CN106659697A - 作为抗结核剂的新化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(1)的新化合物：本发明还公开了式(1)的化合物连同其他药学上可接受的赋形剂以及所述化合物作为抗结核病药剂的用途。

Description

作为抗结核剂的新化合物
技术领域
本发明涉及用作抗结核剂(抗结核病药剂，anti-tubercular agent)的新化合物。更具体地，本发明涉及取代的衍生物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗结核病中的用途。
背景技术
结核病(肺结核，tuberculosis)每年导致近两百万人的死亡。近些年已经见证了针对结核病(TB)药物研究和开发的努力重新出现。对抗结核治疗年表(大事记，chronology)的分析表明了对结核病研究恢复的兴趣。自二十世纪六七十年代以来，即使随着耐药性菌株的发展，存在对所述药物的抗性，同一代的抗生素或它们的衍生物也被用于抗结核分枝杆菌；该耐药性菌株为诸如对至少异烟肼(INH)和利福平(RMP)(两种最强有力的一线治疗抗TB药物)具有抗性的多药物耐性TB(MDR-TB)，对异烟肼和利福平具有抗性的广谱耐药性TB(XDR-TB)，加上任何氟喹诺酮和三种可注射的二线药物(诸如阿米卡星、卡那霉素或卷曲霉素)中的至少一种，以及对测试的所有一线和二线药物(诸如异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、氧氟沙星、阿米卡星、环丙沙星、卷曲霉素、卡那霉素)具有抗性的完全耐药性TB(TDR-TB)。
印度是世界上结核病负担最重的国家之一，其中MDR结核病每年占近五十万例，在过去10年中增长了大于6％。
据说结核分枝杆菌(M.tuberculosis)通过其基因组的诱导或自发的突变而产生对药物的抗性。还假设在某些药物的情况下，细菌的细胞壁不允许足够的通透性，从而导致不足的/少量的药物进入细菌。这样的量不足以杀死细菌，但是少量的存在会诱导该细菌变得对其产生抗性。还假设结核分枝杆菌通过未知的机制修饰其酶而获得抗性。通过口服途径给药的传统抗结核药物通过抑制霉菌酸(分枝菌酸，mycolic acid)的合成和/或通过抑制分枝杆菌阿拉伯糖基转移酶(分枝杆菌细胞壁的基本组分(主要成分))起作用。很少的全身性抗结核药物也通过穿过脂质双层并结合到核糖体亚基中的一个而起作用，从而抑制蛋白质合成。基于这些药物的作用机制，这些药物具有诱发突变的高概率和/或具有渗透性的问题，从而增加耐药菌株的机会。
诸如GPR109A的G蛋白偶联受体在结核病中也起到重要作用。GPR109A受体位于细胞表面并抑制腺苷酸环化酶，随之抑制PKA信号转导，造成甘油三酯转化减少，这进一步造成脂质体在细胞内的积累。细胞内脂质体浓度的增加有利于结核分枝杆菌的生长并防止呼吸爆发(respiratory burst)。GPR109A抑制剂通过为结核病形成不利的环境而防止脂质体的形成，并从而诱导呼吸爆发。被结核分枝杆菌感染的宿主巨噬细胞获得泡沫表现型，其特征在于通过调节中性脂质的脂解(脂解作用，lipolysis)而由病原体诱导的脂质体的细胞内积累。这种调节异常通过调节cAMP依赖性信号通路来影响脂解。
目前抗结核的治疗具有更大的副作用风险并持续18-24个月，但是结核分枝杆菌内的靶过程或酶遭受产生显示耐药性的更新变体的风险。由于结核分枝杆菌通过调节一系列宿主细胞过程而在人类巨噬细胞内存活，因此，已经为其存活而被结核分枝杆菌指定(共同选择)的宿主内的药理性靶点应该是用于治疗的突破性方法。另外，这种方法应该不受对感染菌株是否是药物敏感的还是耐药的影响，并且阻止抗性的发展。
发明目的
本发明的一个目的是提供可用作抗结核剂的化合物。
发明内容
本发明提供了以下式1的新化合物、以及其盐、水合物和立体异构体：
其中，X选自O、NH或N(烷基)；
R1和R2独立地选自氢、氘、羟基、C1-10直链或支链烷基、3-7元环烷基、C1-6烷氧基、芳基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、OCOR5、含有1-3个选自包括O、N或S的组的杂原子的杂芳基；或者R1和R2可以被组合以形成含有1-3个选自包括O、N或S的组的杂原子的芳基或杂芳基环；
R3选自氢、羟基、C1-6直链或支链烷基、3-7元环烷基、C1-6烷氧基、芳基、选自以下结构式的芳香族或非芳香族杂环或稠合杂环(稠杂环)：
X可以与R3一起形成包含1-3个选自包含N、O或S的组的杂原子的5-7元杂环。所述杂环进一步被一个或多个低级烷基、卤素、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、NH-芳烷基取代；
R4选自氢、低级直链或支链烷基、卤素、氘、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、-COOR8、CONR8R9；
R5是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2；
R6和R7独立地选自包括氢、C1-10烷基、COR8、-CH2OCOR8、-CH2OCONHR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、芳基、芳烷基的组；
R8和R9独立地选自包括氢、或C1-6直链或支链烷基的组；
n为1、2或3。
附图说明
图1描述了本发明所述化合物在MYC-431感染的THP-1巨噬细胞中的作用。
图2描述了本发明的化合物对脂质体的作用。
图3描述了本发明的化合物1085在细胞M.tb中的效力。
图4表示了化合物1085对THP-1巨噬细胞中腺苷酸环化酶(c-AMP)的作用。
图5a和图5b表示了结核分枝杆菌与降解性囊泡(degradative vesicle)的共定位：在化合物1085存在下的酸化溶酶体和自噬体。
图6表示了化合物1085对细胞脂质体的作用。
图7表示了化合物1085对多种分枝杆菌菌株的作用。
图8表示了化合物1085单独对分枝杆菌生长和与其他药剂组合对分枝杆菌生长的作用。
图9a和图9b表示了通过腹膜内途径给药的化合物1085的药代动力学参数。
图10表示了化合物1085与抗结核治疗(ATT)的联合治疗。
具体实施方式
A.本发明的化合物：
因此，本发明提供了作为抗结核病药剂的式1的新化合物。
本发明涉及式(1)的新化合物、及其盐、水合物和立体异构体：
其中，
X选自O或NH；
R1和R2独立地选自氢、氘、羟基、C1-10直链或支链烷基、3-7元环烷基、C1-6烷氧基、芳基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、OCOR5、含有1-3个选自包括O、N或S的组的杂原子的杂芳基；或者R1和R2可以被组合以形成含有1-3个选自包括O、N或S的组的杂原子的芳环或杂芳环；
R3选自氢、羟基、C1-6直链或支链烷基、3-7元环烷基、C1-6烷氧基、芳基、选自以下结构式的芳香族或非芳香族杂环或稠合杂环：
X可以与R3一起形成包含1-3个选自包含N、O或S的组的杂原子的5-7元杂环。所述杂环进一步被一个或多个低级烷基、卤素、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、NH-芳烷基取代；
R4选自氢、低级直链或支链烷基、卤素、氘、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、-COOR8、CONR8R9；
R5是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2；
R6和R7独立地选自包括氢、C1-10烷基、-COR8、-CH2OCOR8、-CH2OCONHR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、芳基、芳烷基的组；
R8和R9独立地选自包括氢、或C1-6直链或支链烷基的组；
n为1、2或3。
此外，本发明涉及式(1)的新化合物、以及其盐、水合物和立体异构体：
其中
X是NH；
R1和R2选自氢、羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基；
R3选自选自以下的取代的芳香族或非芳香族杂环或稠合杂环：
R4选自氢、氘、卤素、C1-6直链或支链烷基、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2；
R6和R7独立地选自氢、C1-10烷基、-COR8、-CH2OCOR8、-CH2OCONHR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、苯基、苄基；
R8和R9独立地选自氢或C1-6直链或支链烷基；
n为1、2或3。
