JP6836502B2 - 抗結核薬としての新規な化合物 - Google Patents
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Description
XはO、NHまたはN(アルキル)から選択され;
R1およびR2は水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、C1〜10直鎖または分岐鎖アルキル、3〜7員シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、アミノ、NH(アルキル)、N(アルキル)2、OCOR5、O、NまたはSを含む群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールから独立に選択され;あるいはR1およびR2は一緒になってアリール、またはO、NもしくはSを含む群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成していてもよく;
R3は水素、ヒドロキシル、C1〜6直鎖もしくは分岐鎖アルキル、3〜7員シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、以下から選択される芳香族もしくは非芳香族の複素環式環または縮合複素環式環から選択され、
R4は水素、直鎖または分岐低級アルキル、ハロゲン、ジュウテリウム、C1〜6アルコキシ、アミノ、NH(アルキル)、N(アルキル)2、−COOR8、CONR8R9から選択され;
R5は水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ、NH(アルキル)、N(アルキル)2であり;
R6およびR7は水素、C1〜10アルキル、−COR8、−CH2OCOR8、−CH2OCONHR8R9、−COOR8、−CONR8R9、−SO2R8、アリール、アラルキルを含む群から独立に選択され;
R8およびR9は水素、またはC1〜6直鎖もしくは分岐鎖アルキルを含む群から独立に選択され;
nは1、2または3である、化合物、ならびにその塩、水和物および立体異性体を提供する。
以上より、本発明は、抗結核薬として式1の新規な化合物を提供する。
XはOまたはNHから選択され;
R1およびR2は水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、C1〜10直鎖または分岐鎖アルキル、3〜7員シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、アミノ、NH(アルキル)、N(アルキル)2、OCOR5、O、NまたはSを含む群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールから独立に選択され;あるいはR1およびR2は一緒になってアリール、またはO、NもしくはSを含む群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成していてもよく;
R3は水素、ヒドロキシル、C1〜6直鎖もしくは分岐鎖アルキル、3〜7員シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、以下から選択される芳香族もしくは非芳香族の複素環式環または縮合複素環式環から選択され、
R4は水素、直鎖または分岐低級アルキル、ハロゲン、ジュウテリウム、C1〜6アルコキシ、アミノ、NH(アルキル)、N(アルキル)2、−COOR8、CONR8R9から選択され;
R5は水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ、NH(アルキル)、N(アルキル)2であり;
R6およびR7は水素、C1〜10アルキル、−COR8、−CH2OCOR8、−CH2OCONHR8R9、−COOR8、−CONR8R9、−SO2R8、アリール、アラルキルを含む群から独立に選択され;
R8およびR9は水素、またはC1〜6直鎖もしくは分岐鎖アルキルを含む群から独立に選択され;
nは1、2または3である、
化合物、ならびにその塩、水和物および立体異性体に関する。
XはNHであり;
R1およびR2は水素、ヒドロキシル、C1〜10アルキル、C1〜6アルコキシから選択され;
R3は以下から選択される置換された芳香族もしくは非芳香族の複素環式環または縮合複素環式環から選択され、
R6およびR7は水素、C1〜10アルキル、−COR8、−CH2OCOR8、−CH2OCONHR8R9、−COOR8、−CONR8R9、−SO2R8、フェニル、ベンジルから独立に選択され;
R8およびR9は水素またはC1〜6直鎖もしくは分岐鎖アルキルから独立に選択され;
nは1、2または3である、
化合物、ならびにその塩、水和物および立体異性体に関する。
i. 1−メチルピペリジン−3−イル−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
ii. 3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトキシ)−1−(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)−1−メチルピペリジン−1−イウム;
iii. ピペリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
iv. 1−ベンジルピペリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
v. 1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
vi. 1−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
vii. 1−ベンジルピペリジン−4−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
viii. 3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトキシ)−1−メチルキヌクリジン−1−イウム;
ix. 1−ベンジルピロリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
x. 1−エチルピペリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
xi. 1−(イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
xii. 1−プロピルピペリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
xiii. 1−メチルピペリジン−4−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
xiv. 1−ベンジルアゼチジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
xv. 1−アセチルピペリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
xvi. 2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
xvii. N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド;
xviii. 1−メチルピロリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
xix. キヌクリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
xx. 2−ヒドロキシ−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド;
xxi. N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド;
xxii. N−(1−ベンジルアゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド;
xxiii. アゼチジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
xxiv. (S)−1−ベンジルピペリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
xxv. (R)−1−ベンジルピペリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
