3_6雜環-Cw烷基、c6_1()芳基-cN6烷基及二價cN6基團，其與另一選自R8及R9之二價基團共同形成環之一部 95974.doc -29- 200521117 刀’其中5亥Ci_i〇烧基、C2-l〇稀基、C2-IO快基、C3-I0環烧基、 C3-IO%、烧基- Ci-6烧基、C34雜環基、C6-10芳基、C34雜環基 -C!·6院基、C6_1()芳基-C!-6燒基或二價C!_6基團視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：_素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ;且 R4係選自-H、Cuo烧基、C2_1G烯基、C2-1G炔基、〇3.10環烧基、C 3 -1 G丨衣烧基- Cl·6烧基及C4-8環稀基-C 1 _ 6烧基。詳言之，本發明之方法為一種製備式J之化合物的方法，其中， X係選自Cl、Br、F及0H ; R係選自Ci_6烧基、C2-6烯基、苯基-Ci_4烧基、C3-IG環炫基烧基、C4-6環稀基-Cw烧基、c6-1()芳基、C3_6雜環基 -Cw烧基、〇3_10環烧基及C4·6環烯基；其中用於定義Ri之該 Cu烷基、Cw烯基、苯基-C!·4烷基、c3_1G環烷基_Cl4烷基、 C4-6環烯基-Cw烷基、C6_1()芳基、c3_6雜環基-Cw烷基、C3-i〇環烧基及C4_6環烯基視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：鹵素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ; R2係選自CN6烷基、C2·6烯基、〇3_6環烷基及c3_6環烷基 -C】_4烷基，其中用於定義R2之該C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6 環烷基及C3_6環烷基-C〗·4烷基視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：鹵素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ;

Ra $ R3係選自-Η、C2_5烷基、C3-6雜環烷基、及’ 95974.doc -30- 200521117 其視情況經一或多個Cw烷基取代；其中該c3_6雜環烷基含有至少一氮環原子且C3_6雜環烷基之該基團位於該至少一氮環原子上，且各R8及R9係獨立地選自-H、CN6烷基、嗎啉基- C!_3烧基、σ比洛°定基- Ci_3烧基及六氮ntbn定基- Ci_3烧基，其中該Ci_6烷基、嗎啉基-Cw烷基、吡咯啶基-Cw烷基及六氫吡啶基-Cw烷基視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：鹵素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ; 且

R4、R5及R6係獨立地選自-H及Cu烷基。【實施方式】本發明之化合物亦可根據流程1中所描述之合成途徑來製備。流程1

RCOCI 鹼，例如，DIPEA 溶劑例如CH2C12 RY^YVN〇2 R1NHz Μβ0γώγγΝ〇2 O 鹼，例如，Et3>T 〇 F 溶劑例如EtOH '1

50-150°C 1)還原例如H2Pd 滚劑例如EiOAc

2) R2-COY 當Y=C1 ;時鹼，例如，DMAP 溶劑，例如CH2C12 當Y=OH時鹼，例如，DIPEA 溶劑例如DMF 偶合試劑例如HATU 3) 溶劑例如AcOH 酸，例如AcOH 微波烘箱加熱，100-190°C Iγ XX”2 當R=OMe ;時 1) 還原劑例如LiAIH4 溶劑例如THF 2) R3-S02Ct 鹼，例如，DMAP 溶劑例如CH2C12 當R=Me :時 1)酸例如HC1 溶劑例如，1,2-二氯乙烷 2)R3-S02C1 磕，例如，DMAP 溶劑例如CH2C12 0 Ο

Rl，R2，R3及R4係如本發明說明書中所定義。生物學評估 -31 - 95974.doc 200521117 hCB1&hCB2受體之結合自 Receptor Biology之人類 CB!受體（hCB!)或自 BioSignal 之人類CB2受體（hCB2)薄膜在37°C下經融化，3次穿過25規格之鈍端針，在大麻驗結合緩衝劑（50 mM Tris、2.5 mM EDTA、5 mM MgCl2及 0·5 mg/mL BSA(不含脂肪酸）、pH值 7.4)中經稀釋且含有適當量蛋白質的等分試樣分散於96-孔培養盤中。本發明之化合物於hCB 1及hCB2處之IC50由 311-0?5 5,940在3 00 #1之最終體積中以每孔20000至25000 dpm(0· 17-0.21 nM)所作出之10點劑量反應曲線而被評估。分別在不存在及存在0.2 μΜ之HU210的情況下確定總量結合及非特異性結合（non-specific binding)。該等培養盤經振盪且在室溫下培養60分鐘，藉由使用3 mL清洗缓衝劑（50 mM Tris、5 mM MgCh、0.5 mg BSA、pH值 7.0)以 Tomtec 或Packard之收集器穿過Unifilters GF/B(於0· 1%聚乙稀亞胺經預先浸泡）而經過濾。該等過濾器於55°C下乾燥1小時。放射性（cpm)係在添加入每孔65 μΐ之MS-20閃爍液後於 TopCount(Packard)中進行計數。 hCBi 及 hCB2 GTP^S 之結合

自Receptor Biology之人類CB!受體（hCB!)或人類CB2受體薄膜（BioSignal)於37°C時經融化，3次穿過25-規格鈍端針且在 GTPyS結合緩衝劑（50 mM Hepes、20 mM NaOH、100 mM NaCl、1 mM EDTA、5 mM MgCl2、pH值 7.4、0· 1% BSA) 中經稀釋。本發明之化合物的EC50及E* *值係在具有恰當量之薄膜蛋白質及每孔100000-130000 dmp之GTPg35S 95974.doc -32- 200521117

(0·11-0·14 nM)的300 μΐ中自10點劑量_反應曲線被評估。分別在不存在及存在 1 μΜ (hCB2)或 ΙΟμΜ (hCB^Win 55,212-2 的情況下確定基本的及最大的受激結合（stimuiated binding)。該等薄膜在分散於培養盤（15 (hCB2)或30 /xM (hCB】）最終 GDP)中之前藉由 56·25 μΜ (hCB2)或 112.5 μΜ (hCBD GDP預先培養5分鐘。該等培養盤經振盈且在室溫下培養60分鐘’藉由使用3 ml洗滌緩衝液（5〇 mM Tris、5 mM

MgCl2、50 mM NaCl、pH值 7·0)由 Tomtec或 Packard收集器於Unifilters GF/B (在水中預先浸泡）上經過濾。過滤器於55 °c時乾燥1小時。放射性（cpm)在添加入每孔65…之MS_2〇閃爍液之後於TopCount (Packard)中進行計數。除了以下條件之外，拮抗劑逆轉研究係以相同方式進行：（勾於存在恆定濃度之拮抗劑的條件下作出促效劑劑量_反應曲線；或（b) 於存在恆定濃度之促效劑的條件下作出拮抗劑劑量·反應曲線。基於上述檢定，本發明之特定化合物對於特定受體之離解常數（Ki)係藉由使用以下方程式來加以確定：

Ki=IC5〇/(l + [rad]/Kd)；其中，ICw係已觀察到本發明之化合物5〇%的移置時的濃度； / [rad]為當時標準或參考放射性配位體濃度；且

Kd為放射性配位體對於特定受體之離解常數。

藉由使用上述檢定，大部分本發明之化合物對於人類CB 受體之Ki被量測為處於約5-25 nM範圍内。大部分本發明之1 95974.doc -33- 200521117 化合物對於人類cb2受體之Ki „ ^ 及里洌為處於約0·7_3·5 nM銘圍内。大部分本發明之化合物耗 . 對於人類CB】受體之EC5G被量測為處於約24-84 nM範圍内。及里人违im am 大邛分本發明之化合物對於類CB1受體之e最大值被量測為声、為處於約1〇5-116°/〇範圍内。實例將藉由隨後描述了本發明 , 八^ 化σ物可藉以得以製備、純化、刀析且生物學測定的方法、、屯之承夕4 — 之實例來進一步描述本發明更夕.、、田郎，且不應理解該等實例實例1 基二“ 丁基小(環已”基)-1…… 基】三甲基磺醯胺

步驟Α·7ν-[2_茗三丁基_1β(環基】三甲基磺醯胺己基甲基Μ丑-苯幷咪唑 ΗΝ

於室溫下，將2·茗三丁基小（環己基甲基）_象甲基_‘笨幷咪唑-5-胺（4〇 mg，〇·133 mmol)(用於製備，參看隨後步驟 95974.doc -34- 200521117 B、C、D、E及 F)及一^曱基硫酿氣（0.020 mL，0.173 mmol) 在含有催化量DMAP之3 mL二氯甲烷中攪拌隔夜。將溶劑蒸發。由使用20-80%CH3CN/H2〇之逆相HPLC來純化產物，且隨後經凍乾以提供標題化合物之相應的TFA鹽。產量： 36 mg (52%);NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ1·22 (m，5H)， 1·62 (m，2H)，1.65 (s，9H)，1.67 (m，1H)，1.75 (m，2H)，2.10 (m，1H)，2_81 (s，6H)，3.29 (s，3H)，4.44 (d，J = 7·62 Hz，2H)， 7·64 (dd，J = 9.08, 2.05 Hz，1H)，7.78 (d，J = 1·95 Hz，1H)， 7.90 (d5 J = 8.98 Hz5 1H) ； MS (ESI) (M+H)+407.3 ； C2iH34N4〇2S + 1·3 TFA + 0.3 H20之分析計算值：c，50.60 ; H，6.46 ; N，10.00。實驗值：C，50·64 ; H，6.47 ; N，10.15。步驟Β·(4-氟-3-硝基苯基）胺甲酸甲酯

