JPH11193271A - アリール酢酸アミド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ はアリール基等を示し、Ｒ² 及びＲ³ は、
アルキル基又はシクロアルキル基等を示し、Ｒ⁴ は、ア
ラルキル基又はアルキル基等を示す〕で表わされるアリ
ール酢酸アミド誘導体又はその塩。 【効果】 優れた抗コリン作用及びカルシウム拮抗作用
を有し、しかも膀胱選択性が高いため蓄尿障害の予防・
治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なアリール酢酸
アミド誘導体又はその塩に関し、詳細には、抗コリン作
用及びカルシウム拮抗作用を有し、神経性頻尿、神経因
性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、慢性膀胱炎等の疾患に起
因する頻尿あるいは尿失禁などの蓄尿障害の予防、治療
用の医薬として有用なアリール酢酸アミド誘導体及びそ
の塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不
安定膀胱、慢性膀胱炎に起因する頻尿あるいは尿失禁な
どの蓄尿障害を予防、治療するためには反射性膀胱収縮
を抑制する薬物が有用である。従来、反射性膀胱収縮を
抑制する薬物としては抗コリン作用を有する塩酸オキシ
ブチニン、塩酸プロピベリン、バミカミド、トルテロジ
ン及び特開平２−２６２５４８号、特開平６−９２９２
１号、特開平６−１３５９５８号、特開平７−２５８２
５０号、特開平８−２９１１４１号、特開平９−７１５
６３号、ＷＯ９３／１６０４８号、ＷＯ９５／０６６３
５号、ＷＯ９６／３３９７３号、ＷＯ９７／１３７６６
号、ＷＯ９７／４５４１４号記載の化合物が報告されて
いる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
従来の化合物は、反射性膀胱収縮を抑制する効果が不十
分か、又は十分であっても抗コリン作用に基づく副作用
である口渇（唾液分泌抑制作用）が薬効量で発現する。
すなわち、主作用と副作用の分離が不十分であり、この
点が臨床上問題となっている。従って、本発明の目的
は、反射性膀胱収縮を抑制し、副作用である口渇（唾液
分泌抑制作用）が弱い、すなわち、安全性が高く、蓄尿
障害の予防及び治療用の医薬として有用な化合物を提供
することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み本発明
者は種々の化合物を合成しその作用を鋭意研究した結
果、下記一般式（１）で表わされる新規なアリール酢酸
アミド誘導体が優れた抗コリン作用及びカルシウム拮抗
作用を有し、口渇等の副作用が少なく安全であり、蓄尿
障害の予防及び治療剤として有用であることを見出し本
発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、次の一般式（１）

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基を示し、Ｒ² 及
びＲ³ はそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基
又は複素環式基を示し、Ｒ⁴ は水素原子、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基又は複素環式基を示し、ｎは０
又は１の数を示す〕で表わされるアリール酢酸アミド誘
導体を提供するものである。

【０００８】また、本発明は、該アリール酢酸アミド誘
導体（１）を有効成分とする医薬を提供するものであ
る。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明のアリール酢酸アミド誘導
体を表わす一般式（１）において、Ｒ¹ で示される芳香
族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙
げられ、このうちフェニル基が特に好ましい。また、芳
香族複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、
酸素原子及び／又は硫黄原子を含む単環又は縮合環式基
が挙げられ、より具体的にはチエニル基、フラニル基、
イミダゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル
基、ピリダジル基、キノリル基、イソキノリル基、キナ
ゾリル基、キノキサリル基及びシンノリル基等が挙げら
れる。

【００１０】これら芳香族炭化水素基又は芳香族複素環
式基に置換し得る基としては、例えばハロゲン原子、Ｃ
_1-6アルキル基、ハロゲノＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アル
コキシ基、アミノ基、ベンジルオキシ基、シアノ基、ベ
ンゾイル基、Ｃ_1-6アルカノイル基、カルバモイル基、
カルボキシル基、カルボキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ア
ルカノイルオキシ基、ニトロ基及びスルホンアミド基等
が挙げられる。これら置換基の数は１〜５個の範囲が好
ましい。ここでＣ_1-6アルキル基、ハロゲノＣ_{1 -6}アルキ
ル基、カルボキシＣ_1-6アルキル基におけるＣ_1-6アルキ
ルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等
が挙げられる。Ｃ_1-6アルカノイル基及びＣ_1-6アルカノ
イルオキシ基におけるＣ_1-6アルカノイルとしてはホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｉ−ブ
チリル、ｎ−バレリル、ｉ−バレリル、ピバリル等が挙
げられる。またＣ_1-6アルコキシ基としては、メトキシ
基、エトキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。ハ
ロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原
子、ヨウ素原子が挙げられる。