xxvi. (S)−1−メチルピペリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
xxvii. (R)−1−メチルピペリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセテート;
xxviii. (R)−N−(1−ベンジルピペリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド;
xxix. (R)−N−(1−ベンジルピペリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド;
xxx. 2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
xxxi. (S)−2−ヒドロキシ−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド;
xxxii. (R)−2−ヒドロキシ−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド;
xxxiii. 1−ベンジルアゼチジン−3−イル2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノエート;
xxxiv. (R)−N−(1−ベンジルピペリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド;
xxxv. N−((S)−1−ベンジルピペリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド;
xxxvi. N−((R)−1−ベンジルピペリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパンアミド;
xxxvii. (R)−(R)−1−メチルピペリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2−フェニルアセテート;
xxxviii. (R)−(S)−1−メチルピペリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2−フェニルアセテート;
xxxix. (S)−(R)−1−メチルピペリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2−フェニルアセテート;
xl. (S)−(S)−1−メチルピペリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2−フェニルアセテート;
xli. (R)−1−メチルピペリジン−4−イル2−ヒドロキシ−2−フェニルアセテート;
xlii. (S)−2−ヒドロキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−フェニルアセトアミド;
xliii. (R)−2−ヒドロキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−フェニルアセトアミド;
xliv. (R)−2−ヒドロキシ−N−((R)−1−メチルピペリジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド;
xlv. (R)−2−ヒドロキシ−N−((S)−1−メチルピペリジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド;
xlvi. (S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
xlvii. (S)−1−メチルピペリジン−4−イル2−ヒドロキシ−2−フェニルアセテート;
xlviii. (S)−1−ベンジルアゼチジン−3−イル2−ヒドロキシ−2−フェニルアセテート;
xlix. (S)−(R)−キヌクリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2−フェニルアセテート;
l. (S)−(S)−キヌクリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2−フェニルアセテート;
li. (R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド;
lii. (S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド;
liii. (R)−3−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピペリジン−1−イウム;
liv. (S)−3−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピペリジン−1−イウム;
lv. (R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
lvi. (R)−(S)−1−メチルピペリジン−3−イル2−アセトキシ−2−フェニルアセテート;
lvii. (R)−(R)−1−メチルピロリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2−フェニルアセテート;
lviii. (R)−(S)−1−メチルピロリジン−3−イル2−ヒドロキシ−2−フェニルアセテート;
lix. (S)−(R)−1−メチルピペリジン−3−イル2−メトキシ−2−フェニルアセテート;
lx. 2−メトキシ−2−フェニル酢酸;
lxi. (R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
lxii. (R)−ピペリジン−4−イル2−ヒドロキシ−2−フェニルアセテート;
lxiii. (R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピペリジン−1−イウム;
lxiv. (R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピペリジン−1−イウム;
lxv. (R)−3−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピペリジン−1−イウム;
lxvi. (R)−3−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピペリジン−1−イウム;
lxvii. (S)−(R)−1−メチルピペリジン−3−イル2−メトキシ−2−フェニルアセテート;
lxviii. (S)−(S)−1−メチルピペリジン−3−イル2−メトキシ−2−フェニルアセテート;
lxix. (S)−2−ヒドロキシ−N−((R)−1−メチルピペリジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド;
lxx. (S)−2−ヒドロキシ−N−((S)−1−メチルピペリジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド;
lxxi. 3−(2,2−ジフェニルアセトアミド)−1,1−ジメチルピペリジン−1−イウム;
lxxii. (2S)−1−ベンジル−2−((2,2−ジフェニルアセトアミド)メチル)−1−メチルピロリジン−1−イウム;
lxxiii. 3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド)−1,1−ジメチルピペリジン−1−イウム;
lxxiv. (R)−2−メトキシ−1−((S)−3−メチルモルホリノ)−2−フェニルエタノン;
lxxv. (R)−2−メトキシ−1−((R)−3−メチルモルホリノ)−2−フェニルエタノン;
lxxvi. (R)−1−((2R,3S)−2,3−ジメチルモルホリノ)−2−メトキシ−2−フェニルエタノン;
lxxvii. (S)−2−メトキシ−1−((S)−3−メチルモルホリノ)−2−フェニルエタノン;
lxxviii. (1R,3R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジフェニルアセトアミド)−1−メチルピペリジン−1−イウム;
lxxix. (1S,3R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジフェニルアセトアミド)−1−メチルピペリジン−1−イウム;
lxxx. (1S,3R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジフェニルアセトアミド)−1−メチルピペリジン−1−イウム;