/〇丫〇

將氣甲酸甲酯（13.2 mL，170.2 mmol)逐滴添加於4-氟-3-硝基苯胺（24.15 g，154.7 mmol)及 DIPE A (3 5 mL，201 mmol) 於冷卻（0 C )的二氯曱烧（200 mL)中之溶液中。在室溫下，將反應混合物揽拌隔夜。隨後，由200 mL二氯曱烧將該溶液稀釋且由2 M HC1、鹽水來洗滌且經無水MgS04乾燥。將溶劑濃縮且該產物直接用於下一步驟而無需進一步純化。產量：35.5 g (99%); iHNMR (400 MHz，氘化氣仿）δ 3.81 (s， 3Η)，7.02(s，1Η)，7.23(m，1Η)，7_72(d，J = 8.59 Ηζ，1Η)， 8.17(dd，J = 6.35, 2.64 Hz，1H)。 95974.doc -35- 200521117 步驟C.{4-[(環己基甲基）胺基卜3-硝基苯基}胺甲酸甲酯

在 75°C 下於含有 TEA (1.0 mL，7.00 mmol)之EtOH (20 mL) 中攪拌（4-氟-3-硝基苯基）胺甲酸甲酯（1.00 g，4.67 mmol) 及環己基甲基胺（0.730 mL，5.60 mmol)24小時。將溶劑湲縮。使殘餘物溶解於EtOAc中且由5% KHS04溶液、飽和 NaHC〇3溶液、鹽水來洗滌，且經無水MgS04乾燥。藉由經矽膠使用4:1/ hex : EtOAc之急驟層析法而純化粗產物。產量：1·〇5 g (73%); NMR (400 MHz，氘化氣仿）δ 1.04 (ddd， J = 24.02, 12.11，2·93 Hz，2H)，1.25 (m，3H)，1·69 (m，2H)， 1·76 (m，1H)，1.79 (m，1H)，1·83 (m，1H)，1.86 (m，1H)，3.i4 (dd，J = 6.44, 5·66 Hz，2H)，3.78 (s，3H)，6.46 (m，1H)，6.84 (d，J = 9·37 Hz，1H)，7.63 (m，1H)，8.05 (d，J = 2.54 Hz, lH)， 8.09 (m，1H)。步称D.{3-胺基-4-[(環己基甲基）胺基】苯基丨胺甲酸甲酿

95974.doc -36- 200521117 將{4-[(環己基甲基）胺基]-3-硝基苯基}胺甲酸甲酯（1·〇5 g，3.42 mmol)溶解於30 mL含有催化量之10% Pd/C的EtOAc 溶液中。在室溫下，於Parr氫化裝置中於氫氣氣氛（40 psi) 下將該溶液搖晃隔夜。該溶液由矽藻土（Celite)來過濾且將溶劑蒸發。產物直接用於下一步驟中而無需進一步純化。產量：950 mg(99%)。MS (ESI) (M+H)+ 277.9。步驟E : [2_茗2 丁基-1-(環己基甲基）-1丑·苯幷咪唑-5·基】胺甲睃曱酯

將{3-胺基-4-[(環己基甲基）胺基]苯基}胺甲酸甲酯（950 mg，3.43 mmol)及 DMAP (100 mg，0.858 mmol)溶解於 25 mL 二氣曱炫中。逐滴添加三甲基乙醢氣（0.460 mL，3.77 mmol) 且於室溫下攪拌該溶液1小時。將溶劑濃縮。使殘餘物劃分成兩部分且將其各部分溶解於密封試管中的3mL冰冷 AcOH中。藉由使用Personal Chemistry Smith合成微波設備於150°C下以30分鐘的時間間隔分三次加熱該溶液（3x30分鐘）。將該等兩試管之内含物相組合且將溶劑蒸發。使殘餘物溶解於EtOAc中且由飽和NaHC03溶液、鹽水來洗條且由無水MgS04乾燥。藉由使用3:1/二氣曱烷：二乙醚之急驟層析法來純化該粗產物。產量：656 mg (56%) ; 4 NMR (400 95974.doc -37- 200521117 MHz，氣化氯仿1〇8 (m，2H)，i 18 (m，3H)，i 54 (s，9h)， 1.65 (m5 1H)、1.69 (m，2H)，1·73 (dd，J = 5.96, 3.22 Hz， 2H)，2.02 (m，ih)，3.78 (s，3H)，4.10 (d，J = 7·42 HZ，2H)， 6.64 (m，1H)，7.25 (d，J = 8·79 Hz，1H)，7.39 (m，1H)，7.59 (d J= 1.76 Hz，1H)。步驟F·2-茗三丁基4-(環己基甲基）-；V-甲基-If笨幷咪唑 -5-胺

在〇°C下於氮氣氛中將[2-茗三丁基-i-(環己基甲基）本幷11米嗤-5-基]胺甲酸甲酉旨（65〇 mg，1.89 mmol)溶解於20 mL THF中。逐滴添加 1 μ HC1/醚（2.65 rnL，2.65 mmol)且在〇°C下攪拌溶液15分鐘。隨後，緩慢添加LiAlH4 (360 mg， 9.45 mmol)且在室溫下將溶液攪拌隔夜。在下藉由添加入MeOH (5 mL)隨後添加入水（1〇 mL)而使反應混合物中止。該溶液由EtOAc來稀釋且由飽和NaHC03溶液、鹽水來洗滌且經無水MgSCU乾燥。將溶劑蒸發且該產物直接用於步驟A而無需進一步純化。產量·· 544 mg (96%)。4 NMR (400 MHz，氘化氯仿）5 1.08 (s，2H)，1.17 (m，3H)，1.54 (s， 9H)，1.64 (m，2H)，1.67 (m5 2H)，1.72 (m，2H)，2·02 (m，1H), 2.87 (s，3H)，4.06 (d，J = 7.62 Hz，2H)，6.60 (dd，J = 8·69, 95974.doc -38- 200521117 2·25 Hz，1H)，7.00 (d，J = 1.76 Hz，1Η)，7·12 (d，J = 8.59 Hz 1H)。實例2 N-[2_茗三丁基-1-(環己基甲基）-1及-苯幷咪唑i基二乙基甲基續酿胺

在氮氣氛下，將二乙胺（0.103 111乙，1.〇〇111111〇1)於11111^一氣曱烧及TEA (0.140 mL，1.00 mmol)中之溶液依序添加於 S02C12 (0.160 mL·，2.00 mmol)於二氣甲烷（1 mL)中之冷（〇 °C )溶液中。隨後，在室溫下攪拌溶液3小時。該溶液由 5%KHSCU溶液、鹽水來洗滌且經無水MgS〇4乾燥。將溶劑濃縮。隨後，將殘餘物溶解於1 mL二氣甲烧中，且將2-農三丁基-1-(環己基甲基）-沁甲基_1片_苯幷咪唑-5_胺（25 mg，0.0835 mmol)及DMAP(催化作用）於J mL二氯甲烷中之溶液逐滴添加於其中。在室溫下攪拌溶液24小時。藉由使用30-80% CH3CN/H2〇之逆相HPLC而純化該產物且經凍乾以提供標題化合物之相應的TFA鹽。產量：15 mg (33%); 4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ1·13 (t，j = 7 13Hz，6H)，i 24 (m，5H)，1.63 (m，2H)，1.67 (s，9H)，1.70 (m，1H)，1.77 (m， 2H)，2.12 (m，1H)，3.26 (s，3H)，3.30 (m，4H)，4·46 (d，J = 95974.doc -39- 200521117 7·62Ηζ，2H)，7.61 (dd，J = 8·98, 2·15Ηζ，1Η)，7.78 (d，J = 1.95 Hz, 1H)，7.89 (d，J - 8.98Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+435.2 ; C23H38N4〇2S + 1_2 TFA + 0.8 H2〇之分析計算值·· C，52.07; H，7·〇2; N，9.56。實驗值：C，52 〇〇; H，7 〇1 ; N，9.55。實例3 iVf-【l-(環己基甲基）-2_(l，l-二甲基丙基卜幷咪唑_5_ 基]-7V，7V-二甲基磺醯胺

步驟A· 環己基曱基）-2-(1，ι二甲基丙基）_1/f-苯幷咪唑-5_基卜愚沁二甲基磺醯胺 η2ν

在〇C下將DMAP (80.1 mg，0.65 mm〇1)添加於1-(環己基 •甲基Hf，1-二甲基丙基）]好-苯幷咪唾士胺（69.5 mg，0.18 ' mmGl)(用於製備’參看隨後步驟^^…肢伙乙猜㈨ • mL)之〆合液中，繼而添加二甲基硫醯氯（22 /xL，28·7 mg， 0·20 mmol)在回流下將所得混合物加熱如小時且隨後以 95974.doc 200521117