【００１１】Ｒ² 及びＲ³ で示される炭化水素基として
は、飽和又は不飽和（芳香族を含む）の炭化水素基が挙
げられ、このうち直鎖、分岐鎖若しくは環状のアルキル
若しくはアルケニル基、アラルキル基等が好ましい。ま
た、これらの基には水酸基、アミノ基、置換アミノ基又
は芳香族複素環式基が置換していてもよい。Ｒ² 及びＲ
³ で示される置換基を有していてもよい炭化水素基とし
ては、水酸基、アミノ基若しくは置換アミノ基を有して
いてもよいＣ_1-8の直鎖、分岐鎖、環状若しくは環状−
直鎖アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、フェニルＣ_1-6ア
ルキル基、芳香族複素環−Ｃ_1-6アルキル基がより好ま
しい。ここで、水酸基、アミノ基若しくは置換アミノ基
を有していてもよいＣ_1-8の直鎖又は分岐鎖のアルキル
基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、ｎ−ヘ
プチル基、ｉ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｉ−オク
チル基等が挙げられる。水酸基、アミノ基若しくは置換
アミノ基を有していてもよいシクロアルキル基として
は、炭素数２〜８のものが好ましく、例えばシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙
げられる。また、Ｃ_2-6アルケニル基としては、例えば
ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、
ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。フェニル
Ｃ_1-6アルキル基としては、ベンジル基、フェネチル
基、フェニルプロピル基等が挙げられる。芳香族複素環
−Ｃ_1-6アルキル基における複素環及びＣ_1-6アルキルと
してはＲ¹ で説明したものと同様なものが挙げられる。
また、Ｒ² 及びＲ³ で示される置換基において、置換ア
ミノ基としては、例えば、アルキルアミノ基、ジアルキ
ルアミノ基、環状アミノ基、アラルキルアミノ基等が挙
げられ、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、
ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、
ジ−ｉ−プロピルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ
基、ピペラジノ基、モルホリノ基、ベンジルアミノ基、
フェネチルアミノ基等が例示される。

【００１２】Ｒ² 及びＲ³ で示される複素環式基として
は窒素含有飽和複素環式基が好ましく、例えばピロリジ
ニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基等が挙げられ
る。

【００１３】Ｒ⁴ で示される炭化水素基としては、飽和
又は不飽和（芳香族を含む）の炭化水素基が挙げられ、
例えばＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、フェニル
基、ナフチル基、フェニルＣ_1-6アルキル基等が挙げら
れる。ここでＣ_1-6アルキル及びＣ_2-6アルケニルとして
は、前記と同様のものが挙げられる。また、Ｒ⁴ で示さ
れる複素環式基としては、チエニル、フラニル、イミダ
ゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジ
ル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリ
ル、シンノリル基等が挙げられる。

【００１４】これらの炭化水素基や複素環式基に置換し
得る基としてはハロゲン原子、ハロゲノＣ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基、
ベンジルオキシ基、シアノ基、ベンゾイル基、Ｃ_1-6ア
ルカノイル基、カルバモイル基、カルボキシル基、カル
ボキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ基、
ニトロ基及びスルホンアミド基から選ばれる１〜５の基
が挙げられる。これら置換基の具体例としては、前記Ｒ
¹ で説明したものと同様のものが挙げられる。また置換
アルキル基については、上記芳香族複素環式基置換Ｃ
_1-6アルキル基も挙げることができる。