lxxxi. (1R,3R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジフェニルアセトアミド)−1−メチルピペリジン−1−イウム;
lxxxii. 1−(3−(ベンジルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2,2−ジフェニルエタノン;
lxxxiii. N−((1−ベンジルピロリジン−2−イル)メチル)−2,2−ジフェニルアセトアミド;
lxxxiv. 1−ベンジル−2−((2,2−ジフェニルアセトアミド)メチル)−1−メチルピロリジン−1−イウム;
lxxxv. (R)−2−メトキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
lxxxvi. 2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
lxxxvii. (S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
lxxxviii. (S)−2−メトキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
lxxxix. 2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)プロパンアミド;
xc. 2−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
xci. (R)−2−メトキシ−N−メチル−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
xcii. (R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−メトキシ−N−メチル−2−フェニルアセトアミド;
xciii. (S)−1−ベンジルピペリジン−4−イル2−メトキシ−2−フェニルアセテート;
xciv. (R)−エチル4−(2−メトキシ−2−フェニルアセトアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート;
のような式(1)の化合物を提供する。
本発明は、その範囲内に塩および異性体を含む。本発明の化合物は、新規である後に、場合によっては、やはり本発明の範囲内である塩を形成してもよい。
本発明の化合物は、以下に示したような合成スキームのいずれかにより合成することができる。
一般的な合成スキーム
R1およびR2は水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、C1〜10直鎖または分岐鎖アルキル、3〜7員シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、アミノ、NH(アルキル)、N(アルキル)2、OCOR5、O、NまたはSを含む群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールから独立に選択され;あるいはR1およびR2は一緒になってアリール、またはO、NもしくはSを含む群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成していてもよく;
R3は水素、ヒドロキシル、C1〜6直鎖もしくは分岐鎖アルキル、3〜7員シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、以下から選択される芳香族もしくは非芳香族の複素環式環または縮合複素環式環から選択され、
R4は水素、直鎖または分岐低級アルキル、ハロゲン、ジュウテリウム、C1〜6アルコキシ、アミノ、NH(アルキル)、N(アルキル)2、−COOR8、CONR8R9から選択され;
R5は水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ、NH(アルキル)、N(アルキル)2であり;
R6およびR7は水素、C1〜10アルキル、−COR8、−CH2OCOR8、−CH2OCONHR8R9、−COOR8、−CONR8R9、−SO2R8、アリール、アラルキルを含む群から独立に選択され;
R8およびR9は水素、またはC1〜6直鎖もしくは分岐鎖アルキルを含む群から独立に選択され;
nは1、2または3である、ならびにその塩、水和物および立体異性体。
そこで本発明は、ヒトまたは獣医学に使用される本明細書で定義した新規な化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、結核などのマイコバクテリア(mycobacteria)により引き起こされる疾患の処置および予防に使用することができる。前記結核は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、M.ボビス(M.bovis)、M.アフリカヌム(M.africanum)、M.カネッティ(M.canettior)、M.ミクロティ(M.microti)からなるマイコバクテリア菌種により引き起こされ得る。特に、本発明の化合物は、M.ツベルクローシスの増殖を阻害するのに効果的である。本明細書に言及したような結核は、活動性結核または潜在性結核を含む。活動性結核は、薬剤感受性、単剤耐性、多剤耐性結核(MDR)、超多剤耐性結核(XDR)または完全薬剤耐性結核を含む。
本発明の化合物は、この下記のようなスキームにより調製することができる。
合成スキーム1:
KOH(21.0gm)を水(42.0ml)に溶かした溶液に、エタノール(54.0ml)および化合物[1](25.0g、119mmol)を加え、得られた溶液を30分間還流させ、ガラス板に注入してRTで一晩放置した。得られた半固体を水(400ml)に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した。水層のpHを50%HClで酸性に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル酢酸を得た(12.0g、45%)。分析データ:[2]ESIMS:229[M++1]。
上記のステップで得られた化合物(12g、52.6mmol)を0℃のメタノール(100.0ml)に溶かした溶液に、塩化チオニル(5.0ml)を加え、得られた溶液を4時間還流させた。エタノールを真空下で濃縮し、残渣を、20%酢酸エチルを含むヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製してエチル2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル酢酸を液体として得た(10.08g、76%)。分析データ:[3]ESIMS:257[M++1]。
[3](1.00g、5.23mmol)をベンゼン(90mL)に溶かした溶液に、ナトリウム(110mg)を加えた。2.5時間還流させた後、ベンジル酸メチル(1.27g、5.23mmol)の溶液を加え、反応を一晩還流させた。ベンゼンを真空蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(最初に20%EtOAc/ヘキサン、次いで5%MeOH/CH2Cl2で溶出)により精製して[1004]を透明な液体として得た(981mg、46%)。分析データ:[1004]ESIMS:402[M++1]。
[1004](0.5g、1.24mmol)を酢酸エチルとメタノールとの混合物(1;1、5ml)に溶かした撹拌溶液に、室温で10%Pd/C(0.02g)のスラリーを加えた。水素風船圧を印加し、反応混合物をRTで3時間撹拌した。TLCを用いて反応をモニターした。反応塊をセライトで濾過し、過剰の溶媒を真空下で除去して淡褐色の粘着物を得、これを、シリカゲルカラムおよび溶離液として2%メタノールを含むジクロロメタンを用いてさらに精製して[1003]をオフホワイトの粘着物として得た(0.22g、57%)。分析データ:[1003]ESIMS:312[M++1]。
[1003](0.12g、0.38mmol)をDMFに溶かした撹拌溶液に、無水K2CO3(0.05g、0.41mmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。同じ温度で15分間さらに撹拌した後、ヨウ化メチル(0.02ml、0.41mmol)を滴下して加えた。反応温度を25℃まで上昇させ、撹拌を3時間継続した。TLCで[1003]の消費をモニターした。[1003]の完全な消費後、水(50ml)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した(2×50ml)。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物を得、これを、溶離液として5%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して[1001]を白色の固体として得た(0.08g、65%)。分析データ:[1001]ESIMS:326[M++1]。