术语“烷基”是指直链或支链饱和一价烃，其中亚烷基可以可选地如本文所述的被取代。除非另有说明，否则术语“烷基”还包括直链和支链烷基。在某些实施方式中，所述烷基是具有特定数目的碳原子的直链饱和一价烃，或特定数目碳原子的支链饱和一价烃。如本文所使用的，直链C1-C6和支链C3-C6烷基也被称为“低级烷基”。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有的同分异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有的同分异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有的同分异构形式)和己基(包括所有的同分异构形式)。例如，C1-C6烷基是指1至6个碳原子的直链饱和一价烃或3至6个碳原子的支链饱和一价烃。
术语“芳基”是指含有至少一个芳香族烃环的单环芳香族基团和/或多环一价芳香族基团。在某些实施方式中，所述芳基具有6至20个环原子(C6-C20)、6至15个环原子(C6-C15)或6至10个环原子(C6-C10)。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基也指双环或三环碳环，其中所述环中的一个环是芳香族的，并且所述环中的其他环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，例如二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(四氢萘基)。在某些实施方式中，芳基可以可选地如本文所述的被取代。
术语“烷氧基”是指基团R'O--，其中R'是烷基。术语“低级烷氧基”是指具有1至3个碳原子的烷氧基；实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
如本文所用的术语“环烷基”是指含有3至12个环原子或所指示的原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连多环系统(桥接多环集合)。环烷基可以包括任何数目的碳，例如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8和C6-8。饱和的单环环烷基环包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和双环和多环环烷基环包括，例如降冰片烷、[2.2.2]双环辛烷、十氢萘和金刚烷。环烷基也可以是部分不饱和的，在所述环中具有一个或多个双键。部分不饱和的代表性环烷基包括，但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-异构体和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-异构体、1,4-异构体和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。除非另有说明，否则环烷基是未取代的。“取代的环烷基”基团可以被一种或多种选自卤素、羟基、氨基、烷氨基、硝基、氰基和烷氧基的部分取代。
术语“芳烷基”或“芳基-烷基”是指被芳基取代的一价烷基。在某些实施方式中，所述烷基和芳基部分如本文所述的可选地被取代。
术语“杂芳基”是指含有至少一个芳环的单环芳基和/或多环芳基，其中至少一个芳环含有一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或1-4个N原子，条件是每个环中杂原子的总数为4或更少，并且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方式中，杂芳基具有5至20个、5至15个或5至10个环原子。单环杂芳基的实例包括，但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。双环杂芳基的实例包括，但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基(异氮(杂)茚基，isoindolyl)异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的实例包括，但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、呸啶基、菲咯啉基、菲啶基、吩砷嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基(xanthenyl)。在某些实施方式中，杂芳基也可以可选地如本文所述的被取代。
术语杂芳烷基是指如上所定义的芳烷基，其中一个或多个(优选地1个、2个、3个或4个)碳原子已经被氧、氮、硅、硒、磷、硼或硫原子(优选地氧、硫或氮)取代，也就是说根据上述定义的基团包含芳基或杂芳基和烷基、烯基、炔基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基的基团。杂芳烷基优选地含有一个或两个具有5或6至10个碳原子和一个或两个具有1或2至6个碳原子的烷基、烯基和/或炔基和/或具有5或6个环碳原子的环烷基的芳环体系(1或2个环)，其中这些碳原子中的1个、2个、3个或4个已经被氧、硫或氮原子取代。实例是芳基-杂烷基、芳基-杂环烷基、芳基-杂环烯基、芳基烷基-杂环烷基、芳基烯基-杂环烷基、芳基炔基-杂环烷基、芳基烷基-杂环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基-杂烷基、杂芳基环-烷基、杂芳基环烯基、杂芳基-杂环烷基、杂芳基-杂环烯基、杂芳基烷基环烷基、杂芳基烷基-杂环烯基、杂芳基-杂烷基-环烷基、杂芳基-杂烷基环烯基和杂-芳基-杂烷基-杂环烷基，所述环基团是饱和的或单-、双-或三-不饱和的。具体实例是四氢异喹啉基，苯甲酰基，2-或3-乙基吲哚基，4-甲基吡啶基，2-、3-或4-甲氧基苯基，4-乙氧基苯基和2-、3-或4-羧基苯基烷基。
术语“杂环基”或“杂环的”是指含有至少一个非芳环的单环非芳香环系统和/或多环环系统，其中一个或多个非芳香族环原子是独立地选自O、S或N的杂原子；并且剩余的环原子是碳原子。在某些实施方式中，所述杂环基或杂环基团具有3至20个、3至15个、3至10个、3至8个、4至7个或5至6个环原子。在某些实施方式中，所述杂环基是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合或桥环系统，并且其中所述氮原子或硫原子可以可选地被氧化，所述氮原子可以可选地被季铵化，并且一些环可以是部分或完全饱和的，或是芳香族的。所述杂环基可以在任何杂原子或碳原子处连接至主结构，其导致稳定化合物的生成。这样的杂环化合物的实例包括但不限于，氮杂基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、对咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃酮基、邻二氮萘基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些实施方式中，杂环也可如本文所述的可选地被取代。
术语“卤素”、“卤化物”或“卤代(halo)”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用的术语“杂原子”是指除碳或氢之外的任何元素的原子。优选的杂原子为氮、氧、硫、磷和硒。如本文所用的术语“芳香族的”是指具有芳香族特性的不饱和环状部分。该术语旨在包括烃芳香族化合物和杂芳香族化合物。术语“烃芳香环”或“烃芳香族化合物”是指这样的芳香环或化合物，其中芳香族部分仅具有碳原子和氢原子。术语“杂芳环”或“杂芳香族化合物”是指这样的芳香环或芳香族化合物，其中在至少一个芳香族部分中，环基团内的一个或多个碳原子已经被诸如氮、氧、硫等的另一个原子取代。
如本文所用的术语“非芳香族的”是指环状部分，其可以是不饱和的，但不具有芳香族特性。
术语“取代的”是指分子上的氢自由基(hydrogen radical)已被另一原子自由基、官能团自由基或部分自由基取代；这些自由基(基团，radical)通常被称为“取代基”。