MeOH (2 mL)使其中止。在將溶劑蒸發以後，使殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中且以NaCl水溶液（10 mL)來洗滌且經 Na2S〇4乾燥。在過濾及蒸發以後，由MPLC (以己烧/EtOAc 1:1作為矽膠溶離劑）來純化殘餘物以生成呈白色固體狀之標題化合物（5 6.2 mg，76%)，其可轉化為作為TFA鹽之白色固體。NMR (400 MHz，CD3OD) : δ 0.84 (t，J=7.52 Hz，3 H)，1.24 (m，5 H)，1.64 (m，2 H)，1.66 (s，6 H)，1.71 (m，1 H)， 1.78 (m，2 H)，2.01 (q5 J=7.55 Hz，2 H)，2.11 (m，1 H)，2·82 (s5 6 H)，4·44 (d，J=7.81 Hz，2 H)，7·37 (dd，J=8.98, 2.15 Hz， 1 H)，7·69 (d，J=2.15 Hz，1 H)，7.84 (d，J=8.98 Hz，1 H) ; MS (ESI) (M+H)+: 407.3 ; C21H34N402S + 1.0 TFA+ 0.2H2O之分析計算值：C，52.70 ; H，6·81; N，10.69。實驗值：C，52.70 ; H，6·66 ; N，10.45 〇步驟B· 7V-(4·氟-3-硝基苯基）乙醯胺

在室溫下，將4-氟-3-硝基·苯胺（45·0 g，288.2 mmol)逐份添加於乙酸酐（15 0 mL)中。在室溫下，將反應混合物攪拌2 小時。將白色固體收集且在算玄户乾燥以生成標題化合物 (42_0 g，70%)。屯 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 2.23 (s5 3 H)， 7.26 (m，1 Η)，7.50 (s broad，1 Η)，7.87 (m，1 Η)，8·23 (dd5 J=6.44, 2.73 Ηζ，1 Η) ° 步驟C· Ν-{4-[(環己基甲基）胺基】-3-硝基苯基}乙醯胺 95974.doc -41 - 200521117

no2 F

在室溫下，將環己基曱基胺（2.86 mL，2.49 g，22.0 mmol) 添加於TV-(4 -氟-3-石肖基苯基）乙醢胺（3·96 g，20.0 mmol)及碳酸鈉（4·66 g，44 mmol)於EtOH (50 mL)中之混合物中。於 60°C下將反應混合物加熱48小時且由H20 (800 mL)來稀釋。沉殿出撥色固體且將其收集以產生所要的產物（6.60 g，100%)。MS (ESI) (M+H)+ : 292.32。步驟D· N-{3-胺基-4-丨(環己基甲基）胺基】苯基}乙醯胺

於室溫下，在Parr搖晃器中於20-30 psi之氫氣氛中由 10%Pd/C(0.5 g)催化而將上述粗產物N-{4-[(環己基曱基）胺基]-3-硝基苯基}乙醯胺（6.60 g)於乙酸乙酯（3〇〇 mL)中進行氫化處理。在由石夕藻土過濾且濃縮以後，可獲取5.08 g (97%) 之紫色固體，其可用於下一步驟中而無需進一步純化。ijj NMR (400 MHz，CDC13): δ 1·〇〇 (m，2 H)，1.24 (m，3 H)，1.59 (m，2 H)，1.72 (m，2 H)，1.84 (m，2 H)，2.13 (s，3 H)，2·91 (d， J=6.64 Hz，2 H)，3.37 (s broad，3 H)，6.56 (d，J=8.40 Hz，1 95974.doc -42- 200521117 H)，6.69 (dd，J=8.30, 2.25 Hz，1 H)，6.98 (s，1 H)，7.12 (d5 J=2.34 Hz，1 H)。MS (ESI) (M+H)+ : 262.3 1。步驟Ε· 7V-[l-(環己基甲基）-2-(1,1_二甲基丙基）-1丑_苯幷咪唑-5-基]乙醯胺

於-10°C 下’將DMAP (0.65 g，5.3 mmol)添加於7V-{3·胺基-4-[(環己基曱基）胺基]苯基}乙醢胺（2·〇9 g，8.0 mmol)於二氯甲烷（40 mL)中之懸浮液中，隨後添加2,2-二曱基丁醯氣（1.51 g，11.2 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜。在將溶劑蒸發以後，可獲取4.14 g棕色固體，其與所要的偶合產物 A相一致。MS (ESI) (M+H)+ = 360.07。將 308.1 mg 上述粗產物A溶解於鐵弗龍蓋（Teflon-capped)測試試管中之1，2-二氯乙烷（5 mL)中。在170°C下藉由微波輻射該容器3

小時。一旦溶劑蒸發，便將殘餘物溶解於EtOAc (1〇〇 mL) 中，由2 N NaOH水溶液（10 mL)、飽和NaCl水溶液（1〇 mL) 來洗滌且經Na2S〇4乾燥。在過濾及蒸發以後，藉由MPLC (1:1之己烷/EtOAc以作為矽膠溶離劑）來純化殘餘物，以產生呈淡黃色固體狀之標題化合物（111.0 mg、55%)，其可轉化成作為TFA鹽之白色固體。1H NMR (400 MHz，CD3OD): δ 0·84 (t，J=7.52 Hz，3 H)，1.25 (m，5 H)，1.63 (m，2 Η)，1·66 95974.doc -43- 200521117 (s，6 H)，1.70 (m，1 Η)，1·77 (m，2 Η)，2·01 (q，J=7.42 Hz，2 H)，2.10 (m，1 H)，2.18 (s，3 H)，4.44 (d，J=7.81 Hz，2 H)， 7.50 (dd，J=8_98，1.95 Hz，1 H)，7.84 (d，J=9.18 Hz，1 H)， 8.44 (d，J=1.76 Hz，1 H)。MS (ESI) (M+H)+ : 342.05。步驟F· 1-(環己基甲基）-2-(1,1-二甲基丙基）苯幷味唑 -5-胺

將TV- [ 1-(¾己基甲基）-2-(1，1-二甲基丙基）·1 苯幷口米唾 -5-基]乙醯胺（110.0 mg，0.32 mmol)溶解於鐵弗龍蓋測試試管中之EtOH (3 mL)及2 N HC1 (2 mL)中。於120°C下藉由微波輕射該容器4 5分鐘。一旦溶劑蒸發，便可獲取呈灰白色固體狀之標題化合物（117.8 mg，100%)。4 NMR (400 MHz， CD3OD) : δ 0.87 (t，J=7.52 Hz，3 H)，1.27 (m，5 Η)，1·66 (m， 3 H)，1.71 (s，6 H)，1.78 (m，2 H)，2.05 (q，J=7.42 Hz, 2 H)， 2.13 (m，1 H)，4.53 (d，J=7.62 Hz，2 H)，7.66 (dd，J=8.79, 1.56 Hz，1 H)，7.97 (d，J=1.76 Hz，1 H)，8.17 (d，J=8.79 Hz，1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ : 300.05 0 實例4 TV-【2_漭三丁基-1-(四氫-2J7-哌喃·4-基甲基）-1丑·苯幷味唑 -5-基]-7V-甲基丁燒-1-確醯胺 95974.doc -44- 200521117

步驟A. TV-【2-茗三丁基-Μ四氫_2丑-哌喃_4_基曱基）_1丑·笨幷咪唑_5_基]-7V-甲基丁烷-1-磺醯胺

於室溫下，將2-第三丁基-N-甲基-1·(四氫-2H-哌喃-4-基曱基）-1Η-苯幷咪唑-5-胺（用於製備，參看隨後步驟B、C、 D、E及 F)(38 mg，0.126 mmol)及 1-丁基磺醯氣（0.025 mL， 0· 1 89 mmol)在3 mL的含有催化量之DMAP的DCM中攪拌隔夜。將溶劑蒸發且藉由使用1〇_60%CH3CN/H20之逆相HPLC 來純化產物且經凍乾以提供標題化合物之相應的TFA鹽。產量：39 mg (58%)。NMR (400 MHz，甲醇-〇4):5 0.88-0.94 (m，J=7.42, 7·42 Hz，3 H)，1.43 (dq，J=15.06, 7·41 Hz，2 H)，1.53-1.59 (m，2 H，）1.59-1.66 (m，2 H)，1.69 (s，9 H)， 1.71-1.77 (m，2 H)，2.35-2.42 (m，1 H)，3.10-3.16 (m，2 H)， 3.35 (dt，J=1 1.52, 2.73 Hz，2 H)，3.40 (s，3 H)，3.93 (d， J = 3.12 Hz5 1 H)? 3.96 (d3 J=3.71 Hz5 1 H)5 4.54 (d5 J=7.42 Hz5 2 H)，7.69 (dd，J=8.98, 2·15 Hz，1 H)，7.81 (d，J=1.56 Hz，1 95974.doc -45· 200521117 H)，7.97 (d，J=8.98 Hz，1 Η) ; MS (ESI) (Μ+Η)+422·2 ; C22H35N3〇3S + ι·3 TFA + 1.2 H20之分析計算值：C，49.96; H， 6·60; N，7·1〇。實驗值·· c，49.98 ; H，6.67 ; N，6.83。步称B : (4_氟硝基苯基）胺甲酸甲酯