[1003](0.05g、0.16mmol)をDCMに溶かした撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.03ml、0.24mmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。同じ温度で5分間さらに撹拌した後、ジメチルカルバモイルクロリド(0.02ml、0.24mmol)を滴下して加えた。反応温度を25℃まで上昇させ、撹拌を1時間継続した。TLCで[1003]の消費をモニターした。[1003]の完全な消費後、水(50ml)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した(2×25ml)。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物を得、これをDCMおよびペンタンでさらに洗浄して[1006]を得た(0.04g、65%)。分析データ:[1006]ESIMS:385[M++1]。
[5](2.0g、10.47mmol)の撹拌溶液に、酢酸ビニル(10.0ml、100.0mmol)を室温で加えた。同じ温度で5分間さらに撹拌した後、PS−IM(0.20g、10%)を加えた。反応温度を40℃まで上昇させ、撹拌を16時間継続した。反応混合物を、セライトベッドを通し、蒸発乾固し、これを、溶離液として10%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して[6](0.9g、45%)および[7](0.8g、40%)を透明な粘着物として得た。分析データ:[6]ESIMS:192[M++1][7]ESIMS:234[M++1]。
[6](0.45g、1.8mmol)をベンゼン(45mL)に溶かした溶液にナトリウム(0.03g、1.6mmol)を加えた。2.5時間還流させた後、ベンジル酸エチル(0.35g、1.8mmol)の溶液を加え、反応を一晩還流させた。ベンゼンを真空蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(最初に20%EtOAc/ヘキサン、次いで5%MeOH/CH2Cl2で溶出)により精製して[1024]を透明な液体として得た(0.35g、48%)。
分析データ:[1024]ESIMS:402[M++1]。
[7](0.60g、2.5mmol)をTHF/MeOH/H2Oの混合物(9ml)に溶かした溶液に水酸化リチウム(0.20g、5.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。TLCは出発材料の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発乾固した。水を加え、酢酸エチルで抽出して(2×50ml)光透過性の粘着物[8](0.35g、73%)を得た。分析データ:[8]ESIMS:192[M++1]。
[1025]をステップ2に記載されているように合成した。分析データ:[1025]ESIMS:402[M++1]。
[5](1.0g、5.2mmol)をDCM(20.0ml)に溶かした撹拌溶液にTEA(1.9g、15.2mmol)を室温で加えた。同じ温度で5分間さらに撹拌した後、メシルクロリド(0.55ml、7.8mmol)を加えた。反応温度は、この温度で3時間撹拌させた。TLCは出発材料の完全な消費を示した。水(100ml)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した(2×100ml)。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物[9]を得、これをさらに精製することなく使用した(1.1g、78%)。分析データ:[9]ESIMS:270[M++1]。
[9](0.5g、1.8mmol)をDMF(10.0ml)に溶かした撹拌溶液にアジ化ナトリウム(0.46g、7.2mmol)を室温で加えた。反応混合物の温度を100℃まで昇温し、この温度で2時間加温した。TLCは出発材料の完全な消費を示した。水(100ml)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した(2×100ml)。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物[10]を得、これをさらに精製することなく使用した(0.3g、77%)。分析データ:[10]ESIMS:217[M++1]。
[10](0.3g、1.3mmol)をTHF(10.0ml)に溶かした撹拌溶液にトリフェニルホスフィン(0.5g、1.9mmol)を室温で加えた。同じ温度で5分間さらに撹拌した後、水(0.2ml、9.1mmol)を加えた。反応温度は、70℃で2時間還流させた。TLCは出発材料の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させ、水(100ml)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した(2×100ml)。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物(sticky)を得、これを、溶離液として2%MeOH/DCMを用いカラムクロマトグラフィーに供して淡褐色の粘着物[11](0.2g、80%)を得た。分析データ:[11]ESIMS:191[M++1]。
[12](0.2g、0.87mmol)をDMF(5.0ml)に溶かした撹拌溶液にEDC(0.25g、1.3mmol)、HOBT(0.17g、1.3mmol)を室温で加えた。同じ温度で5分間さらに撹拌した後、[11](0.18g、0.91mmol)およびNMM(0.37ml、2.61mmol)を加えた。反応温度は、室温で一晩撹拌させた。TLCは出発材料の完全な消費を示した。水(100ml)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した(2×100ml)。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物を得、これを、溶離液として1%MeOH/DCMを用いカラムクロマトグラフィーに供して淡褐色の固形物[13](0.25g、76%)を得た。分析データ:[13]ESIMS:400[M++1]。
[13](0.25g、0.62mmol)を、酢酸エチルとメタノールとの混合物(1;1、5ml)に溶かした撹拌溶液に、10%Pd/C(0.02g)のスラリーを室温で加えた。水素風船圧を印加し、反応混合物をRTで3時間撹拌した。TLCを用いて反応をモニターした。反応塊をセライトで濾過し、過剰の溶媒を真空下で除去して淡褐色の粘着物を得、これを、シリカゲルカラムおよび溶離液として2%メタノールを含むジクロロメタンを用いさらに精製して[1016]をオフホワイトの粘着物として得た(0.11g、57%)。分析データ:[1016]ESIMS:311[M++1]。
[1016](0.10g、0.32mmol)をDMFに溶かした撹拌溶液に、無水K2CO3(0.06g、0.48mmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。同じ温度で15分間さらに撹拌した後、ヨウ化メチル(0.03ml、0.48mmol)を滴下して加えた。反応温度を25℃まで上昇させ、撹拌を3時間継続した。TLCで[1016]の消費をモニターした。[1016]の完全な消費後、水(50ml)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した(2×50ml)。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物を得、これを溶離液として10%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して[1020]を白色の固体として得た(0.05g、50%、)。分析データ:[1020]ESIMS:325[M++1]。