【００１５】一般式（１）中、Ｒ¹ としては、ハロゲン
原子、ハロゲノＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ
_1-6アルコキシ基、アミノ基、ベンジルオキシ基、シア
ノ基、ベンゾイル基、Ｃ_1-6アルカノイル基、カルバモ
イル基、カルボキシル基、カルボキシＣ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ基、ニトロ基及びスルホ
ンアミド基から選ばれる１〜５の基が置換してもよいフ
ェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、イミダゾリ
ル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キ
ノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル又は
シンノリル基が好ましい。また、Ｒ² 及びＲ³ として
は、それぞれ水酸基、アミノ基若しくは置換アミノ基を
有していてもよいＣ_1-8の直鎖、分岐鎖、環状若しくは
環状−直鎖アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、フェニル
Ｃ_1-6アルキル基、窒素含有飽和複素環式基又は芳香族
複素環−Ｃ_1-6アルキル基が好ましい。また、Ｒ⁴ とし
ては、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はハロゲン原
子、ハロゲノＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ
_1-6アルコキシ基、アミノ基、ベンジルオキシ基、シア
ノ基、ベンゾイル基、Ｃ_1-6アルカノイル基、カルバモ
イル基、カルボキシル基、カルボキシＣ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ基、ニトロ基及びスルホ
ンアミド基から選ばれる１〜５の基が置換してもよいフ
ェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、イミダゾリ
ル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キ
ノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、シ
ンノリル、フェニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル若
しくは芳香族複素環−Ｃ_1-6アルキル基が好ましい。

【００１６】さらに、本発明化合物（１）においては、
Ｒ¹ としては、アリール基が好ましく、特にフェニル基
が好ましい。またＲ² 及びＲ³ としては、アルキル基及
びシクロアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基等
の炭素数１〜６のアルキル基；シクロプロピル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の
炭素数３〜６のシクロアルキル基が好ましい。またＲ⁴
としては、Ｃ_1-6アルキル基又はアラルキル基、特にベ
ンジル基が好ましい。

【００１７】本発明のアリール酢酸アミド誘導体（１）
の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に限
定されず、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフロロ酢酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩が挙げられる。
また、アリール酢酸アミド誘導体（１）は不斉炭素を有
するため、立体異性体が存在するが、これらすべての異
性体が本発明に包含される。さらに、アリール酢酸アミ
ド誘導体（１）は水和物に代表される溶媒和物として存
在してもよい。

【００１８】本発明のアリール酢酸アミド誘導体（１）
は例えば下記製造法１〜４のいずれかにより製造するこ
とができる。

【００１９】

【化３】

【００２０】〔式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は前記と同じものを示
し、Ｒ⁵ は低級アルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属又
はＭｇＸ（ここでＸはハロゲン原子を示す）を示し、Ｙ
はハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基を示す〕

【００２１】製造法１では、まずα−ケトエステル
（２）に化合物（３）を反応させ（工程１）得られた化
合物（４）を加水分解し、対応するカルボン酸誘導体
（５）とする（工程２）。さらに、化合物（５）の水酸
基を化合物（６）によりアルキル化を行い化合物（７）
を得（工程３）、最後に化合物（８）と縮合させること
により本発明化合物（１−１）が得られる（工程４）。
さらに、本発明化合物（１−１）を酸化すれば本発明化
合物（１−２）を製造することができる（工程５）。以
下、各工程に関し、詳細に説明する。

【００２２】〔工程１〕出発原料であるα−ケトエステ
ル（２）は、市販の試薬を購入するか、あるいは公知の
方法（例えば、Journal of Organic Chemistry 46 213
(1981), Synthetic Communication 11 943(1981)等に記
載の方法）により製造することができる。また、化合物
（３）は、Ｒ²−Ｘ（Ｘは前記と同じ意味）より公知の
方法により製造できる。

【００２３】工程１の反応は通常溶媒の存在下で行わ
れ、使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ
特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ｎ−ヘキサンなどが挙げられる。反応温度
も特に限定されず、−２０℃〜加熱還流下で行えばよ
い。

【００２４】〔工程２〕化合物（４）は、常法により塩
基性条件下で加水分解すれば、化合物（５）とすること
ができる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド等を挙げるこ
とができる。反応溶媒は、メタノール−水の混合溶媒、
エタノール−水の混合溶媒、ジオキサン−水の混合溶媒
等を使用し、反応温度は室温〜還流温度で行い、反応時
間は１〜１２時間程度とすることが望ましい。