將氣甲酸甲酯〇3.2 mL，170.2 mmol)逐滴添加於4-氟-3-硝基苯胺（24.15 g，154.7 mmol)及 DIPEA (3 5 mL，201 mmol) 於冷卻（0°C )之二氣甲烷（200 mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。隨後，該溶液由200 mL二氣甲烷來稀釋’且由2 M HC1、鹽水來洗滌且經無水MgS04乾燥。將溶劑濃縮且該產物直接用於下一步驟而無需進一步純化。產量：35.5 g (99%)。4 NMR (400 MHz，氘化氯仿）：δ 3.81 (s，3Η)，7.02 (s，1Η)，7·23 (m, 1Η)，7.72 (d，J = 8·59Ηζ，1Η)， 8.17 (dd，J = 6.35，2·64Ηζ，1H)。步驟C· {3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）胺基]苯基}胺甲酸甲酯

於75°C下，將（4-氟-3-硝基苯基）胺甲酸甲酯（2.0 g，9.32 95974.doc •46- 200521117 mmol)及4-胺甲基四氫成喃（us g，ll_2 mmol)在50 mL含有TEA (2·0 mL，14·0 mmol)之EtOH中攪拌48小時。將溶劑蒸發。使殘餘物溶解於EtOAc中且由5%KHS04水溶液、飽和NaHC〇3水溶液、鹽水來洗滌且經無水MgS04乾燥。藉由使用作為溶離劑的丨：丨/己烷：EtOAc之矽膠急驟層析法來純化該粗產物。產量：2 53g 。NMR (400 MHz,氘化氣仿）：δ 1·42 (ddd，J=25.24, 12.06, 4.49 Hz，2 H)，1.73 (d， J=1.76 Hz，1 H)，1·76 (d，J=1.95 Hz，1 H)，1.88-2.01 (m，1 H)， 3.22 (dd，J=6.74, 5.57 Hz，2 H)，3.42 (td，J=1 1.86, 2.05 Hz，2 H)，3.78 (s，3 H)，4·01 (d，J=4.30 Hz，1 H)，4.04 (d，J=3.51 Hz，1 H)，6.48 (br.s，1 H)，6.85 (d，J=9.37 Hz，1 H)，7.65 (br.s，1 H)，8.03-8.09 (m，2 H)。步称D· {3-胺基-4_[(四氫_2H_喊味-4-基甲基）胺基】苯基}胺甲酸甲酯

將{3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）胺基]苯基}胺曱酸曱酯（2.53 g，8.18 mmol)溶解於50 mL的含有催化量之 10°/〇Pd/C的EtOAc中。在室溫下，由使用Parr氫化裝置在氫氣氛（40 psi)下將溶液搖晃隔夜。由矽藻土將溶液過濾且將溶劑蒸發。產量：2.29g (99%)。4 NMR (400 MHz，氘化 95974.doc -47- 200521117 氣仿）：δ 1.40 (ddd，J=25.〇9, 12.01，4.49 Hz，2 H)，1.70-1.74 (m，1 H)，1.74-1.77 (m，1 H)，1.81-1.92(m，1 H)，2.99 (d， J=6.64Hz，2 H)，3.34 (br.s，2 H)，3.41 (dt，J=11.81，2.15 Hz，2 H)，3.74 (s，3 H)，3.99 (d，J=3.51 Hz，1 H)，4.02 (d，J=3.51 Hz，1 H)，6.38 (br.s，1 H)，6.55 - 6.60 (m，1 H)，6.62-6.68 (m， 1 H)，6.95 (br.s，1 H)。步驟E : [2_第三丁基四氫_2Η·哌喃-4-基甲基）-1Η-苯幷咪唑-5-基】胺曱酸甲酯

將{3-胺基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）胺基]苯基}胺甲酸甲酉旨（2.29 g，8.20 mmol)及 DMAP (0.20 g，1.64 mmol)溶解於75 mL之DCM中。逐滴添加三甲基乙醯氣（1.10 mL，9.02 mmol)且在室溫下將溶液攪拌之小時。該溶液由NaHC03水溶液、鹽水來洗滌且經無水MgS04乾燥。使殘餘物溶解於25 ml AcOH中且藉由使用personai chemistry微波裝置於125 °C下將其加熱1小時。將溶劑蒸發。使殘餘物溶解於EtO Ac中且由NaHC〇3水溶液、鹽水來洗滌且經無水MgS04乾燥。藉由使用以4:3/己烷：丙酮作為溶離劑之矽膠急驟層析法而純化該粗產物。產量：1.81g (64%)。4 NMR (400 MHz，氘化氯仿）：δ 1.48-1.54 (m，4 H)，1.5 6 (s，9 H)，2.23-2.3 5 (m，1 H)， 95974.doc -48- 200521117 3.27-3.35 (m，2 H)，3.78 (s，3 H)，3·96 (t，J=2.93 Hz，1 H)， 3.99 (t，J=3.〇3 Hz，1 H)，4.18 (d，J=7.42 Hz，2 H)，6.63 (br.s， 1 H)，7.24-7.28 (m，1 H)，7.41 (br.s，1 H)，7.61 (d，J=1.95 Hz， 1 H)。步称Γ : 2_第三丁基-N-曱基·ΐ_(四氫-2H-喊鳴基甲基）-1Η-苯幷味嗤-5-胺

於〇°C下，將[2·第三丁基-丨_(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η_苯幷味ϋ坐-5-基]胺甲酸甲酯（ι ·8〇 g，5.21 mmol)溶解於 75 mL THF 中。逐滴添加 1 μ HC1/醚（7.3 mL，7·29 mmol) 且於0°C下將溶液攪拌15分鐘。緩慢添加LiAlH4 (988 mg， 26.1 mmol)且在室溫下將溶液攪拌隔夜。於下藉由添加 MeOH (5 mL)，繼而添加水（1〇 mL)來中止該反應且隨後在室溫下將溶液攪拌30分鐘。添加無水Na2S04 (10 g)且在室溫下將溶液攪拌又30分鐘。將溶液過濾且將溶劑蒸發。使殘餘物溶解於EtOAc中且由NaHC〇3水溶液、鹽水來洗條且經無水MgS〇4乾無。將溶劑蒸發。產量·· 1 · $4g (98 %)。1 η NMR (400 ΜΗζ，氘化氯仿）·· δ 1.49-1.53 (m，4 Η)，1.5 3-1.5 7 (m，9 Η)，2·22·2·32 (m，1 H)，2.87 (s，3 H)，3.26-3.35 (m，2 H), 3.95 (t, J-3.03 Hz, 1 Η), 3.97-4.00 (m，1 H)，4 13 (d 95974.doc -49- 200521117 J=7.42 Hz，2 H)，6.61 (dd，J=8.59，2.15 Hz，1 H)，6.99 (d， J=1.95 Hz，1 H)，7.11 (d，J==8·59 Hz，1 H)。實例5 TV-[2-篇三丁基-1-(四氫-2仏哌喃_4_基甲基）-1及-苯幷咪唑 -5-基】-7V·甲基-吡哈啶小基乙續酿胺（ethanesulfonamide)

將2-第三丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯幷咪唾-5-胺（30 mg，0.0996 mmol)溶解於2 mL含有吼π定 (0.012 mL，0.149 mmol)之DCE中。添加2-氣-1_乙石黃醯氣 (0.012 mL，0.129 mmol)且在室溫下將該溶液攪拌3小時。添加吼洛咬（0.080 mL，0.996 mmol)且在室溫下將溶液搜拌 3小時。該溶液由飽和NaHC〇3水溶液、鹽水來洗滌且經無水MgS04乾燥。藉由使用1〇_5〇%CH3CN/H20之逆相HPLC來純化該產物且經凍乾以提供標題化合物之相應的TFA鹽。產量：44 mg (77%)。4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ 1.50-1.56 (m，2 Η)，1.56-1.64 (m，2 Η)，1.68 (s，9 Η)， 2.00-2.08 (m，2 H)，2.09-2.20 (m，2 H)，2.32-2.43 (m，1 Η), 3.06-3.21 (m，2 H)，3.35 (td，J=ll.67, 2.25 Hz，2 H)，3.45 (s， 3 H)，3.63-3.77 (m，6 H)，3.93 (d，J=3.12 Hz，1 H)，3.96 (d， J=3.12 Hz，1 H)，4.53 (d，J=7.62 Hz，2 H)，7.66 (dd，J=8.98, 95974.doc -50- 200521117 1·95 Hz，1 Η)，7·84 (d，J=1.56 Hz，1 H)，7.95 (d，J=8.98 Hz，1 H); MS (ESI) (M+H) +463.1。實例6 TV_【2-臬三丁基-1-(四氫-2及·哌喃-4_基甲基）-lf苯幷味唾 -5-基甲基-2-嗎啉-4-基乙磺醯胺