[14](0.50g、4.34mmol)をベンゼン(30ml)に溶かした撹拌溶液に、PTSA(0.74g、4.34mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。同じ温度で15分間さらに撹拌した後、[15](0.65g、4.34mmol)を加えた。反応温度を90℃まで上昇させ、撹拌を5時間継続した。TLCで[15]の消費をモニターした。[15]の完全な消費後、水(50ml)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した(3×50ml)。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物を得、これを、溶離液として30%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して[1037]と[1038]との混合物を得、これを分取HPLCによりさらに分離して[1037](0.10g、9%)および[1038](0.08g、8%)を透明な粘着物として得た。分析データ:[1037および1038]ESIMS:250[M++1]。
[1037](0.05g、0.20mmol)をアセトニトリル(2ml)に溶かした撹拌溶液に、ヨウ化メチル(0.01ml、0.20mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応温度は、この温度で一晩撹拌させた。[1037]の完全な消費後、反応混合物を蒸発乾固して淡黄色の固体を得、これを、ジクロロメタンおよびエーテルを用いた洗浄によりさらに精製して純粋な生成物[1065](0.04g、51%)を得た。分析データ:[1065]ESIMS:364[M+]。
[17](0.08g、0.42mmol)をDMF(5.0ml)に溶かした撹拌溶液にEDC(0.12g、0.63mmol)、HOBT(0.08g、0.63mmol)を室温で加えた。同じ温度で5分間さらに撹拌した後、[16](0.08g、0.42mmol)およびNMM(0.14ml、2.3mmol)を加えた。反応温度は、室温で一晩撹拌させた。TLCは出発材料の完全な消費を示した。水(100ml)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した(2×100ml)。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物を得、これを、溶離液として1%MeOH/DCMを用いカラムクロマトグラフィーに供してオフホワイトの固形物[18](0.11g、68%)を得た。分析データ:[18]ESIMS:385[M++1]。
[18](0.11g、0.28mmol)をアセトニトリル(2ml)に溶かした撹拌溶液に、ヨウ化メチル(0.02ml、0.28mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応温度は、この温度で一晩撹拌させた。[18]の完全な消費後、反応混合物を蒸発乾固して淡黄色の固体を[11081]と[11082]との混合物として得、これを分取HPLCによりさらに精製して[1078](0.03g、20%)および[1079](0.4g、27%)を淡黄色の固形物として得た。分析データ:[1078および1079]ESIMS:399[M+]。
[19](0.80g、4.81mmol)をDMF(5.0ml)に溶かした撹拌溶液にEDC(1.40g、7.2mmol)、HOBT(0.97g、7.2mmol)を室温で加えた。同じ温度で5分間さらに撹拌した後、[20](1.11ml、5.30mmol)およびNMM(1.6ml、14.43mmol)を加えた。反応温度は、室温で一晩撹拌させた。TLCは出発材料の完全な消費を示した。水(100ml)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した(2×100ml)。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粉末を得、これをペンタンでトリチュレートしてオフホワイトの固形物[21](1.20g、75%)を得た。分析データ:[21]ESIMS:339[M++1]。
[21](0.5g、1.4mmol)をメタノール(10ml)に溶かした撹拌溶液に、10%Pd/C(0.05g)のスラリーを室温で加えた。水素風船圧を印加し、反応混合物をRTで3時間撹拌した。TLCを用いて反応をモニターした。反応塊をセライトで濾過し、過剰の溶媒を真空下で除去してオフホワイトの粉末[1085](0.3g、86%)を得た。分析データ:[1085]ESIMS:249[M++1]。
[1085 ヒドロクロリド](0.05g、0.20mmol)をDCMに溶かした撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.07ml、0.5mmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。同じ温度で5分間さらに撹拌した後、エチルクロロホルメート(0.02ml、0.22mmol)を滴下して加えた。反応温度を25℃まで上昇させ、撹拌を1時間継続した。TLCで[1085]の消費をモニターした。[1085]の完全な消費後、水(50ml)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した(2×25ml)。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物を得、これをDCMおよびペンタンでさらに洗浄して[1094](0.03g、64%)を得た。分析データ:[1094]ESIMS:321[M++1]。
実施例1:本発明の化合物による、マクロファージ中のマイコバクテリウムコロニーの増殖の阻害。
THP1細胞を組織培養プレート中のコンプリートRPMI+10%FCSに播種し、PMAの添加により37℃、5%CO2でのインキュベーションでマクロファージに分化させた。PMAによる分化の16〜20時間後、細胞を洗浄し、コンプリートRPMIを追加した。PMA分化THP−1細胞に10MOIで結核菌H37Rvを感染させた。感染は、10%FCSを補充した抗生物質を含まないRPMIで行った。細菌を加えた後、37℃、5%CO2でのインキュベーションの前に培養プレートを遠心した。4時間後、感染細胞を温RPMIで2回洗浄し、任意の残存する細胞外細菌を除去するためアミカシンを含むコンプリートRPMIを追加した。化合物を16時間で5〜500nMの濃度にて加え、適切な用量の化合物を含む培地を24時間ごとに64時間の時点まで交換した。90時間のアッセイの終了時に、細胞を溶解緩衝液(7H9+.06%SDS)で溶解し、残存細菌量をCFU数として判定した。結果を表2に図式で示す。表から、マイコバクテリアコロニーの増殖がこれらの化合物の使用時に阻害されたことが立証される。
RPMI 1640で1:1希釈したヘパリン化ヒト血液を等量のFicoll−Paqueに重層し、続いて1600rpmで30分間遠心分離した。界面で形成されたPBMC層を慎重に集めて、RPMIで2回洗浄した。細胞をRMPI培地(血清なし)で濃度2×106/mlに希釈し、10mlの希釈した細胞を75cm2の組織培養フラスコに入れ、37℃の加湿インキュベーターで2時間インキュベートした。非接着細胞を吸引により除去し、続いてRPMIで2回洗浄した。完全培地(10%FCSを含む)を加え、細胞を37℃、5%CO2の加湿インキュベーターでマクロファージに4日間自然に分化させた。細菌を、10%ADC、0.4%グリセロールおよび0.05%Tween−80を補充したMiddlebrooke 7H9ブロスで対数増殖中期まで増殖させた。次いで細菌を回収し、RPMIで洗浄し、同じ培地で再懸濁した。懸濁液を23ゲージ針、次いで26ゲージ針で各々12回吸引により分散させ、続いて30ゲージ針でさらに3回分散させた。この懸濁液を5分間放置した。次いで懸濁液の上半分を実験に使用した。細菌は波長600nmの吸光度を測定することにより定量した(0.6O.D.は約100×106細菌に相当する)。
ヒト単球/マクロファージ細胞株THP−1を、10%FCSを補充したRPMI1640中で培養し、5%CO2加湿雰囲気で37℃にて1ml当たり2〜10×105細胞を維持した。感染前に、細胞を1ウェル当たり1×104細胞で96ウェルプレートにプレーティングし、PMA(30ng/ml)で48時間の期間分化させた。細菌は、10%ADC、0.4%グリセロールおよび0.05%Tween80を補充したMiddlebrooke 7H9ブロス中で対数増殖中期まで増殖させた。次いで細菌を回収し、RPMIで洗浄し、同じ培地で再懸濁した。懸濁液を23ゲージ針、次いで26ゲージ針でそれぞれ12回吸引により分散させ、続いて30ゲージ針でさらに3回分散させた。この懸濁液を5分間放置した。次いで懸濁液の上半分を実験に使用した。細菌は波長600nmの吸光度を測定することにより定量した(0.6O.D.は約100×106細菌に相当する)。