【００２５】〔工程３〕化合物（５）を化合物（６）と
反応させて化合物（７）を得ることができる。化合物
（６）における基Ｙの適当な例としては、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、メシルオキシ基、トシルオキシ基な
どが挙げられ、このうち最も好適にはヨウ素である。こ
の反応は、適当な溶媒中、塩基存在下で行われ、化合物
（６）の種類によっては相間移動触媒を用いる。ここで
使用される溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、メタノール、エタノール、エトキシ
エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ニトリル等を挙げることができる。また、用いる塩基と
しては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナト
リウム、水素化カルシウム等が挙げられる。反応は室温
ないし加熱攪拌下で行われる。

【００２６】〔工程４〕化合物（７）を対応する酸クロ
ライドに変換した後化合物（８）と反応させるか、ある
いは化合物（７）と化合物（８）を適当な縮合剤の存在
下反応させることにより、本発明化合物（１−１）を得
ることができる。化合物（７）を対応する酸クロライド
に変換する際に用いる試薬としては、オキザリルクロラ
イド、チオニルクロライド等を挙げることができる。一
方、適当な縮合剤としては、例えば、カルボニルジイミ
ダゾール、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド、ジフェニルホスホリルア
ジド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボ
ジイミド・ハイドロクロライド等が挙げられ、縮合剤の
種類によっては適当な塩基、例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基の存在下で反応を行う。これ
らの反応に使用される溶媒としては、反応に影響を与え
なければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホ
ルム、ジクロルメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
などが挙げられる。

【００２７】〔工程５〕本発明化合物（１−１）を適当
な酸化剤の存在下、反応させることにより本発明化合物
（１−２）を製造することができる。ここで使用する酸
化剤としては、過酸化水素−酢酸、ｍ−クロロ過安息香
酸、無水過コハク酸、過安息香酸等を挙げることができ
る。

【００２８】

【化４】

【００２９】〔式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は前記と同じものを示
す〕

【００３０】製造法２では、まず一般式（９）で示され
る化合物をリチウムアセチリドと反応させ、化合物（１
０）とした後（工程６）、適当な酸化剤を用いて酸化反
応を行い、化合物（５）とする（工程７）。得られた化
合物（５）は製造法１の工程３及び工程４に従い、本発
明化合物（１−１）を製造することができる。以下、工
程６及び工程７に関し、詳細に説明する。

【００３１】〔工程６〕公知の方法（例えば、Journal
of Organic Chemistry 27 240(1962)記載の方法）に従
い、リチウムアセチリド・エチレンジアミン錯体のジメ
チルスルホキシド溶液に一般式（９）で示される化合物
のジメチルスルホキシド溶液を加え、室温で２〜１２時
間攪拌することにより、一般式（１０）で示される化合
物を製造することができる。

【００３２】〔工程７〕公知の方法（例えば、Journal
of Organic Chemistry 27 240(1962)記載の方法）に従
い、一般式（１０）で示される化合物に過マンガン酸カ
リウムの水溶液を加え、室温にて１〜６時間反応させる
ことにより一般式（５）で示される化合物を製造するこ
とができる。

【００３３】

【化５】

【００３４】〔式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 及びＹは前記と同じも
のを示す。〕

【００３５】製造法３では、一般式（１１）で示される
化合物を製造法１の工程３に従い、本発明化合物（１−
１）を製造することができる。ここで、出発原料である
化合物（１１）は特開平９−７１５６３号記載の方法に
より合成することができる。

【００３６】

【化６】

【００３７】〔式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 及びＹは前記と同じも
のを示す。〕

【００３８】製造法４では、本発明化合物（１−１）の
Ｒ⁴ がベンジル基である本発明化合物（１−３）を接触
還元反応により本発明化合物（１−４）とした後（工程
８）、化合物（１２）と反応させることにより本発明化
合物（１−１）を製造することができる（工程９）。以
下、各工程に関し詳細に説明する。

【００３９】〔工程８〕本発明化合物（１−３）の接触
還元に用いられる触媒の適当な例としては、例えば、パ
ラジウム−炭素、パラジウム−黒、水酸化パラジウム−
炭素などのパラジウム触媒、酸化白金、白金黒などの白
金触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒を挙げるこ
とができる。反応は通常、溶媒の存在下行われ、溶媒と
しては反応に影響を与えなければ特に限定されず、メタ
ノール、エタノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ドなどが用いられる。また、反応温度は特に限定され
ず、室温ないし加温下で行えばよい。