术语“可选取代的”意指基团(诸如烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、甲酰氨基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基或杂亚环基)可被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自，例如(a)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C14芳基、C7-C15芳烷基、杂芳基和杂环基，每种可选地被一个或多个取代基取代；和(b)卤素、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NRbRC、-C(NR3)NR)RC、-OR3、-OC(O)R3、-OC(O)OR3、-OC(O)NRbRC、-OC(＝NR3)NR)RC、-OS(O)R3、-OS(O)2R3、-OS(O)NRbRC、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NR3C(O)Rd、-NR3C(O)ORd、-NR3C(O)NRbRC、-NR3C(＝NRd)NRbRC、-NR3S(O)Rd、-NR3S(O)2Rd、-NR3S(O)NRbRC、-NR3S(O)NRbRc、-SR3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)NRbRC和-S(O)2NRbRC，其中每个R3、Rb、Re和Rd独立地是(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C14芳基、C7-C15芳烷基、杂芳基或杂环基，每种可选地用一个或多个取代基取代；或(iii)Rb和Re连同与它们相连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，可选地用一个或多个，在一个实施方式中，用一个、两个、三个或四个取代基取代。除非另有说明，否则如本文所用的，可被取代的所有基团是“可选取代的”。
在描述本发明的上下文中(特别是在所附权利要求的上下文中)，使用术语“一个(一种(a))”和“一个(一种(an))”和“该”以及类似的指代应当被解释为覆盖单数和复数，除非在本文中另有说明或通过上下文明确禁用。
如本文所采用的术语“一种或多种盐”表示与无机酸和/或有机酸以及碱形成的酸式盐和/或碱式盐。两性离子(内部的盐或内盐)包括在如本文使用的术语“一种或多种盐”内(并且可以形成，例如，其中R取代基包含碱性部分诸如氨基)。本文还包括季铵盐，诸如烷基铵盐。药学上可接受的(即，无毒的、生理学上可接受的)盐是优选的。
术语“药学上可接受的盐”是指与合适的酸形成的酸加成盐化合物，所述酸选自无机酸诸如盐酸、氢溴酸；或有机酸诸如苯磺酸、马来酸、草酸、富马酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和苹果酸。
如本文所用的术语“水合物”表示结晶分子化合物，其中水分子被结合到晶格中。一般来说，水合物因此表示分子化合物的结晶形式，其中被结合到晶格中的仅有的另外的分子是水分子。
术语“立体异构体的”是指具有相同分子式和原子的连接性，但在三维空间中具有不同原子排列的至少两种化合物。考虑到本公开内容，立体异构体可以是例如对映异构体、非对映异构体或内消旋化合物。
如本文所用的术语“预防性的”是指预防和/或有助于预防感染的各种药物、量或数量、方法、用途和效果等。
如本文所用的术语“治疗性的”是指预防、缓解(减轻)、治疗、改善或治愈疾病或病症。
术语“直接观察的治疗短程”(DOTS)是指由四种药物(诸如利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)强化期两个月组成的治疗疗程(方案)，随后是四个月的双药物(利福平和异烟肼)延续期。
如本文所用的术语“多药耐药结核病”(MDR-TB)是指耐受至少异烟肼(INH)和利福平(RMP)(两种最强大的一线治疗抗结核药物)的结核病。
如本文所用的术语“广泛耐药性结核病”(XDR-TB)是指对六种二线抗结核药物中的至少三种以及异烟肼和利福平，加上任何的氟喹诺酮和三种可注射的二线药物(诸如阿米卡星、卡那霉素或卷曲霉素)中的至少一种具有耐性的结核病。
如本文所用的术语“完全耐药性结核病”(TDR-TB)是指对测试的所有一线和二线药物(诸如异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、氧氟沙星、阿米卡星(amikacin)、环丙沙星、卷曲霉素、卡那霉素)都有耐性的结核病。
如本文所用的术语“H37Rv”是指已经测序的致病性结核分枝杆菌菌株。
如本文所用的术语“JAL2287”是指结核分枝杆菌的MDR(多药耐药)菌株。
如本文所用的术语“MYC431”是指结核分枝杆菌的XDR(广泛耐药)菌株。
如本文所用的术语“GPR109A”是指G-蛋白偶联受体GPR109A。
本发明提供了由分子式(1)表示的化合物，其单独或与DOTS(直接观察的治疗短程疗法)治疗组合抑制分枝杆菌集落生长。
本发明的化合物可被举例说明，但不限于如表1中提供的实例。
表1：本发明的示例性化合物
本发明还提供了如下分子式(1)的化合物：
i.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
ii.3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-1-(((异丙基氨基甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基哌啶-1-鎓
iii.2-羟基-2,2-二苯基乙酸哌啶-3-基酯；
iv.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-苄基哌啶-3-基酯；
v.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基酯；
vi.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-3-基酯；
vii.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-苄基哌啶-4-基酯；
viii.3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-1-甲基奎宁环-1-鎓；
ix.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-苄基吡咯烷-3-基酯；
x.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-乙基哌啶-3-基酯；
xi.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-(异丙氨基甲酰基)哌啶-3-基酯；
xii.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-丙基哌啶-3-基酯；
xiii.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-甲基哌啶-4-基酯；
xiv.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-苄基氮杂环丁烷-3-基酯；
xv.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-乙酰基哌啶-3-基酯；
xvi.2-羟基-2,2-二苯基-N-(哌啶-3-基)乙酰胺
xvii.N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-羟基-2,2-二苯基乙酰胺；
xviii.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯；
xix.2-羟基-2,2-二苯基乙酸奎宁环-3-基酯；
xx.2-羟基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-2,2-二苯基乙酰胺；
xxi.N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-羟基-2,2-二苯基乙酰胺；
xxii.N-(1-苄基氮杂环丁烷(吖丁啶)-3-基)-2-羟基-2,2-二苯基乙酰胺；
xxiii.2-羟基-2,2-二苯基乙酸氮杂环丁烷-3-基酯；
xxiv.(S)-2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-苄基哌啶-3-基酯；
xxv.(R)-2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-苄基哌啶-3-基酯；
xxvi.(S)-2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
xxvii.(R)-2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
xxviii.(R)-N-(1-苄基哌啶-3-基)-2-羟基-2,2-二苯基乙酰胺；
xxix.(R)-N-(1-苄基哌啶-3-基)-2-羟基-2,2-二苯基乙酰胺；