THP−1細胞を、24ウェル組織培養プレートの厚さ#1、直径12mmのガラスカバースリップ上に1カバースリップ当たり0.3×106細胞の密度で播種した。次いでこれらの細胞にM.tb(H37Rv)を10MOIで感染させ、5%CO2中37℃で4時間インキュベートした。細胞外細菌を、洗浄により、その後培地に200μg/mlのアミカシンを2時間補充することにより、除去した。アミカシン処理の直後、SPR113を濃度を上げながら加え、適切な阻害剤を含む培地を感染後16時間でおよび40時間で追加した。感染後48時間で細胞を3.7%パラ−ホルムアルデヒドで固定し、PBSで洗浄した。PBSで1:1000希釈した、HCS LipidTox Red neutral lipid stainを細胞に30分間加えた。細胞核を300nMのDAPI溶液(H2O中)を用いて5分間染色し、次いで洗浄した。染色した細胞は、60×/1.4NA Plan Apochromat DIC対物レンズを備えたNikon EclipseTi−Eレーザー走査型共焦点顕微鏡で観察した。DAPIおよびLipid Toxは、それぞれ青色ダイオードおよびヘリウムネオンレーザーにて408nmおよび543nmで励起した。発光は、450および605/75nmに設定した発光フィルターを通して記録した。画像は、512×512画素のスキャンモードフォーマットを用いて取得した。伝達および検出器利得を、最良の信号対雑音比を達成するように設定し、レーザーパワーは、蛍光退色を抑えるように調整した。画像はすべて、メディアサイバネティクス(Media Cybernetics)から市販されているソフトウェアパッケージImage−Pro Plusバージョン6.0を用いて定量化した。結果を以下の図2に示す。図2は、本発明の化合物の存在下での脂肪体細胞の用量依存的減少を示す。
THP−1細胞にr M.tb株[JAL2287、JAL2261、XDR]を独立に感染させた。化合物を含む培地の添加を16時間で行い、適切な用量の化合物を含む培地を64時間の時点まで24時間ごとに交換した。90時間の全培養期間の終了時、細胞を溶解し、CFUを決定し、結果を図3に図示する。化合物1085の細胞効力をMTB感染THP1において測定したところ、H37RvのEC50は0.5nM、MYC431およびJAL2287では0.1nMであった。グラフは、化合物が0.01〜500nMの濃度ですべてのマイコバクテリア株を阻害したことを示す。
THP−1マクロファージをcompd.1085と表記の濃度で30分間インキュベートし、その後細胞に3−ヒドロキシ酪酸(3HBA、10uM)、GPR109Aアゴニストを90分間加えた。化合物1085の非存在下において、3HBAは細胞内cAMPレベルを低下させる一方、化合物1085はその活性を用量依存的に阻害する。結果を図4に示す。
THP−1細胞を、1カバースリップ当たり0.3×106細胞の密度で24ウェル組織培養プレートのガラスカバースリップ上に播種した。次いでこれらの細胞に10MOIでGFPタグ付M.tb(H37Rv−GFP)を感染させ、5%CO2中37℃で4時間インキュベートした。細胞外細菌を、洗浄により、その後培地に200μg/mlのアミカシンを2時間補充することにより、除去した。アミカシン処理の直後100nMの濃度で化合物1085を加え、この化合物を含む培地を感染後16時間および40時間で追加した。48時間で細胞を100nMの酸親和性色素と60分間インキュベートし、続いて3.7%パラ−ホルムアルデヒドで20分間細胞を固定し、洗浄した。色素染色した細胞を0.2%(v/v)Triton X−100で20分間透過処理し、PBSで洗浄し、ブロッキング緩衝液3%(w/v)BSAを60分間加えた。細胞を洗浄し、LC3BウサギAb(セルシグナリングテクノロジー(Cell Signaling Technology))を1:200希釈で室温にて60分間を加えた。細胞をPBST(1回)およびPBS(2回)で洗浄した。Alexa Fluor 405ヤギ抗ウサギAbを1:200希釈で室温にて45分間加えた。細胞をPBST(1回)およびPBS(2回)で洗浄した。カバースリップを、antifade reagentを含むスライド上に載せた。染色した細胞は、レーザー走査型共焦点顕微鏡で観察した。GFPおよび各色素は、それぞれアルゴンイオン、青色ダイオードおよびヘリウムネオンレーザーにて488nm、408nmおよび543nmで励起した。発光は、515/30nm;450および605/75nmに設定した発光フィルターを通して記録した。総厚さ10μmにわたるz−stack内で共焦点連続切片(0.5μm厚)を、モーター駆動フォーカシングシステムを用いて緑色、青色および赤色の各チャンネルで撮像した。画像は、512×512画素のスキャンモードフォーマットを用いて取得した。伝達および検出器利得を、最良の信号対雑音比を達成するように設定し、レーザーパワーは、蛍光退色を抑えるように調整した。すべての画像を定量化した。マージした共焦点画像を以前記載されたように(Manders et al、1993)デコンボリューションし、共局在解析に供して「オーバーラップ係数(Overlap Coefficient)」を決定した。結果を図5aおよび5bに示す。オートファゴソームおよび酸性リソソームは、細胞ホメオスタシスを維持するのに役割を果たす分解小胞であり、細胞内感染を排除するためマクロファージにより開始される抗菌応答の重要な要素でもある。M.ツベルクローシスは、マクロファージ内でその生存の持続を確保するため、これら両方の分解経路を調節する。感染マクロファージにおけるこれらの経路の活性化を引き起こす介入により、細胞内M.ツベルクローシスの標的殺傷が行われ、したがってマイコバクテリア量が減少する。化合物1085を用いて行った実験の重要性は、本化合物を用いた感染マクロファージの処理が、これらの分解小胞とマイコバクテリアの共局在の増加をもたらし、これは共局在係数の値の増加に反映される(共局在係数の値が高くなると、これらの分解小胞内に存在する細菌の割合が高くなる)ことである。こうして化合物1085処理時にこれらの小胞内に存在する細菌は、その後殺傷されるように準備され、それがまた化合物1085を用いて得られたインビトロcfuの低下に反映される。
THP−1細胞を、24ウェル組織培養プレートのガラスカバースリップ上に1カバースリップ当たり0.3×106細胞の密度で播種した。細胞に、GPR109Aに対するリガンド、3−HB(10μM)を並列に加えた。化合物1085を、濃度を上げながら加えた。3HBの添加後48時間で細胞を3.7%パラ−ホルムアルデヒドで固定し、PBSで洗浄した。PBSで1:1000希釈したHCS LipidTox Red neutral lipid stainを細胞に30分間加えた。細胞核を300nMのDAPI溶液(H2O中)を用いて5分間染色し、次いで洗浄した。染色した細胞は、Apochromat DIC対物レンズを備えたレーザー走査型共焦点顕微鏡で観察した。DAPIおよびLipid Toxは、それぞれ青色ダイオードおよびヘリウムネオンレーザーにて408nmおよび543nmで励起した。発光は、450および605/75nmに設定した発光フィルターを通して記録した。画像は、512×512画素のスキャンモードフォーマットを用いて取得した。伝達および検出器利得を、最良の信号対雑音比を達成するように設定し、レーザーパワーは蛍光退色を抑えるように調整した。すべての画像を定量化し、結果を図6に図式で示す。図6から、脂肪体細胞の減少を示す、平均蛍光強度に対する著しい作用が化合物1085の存在下で観察されたことが立証される。
ヒト単球/マクロファージ細胞株THP−1を、10%FCSを補充したRPMI1640中で培養し、5%CO2加湿雰囲気で37℃にて1ml当たり2〜10×105細胞で維持した。感染前に、細胞を1ウェル当たり1×104細胞で96ウェルプレートにプレーティングし、PMA(30ng/ml)で48時間の期間分化させた。細菌は、10%ADC(ベクトンディッキンソン(Becton Dickinson))、0.4%グリセロールおよび0.05%Tween80を補充したMiddlebrooke 7H9ブロスで対数増殖中期まで増殖させた。次いで細菌を回収し、RPMIで洗浄し、同じ培地で再懸濁した。懸濁液を23ゲージ針、次いで26ゲージ針でそれぞれ12回吸引により分散させ、続いて30ゲージ針でさらに3回分散させた。この懸濁液を5分間放置した。次いで懸濁液の上半分を実験に使用した。細菌は波長600nmの吸光度を測定することにより定量した(0.6O.D.は約100×106細菌に相当する)。