【００４０】〔工程９〕本発明化合物（１−４）と化合
物（１２）の反応は通常、適当な塩基と溶媒の存在下行
われる。使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの
無機塩基、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基
が挙げられる。使用される溶媒としては反応に影響を与
えなければ特に限定されず、例えばエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジオ
キサン−水などの混合溶媒、ジクロルメタン、クロロホ
ルムなどの塩素系炭化水素類、メタノール、エタノール
などのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−α−ピロリドンなどのアミ
ド類が挙げられる。反応温度も特に限定されず、室温な
いし加熱還流下で行えばよい。

【００４１】上記反応における目的化合物の単離・精製
は、常法、例えば洗浄、抽出、蒸留、昇華、再結晶、ク
ロマトグラフィ等により行うことができる。また、塩又
は水和物への変換も常法に従って行うことができる。

【００４２】本発明化合物（１）は、優れた抗コリン作
用及びカルシウム拮抗作用を有し、反射性膀胱収縮を抑
制し、副作用である口渇が弱く安全性が高い化合物であ
るため、神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀
胱、慢性膀胱炎等の疾患における頻尿症、尿失禁等の蓄
尿障害の予防、治療剤として有用である。

【００４３】本発明化合物をこのような医薬として用い
る場合は、薬学的に許容される担体と混合し、非経口投
与、経口投与又は外部投与に適した医薬組成物（医薬製
剤）とすればよい。医薬製剤としては、例えば注射剤、
吸入剤、シロップ剤若しくは乳剤等の液剤；錠剤、カプ
セル剤若しくは顆粒剤等の固定剤又は軟膏、坐剤等の外
用剤等が挙げられる。また、これらの製剤には必要に応
じて助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤又は界
面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれてもよい。
添加剤としては注射用蒸留水、リンゲル液、グルコー
ス、蔗糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、ステ
アリン酸マグネシウム又はタルク等が挙げられる。

【００４４】本発明化合物（１）を蓄尿障害の予防、治
療剤として使用する場合の投与量は、投与方法、患者の
年齢、体重により異なるが、成人患者に対し経口投与の
場合一日当たり０．１〜１０００mgとすることが好まし
い。なお、本発明化合物（１）は、ヒトに限らず、他の
哺乳動物について獣医学的薬剤として利用することもで
きる。

【００４５】

【実施例】次に、製造例、実施例、試験例を挙げ、本発
明をさらに具体的に説明するが、これらは単に例示であ
り本発明を何ら制約するものではない。

【００４６】製造例１ ２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−フェニル酢酸エ
チル（化合物（４））の製造 シクロヘキシルブロミド６６ｇ、マグネシウム９ｇ、無
水エーテル２４０mlによりグリニヤ試薬を調製後、その
溶液を氷冷下、フェニルグリオキシル酸エチル３０ｇを
無水エーテル１００mlに溶解した液が穏やかに還流する
程度に滴下した。滴下終了後、２時間加熱還流した後、
水２００mlを滴下、続いて１０％硫酸水溶液２００mlを
滴下した。その後、エーテル層を分取し、水層をエーテ
ルで抽出した。エーテル層を合わせ水洗、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、エーテルを減圧留去した。残渣を減
圧蒸留（１４８−１５０℃／６．５mmHg）し、標題化合
物を淡黄色油状物として２３．５ｇ（５３．３％）得
た。

【００４７】¹H-NMR (CDCl₃)δ:1.08-2.24(11H,m), 1.2
8(3H,t), 3.73(1H,brs),4.17-4.28(2H,m), 7.24-7.35(3
H,m), 7.63-7.66(2H,m)

【００４８】製造例２ ２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−フェニル酢酸
（化合物（５））の製造 ２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−フェニル酢酸エ
チル（化合物（４））８．０ｇをメタノール１５０mlと
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６０mlに溶解し、３時間加
熱還流した。その後、溶媒を減圧留去し、希塩酸にて酸
性とした後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水
洗、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧留去した。得
られた残渣をヘキサン−エーテルより再結晶して、標題
化合物を無色結晶として５．６５ｇ（８０．３％）得
た。