xxx.2-羟基-2,2-二苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
xxxi.(S)-2-羟基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-2,2-二苯基乙酰胺；
xxxii.(R)-2-羟基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-2,2-二苯基乙酰胺；
xxxiii.2-羟基-2-苯基丙酸-1-苄基氮杂环丁烷-3-基酯；
xxxiv.(R)-N-(1-苄基哌啶-3-基)-2,2-二苯基乙酰胺；
xxxv.N-((S)-1-苄基哌啶-3-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺；
xxxvi.N-((R)-1-苄基哌啶-3-基)-2-羟基-2-苯基丙酰胺；
xxxvii.(R)-(R)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
xxxviii.(R)-(S)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
xxxix.(S)-(R)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
xl.(S)-(S)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
xli.(R)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-4-基酯；
xlii.(S)-2-羟基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基乙酰胺；
xliii.(R)-2-羟基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基乙酰胺；
xliv.(R)-2-羟基-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)-2-苯基乙酰胺；
xlv.(R)-2-羟基-N-((S)-1-甲基哌啶-3-基)-2-苯基乙酰胺；
xlvi.(S)-2-羟基-2-苯基-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
xlvii.(S)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-4-基酯；
xlviii.(S)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-苄基氮杂环丁烷-3-基酯；
xlix.(S)-(R)-2-羟基-2-苯基乙酸奎宁环-3-基酯；
l.(S)-(S)-2-羟基-2-苯基乙酸奎宁环-3-基酯；
li.(R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺；
lii.(S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺；
liii.(R)-3-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；
liv.(S)-3-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；
lv.(R)-2-羟基-2-苯基-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
lvi.(R)-(S)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
lvii.(R)-(R)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯；
lviii.(R)-(S)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯；
lix.(S)-(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
lx.2-甲氧基-2-苯基乙酸；
lxi.(R)-2-羟基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
lxii.(R)-2-羟基-2-苯基乙酸哌啶-4-基酯；
lxiii.(R)-3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；
lxiv.(R)-3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；
lxv.(R)-3-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；
lxvi.(R)-3-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；
lxvii.(S)-(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
lxviii.(S)-(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
lxix.(S)-2-羟基-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)-2-苯基乙酰胺；
lxx.(S)-2-羟基-N-((S)-1-甲基哌啶-3-基)-2-苯基乙酰胺；
lxxi.3-(2,2-二苯基乙酰胺基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；
lxxii.(2S)-1-苄基-2-((2,2-二苯基乙酰胺基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓；
lxxiii.3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰胺基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；
lxxiv.(R)-2-甲氧基-1-((S)-3-甲基吗啉)-2-苯基乙酮；
lxxv.(R)-2-甲氧基-1-((R)-3-甲基吗啉)-2-苯基乙酮；
lxxvi.(R)-1-((2R,3S)-2,3-二甲基吗啉)-2-甲氧基-2-苯基乙酮；
lxxvii.(S)-2-甲氧基-1-((S)-3-甲基吗啉)-2-苯基乙酮；
lxxviii.(1R,3R)-1-苄基-3-(2,2-二苯基乙酰胺基)-1-甲基哌啶-1-鎓；
lxxix.(1S,3R)-1-苄基-3-(2,2-二苯基乙酰胺基)-1-甲基哌啶-1-鎓；
lxxx.(1S,3R)-1-苄基-3-(2,2-二苯基乙酰胺基)-1-甲基哌啶-1-鎓；
lxxxi.(1R,3R)-1-苄基-3-(2,2-二苯基乙酰胺基)-1-甲基哌啶-1-鎓；
lxxxii.1-(3-(苄基氨基)哌啶-1-基)-2,2-二苯基乙酮；
lxxxiii.N-((1-苄基吡咯烷-2-基)甲基)-2,2-二苯基乙酰胺；
lxxxiv.1-苄基-2-((2,2-二苯基乙酰胺基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓；
lxxxv.(R)-2-甲氧基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
lxxxvi.2-羟基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
lxxxvii.(S)-2-羟基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
lxxxviii.(S)-2-甲氧基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
lxxxix.2-羟基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)丙酰胺；
xc.2-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2-羟基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
xci.(R)-2-甲氧基-N-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