按照與實例5中相同的程序在3 mL DCE中使用2-第三丁基甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基曱基）-1Η-苯幷咪唑-5-胺 (36 mg，0.119 mmol)、2-氣-1-乙磺醯氯（0.015 mL，0.143 mmol)、。比啶（〇·〇 15 mL，0.179 mmol)及嗎啉（0.050 mL，0.595 mmol)。藉由使用10_50%ch3CN/H2O之逆相HPLC來純化該產物且經凍乾來提供標題化合物之相應的TFA鹽。產量·· 42 mg (50%)。咕 NMR (4〇〇 MHz，甲醇 a): δ 丄 51] 57 (m， 2 Η)，1·58-1·66 (m，2 H)，1.69 (s，9 H)，2.33 - 2·42 (m，1 H)， 3.31-3.40 (m，4 H)，3 45 (s，3 h)，3 57_3 63 (m，2 H)， 3.68-3.75 (m，2 H)，3.89 (br.s，2 H)，3.93 (d，J=3.51 Hz，1 H)， 3·96 (d，J=2.34 Hz，1 H)，4.55 (d，J=7.62 Hz, 2 H)，7.70 (dd， J=8.98? 1.95 Hz5 1 H)? 7.86 (d3 J=2.15 Hz, 1 H)3 7.99 (d5 J = 8.98 Hz, 1 H) ； MS (ESI) (M+H)+479.〇 ; C24H38N404S + 2.5 TFA + 1·0 H2〇之分析計算值：c，44·56 ; H，5.48 ; N，7.17。 95974.doc -51 - 200521117 實驗值·· C，44.53 ; H，5.38 ; N，7.26。實例7 #_【2_篇三丁基+(四氫-2丑·哌喃-4-基甲基）-1及_笨幷咪唑基]-TV-甲基·2_六氩吡啶_1基乙磺醢胺

按照與實例5中相同之程序在5 mL DCE中使用2-第三丁基善甲基四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯幷咪唑-5-胺 (130 mg ’ 〇·431 _〇1)、2-氣-1-乙磺醯氣（0.054 mL，0.517 mmol)比口定（〇_〇52 mL，0.647 mmol)及六氫 σ比 17定（0·213 mL ’ 2·16 mmo1)。藉由使用 10-50%CH3CN/H20之逆相 HPLC 來純化產物且經凍乾以提供標題化合物之相應的TFA鹽。產量：52 mg (20%)。NMR (400 MHz，曱醇-D4) : δ 1·52-1·58 (m，2 Η)，1.59-1.68 (m，2 Η)，1.70 (s，9 Η), 1.73-1.84 (m，3 H)，1.88-1.97 (m，2 H)，2.34-2.42 (m，1 H)， 2.98 (t，J=11.72 Hz，2 H)，3.35 (td，J=11.57, 2.44 Hz，2 H)， 3·45 (s，3 H)，3·50-3·53 (m，2 H)，3.54-3.59 (m，2 H)， 3·68·3·74 (m，2 H)，3.93 (d，J=3.12 Hz，1 H)，3.96 (d，J=2.15 Hz，1 H)，4.56 (d，J=7.42 Hz，2 H)，7.71 (dd，J=8.98, 2.15 Hz， 1 H)，7.89 (d，J=l_76 Hz，1 H)，8.00 (d，J=8.98 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+477.0 ; C25H40N4O3S + 3.4 TFA + 0.9 H20分析 95974.doc -52- 200521117 計算值：C，43.38 ; H，5.17 ; H，5·14 ; N，6.36。實例8 N，6.36。實驗值·· C，43.41 ; 則2-篇三丁基小（四味·4_基甲基）.苯幷味嗤 -5-基卜2-甲氧基•甲基乙磺醯胺

按照與貫例5相同之程序，在3 mL DCE中使用2-第三丁基甲基-1-(四氫_211_哌喃_4_基曱基）_1Η_苯幷咪唑_5•胺（6〇 mg 〇· 199 mmol)、2-氣-1-乙石黃醢氣（〇 024 mL，0.299 mmol)、吡啶（0.024 mL，0.299 mmol)及 2 M NaOMe/MeOH (0.5 mL)。將溶劑蒸發。使殘餘物溶解於Et〇Ac中且由飽和 NaHC〇3水溶液、鹽水來洗滌且經無水MgS〇4乾燥。藉由使用10-50%CH3CN/H2〇之逆相HPLC來純化產物且將其凍乾來提供標題化合物之相應的TFA鹽。產量：20 mg (20%)。 4 NMR (400 MHz，曱醇 _d4): δ 1.52-1.57 (m，2 H)，1.57-1.63 (m，2 H)，1.67 (s，9 H)，2.35-2.41 (m，1 H)，3.32-3.35 (m，4 H), 3.36 (s，3 H)，3.38 (s，3 H)，3.75 (t，J=5.57 Hz，2 H)，3.93 (d，J=3.51 Hz，1 H)，3.95 (d，J=3.71 Hz，1 H)，4.52 (d，J=7.62 Hz，2 H)，7.66 (dd，J=8.98, 2_15 Hz，1 H)，7.83 (d，J=1.95 Hz， 1 H)，7.92 (d5 J=9.18 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+424_0 ; 95974.doc -53- 200521117 C21H33N3〇4S + 1.2 TFA+ 0.9 H20之分析計算值：c，48.74 ; H，6·29 ; N，7.29。實驗值：c，48.69 ; H，6.19 ; N，7.50。實例9 產物人.7\^[2-東三丁基-1-(四氫-2丑-喊味_4-基甲基）-1仏苯幷喃嗤-5_基卜2-[(2-羥乙基）胺基】-N-甲基乙磺醯胺產物B · 2_(2_胺基乙氧基篇三丁基_ι_(四氫_2好喊喃 -4-基甲基）-1好-苯幷咪唑基卜^甲基乙磺醯胺

按照與實例5中相同之程序在3 mL DCE中使用2-第三丁基-N-甲基-1-(四氫—2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯幷咪唑-5-胺 (33 mg，0.109 mmol)、2-氯-1-乙磺醯氯（0.014 mL，0.131 mmol)、σ比 π定（〇〇 13 mL，〇· 1 64 mmol)及乙醇胺（0.066 mL， 1·09 mmol)。藉由使用 i〇_5〇〇/〇ch3CN/H20之逆相 HPLC來純化產物且將其凍乾以提供標題化合物之相應的TFA鹽。產量：產物 A ·· 37 mg (60%);產物B : 14 mg (23%)。產物 A : NMR (400 MHz，甲醇-D4) ·· δ1·51-1·57 (m，2 H)， 95974.doc -54- 200521117 1.56-1.63 (m，2 H)，1.68 (s，9 H)，2.33-2.42 (m，1 H)， 3.16-3.21 (m，2 H)，3.35 (td，J=11.57,2.44 Hz，2 H)，3_45 (s， 3 H)，3·49_3.55 (m，2 H)，3.59-3.64 (m，2 H)，3.75-3.80 (m，2 H)，3·93 (d，J=3.12 Hz，1 H)，3.96 (d，J=2.73 Hz，1 H)，4.54 (d，J=7.62 Hz，2 H)，7.68 (dd，J=8.98, 1.95 Hz，1 H)，7.85 (d， J=1.56 Hz，1 H)，7.97 (d，J=8.79 Hz，1 H) ; MS (ESI) (M+H)+453.0 ； C22H36N404S + 2.6 TFA + 1.5 H20之分析計算值：C，42· 10; H，5.40; N，7.22。實驗值：C，42.02; H，5·25 ; N，7.41。產物 B: !h NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ 1.50-1.56 (m，2 H)，1.55-1.64 (m，2 H)，1.66 (s，9 H)，2.33-2.41 (m，1 H)，3·07 (s，3 H)，3_18 (t，J=5.66 Hz，2 H)，3.3 卜3.40 (m, 4 H)，3_62 (t，J=5.5 7 Hz，2 H)，3.90-3.97 (m，4 H)，4.47 (d， J=7.62 Hz，2 H)，6.90 (d，J=2.34 Hz，1 H)，7·16 (dd，J=9.37, 2.34 Hz? 1 H), 7.75 (d, J-9.37 Hz? 1 H) ； MS (ESI)

實例10 τν-π二丁基_1_(四氩_2丑_吸喃_4_基甲基）]及笨并啼嗤 -5-基】-iV·甲基亞乙磺醯胺

95974.doc -55- 200521117 按照與實例5相同之程序在3 mL的DCE中使用2-第三丁基曱基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯幷咪唑·5-胺 (49 mg，0.163 mmol)、2-氯-1-乙磺醯氯（0.022 mL，0.212 mmol)、吡啶（〇·〇2〇 mL，0.245 mmol)及 2 Μ氨 / EtOH (〇·5 mL)。將溶劑蒸發。使殘餘物溶解於EtOAc中且由飽和 NaHC〇3水溶液、鹽水來洗滌且經無水MgS04乾燥。藉由使用10-60%CH3CN/H20之逆相HPLC來純化該產物且經凍乾以提供標題化合物之相應的TFA鹽。產量：34 mg (41%)。 NMR (400 MHz,甲醇-D4) : δ 1.52-1.58 (m，2 H)， 1.58-1.67 (m，2 H)，1.69 (s，9 H)，2·34·2·43 (m，1 H)，3.32 (s， 3 H)，3.33-3.39 (m，2 H)，3.93 (d，J=3.12 Hz，1 H)，3.95 (d， J=3.52 Hz，1 H)，4.55 (d，J=7.42 Hz，2 H)，6.10 (d，J=8.79 Hz， 1 H)，6.13 (d，J=2.15 Hz，1 H)，6.70 (dd，J=16.50，10.06 Hz， 1 H)，7.61 (dd，J=8.98, 2.15 Hz，1 H)，7.76 (d，J=1.56 Hz，1 H)，7.96 (d，J=8.98 Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+ 392.0 ; C2〇H29N303S + 1.3 TFA + 0.3 H20之分析計算值：c，49.79; H，5·71 ; N，7.71。實驗值：C，49.81 ; H，5·77 ; N，7.74。實例11 ΛΜ2·東三丁基-1-丨(4,4-二氟環己基）甲基卜1及-苯幷咪唑基卜尽甲基丁烷_1_磺醯胺 95974.doc -56- 200521117