ヒト単球/マクロファージ細胞株THP−1を、10%FCS(ハイクローン(Hyclone))を補充したRPMI1640(ギブコ・ラボラトリーズ(Gibco Laboratories))中で培養し、5%CO2加湿雰囲気で37℃にて1ml当たり2〜10×105細胞を維持した。感染前に、細胞を1ウェル当たり1×104細胞で96ウェルプレートにプレーティングし、PMA(30ng/ml)で48時間の期間分化させた。細菌は、10%ADC(ベクトンディッキンソン)、0.4%グリセロールおよび0.05%Tween80を補充したMiddlebrooke 7H9ブロス(ディフコ(Difco))中で対数増殖中期まで増殖させた。次いで細菌を回収し、RPMIで洗浄し、同じ培地に再懸濁した。懸濁液を23ゲージ針、次いで26ゲージ針でそれぞれ12回吸引により分散させ、続いて30ゲージ針でさらに3回分散させた。この懸濁液を5分間放置した。次いで懸濁液の上半分を実験に使用した。細菌は波長600nmの吸光度を測定することにより定量した(0.6O.D.は約100×106細菌に相当する)。
未処置のマウス群(4〜6週齢の雌BALB/cマウス、5匹/群)に、エアロゾル経路を介して曝露の30分間の間に肺あたり150〜200細菌を送達することによりMDR−M.tb(JAL2287)を感染させた。マウスの1群を24時間後に屠殺し、感染を確認するため肺ホモジネートを7H11寒天プレートにプレーティングした。感染後15日で、化合物1085処置を化合物を経口送達することによりことにより開始した。個々のマウス群を以下の用量:100mg/kg体重/日、30mg/kg体重/日および10mg/kg体重/日(1085をPEG400に可溶化した)で処置した。処置後14日で、マウスを屠殺し、肺および脾臓をホモジナイザーを用いて濃縮した。マイコバクテリア量を決定するため、段階希釈したホモジネート(10−2および10−3)のアリコート(100μl)を7H11寒天プレートにプレーティングした。寒天プレート上にプレーティング後18日でcfuをカウントした。腹腔内経路による薬物動態パラメーターの結果を図9aおよび9bに図示する。経口経路による薬物動態パラメーターは以下の表3および4に示す。図および表から、例示的化合物1085により例証された本発明の化合物は、すべての実験用量で効果的であったことが推測され得る。化合物1085の薬物動態(PK)データを表5および6に示し、マウスおよびイヌの両方で化合物1085が非常に良好なバイオアベイラビリティーを有することが立証される。
未処置のマウス群(4〜6週齢の雌BALB/cマウス、5匹/群)に、エアロゾル経路を介して曝露の30分間の間に肺あたり150〜200細菌を送達することにより、薬剤感受性M.tb(H37Rv)を感染させた。マウスの1群を24時間後に屠殺し、感染を確認するため肺ホモジネートを7H11寒天プレートにプレーティングした。感染後15日で、経口薬剤処置を1日1回投与で開始した。1群に抗−TB治療薬、ATT(イソニアジド:1.5mg/kg+リファンピシン:1mg/kg+ピラジナミド:1.5mg/kg+エタンブトール:1.5mg/kg)を投与し、1群に化合物1085(10mg/kg)を投与し、並行群に化合物1085とATTとの組み合わせ(イソニアジド:1.5mg/kg+リファンピシン:1mg/kg+ピラジナミド:1.5mg/kg+エタンブトール:1.5mg/kg+化合物1085:10mg/kg)を投与した。処置後1週、2週および4週でマウスを対照(偽処置(mocka treated))群と共に屠殺し、肺をホモジナイザーを用いて濃縮した。マイコバクテリア量を決定するため、段階希釈したホモジネート(10−2および10−3)のアリコート(100μl)を7H11寒天プレートにプレーティングした。寒天プレート上にプレーティング後18日でCFUをカウントした。ATTとの化合物1085の組み合わせ処置は、図10に図示するように肺CFUの著しい減少を立証する。データを下記の表7に示す。
Claims (8)
- 下記構造式(1)で表される化合物であって、その塩、水和物および立体異性体を含み、
XはNHであり;
R1は水素又はメチルであり;
R2は水素、ヒドロキシル、C1〜10アルキル、C1〜6アルコキシから選択され;
R3は下記構造式のいずれかから選択され、
R6およびR7は水素、C1〜10アルキル、−COR8、−CH2OCOR8、−CH2OCONHR8R9、−COOR8、−CONR8R9、−SO2R8、フェニル、ベンジルから独立に選択され;
R8およびR9は水素またはC1〜6直鎖もしくは分岐鎖アルキルから独立に選択され;
nは1、2または3であり;
前記化合物は、以下:
i. N−((S)−1−ベンジルピペリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド;
ii. N−((R)−1−ベンジルピペリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパンアミド;
iii. (S)−2−ヒドロキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−フェニルアセトアミド;
iv. (R)−2−ヒドロキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−フェニルアセトアミド;
v. (R)−2−ヒドロキシ−N−((R)−1−メチルピペリジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド;
vi. (R)−2−ヒドロキシ−N−((S)−1−メチルピペリジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド;
vii. (R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド;
viii. (S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド;
ix. (R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
x. (S)−2−ヒドロキシ−N−((R)−1−メチルピペリジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド;
xi. (S)−2−ヒドロキシ−N−((S)−1−メチルピペリジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド;
xii. (R)−2−メトキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
xiii. 2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
xiv. (S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
xv. (S)−2−メトキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
xvi. 2−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
xvii. (R)−エチル 4−(2−メトキシ−2−フェニルアセトアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート;
よりなる群から選択される、化合物。 - 下記構造式(1)で表される化合物であって、その塩、水和物および立体異性体を含み、
XはNHであり;
R1は水素であり;
R2は水素、ヒドロキシル、C1〜10アルキル、C1〜6アルコキシから選択され;
R3は下記構造式のいずれかから選択され、
R6およびR7は水素、C1〜10アルキル、−COR8、−CH2OCOR8、−CH2OCONHR8R9、−COOR8、−CONR8R9、−SO2R8、フェニル、ベンジルから独立に選択され;
R8およびR9は水素またはC1〜6直鎖もしくは分岐鎖アルキルから独立に選択され;
nは1、2または3であり;
前記化合物は、以下:
i. (R)−2−メトキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
ii. 2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
iii. (S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
iv. (S)−2−メトキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
v. 2−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
vi.(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
よりなる群から選択される、化合物。 - 式(1)を有する、請求項1に記載の化合物、ならびにその塩、水和物および立体異性体を調製するためのプロセスであって、