xcii.(R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-2-苯基乙酰胺；
xciii.(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸-1-苄基哌啶-4-基酯；
xciv.(R)-4-(2-甲氧基-2-苯基乙酰胺基)哌啶-1-甲酸乙酯；
B.盐和异构体和反离子
本发明在其范围内包括盐和异构体。本发明的化合物在新颖之后在一些情况下可以形成盐，其也在本发明的范围内。
本发明化合物的所有立体异构体，诸如由于所述化合物的R取代基上的不对称碳原子而可能存在的那些立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体形式，被考虑在本发明的范围内。
本发明还可以可选地在其范围内设想选择合适的反离子(counter ion)的效果。本发明在其范围内包括氘代化合物的修饰。氘化化合物是其中所述化合物具有选择性掺入代替氢的氘的那些化合物。
本发明的化合物可以以其对映体纯的形式或其混合物存在。
C.本发明的所述化合物的合成
本发明的化合物可以通过如下所示的任何合成方案来合成：
常规的合成方案
本发明的所述化合物可以通过如上面方案中所述的在(i)的存在下将A与B偶联而合成。
X选自O、NH或N(烷基)；
R1和R2独立地选自氢、氘、羟基、C1-10直链或支链烷基、3-7元环烷基、C1-6烷氧基、芳基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、OCOR5、含有1-3个选自包括O、N或S的组的杂原子的杂芳基；或者R1和R2可以被组合以形成含有1-3个选自包括O、N或S的组的杂原子的芳基或杂芳基环；
R3选自氢、羟基、C1-6直链或支链烷基、3-7元环烷基、C1-6烷氧基、芳基、选自以下结构式的芳香族或非芳香族杂环或稠合杂环：
X可以与R3一起形成包含1-3个选自包含N、O或S的组的杂原子的5-7元杂环。所述杂环进一步被一个或多个低级烷基、卤素、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、NH-芳烷基取代；
R4选自氢、低级直链或支链烷基、卤素、氘、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、-COOR8、CONR8R9；
R5是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2；
R6和R7独立地选自包括氢、C1-10烷基、COR8、-CH2OCOR8、-CH2OCONHR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、芳基、芳烷基的组；
R8和R9独立地选自包括氢、或C1-6直链或支链烷基的组；
n为1、2或3。以及其盐，水合物和立体异构体。
一般的程序包括酸与胺或醇(R3X)的偶联反应。在一种方法中，酸(A)被用作起始原料，其可以通过使用诸如亚硫酰氯或草酰氯的试剂在诸如DCM的溶剂中在有或没有少量DMF的情况下，在室温至回流的温度下转化为相应的酰氯(acid chloride)而活化，然后通过该酰氯与所需的胺或醇(R3X)的反应以得到该系列的其他成员。
另一种方法包括在诸如DMF的有机溶剂中在有或没有如DMAP的有机碱的情况下使用如碳二亚胺的酸偶联试剂。可替换地，酸可以通过使用醇(诸如甲醇)首先转化为相应的酯而活化，然后使其与胺或醇在溶剂(诸如苯)中在有或没有碱(诸如甲醇钠)的情况下反应，以得到该系列的其他成员。
D.使用的方法和含有本发明的新实体的药物组合物
因此，本发明提供了如本文所定义的新化合物用于人类或兽医药中的用途。本发明的化合物可用于治疗和预防由分枝杆菌引起的疾病(诸如结核病)。所述结核病可由分枝杆菌种引起，所述分枝杆菌种由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛分枝杆菌(M.bovis)、非洲分枝杆菌(M.africanum)、坎纳分枝杆菌(M.canettior)、田鼠分枝杆菌(M.microti)组成。特别地，本发明的所述化合物有效地抑制结核分枝杆菌的生长。如本文所提及的结核病包括活动性结核病或潜伏性结核病。活动性结核病包括药物敏感性、单药耐药性、多药耐药性结核病(MDR)、广泛耐药性结核病(XDR)或完全耐药性结核病。
在一个方面，本发明的化合物可用于治疗包括MDR、XDR和TDR结核病的结核病。
在一个方面，本发明的化合物可单独使用或与环丝氨酸、阿米卡星、利奈唑胺(linezolid)、乙胺丁醇、利福平、异烟肼、乙硫异烟胺、莫西沙星(moxyfloxacin)、克拉霉素(clarithromycin)、PAS、氯法齐明(氯苯吩嗪，clofazamine)、链霉素、卷曲霉素和卡那霉素和DOTS(“直接观察治疗短程”)疗法组合使用。
在另一方面，本发明的化合物还可以预防性地用于预防直接与结核病患者接触的医疗保健提供者、卫生工作者、社区成员等的结核病的发生。
本发明的化合物可用于治疗由如上所定义的耐药性和非耐药性结核分枝杆菌引起的感染。本发明的所述化合物针对结核病是有效的，并且所述结核病包括由结核分枝杆菌分枝杆菌菌株中的一株所引起的药物敏感性、单药耐药性、多药耐药性(MDR)、广泛耐药性(XDR)和完全耐药性(TDR)。本发明的所述化合物可用于治疗由结核分枝杆菌菌株引起的多重耐药性(MDR)、广泛耐药性(XDR)和完全耐药性(TDR)结核病，以及通过由药剂(agent)抑制GPR109A抑制而用于治疗由如上所定义的耐药性和非耐药性结核分枝杆菌引起的感染。
用作药物的化合物可以作为药物组合物存在。因此，本发明在另一方面提供了包含本发明的所述新化合物连同其药学上可接受的赋形剂/载体和可选的其他治疗性和/或预防性成分的药物组合物。所述赋形剂/载体在与所述组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”，并且对其接受者无害。合适地，该药物组合物将在适当的制剂中。
所述药物制剂可以是任何制剂，并且包括适合于口服、鼻内或肠胃道外(包括肌内和静脉内)施用的那些制剂。在适当的情况下，所述制剂可方便地以离散剂量单位存在，并且可通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法包括使所述活性化合物与液体载体或细碎的固体载体或两者都有结合的步骤，然后如果需要，使产物成形为所需的制剂。
为了这些目的，本发明的所述化合物可以以含有常规无毒的药学上可接受的载体(carrier)、佐剂和媒介(载体，vehicle)的剂量单位制剂口服地、局部地、鼻内地、肠胃外地、通过吸入喷雾或直肠地被施用。如本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、腔内注射或输注技术。除了治疗温血动物(诸如小鼠、大鼠、马、狗、猫等)，本发明的所述化合物在人类的治疗中也是有效的。
在一方面，本发明的化合物可以以每天0.1至100mg/kg体重的剂量范围给药。本发明的所述化合物可用于预防和治疗结核病，并且可被用作GPR109A抑制剂。
E.实验
本发明的化合物可以通过如本文下面的方案来制备：
合成方案1：
步骤1：
向KOH(21.0gm)的水(42.0ml)溶液中加入乙醇(54.0ml)和该化合物[1](25.0g，119mmol)，并将所得的溶液回流30分钟，并倒入玻璃板中，并在室温下放置过夜。将所得的半固体溶于水(400ml)中，并用乙酸乙酯洗涤。用50％的HCl将水层的pH调节至酸性，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥并浓缩，以得到2-羟基-2,2-二苯基乙酸(12.0g，45％)。分析数据：[2]ESIMS：229[M++1]
步骤2
在0℃下向上述步骤中获得的化合物(12g，52.6mmol)在甲醇(100.0ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(5.0ml)，并将所得的溶液回流4小时。将乙醇在真空下浓缩，并且残余物通过柱色谱使用在己烷中的20％的乙酸乙酯纯化，以得到2-羟基-2,2-二苯基乙酸乙酯的液体(10.08g，76％)。分析数据：[3]ESIMS：257[M++1]
步骤3：
向[3](1.00g，5.23mmol)在苯(90mL)中的溶液中加入钠(110mg)。在回流2.5小时后，加入二苯乙醇酸甲酯(1.27g，5.23mmol)的溶液，并且使反应回流过夜。在真空中蒸发苯，并且残余物通过快速色谱法(首先用20％的EtOAc/己烷洗脱，然后用5％的MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，以得到作为透明液体(981mg，46％)的[1004]。分析数据[1004]ESIMS：402[M++1]
步骤4：