9 I

步驟A : Τν·{2_^三丁基-l-【(4,4-二氟環己基）甲基]-l/y-笨幷咪唑-5-基卜7V-甲基丁烷-1-磺醯胺

於室溫下，將2_臬上丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]-沁甲基-1//-苯幷咪唑-5_胺（用於製備，參看隨後步驟B、C、D、 E、F及 G)(46 mg，0.137 mmol)及 1-丁基磺醯氣（0.063 mL， 0.411 mmol)在3 mL含有催化量之DMAP的DCM中攪拌6小時。將溶劑蒸發且藉由使用10-75%CH3CN/H2O之逆相HPLC 而純化該產物且經凍乾以提供標題化合物之相應的TFA 鹽。產量：48 mg (62%)。iH NMR (400 MHz，曱醇-D4) : δ 0.92 (t，J=7.32 Ηζ，3 Η), 1·43 (td，J=14.94, 7.42 Ηζ，2 Η)， 1·52_1·63 (m，2 Η)，1·69 (s，9 Η)，1.70-1.76 (m，4 Η)， 1.76_1·84 (m，2 Η)，2.02-2.12 (m，2 Η)，2.22-2.31 (m，1 Η)， 3·10-3·17 (m，2 Η)，3.41 (s，3 Η)，4·56 (d，J=7.62 Ηζ，2 Η)， 7·69 (dd，J=8.98, 2·15 Ηζ，1 Η)，7.82 (d，J=1.76 Ηζ，1 Η)， 7·96 (d，J=9.18 Ηζ，1 Η) ; MS (ESI) (Μ+Η)+456。 95974.doc -57- 200521117 步驟B: [(4,4-二氟環己基）甲基】胺曱酸I三丁酯

在0°C下，將4-N-叔丁氧羰基-胺曱基環己酮（1.〇〇 g，4 4 mmol)溶解於30 mL之DCM中。逐滴添加入DAST (1.45

mL，11.0 mmol)且在室溫下將溶液攪拌隔夜。該溶液由 5%KHSCU水溶液、飽和NaHC〇3水溶液、鹽水來洗滌且經無水MgS〇4乾燥。藉由使用3:丨/己烷：Et〇Ac作為溶離劑之矽膠急驛層析法來純化粗產物。產量：508 mg (46%)。NMR (400 ΜΗζ，氘化氣仿）：δ 1.19-1.36 (m，2 Η)，1.44 (s，9 Η) 1.51-1.56 (m，1 Η)，1.59-1.75 (m5 2 Η)，1.75-1.84 (m，2 Η)， 2.01-2.16 (m，2 H)，3·03 (t，J=6.54 Hz，2 H)，4.62 (br.s，1 H) 〇步驟C:鹽酸[(4,4_二氟環己基）甲基】胺

在室溫下，將[(4,4-二氟環己基）甲基]胺甲酸茗三丁酯 (505 mg，2.03 mmol)在 5 mL之 1 M HCl/AcOH 中攪拌 2小時。將溶劑蒸發。以醚來洗滌殘餘物，過濾且乾燥。產量. 330 mg (88%)。b NMR (400 MHz,曱醇-D4): δ 1.28-1.40 (m 2 H)，1.71-1.82 (m，2 H)，1.84 (d，J=3.12 Hz，2 H)，1·86] 89 95974.doc -58- 200521117 (m，1 H)，2.03-2.15 (m，2 Η)，2·85 (d，J=7_03 Hz，2 Η)。步驟D : (4-{[(4,4-二氟環己基）曱基]胺基}-3-硝基苯基）胺曱 ^ 酸甲酯

按照與實例4之步驟C中相同的程序，於丨〇 mL Et〇H中使用鹽酸[(4,4-二1環己基）甲基]胺（21〇1^，112111111〇1)、（4-氟-3-硝基苯基）胺甲酸甲酯（2〇〇 mg，〇·934 mm〇1)及TEA (0.390 mL，2·80 mmol)。藉由使用5〇/(^/DCM作為溶離劑之矽膠急驟層析法來純化該粗產物。產量：2〇〇 (62%)。ιΗ NMR (400 MHz，氘化氣仿）·· δ ! 3心i 47 ⑼，2 H)，i 651 乃 (m，2 H)，1.78-U5 (m，丨 H)，19(M % (m，丨 H)，丨％丄97 (m，1 Η)，2·10_2·21 (m，2 H)，3.23 (dd，J=6.64, 5·66 Hz，2 H)， 3.78 (s，3 H)，6.48 (br.s，1 H)，6.83 (d，J=9.18 Hz，1 H)，7.66 步驟E · (3-胺基_4]丨(4,4_二氟環已基）甲基】胺基}苯基）胺甲酸甲酯

95974.doc -59- 200521117 按照與實例4之步驟D中相同的程序，於2〇 mL的m〇Ac 中使用（4-{[(4,‘二氟環己基）甲基]胺基卜弘硝基苯基）胺曱酸甲醋（200 mg，〇·583龍〇1)及催化量之1〇%pd/c。產量： 185 mg (99%)。MS(ESI)(M+H) + 314.29。步驟F ·· {2_茗三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1丑-苯幷咪唑-5-基}胺甲酸甲酯

將（3-胺基-4-{[(4,4-二氟環己基）甲基]胺基}苯基）胺甲酸曱酯（185 mg，0.590 mmol)及 DMAP (15 mg，0.118 mmol) 溶解於10 mL之DCM中。逐滴添加三甲基乙醯氣（0.080 mL，0.649 mmol)且在室溫下將溶液攪拌2小時。該溶液由 NaHC03水溶液、鹽水來洗滌且經無水MgS04乾燥。將溶劑濃縮。使殘餘物溶解於4 mL之DCE中且添加P205(催化作用）且藉由使用Personal Chemistry微波裝置在125°C下將溶液加熱1小時。該溶液由NaHC03水溶液、鹽水來洗滌且經無水MgS04乾燥。藉由使用50至75%之EtOAc /己烷的矽膠急驟層析法來純化粗產物。產量：122 mg (54%) ; 4 NMR (400 MHz，氘化氯仿）：δ 1.43-1.52 (m，2 H)，1.55 (s，9 H)， 1.57-1.66 (m，2 H)，1.67-1.74 (m，2 H)，2.08-2.18 (m，3 H)， 3.79 (s，3 H)，4.19 (d，J=7.42 Hz，2 H)，6.63 (br.s，1 H)，7.23 95974.doc -60- 200521117 (d，J=8.79 Hz，1 H)，7.37-7.46 (m，1 H)，7.62 (d，J=l_76 Hz， 1 H)。步驟G : 2-臬三丁基·1-【(4,4_二氟環己基）甲基卜TV-甲基苯幷咪唑-5-胺

在〇°C下，將{2-茗三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）曱基>1好_ 苯幷口米ϋ坐_5-基}胺甲酸甲酉旨（115 mg，0.303 mmol)溶解於1 〇 mL 的 THF 中。添加 1 M HC1/醚（0.425 mL，0.424 mmol)且在 0°C下將溶液攪拌15分鐘。緩慢添加LiAlH4 (57 mg，1.52 mmol)且在室溫下將溶液攪拌隔夜。藉由在〇 °c下添加 MeOH (1 mL)及水（2 mL)來中止該反應。添加無水Na2S04 (5.0 g)且在室溫下將溶液攪拌30分鐘。將溶液過濾且將溶劑蒸發。使殘餘物溶解於EtOAc中且由飽和NaHC03水溶液、鹽水來洗滌且經無水MgS04乾燥。產量：95 mg (93%)。咕 NMR (400 MHz，氘化氣仿）·· δ 1.41 - 1.51 (m，2 H)，1.54 (s，9 H)，1.57-1.67 (m，2 H)，1.68-1.76 (m，3 H)，2.07-2.17 (m，3 H)，2.87 (s，3 H)，4.15 (d，J=7.42 Hz，2 H)，6.61 (dd， J=8.59，2.34 Hz, 1 H)，7.01 (d，J=1.95 Hz，1 H)，7.09 (d， J = 8.59 Hz，1 H) 〇實例12 95974.doc -61 - 200521117 7V-{2-茗；丁基-1_[(4,4-二氟環己基）甲基】-1私苯幷咪唑-5_ 基}•尽曱基-2-六氫吡啶_1_基乙磺醯胺