【００４９】¹H-NMR (CDCl₃)δ:0.82-2.55(11H,m), 5.8
2(2H,brs), 7.23-7.82(5H,m)

【００５０】製造例３ ２−エトキシ−３−メチル−２−フェニルブタン酸（化
合物（７））の製造 ２−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニルブタン酸
（化合物（５））３０．０ｇをジメチルスルホキシド２
５０mlに溶解し、水酸化カリウムの粉末（８５％）６０
ｇを加えて１時間攪拌した後、氷冷下、ヨウ化エチル５
５mlを加えてさらに室温で３日間攪拌した。その後、水
１００mlを加えて８０℃で６時間攪拌後、１Ｎ塩酸によ
り酸性としてエーテル抽出した。エーテル層を無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、減圧留去した。得られた残渣に
ヘキサン２００mlを加えて一晩放置し析出した結晶を濾
去した後、濾液を減圧留去し標題化合物を油状物として
２７．０ｇ（７８．７％）得た。

【００５１】¹H-NMR (CDCl₃)δ:0.63-1.40(9H,m), 2.65
(1H,q), 3.37(2H,q),7.24-7.82(5H,m)

【００５２】製造例４ １−シクロブチル−１−フェニル−２−プロピン−１−
オール（化合物（１０））の製造 リチウムアセチリド・エチレンジアミン錯体８．４６ｇ
のジメチルスルホキシド溶液１００mlにシクロブチルフ
ェニルケトン９．２０ｇのジメチルスルホキシド溶液３
０mlを加え、室温で４時間攪拌した。反応液を氷水中に
注ぎ、エーテル抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１）により精製を行い、標題化合物を黄色油状物と
して５．８０ｇ（６８．８％）得た。

【００５３】¹H-NMR (CDCl₃)δ:1.51-3.17(7H,m), 2.71
(1H,s), 7.23-7.72(5H,m)

【００５４】製造例５ ２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
（化合物（５））の製造 １−シクロブチル−１−フェニル−２−プロピン−１−
オール（化合物（１０））５．８０ｇに水２０mlを加え
攪拌下、過マンガン酸カリウム１４．０ｇの３００ml水
溶液を０℃で滴下し、さらに２時間激しく攪拌した。室
温で亜硫酸ナトリウムを加え、沈殿をセライト濾過し、
濾液をエーテル抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶を行い、標題化合物を無色プ
リズム晶として２．３６ｇ（３６．８％）得た。

【００５５】¹H-NMR (CDCl₃)δ:1.50-1.91(5H,m), 2.06
-2.16(1H,m),3.19-3.28(1H,m), 7.18-7.33(3H,m), 7.48
-7.53(2H,m)

【００５６】実施例１ Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−エトキ
シ−３−メチル−２−フェニルブタンアミド（本発明化
合物 化合物番号１）の製造 ２−エトキシ−３−メチル−２−フェニルブタン酸（化
合物（７））１４ｇの無水ベンゼン溶液１００mlに氷冷
下、オキザリルクロライド１５mlを加え、さらにジメチ
ルホルムアミド１mlを加えた後、室温で４時間攪拌した
後、過剰のオキザリルクロライドを減圧留去した。その
後、４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン３４．３ｇ
のベンゼン溶液１５０mlを滴下し、室温で一晩攪拌した
反応液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性
とした後、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和食塩
水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムにより精製を行い、
本発明化合物（化合物番号１）を無色油状物として２
３．０ｇ（９２．５％）を得た。データを表１に示す。

【００５７】実施例２ 実施例１と同様の操作を行い、本発明化合物（化合物番
号２〜１５、１７〜２３、２５、２６及び３４）を製造
した。

【００５８】実施例３ １−ベンジル−４−［（２−エトキシ−３−メチル−２
−フェニルブタノイル）アミノ］ピペリジン−１−オキ
シド（本発明化合物 化合物番号１６）の製造 Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−エトキ
シ−３−メチル−２−フェニルブタンアミド（本発明化
合物 化合物番号１）４００mg（１．０１mmol）をクロ
ロホルム２０mlに溶解し、７０％ｍ−クロロ過安息香酸
２７１mg（１．１mmol）を加え、室温で３日間攪拌し
た。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムにて精製し、本発明化
合物（化合物番号１６）を無色結晶として３１６mg（７
７％）得た。