在室温下向搅拌的[1004](0.5g，1.24mmol)在乙酸乙酯和甲醇(1:1、5ml)的混合物中的溶液中加入10％的Pd/C(0.02g)的浆料。施加氢气球压力并将反应混合物在室温下搅拌3小时。使用TLC监测反应。将反应物料经硅藻土过滤，并在真空下除去过量的溶剂，以得到浅棕色的粘性物质，使用硅胶柱和在二氯甲烷中的2％的甲醇作为洗脱剂对该粘性物质进行进一步纯化，以得到作为灰白色粘性物质的[1003](0.22g，57％)。分析数据：[1003]ESIMS：312[M++1]
步骤5：
在0℃下，在氮气气氛下向搅拌的[1003](0.12g，0.38mmol)在DMF中的溶液中加入无水K2CO3(0.05g，0.41mmol)。在相同的温度下另外搅拌15分钟后，逐滴加入碘甲烷(Methyliodide)(0.02ml，0.41mmol)。使反应温度升至25℃，并继续搅拌3小时。通过TLC监测[1003]的消耗。在完全消耗[1003]后，加入水(50ml)，并且有机层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩该有机层，以得到浅棕色粘性物质，使用5％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，使用硅胶柱色谱对所述粘性物质进行进一步纯化，以得到作为白色固体的[1001](0.08g，65％)。分析数据：[1001]ESIMS：326[M++1]。
步骤6：
在0℃下，在氮气气氛下向搅拌的[1003](0.05g，0.16mmol)的DCM溶液中加入三乙胺(0.03ml，0.24mmol)。在相同的温度下另外搅拌5分钟后，滴加二甲氨基甲酰氯(0.02ml，0.24mmol)。使反应温度升至25℃，并继续搅拌1小时。通过TLC监测[1003]的消耗。在[1003]完全消耗后，加入水(50ml)，并且用乙酸乙酯(2×25ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，以得到浅棕色粘性物质，将该粘性物质进一步用DCM和戊烷洗涤，以得到[1006](0.04g，65％)。分析数据：[1006]ESIMS：385[M++1]。
[1010]、[1012]、[1008]、[1013]、[1018]、[1007]、[1009]、[1014]、[1019]和[1023]的合成通过针对[1004]所描述的程序进行。
[1005]、[1011]和[1015]的合成通过针对[1006]所描述的程序进行。
合成方案2：
步骤1：
在室温下向搅拌的[5](2.0g，10.47mmol)的溶液中加入乙酸乙烯酯(10.0ml，100.0mmol)。在相同的温度下另外搅拌5分钟后，加入PS-IM(0.20g，10％)。使反应温度升至40℃，并继续搅拌16小时。使反应混合物穿过硅藻土床并蒸发至干，使用10％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，使用硅胶柱色谱对其进行进一步纯化，以得到作为透明粘性物质的[6](0.9g，45％)和[7](0.8g，40％)。分析数据：[6]ESIMS：192[M++1][7]ESIMS：234[M++1]。
步骤2：
向[6](0.45g，1.8mmol)在苯(45mL)中的溶液中加入钠(0.03g，1.6mmol)。在回流2.5小时后，加入苯甲酸乙酯(0.35g，1.8mmol)的溶液，并将反应物回流过夜。在真空中蒸发苯，并且残余物通过快速色谱法(先用20％的EtOAc/己烷，然后用5％的MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，以得到作为透明液体(0.35g，48％)的[1024]。
分析数据：[1024]ESIMS：402[M++1]
步骤3：
向[7](0.60g，2.5mmol)在THF/MeOH/H2O(9ml)的混合物的溶液中加入氢氧化锂(0.20g，5.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。TLC显示起始原料的完全消耗。将反应混合物蒸发至干。加入水并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，以得到光透明的粘性物质[8](0.35g，73％)。分析数据：[8]ESIMS：192[M++1]
步骤4：
如步骤2中所述的合成[1025]。分析数据：[1025]ESIMS：402[M++1]。[1026]和[1027]的合成通过针对[1024]所描述的程序进行。
合成方案3：
步骤1：
在室温下向搅拌的[5](1.0g，5.2mmol)在DCM(20.0ml)的溶液中加入TEA(1.9g，15.2mmol)。在相同的温度下另外搅拌5分钟后，加入甲磺酰氯(0.55ml，7.8mmol)。允许所述反应温度在该温度下搅拌3小时。TLC显示起始原料的完全消耗。加入水(100ml)，并且有机层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，以得到浅棕色粘性物质[9]，其无需任何纯化被进一步使用(1.1g，78％)。分析数据：[9]ESIMS：270[M++1]。
步骤2：
在室温下，向搅拌的[9](0.5g，1.8mmol)在DMF(10.0ml)中的溶液中加入叠氮化钠(0.46g，7.2mmol)。将反应混合物的温度升至100℃，并允许在该温度下加热2小时。TLC显示起始原料的完全消耗。加入水(100ml)，并且有机层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，以得到浅棕色粘性物质[10]，其无需任何纯化而被进一步使用(0.3g，77％)。分析数据：[10]ESIMS：217[M++1]。
步骤3：
在室温下向搅拌的[10](0.3g，1.3mmol)在THF(10.0ml)中的溶液中加入三苯基膦(0.5g，1.9mmol)。在相同的温度下另外搅拌5分钟后，加入水(0.2ml，9.1mmol)。使反应温度在70℃下回流2小时。TLC显示起始原料的完全消耗。将反应混合物蒸发，并且加入水(100ml)，且有机层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，以得到浅棕色粘稠物，将其用2％的MeOH/DCM作为洗脱剂进行柱色谱层析，以得到浅棕色粘性物质[11](0.2g，80％)。分析数据：[11]ESIMS：191[M++1]
步骤4：
在室温下向搅拌的[12](0.2g，0.87mmol)在DMF(5.0ml)的溶液中加入EDC(0.25g，1.3mmol)、HOBT(0.17g，1.3mmol)。在相同的温度下另外搅拌5分钟后，加入[11](0.18g，0.91mmol)和NMM(0.37ml，2.61mmol)。将反应温度在室温下搅拌过夜。TLC显示起始原料的完全消耗。加入水(100ml)，并且有机层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，以得到浅棕色粘稠物，将其用1％的MeOH/DCM作为洗脱剂进行柱色谱层析，以得到浅棕色固体物质[13](0.25g，76％)。分析数据：[13]ESIMS：400[M++1]
步骤5：
在室温下向搅拌的[13](0.25g，0.62mmol)在乙酸乙酯和甲醇(1:1、5ml)的混合物的溶液中加入10％的Pd/C(0.02g)的浆料。施加氢气球压力并将反应混合物在室温下搅拌3小时。使用TLC监测反应。将反应物料经硅藻土过滤，并且在真空下除去过量的溶剂，以得到浅棕色粘性物质，使用硅胶柱和在作为洗脱剂的二氯甲烷中的2％的甲醇对该粘性物质进行进一步纯化，以得到作为灰白色粘性物质(0.11g，57％)的[1016]。分析数据：[1016]ESIMS：311[M++1]
步骤6：
在氮气气氛下在0℃下向搅拌的[1016](0.10g，0.32mmol)在DMF的溶液中加入无水K2CO3(0.06g，0.48mmol)。在相同的温度下另外搅拌15分钟后，逐滴加入碘甲烷(0.03ml，0.48mmol)。使反应温度升至25℃，并继续搅拌3小时。通过TLC监测[1016]的消耗。在完全消耗[1016]后，加入水(50ml)，并且有机层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。浓缩有机层，以得到浅棕色粘性物质，使用10％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，使用硅胶柱色谱对该粘性物质进行进一步纯化，以得到作为白色固体的[1020](0.05，50％)。分析数据：[1020]ESIMS：325[M++1]
[1017]、[1021]、[1022]、[1028]、[1029]、[1030]、[1031]和[1032]的合成通过针对[1020]所描述的程序进行。