將2-桌三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]_沁甲基·17^笨

幷咪唑-5-胺（45 mg，0.134 mmol)及吡啶（0.022 mL，0.268 mmol)溶解於3 mL的DCE中。添加2-氣-1-乙磺醯氣（0.02! mL，0.201 mmol)且在室溫下將溶液攪拌2小時。添加六氫吡啶（0.066 mL，0_670 mmol)且在75°C下將溶液擾拌2小時。該溶液由飽和NaHC〇3水溶液、鹽水來洗務且經無水 MgSCU乾燥。藉由使用10_50%CH3CN/H2〇之逆相hpLC來純化該產物且經凍乾以提供標題化合物之相應的TFA鹽。產

量：40 mg (48%)。4 NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ 1 ·53 -1 ·63 (m，3 Η)，1.68 (s，9 Η)，1.71-1.77 (m，4 Η)，1.77-1.85 (m，3 Η)，1.90-1.97 (m，2 Η)，2.03-2.12 (m，2 Η)，2.20-2.30 (m，1 Η)，2.94-3.04 (m，2 Η)，3·45 (s，3 Η)，3.51-3.59 (m, 4 Η)， 3·67-3·73 (m，2 Η)，4.55 (d，J=7.62 Ηζ，2 Η)，7.68 (dd， J=8.98，2.15 Ηζ，1 Η), 7·86 (d，J=1.95 Ηζ，1 Η)，7.95 (d， J=S.98 Ηζ? 1 Η) ； MS (ESI) (Μ+Η)+511.0 ； C25H4〇N402SF2 + 2·7 TFA + ΐ·〇 η2〇之分析計算值：c，45 〇8 ; Η，5·39 ; Ν， 6·70。實驗值：C，45.01 ; Η，5·32 ; Ν，7·00。 95974.doc -62-

Claims

200521117 十、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽： 0?4 〇 ιΧ^2 Ri I 其中 R係選自· CKl〇燒基、C2，稀基、Cu〇快基、r5r6n_Cu 烷基、R 0-CK6 烷基、r5c(=〇)n(-r6)_Cu 烷基、 rrns(-o)2-c1-6；^ 基、R5cs(=〇hNGR6)_Ci 6 烷基、 1111>1(：(-0)>1(17>(：；16烷基、^^8(=〇)2叫化7)心6烷基、C⑷芳基-cK6院基、C61。芳基_c(=〇)_Ci 6烧基、c⑽ 環烧基-Cl·6烧基、Cq環稀基-Cu烧基、c3_6雜環基-Cw 烧基、C3-6雜環基_c(=〇)_Cu烧基、Cm。烴基胺基、 R:r6n— R5〇·、R5c(=o)n(-r6)-、r5r6ns(=0)2-、 R CS(-0)2N(.R6), , R5R6NC(=0)N(-R7)- > R5R6NS(=0)2N (R )-、c6.10芳基、C61G芳基_c(=〇)_、c3 ⑺環烷基、c4_8 %烯基Cw雜％基及C3-6雜環基-c(=0)-;其中用於定義 Rl之該Cl-1()烷基、c2,烯基、C2-10炔基、CV10芳基-Cl-6 烧基、C6_10芳基-c(=0)_Ci 6烧基、c3 i〇環烷基_Cw烷基、 Cu環烯基-Cl·6烷基、Cw雜環基_Ci0烷基、Cw雜環基 -C(=0)-Cl-6烷基、Ci]G烴基胺基、c6_1()芳基、c6_1()芳基 -c(-0)-、C3_1G環烷基、c48環烯基、c3·^環基或Cw雜環基-C(=0)-視情況經選自以下基團之一或多個基團取 95974.doc 200521117 代：鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ; 2 夕 R係選自：烷基、C21G烯基、c2_1G炔基、c3_1G環烷基、c3-1G環燒基_Ci 6烷基、c4 8環烯基_Cl 6烷基、〇3-6雜壤烧基-Cw烷基、C4 8環烯基、r5r6N-、c3-5雜芳基、C6-l〇芳基及C3·6雜環烷基，其中用於定義R2之該Ci i〇烷基、 C2_1G稀基、c2，炔基、（^8環烷基、〇3_8環烷基-Cw烷基、 C4_8環烯基烷基、c3_6雜環烷基-Cw烷基、c4_8環烯基' C3·5雜芳基、C6_1G芳基或c36雜環烷基可視情況經選自以下基團之一或多個基團所取代：鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基及-NR5R6 ; 其中，R5、R6及R7係獨立地選自：_H、Ci-6烷基、C2 6 烯基、C2·6炔基及二價Ci_6基團，其與另一二價R5、R6或 R共同形成環之一部分； R係選自：·Η、Ci-io烷基、C2_1G烯基、C2,炔基、c3_10 環烷基、c3_1G環烷基_Ci 6烷基、c4 8環烯基_Ci 6烷基、c3 6 雜環烷基、

一或多個基團取代：CN6烷基、 •、鹵素、胺基及cK6烷氧基； -H、Cuo烧基、嬌某、各R8及R9係獨立地選自：-C2-1Q炔基、c3,環烷基、Cy 基、C6-10芳基、c36雜環基_c 及二價C】_6基團，其盘另一 g 環烧基、環烧基-Cw燒基、c3_6雜環 C3-6雜環基-C]_6烷基、C6-1g芳基_cN6燒基 ’其與另一選自R8及R9之二價基團共同形 95974.doc 200521117 成環之一部分；其中該C^o烷基、C2_10烯基、c^10炔基、 C3-1G環烷基、c31G環烷基-Cl_6烷基、〇3_6雜環基、c 斗 16-10 方基、c3-6雜環基-Cn6烷基、c6_1G芳基-Cl_6烷基、或二價基團視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：齒素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ;且 R4係選自：-H、Cho烷基、c2-1G烯基、C2_1G炔基、G 13-10 環烧基、Cm環烷基-C!-6烷基及CU_8環烯基-CN6烷基。 2·如請求項1之化合物，其中 R係選自CN6烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、苯基-cN4烷基、。3-1〇環燒基-Cm烧基、C4·6環烯基-Cw烧基、（^3-6雜環基 -Ch烧基、c6，芳基、C31G環烷基、c36雜環基及c46環烯基；其中用於定義R1之該Cw烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、苯基-C!·4烷基、Cm環烷基烷基、c4_6環烯基-CN4烷基、C3-1()雜環基-C1-4烷基、C6-1()芳基、c3-1〇環烧基、c3-10 雜環基及C4-6環烯基視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：i素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ; R係選自：cN6烷基、c2_6烯基、c3_6環烷基、c3_6環烷基-Ch烧基、c“環烯基-Cw烷基、（：3_6雜環烷基-CN4烷基、C4·6環烯基、C；3_5雜芳基、R5R6N-及苯基；其中用於定義R2之該Cu烷基、C2·6烯基、（：3-6環烷基、c3_6環烷基 -Cw烷基、C4_6環烯基-Cw烷基、〇3_6雜環烷基-d-4烷基、 c“環烯基、C3_5雜芳基、R5R6N-及苯基視情況經選自以 95974.doc 200521117 下基團之一或多個基團取代：鹵素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基及-NR5R6 ; R3係選自：-Η、Cw烷基、C2_6烯基、c3-6環烷基、c3 6 f a 雜環烷基、¥及Rx〇A;其視情況經選自Cl 6烷基及鹵素之一或多個基團取代；