【００５９】実施例４ 実施例３と同様の操作を行い、本発明化合物（化合物番
号４２）を製造した。

【００６０】実施例５ Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−ブトキ
シ−３−メチル−２−フェニルブタンアミド（本発明化
合物 化合物番号４）の製造 Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−ヒドロ
キシ−３−メチル−２−フェニルブタンアミド（２０．
０ｇ）のＤＭＦ溶液２００mlに水素化ナトリウム９．０
ｇを加え、室温で１時間攪拌した後、ヨウ化ブチル８．
３ml、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム アイオダイド
１．８ｇのＤＭＦ溶液３０mlを氷冷下で１５分かけてゆ
っくり滴下した。２時間後、再びヨウ化ブチル８．３m
l、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム アイオダイド
１．８ｇのＤＭＦ溶液３０mlを氷冷下で１５分かけてゆ
っくり滴下し、そのまま室温で一晩攪拌した。反応液を
氷水５００mlに注ぎ込み、酢酸エチル３００mlで２度抽
出し、有機層を分取、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣にエーテル１００
mlとヘキサン１００mlを加え、析出する原料を濾去した
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムにて
精製して、本発明化合物（化合物番号４）を無色油状物
として６．５０ｇ（２８．２％）得た。

【００６１】実施例６ 実施例５と同様の操作を行い、本発明化合物（化合物番
号２４、３１、３３、３５〜４１、４３〜４５、４７〜
５０）を製造した。

【００６２】実施例７ Ｎ−（４−ピペリジニル）−２−ブトキシ−３−メチル
−２−フェニルブタンアミド（本発明化合物 化合物番
号２７）の製造 Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−ブトキ
シ−３−メチル−２−フェニルブタンアミド（本発明化
合物 化合物番号４）４．５ｇ（１０．６mmol）のエタ
ノール溶液（６０ml）に水酸化パラジウム−カーボン
１．２ｇを加え、室温下６時間水素添加を行った。その
後、触媒を濾取、濾液を減圧留去し、本発明化合物（化
合物番号２７）を無色油状物として定量的に得た。

【００６３】実施例８ Ｎ−｛１−（４−メトキシベンジル）−４−ピペリジニ
ル｝−２−ブトキシ−３−メチル−２−フェニルブタン
アミド（本発明化合物 化合物番号２９）の製造 Ｎ−（４−ピペリジニル）−２−ブトキシ−３−メチル
−２−フェニルブタンアミド（本発明化合物 化合物番
号２７）１．６７ｇをジオキサン２５ml、水２５mlの混
合溶媒に溶かし、炭酸カリウム０．７ｇ，４−メトキシ
ベンジルクロライド０．８ｇを加えて室温で２日間攪拌
した。反応液に水４０mlを加え、酢酸エチルで抽出後、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、酢酸エチルを減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムにて精製し、本発明化合
物（化合物番号２９）を無色油状物として０．６０ｇ
（２６．４％）得た。

【００６４】実施例９ 実施例８と同様の操作を行い、本発明化合物（化合物番
号２８、３０、３２及び４６）を製造した。上記の実施
例で得られた化合物の化学構造と融点及びＮＭＲデータ
を表１〜表５に示す。

【００６５】

【表１】

【００６６】

【表２】

【００６７】

【表３】

【００６８】

【表４】

【００６９】

【表５】

【００７０】

【表６】

【００７１】

【表７】

【００７２】試験例１ アセチルコリン誘発膀胱収縮に対する作用 試験方法 体重２３０〜３９０ｇのＳＤ系雄性ラットをウレタン５
００mg／kg及びα−クロラロース５０mg／kg,i.p. 麻酔
下、ラットを背位固定した後、腹部正中切開にて膀胱を
露出し、生理食塩液を満たしたポリエチレンチューブを
膀胱頂部に挿入し、膀胱内圧を測定した。大腿静脈には
薬物投与用静脈カニューレを挿入し、これを介してアセ
チルコリン１０μｇ／kgを投与し、膀胱収縮を惹起し、
その後１０分間隔でアセチルコリン投与を行った。アセ
チルコリンによる膀胱収縮が安定した後、被験化合物
は、胃部正中切開後に十二指腸内に注射針を用いて投与
し、その後１２０分間膀胱収縮反応に対する作用を観察
した。膀胱収縮反応はアセチルコリン投与前後の膀胱内
圧の差として測定した。また、被験化合物投与前の膀胱
収縮を投与前値とし、それに対する各被験化合物投与後
の収縮反応からその５０％抑制用量（ＩＤ₅₀）を算出し
た。結果を表６に示す。