合成方案4：
步骤1：
在室温下，在氮气气氛下向[14](0.50g，4.34mmol)在苯(30ml)的搅拌溶液中加入PTSA(0.74g，4.34mmol)。在相同的温度下另外搅拌15分钟后，加入[15](0.65g，4.34mmol)。允许反应温度升高至90℃，并继续搅拌5小时。通过TLC监测[15]的消耗。在[15]完全消耗后，加入水(50ml)，并且有机层用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，以得到浅棕色粘性物质，使用30％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，使用硅胶柱色谱对粘性物质进行进一步纯化，以得到[1037]和[1038]的混合物，其通过制备性HPLC被进一步分离，以得到作为透明粘性物质的[1037](0.10g，9％)和[1038](0.08g，8％)。分析数据：[1037和1038]ESIMS：250[M++1]。
步骤2：
在室温下，在氮气气氛下向[1037](0.05g，0.20mmol)在乙腈(2ml)的搅拌溶液中加入碘甲烷(0.01ml，0.20mmol)。将反应温度在该温度下搅拌过夜。在完全消耗[1037]后，将反应混合物蒸发至干，以得到浅黄色固体，通过用二氯甲烷和乙醚洗涤而将该黄色固体进一步纯化，以得到纯的产物[1065](0.04g，51％)。分析数据：[1065]ESIMS：364[M+]。
步骤3：
类似于如步骤2中所描述的[1065]来合成[1064]。分析数据：[1064]ESIMS：364[M+]。
[1039]、[1040]、[1041]、[1042]、[1043]、[1044]、[1045]、[1046]、[1047]、[1048]、[1049]、[1050]、[1051]、[1052]、[1055]、[1057]、[1058]、[1059]、[1053]、[1054]、[1063]、[1067]、[1068]、[1069]、[1070]、[1071]、[1073]、[1061]、[1062]、[1074]、[1075]、[1076]、[1077]和[1093]的合成通过针对[1064]和[1065]所描述的程序进行。
合成方案5：
步骤1：
在室温下向[17](0.08g，0.42mmol)在DMF(5.0ml)中的搅拌溶液中加入EDC(0.12g，0.63mmol)、HOBT(0.08g，0.63mmol)。在相同的温度下另外搅拌5分钟后，加入[16](0.08g，0.42mmol)和NMM(0.14ml，2.3mmol)。允许反应温度在室温下搅拌过夜。TLC显示起始原料的完全消耗。加入水(100ml)，并且有机层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，以得到浅棕色粘稠物，将其用作为洗脱剂的1％的MeOH/DCM进行柱色谱层析，以得到白色固体物质[18](0.11g，68％)。分析数据：[18]ESIMS：385[M++1]。
步骤2：
在室温下，在氮气气氛下向[18](0.11g，0.28mmol)在乙腈(2ml)的搅拌溶液中加入碘甲烷(0.02ml，0.28mmol)。将反应温度在该温度下搅拌过夜。在完全消耗[18]后，将反应混合物蒸发至干，以得到作为[11081]和[11082]的混合物的浅黄色固体，其通过制备性HPLC进一步纯化，以得到作为浅黄色固体物质的[1078](0.03g，20％)和[1079](0.4g，27％)。分析数据：[1078和1079]ESIMS：399[M+]。
[1080]、[1081]、[1082]、[1083]、[1084]和[1034]的合成通过针对[1078]和[1079]所描述的程序进行。
合成方案6：
步骤1：
在室温下向[19](0.80g，4.81mmol)在DMF(5.0ml)中的搅拌溶液中加入EDC(1.40g，7.2mmol)、HOBT(0.97g，7.2mmol)。在相同的温度下另外搅拌5分钟后，加入[20](1.11ml，5.30mmol)和NMM(1.6ml，14.43mmol)。允许反应温度在室温下搅拌过夜。TLC显示起始原料的完全消耗。加入水(100ml)，并且有机层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，以得到浅黄色粉末，将其用戊烷研磨，以得到灰白色固体物质[21](1.20g，75％)。分析数据：[21]ESIMS：339[M++1]。
步骤2：
在室温下向[21](0.5g，1.4mmol)在甲醇(10ml)中的搅拌溶液中加入10％的Pd/C(0.05g)的浆料。施加氢气球压力并将反应混合物在室温下搅拌3小时。使用TLC监测反应。反应物料经硅藻土过滤，并且在真空下除去过量的溶剂，以得到灰白色粉末[1085](0.3g，86％)。分析数据：[1085]ESIMS：249[M++1]。
步骤3：
在0℃下，在氮气气氛下向[1085盐酸盐](0.05g，0.20mmol)在DCM中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.07ml，0.5mmol)。在相同的温度下另外搅拌5分钟后，逐滴加入氯甲酸乙酯(0.02ml，0.22mmol)。允许反应温度升至25℃，并继续搅拌1小时。通过TLC监测[1085]的消耗。在完全消耗[1085]后，加入水(50ml)，并且有机层用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，以得到浅棕色粘性物质，其进一步用DCM和戊烷洗，以得到[1094](0.03g，64％)。分析数据：[1094]ESIMS：321[M++1]。
[1086]、[1087]、[1088]、[1089]、[1090]、[1091]、[1092]、[1035]和[1036]的合成通过针对[1085]所描述的程序进行。
F.本发明化合物的生物测试
实施例1：本发明的化合物对巨噬细胞中分枝杆菌菌落生长的抑制。
将THP1细胞接种在完全RPMI+10％的FCS的组织培养板中，并且通过加入PMA伴随在37℃下用5％的CO2下孵育，使THP1细胞分化成巨噬细胞。在PMA分化16-20小时后，洗涤细胞并用完全RPMI补充。用结核分枝杆菌细菌H37Rv以10的MOI感染PMA分化的THP-1细胞。在补充有10％的FCS的无抗生素的RPMI中进行感染。在加入细菌后，将培养板离心，然后在37℃下用5％的CO2下孵育。4小时后，用温热的RPMI洗涤感染的细胞两次，并补充含有阿米卡星的完全RPMI以除去任何剩余的细胞外细菌。在16小时时加入浓度为5至500nM的化合物，并且每24小时至64小时的时间点，将含有适当剂量的化合物的培养基更新。在90小时的测定结束时，将细胞用裂解缓冲液(7H9+.06％的SDS)裂解，并将残余的细菌负荷确定为CFU计数。结果以图表的方式示于表2中，其表明一旦使用这些化合物后分枝杆菌菌落的生长受到抑制。
表2：在100nM和500nM下筛选化合物对H37Rv的抑制％
NT＝未测试
实施例3：人PBMC衍生的巨噬细胞的体外感染、化合物添加和cfu测定。
用RPMI 1640以1:1稀释的肝素化人血液被成层堆积到等体积的Ficoll-Paque上，随后以1600rpm离心30分钟。小心地收集在界面处形成的PBMC层，并用RPMI洗涤两次。将所述细胞在RMPI培养基(无血清)中稀释至2×106/ml的浓度，并将10ml的稀释的细胞置于75cm2的组织培养瓶中，并在加湿的37℃培养箱中孵育2小时。通过抽吸除去非贴壁细胞，随后用RPMI洗涤两次。加入完全培养基(含10％的FCS)，并且允许细胞在加湿的37℃、5％的CO2培养箱中自发分化成巨噬细胞4天。细菌在补充有10％的ADC、0.4％的甘油和0.05％的吐温-80的Middlebrooke 7H9肉汤中生长直至对数中期。然后收获所述细菌，用RPMI洗涤并重新悬浮在相同的培养基中。通过每次用23号针头然后用26号针头抽吸12次来分散所述悬浮液，接着通过30号针头进行额外的分散3次。将该悬浮液静置5分钟。然后将悬浮液的上半部分用于实验。通过测量在600nm波长处的吸光度(0.6O.D.对应于约100×106个细菌)来定量细菌。
以10的MOI(即，每个细胞10个细菌)用结核分枝杆菌感染人PBMC衍生的巨噬细胞。在补充有10％的FCS的无抗生素的RPMI中进行感染。在加入细菌后，在37℃下用5％的CO2孵育之前，将培养板以700rpm离心5分钟。4小时后，用温热的RPMI洗涤感染的细胞两次，并用含有200μg/mL阿米卡星的完全RPMI补充2小时以除去任何剩余的细胞外细菌。随后，洗涤细胞，然后将所述细胞保持在完全RPMI中用于实验的其余部分。在感染后(p.i)16小时进行抑制剂的添加，并且在感染后(p.i)40小时和64小时重新补充含有合适剂量的抑制剂的培养基。在感染后90小时，将所述细胞在50μl的0.06％的SDS中在室温下裂解10分钟。将1:10的裂解物稀释物一式两份铺板于7H11琼脂板上。通过追踪稀释法(轨道稀释法)使用方形板(12×12cm)进行铺板，其中将10μl的每种稀释物点在方形板的一侧上。然后将该板倾斜在其侧面(以45°-90°的角度)上，并使所述斑点沿着琼脂表面在平行的轨道中轻轻流动。然后使该板干燥，并随后在加湿的培养箱中在37℃下孵育。在第14天对菌落进行计数并转换为cfu/孔。本发明的化合物中的一种在减少人PBMC衍生的巨噬细胞中生长的分枝杆菌的效果作为说明的手段(方式)示于表3中。