各R8及R9係獨立地選自：-H、Cl_6烷基、C2_6烯基、c3 6 環烧基、C3·6環烷基-C!-6烷基、C3-6雜環基及c3_6雜環基 -CN6烧基；其中該cN6烷基、c2-6烯基、〇：3_6環烷基、c3 6 環烷基-Cw烷基、Cw雜環基、Cw雜環基<16烷基及二價C]-6基團與選自…及R9之另一二價基團共同形成環之一部分，其中該C1-6烷基、C26烯基、Cw環烷基、Cw環烷基-Cw烷基、Cw雜環基及（：3_6雜環基_Ci_6烷基，其中該Cw烷基、c2_6烯基、c3 6環烷基、c3 6環烷基_Ci 6烷基、 C3-6雜環基、C3_6雜環基_Ci 0烷基或二價Ci·6基團視情況經選自以下基團之一或多個基團取代··鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及_NR5R6;且 R、R5及R6係獨立地選自_H&CN3烷基。 3 ·如請求項1之化合物，其中，R1係選自：Cl_6烷基、C2_6烯基、苯基_Ci 4烷基 Gw環烷基-Cl_4炫基、C4_6環烯基_Ci 4烷基、Q，芳基 C3-1G%烷基、C3_6雜環烷基_Ci_4烷基及環烯基，·其y 詩定義R1之該CN6貌基、C26烯基、苯基々4炫基、cL 裱烷基-C^烷基、C“環烯基々4烷基、C6)。芳基、cw 95974.doc -4- 200521117 環烧基、C^6雜環炫基-Ci·4烧基及C4_6環稀基視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：鹵素、曱氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ; R2係選自：CN6烷基、C2_6烯基、（：3_6環烷基及c36環燒基- C〗-4烧基；其中用於定義R2之該C^6烧基、C2-6稀基、 C：3_6環烧基及C3·6環烧基-Ci_4烧基視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：鹵素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ; R3係選自：Cw烷基、Cw雜環烷基及，其視情況經一或多個cN6烷基取代；且其中該C3_6雜環烷基含有至少一氮環原子且c3_6雜環烷基之該基團位於該至少一氮環原子上；且其中各…及汉9 係獨立地選自：_H、Cl·6烷基、嗎啉基-Ci 3烷基、吡咯啶基-Cw烧基及六氫吡啶基-Ci 3烷基；其中該Ci 6烷基、嗎琳基-c]·3燒基、啦咯啶基_Ci 3烷基及六氫吡啶基3烷基視情況經選自以下基團之一或多個基團取代：_素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ;且 R、R5及R6係獨立地選自-H&C13烷基。 4·如請求項丨之化合物，其中 R係選自環己基甲基、環戊基甲基、環丁基甲基、環丙基甲基、4,4-二氟環己烷甲基、環己基乙基、環戊基乙基四氣嗓喃基甲基、四氳呋喃基甲基、1-六氫吡啶基乙基、N-甲基-2-六氫吡啶基_甲基及苄基； 95974.doc 200521117 r2係選自：第三丁基、正丁基、2-甲基-2-丁基、異戍基、2 -甲氧基-2-丙基、2-經基-丙基、三敦甲基、1 二氣乙基、2,2,2 -二氣乙基、l-ί哀丙基-乙基、甲基-丙基、 I1·二甲基-丙基、1，1-二甲基-3-丁烯-1-基、乙基及2_丙基； R3為C2_5烷基及R8R9N-;其中，R8及R9係獨立地選自_Η 及C烧基。 5· —種化合物，其選自： 1[2-第三丁基-1-(環己基曱基w//—苯幷味嗤巧_ 基三甲基磺醯胺； #-[2-茗三丁基_丨_(環己基甲基苯幷咪唾-% 基]士’,#’_二乙基曱基磺醯胺； (環己基甲基）-2-(1，1_二甲基丙基苯幷味唾 -5-基]-W-二曱基-磺醯胺； #-[2·茗二丁基_ι_(四氩喊喃-4-基甲基）· ι//_苯幷咪唾-5-基]-沁曱基丁烷-1-磺醯胺； ^[2-農二丁基(四氫水哺-4-基甲基苯幷味 ϋ坐基l·#-曱基-2-吡咯啶-1-基乙磺醯胺； [2-茗三:丁基_ι_(四氫-2//•喊喃-4-基曱基苯幷咪唾-5-基]曱基-2-嗎啉-4-基乙磺醯胺； ^[2 -茗二丁基·ι_(四氫- 2//-成喃-4-基曱基）_ ι//_笨幷呼唾-5_基>沁曱基-2-六氫吡啶小基乙磺醯胺； 1[2-茗三丁基-；^(四氫-2//-哌喃-4-基曱基）-1丑-笨幷咪唾-5-基]-2-曱氧基_沁甲基乙磺醯胺； 95974.doc 200521117 1[2-廣三丁基_；μ(四氫-2/ί-哌喃-4-基甲基）-1扒笨幷口米 °坐-5-基]-2-[(2-經基乙基）胺基]-TV-甲基乙磺醯胺； 2-(2-胺基乙氧基）_尽[2_農三丁基-1-(四氫-2//-哌喃一4_ 基甲基）-1//-笨幷咪唑-5-基]-7V-甲基乙磺醯胺； #_[2-臬三丁基-；[_(四氫-2/7-哌喃-4-基甲基）-1//-笨幷味嗤-5-基]善甲基伸乙磺醯胺； ΛΜ2-Ι三丁基44(4,4_二氟環己基）甲基w//·笨幷咪 ϋ坐-5-基}_1甲基丁烷-1-磺醯胺； ΑΜ2-茗三丁基-二氟環己基）甲基]-；1仏苯幷咪峻-5-基卜甲基-2-六氫吡啶-1-基乙磺醯胺及其醫藥上可接受之鹽。 6·如請求項1至5中任一項之化合物，其係用於作為醫藥品。 7· 一種將如請求項1至5中任一項之化合物用於製造供治療疼痛之醫藥品的用途。 8· 一種將如請求項1至5中任一項之化合物用於製造供治療焦慮失調症之醫藥品的用途。 9_ 一種將如請求項1至5中任一項之化合物用於製造供治療 $症夕赉性硬化症、巴金森氏症（Parkinson，s disease)、予丁頓氏舞蹈症（Himtington，s chorea)、阿茲海默症 (Alzheimer’s disease)、胃腸道失調症及心血管失調症之醫樂品的用途。 10. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨至5中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑。 11 · 一種用於製備式Ϊ之化合物的方法， 95974.doc i i200521117

其包含如下步驟，即：於存在鹼且視情況存在偶合試劑之情形下，將式II之化合物與R2C(=0)X化合物反應，接著經酸處理；

其中， X係選自Cl、Br、F及OH ; R1係選自Cuo烷基、C2_1G烯基、c2-1()炔基、Wn-Cw 烷基、Vo-Cu 烷基、R^cpcONC-RYCu 烷基、 WNSpOh-Cu 烷基、I^CSpOhNC-RVCu 烷基、 R5R6NC(=0)N(-R7)-CN6烷基、WNSpOhNXRVCu烷基、c6·!。芳基-Cu烷基、C6-1()芳基-CpCO-Cu烷基、C3-10 烧基-C 1 _ 6烧基、〇4·8^稀基- Ci_6烧基、C3-6雜環基- Cl-6 烷基、c3_6雜環基-C(=0)_CN6烷基、Cl_1()烴基胺基、 R5R6N_、R50-、r5c(=〇)N(-R6)-、R5R6NS(=0)2-、 R5CS(=0)2N(-R6). . R5R6NC(=0)N(-R7)- - R5R6NS(==〇)2N (R )-、Clio方基、Cno^"基-C(=0)-、〇3·ι〇環烧基、C4-8 環烯基、C3 —6雜環基及c3-6雜環基-c(=0)-;其中用於定義 R之5亥Cl-ίο烧基、C2-10婦基、C2-10快基、C6-10芳基- Cl-6 95974.doc 200521117 烧基、c6-1()芳基_c(=〇 r iSa ,, ^ U6烷基、C3,環烷基-CK6烷基、 c卜⑴土 ]·6烧基、C3.6雜環基_Cl·6燒基、c3.6雜環基：Π： Γ ^ ) C3·10環烧基、（L 、膝 A、p 14¥衣烯基、（^6雜環基或〇：3_6雜 %基-C卜〇)_視情況經心目以下暴團之一或多個基團取代·_素、氰基、硝某、土启基甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NW ; R2係選自q 1Λ檢其、r 烷基C2，烯基、c2，炔基、C3，環烷基、 CW裒烧基心烧基、C4 8環稀基^識基、心雜環烧基-Cw烧基、c4-8環稀基、r5r6n_、雜芳基、^芳基及C3-6雜環烷基·其中用於定義尺之該Cm〇烷基、c2-1〇料、C2-1Q块基、C3·8環燒基、c3.8環烧基々6烧基、c4-8 環烯基〜烧基、C3_6雜環燒基_Ci6院基、c“環稀基、 C3-5雜芳基C6-10芳基或C3_6雜環烷基視情況經選自以下基團之一或多個基團所取代：函素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6; 其中，R5、R6及R7係獨立地選自·Η、Ci-6烷基、C2 6烯基、 C2·6炔基及二價C!·6基團，其與另一二價汉5、R6或R7共同形成環之一部分； R3係選自-H、C!，烷基、Cm烯基、C2-1G炔基、c3-10 環烧基、C3-1G環烧基-Ci-6烧基、C4-8環稀基-C1-6烧基、C3-6 ReiV 雜環烷基、、及 0 ;其視情況經選自Cw 烷基、鹵素、胺基及(^·6烷氧基之一或多個基團取代； 95974.doc 200521117 各R8及R9係獨立地選自拖I广目屮、Ci-1G烷基、C2_1G烯基、炔基、C3.1G環烧基、c w 2'10 “ 3,%烷基_C】-6烷基、Cw雜環義 C6-U)方基、c3.6雜環基土、 Μ烷基c6_10方基_Cl 6烷基及一貝一團，其與另—選自尺8及R9之二價基團共同形成;: ，-部分’其中該Ci i。烧基、C2丨。稀基、C21。炔基、c - 壞烷基：c3,環烷基々6烷基、c3 6雜環基、^。芳基-:。 6雜衣基C】-6烧基、C6i〇芳基_Ci6烧基或二價Ci_6基團視清況經選自以下基團之-或多個基團取代：_素、氛肖基甲氣基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及_NR5R6 ; 且 11係選自屮、Ci-IG烷基、C2_1G烯基、c2_1()炔基、C3-10 裏燒基 Cs-i〇環烧基-Ci—6烷基及C4_8環烯基-Cw烷基。

95974.doc 200521117 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

95974.doc