【００７３】試験例２ カルバコール誘発唾液分泌亢進に対する作用 試験方法 体重１００〜１５０ｇのＳＤ系雄性ラットに被験化合物
を経口投与し、その３０分後にカルバコールを０．１mg
／kg腹腔内投与した。このカルバコール投与直後からラ
ットを無麻酔下、手で固定し、その状態で１０分間、綿
球で唾液を拭い取った。この唾液の重量を測定し、賦形
剤のみの投与群の唾液分泌量を１００％として５０％の
唾液分泌抑制用量（ＩＤ₅₀）を算出した。結果を表６に
示す。

【００７４】

【表８】

【００７５】上記結果より、本発明化合物は比較対照薬
である塩酸オキシブチニンあるいは塩酸プロピベリンよ
り優れた膀胱選択性を示し、神経性頻尿、神経因性膀
胱、夜尿症、不安定膀胱、慢性膀胱炎等の疾患に起因す
る頻尿あるいは尿失禁等の蓄尿障害の予防、治療剤とし
て有用であることが判明した。

【００７６】

【発明の効果】本発明のアリール酢酸アミド誘導体又は
その塩は、優れた抗コリン作用及びカルシウム拮抗作用
を有し、しかも膀胱選択性が高いため、種々の蓄尿障害
の予防・治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 本田 晴義 千葉県印旛郡富里町根木名1049−８ (72)発明者 佐藤 進 千葉県成田市玉造６丁目15−５

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよい芳香族炭化水
   素基又は芳香族複素環式基を示し、Ｒ² 及びＲ³ はそれ
   ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基又は複素環式
   基を示し、Ｒ⁴ は水素原子、置換基を有していてもよい
   炭化水素基又は複素環式基を示し、ｎは０又は１の数を
   示す〕で表されるアリール酢酸アミド誘導体又はその
   塩。
2. 【請求項２】 一般式（１）中、Ｒ¹ がハロゲン原子、
   ハロゲノＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ア
   ルコキシ基、アミノ基、ベンジルオキシ基、シアノ基、
   ベンゾイル基、Ｃ_1-6アルカノイル基、カルバモイル
   基、カルボキシル基、カルボキシＣ_1-6アルキル基、Ｃ
   _1-6アルカノイルオキシ基、ニトロ基及びスルホンアミ
   ド基から選ばれる１〜５の基が置換してもよいフェニ
   ル、ナフチル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピ
   リジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリ
   ル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル又はシン
   ノリル基を示し；Ｒ² 及びＲ³ がそれぞれ水酸基、アミ
   ノ基若しくは置換アミノ基を有していてもよいＣ_1-8の
   直鎖、分岐鎖、環状若しくは環状−直鎖アルキル基、Ｃ
   _2-6アルケニル基、フェニルＣ_1-6アルキル基、窒素含有
   飽和複素環式基又は芳香族複素環−Ｃ_1-6アルキル基を
   示し；Ｒ⁴ が水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はハロゲ
   ン原子、ハロゲノＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキル基、
   Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基、ベンジルオキシ基、シ
   アノ基、ベンゾイル基、Ｃ_1-6アルカノイル基、カルバ
   モイル基、カルボキシル基、カルボキシＣ_1-6アルキル
   基、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ基、ニトロ基及びスルホ
   ンアミド基から選ばれる１〜５の基が置換してもよいフ
   ェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、イミダゾリ
   ル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キ
   ノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、シ
   ンノリル、フェニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル若
   しくは芳香族複素環−Ｃ_1-6アルキル基を示すものであ
   る請求項１記載のアリール酢酸アミド誘導体又はその
   塩。
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載のアリール酢酸アミ
   ド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
4. 【請求項４】 蓄尿障害の予防又は治療剤である請求項
   ３記載の医薬。