式中、
R1は水素又はメチルであり;
R2は水素、ヒドロキシル、C1〜10アルキル、及びC1〜6アルコキシから選択され;
R3は下記構造式のいずれかから選択され;
R6およびR7は水素、C1〜10アルキル、−COR8、−CH2OCOR8、−CH2OCONHR8R9、−COOR8、−CONR8R9、−SO2R8、フェニル、及びベンジルよりなる群から独立に選択され;
R8およびR9は水素、またはC1〜6直鎖もしくは分岐鎖アルキルを含む群から独立に選択され;
nは1、2または3であり;
前記化合物は、以下:
i. N−((S)−1−ベンジルピペリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド;
ii. N−((R)−1−ベンジルピペリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパンアミド;
iii. (S)−2−ヒドロキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−フェニルアセトアミド;
iv. (R)−2−ヒドロキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−フェニルアセトアミド;
v. (R)−2−ヒドロキシ−N−((R)−1−メチルピペリジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド;
vi. (R)−2−ヒドロキシ−N−((S)−1−メチルピペリジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド;
vii. (R)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド;
viii. (S)−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド;
ix. (R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
x. (S)−2−ヒドロキシ−N−((R)−1−メチルピペリジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド;
xi. (S)−2−ヒドロキシ−N−((S)−1−メチルピペリジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド;
xii. (R)−2−メトキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
xiii. 2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
xiv. (S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
xv. (S)−2−メトキシ−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
xvi. 2−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
xvii. (R)−エチル 4−(2−メトキシ−2−フェニルアセトアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート;
よりなる群から選択される、プロセス。 - サイクロセリン、アミカシン、リネゾリド、エタンブトール、リファンピシン、イソニアジド、エチオナミド、モキシフロキサシン、クラリスロマイシン、PAS、クロファザミン、ストレプトマイシン、カプレオマイシンおよびカナマイシンよりなる群から選択される追加の剤と組み合わされる、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- サイクロセリン、アミカシン、リネゾリド、エタンブトール、リファンピシン、イソニアジド、エチオナミド、モキシフロキサシン、クラリスロマイシン、PAS、クロファザミン、ストレプトマイシン、カプレオマイシンおよびカナマイシンからなる群から選択される1以上の追加の剤を更に含む請求項5に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物を含む抗結核剤。
- サイクロセリン、アミカシン、リネゾリド、エタンブトール、リファンピシン、イソニアジド、エチオナミド、モキシフロキサシン、クラリスロマイシン、PAS、クロファザミン、ストレプトマイシン、カプレオマイシンおよびカナマイシンからなる群から選択される1以上の追加の剤を更に含む請求項7に記載の抗結核剤。
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CA2179574A1 (en) | 1995-06-26 | 1996-12-27 | Tomomi Okada | Substituted piperidine derivative and medicine comprising the same |
JP3965442B2 (ja) * | 1995-06-26 | 2007-08-29 | 久光製薬株式会社 | 置換ピペリジン誘導体及びこれを含有する医薬 |
WO1998050022A1 (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-12 | Lovesgrove Research Limited | Diphenylacetic acid derivatives and their use as antiviral agents |
KR19990037220A (ko) * | 1997-10-31 | 1999-05-25 | 타이도 나오카타 | 아릴아세트산 아미드 유도체 또는 그 염 및 이를 함유하는 의약 |
JPH11193271A (ja) * | 1997-10-31 | 1999-07-21 | Ss Pharmaceut Co Ltd | アリール酢酸アミド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬 |
US6482837B1 (en) * | 1998-04-24 | 2002-11-19 | University Of Rochester | Antimuscarinic compounds and methods for treatment of bladder diseases |
GB9828074D0 (en) * | 1998-12-18 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Therapeutically useful compounds |
EP1013276A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-06-28 | Pfizer Inc. | Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators |
WO2000071171A2 (en) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Wake Forest University | Sigma-1 ligands for determining carcinoma proliferative status |
CA2415468A1 (en) | 2000-07-11 | 2003-01-10 | Yoshio Ogino | Ester derivatives |
ITMI20010395A1 (it) * | 2001-02-27 | 2002-08-27 | Dompe Spa | Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate |
ITMI20012025A1 (it) * | 2001-09-28 | 2003-03-28 | Dompe Spa | Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
ES2204295B1 (es) * | 2002-07-02 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
JP2010509237A (ja) * | 2006-11-02 | 2010-03-25 | アレテ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤 |
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