表3：使用化合物1085时菌落计数减少的证明
实施例4：THP-1巨噬细胞的体外感染、化合物添加和cfu测定。
所述人单核细胞/巨噬细胞细胞系THP-1在补充有10％的FCS的RPMI1640中培养，并在37℃下在加湿的5％的CO2气氛中保持在2×105到10×105个细胞/ml之间。在感染前，将细胞以1×104个细胞/孔铺在96孔板中，并用PMA(30ng/ml)分化48小时的时间。细菌在补充有10％的ADC、0.4％的甘油和0.05％的吐温80的Middlebrooke 7H9肉汤中生长直到对数中期。然后收获所述细菌，用RPMI洗涤并重新悬浮于相同的培养基中。通过每次用23号针头以及然后用26号针头抽吸12次来分散所述悬浮液，随后通过30号针头额外分散3次。将该悬浮液静置5分钟。然后将悬浮液的上半部分用于实验。通过测量在600nm波长处的吸光度(0.6O.D.对应于约100×106个细菌)来定量细菌。
以10的MOI(即，每个细胞10个细菌)用结核分枝杆菌感染PMA衍生的THP-1细胞。在补充有10％的FCS的无抗生素的RPMI中进行感染。在加入细菌后，在37℃下用5％的CO2下孵育之前，将培养板以700rpm离心5分钟。4小时后，用温热的RPMI洗涤感染的细胞两次，并用含有200μg/mL阿米卡星的完全RPMI补充2小时以除去任何剩余的细胞外细菌。随后，洗涤细胞，然后将所述细胞保持在完全RPMI中用于实验的其余部分。在感染后(p.i)16小时进行抑制剂的添加，并且在感染后(p.i)40小时和64小时补充含有合适剂量抑制剂的培养基。在感染后90小时，将所述细胞在50μl的0.06％的SDS中在室温下裂解10分钟。将1:10的裂解物稀释物一式两份铺板于7H11琼脂板上。通过追踪稀释法使用方形板(12×12cm)进行铺板，其中将10μl的每种稀释物点在方形板的一侧上。然后将该板倾斜在其侧面(以45°-90°的角度)上，并使所述斑点沿着琼脂表面在平行的轨道中轻轻流动。然后使该板干燥，随后在加湿的培养箱中在37℃下孵育。在第14天对菌落进行计数并转换为cfu/孔。该结果示于图1。从图1可以推断，本发明的化合物在MYC 431感染的巨噬细胞中产生分枝杆菌cfu的剂量依赖性减少。
实施例5：本发明的化合物对脂质体的作用的测定。
将THP-1细胞以每个盖玻片0.3×106个细胞的密度接种在24孔组织培养板中的1号厚度、12mm直径的玻璃盖片上。然后将这些细胞以10的MOI用M.tb(H37Rv)感染，并在37℃下在5％的CO2中孵育4小时。通过洗涤除去细胞外细菌，并随后用200μg/ml的阿米卡星补充培养基2小时。在阿米卡星处理后立即以增加的浓度加入SPR113，并且在感染后16小时和40小时补充含有合适抑制剂的培养基。在感染后48小时，用3.7％的多聚甲醛固定细胞并用PBS洗涤。将在PBS中1:1000稀释的HCS LipidTox Red中性脂质染料加入到细胞中持续30分钟。使用300nM的DAPI溶液(在H2O中)将细胞核染色5分钟，然后洗涤。用配备有60X/1.4NAPlanApochromat DIC物镜的Nikon EclipseTi-E激光扫描共聚焦显微镜来观察染色的细胞。DAPI和脂质Tox分别用蓝色二极管和氦-氖激光器在408nm和543nm激发。通过设置在450和605/75nm的发射滤光片记录该发射。用512×512像素的扫描模式格式获取图像。将传输和检测器增益被设置为实现最佳信噪比，并且调整激光器功率以限制漂白荧光。使用Image-Pro Plus版本6.0(一种可从Media Cybernetics商购的软件包)来定量所有图像。结果示于下面的图2。图2显示了在本发明的化合物存在下细胞脂质体的剂量依赖性减少。
实施例6：化合物对不同的分枝杆菌菌株的影响。
用rM.tb菌株[JAL2287、JAL2261、XDR]独立地感染THP-1细胞。在16小时时加入含有化合物的培养基，并且每24小时至64小时时间点，更新含有适当剂量的化合物的培养基。在90小时的总培养期结束时，裂解细胞并测定CFU，且结果如图3中图表所示。在MTB感染的THP1中测量了化合物1085的细胞效能，且H37Rv的EC50为0.5nM，以及MYC431和JAL2287的EC50为0.1nM。该图显示化合物在0.01至500nM的浓度下抑制了所有分枝杆菌菌株。
实施例7：化合物对c-AMP水平的影响。
将THP-1巨噬细胞与处于所显示浓度的化合物1085一起孵育30分钟，然后将3-羟基丁酸(3HBA，10uM)(一种GPR109A激动剂)加入到细胞中持续90分钟。在不存在化合物1085的情况下，3HBA降低了细胞内的cAMP水平，而化合物1085以剂量依赖性的方式抑制了该活性。该结果示于图4中。
实施例8：结核分枝杆菌与降解性囊泡的共定位：在化合物1085存在下酸化的溶酶体和自噬体
将THP-1细胞以每个盖玻片0.3×106个细胞的密度接种在24孔组织培养板中的玻璃盖玻片上。然后将这些细胞以10的MOI感染GFP-标记的M.tb(H37Rv-GFP)，并在37℃下在5％的CO2中孵育4小时。通过洗涤并随后通过用200μg/ml的阿米卡星补充培养基2小时来除去细胞外细菌。在阿米卡星处理后立即以100nM的浓度加入化合物1085，并且在感染后16小时和40小时补充含有该化合物的培养基。在48小时，将细胞与100nM的嗜酸性染料一起孵育60分钟，随后用3.7％的多聚甲醛固定细胞20分钟，并洗涤。染料染色的细胞用0.2％(v/v)的Triton X-100透化20分钟，用PBS洗涤，并加入封闭缓冲液3％(w/v)的BSA持续60分钟。洗涤细胞，并在室温下加入1:200稀释的LC3B兔Ab(细胞信号转导技术)持续60分钟。用PBST(一次)和PBS(两次)洗涤细胞。在室温下加入1:200稀释的Alexa Fluor405山羊抗兔抗体(Ab)持续45分钟。用PBST(一次)和PBS(两次)洗涤细胞。将盖玻片用防褪色试剂固定在载玻片上。用激光扫描共聚焦显微镜观察染色的细胞。GFP和染料分别用氩离子、蓝色二极管和氦-氖激光器在488nm、408nm和543nm激发。通过设置在515/30nm、450nm和605/75nm的发射滤光片记录该发射。在单个通道(绿色、蓝色和红色)中，使用电动机驱动聚焦系统获取跨越10μm总厚度的z层叠内的系列共聚焦切片(0.5μm厚)。使用512×512像素的扫描模式格式获取图像。将传输和检测器增益设置为实现最佳信噪比，并且调整激光器功率以限制漂白荧光。对所有图像进行定量。将合并的共聚焦图像解卷积并进行共定位分析以确定如先前所述的“重叠系数”(Manders等人，1993)。结果示于图5a和图5b中。自噬体和酸化的溶酶体是在维持细胞内稳态方面起作用的降解性囊泡，并且也是由巨噬细胞引起的以清除细胞内感染的抗微生物应答的重要成分。结核分枝杆菌调节这些降解途径以便确保其在巨噬细胞内的持续存活。导致在感染的巨噬细胞中这些途径活化的干预将导致细胞内结核分枝杆菌的靶向杀伤，并因此降低分枝杆菌负荷。用化合物1085进行的实验的重要性在于，用该化合物处理感染的巨噬细胞导致分枝杆菌与这些降解性囊泡的共定位的增加，其是由共定位系数的增加值反映的(更高的共定位系数值表明在这些降解性囊泡内存在更高百分比的细菌)。因此，在化合物1085处理后存在于这些囊泡内部的细菌准备好被随后杀死，其反过来被反映在利用化合物1085获得的更低的体外cfu中。
实施例9：化合物编号1085对细胞脂质体的GPR109A特异性效应。
将THP-1细胞以每个盖玻片0.3×106个细胞的密度接种在24孔组织培养板中的玻璃盖玻片上。将GPR109A的配体，3-HB(10μM)加入到细胞和平行组中。化合物1085以增加的浓度被加入。在3HB添加后48小时，用3.7％的多聚甲醛固定细胞并用PBS洗涤。将在PBS中1:1000稀释的HCS脂质Tox红中性脂质染料加入细胞中30分钟。使用300nM DAPI溶液(在H2O中)将细胞核染色5分钟，然后洗涤。用配备有Apochromat DIC物镜的激光扫描共聚焦显微镜观察染色的细胞。DAPI和脂质Tox分别用蓝色二极管和氦-氖激光在408nm和543nm激发。通过设置在450nm和605/75nm的发射滤光片记录发射。使用512×512像素的扫描模式格式获取图像。将传输和检测器增益设置为实现最佳信噪比，并且调整激光功率以限制漂白荧光。对所有图像进行定量，并且结果在图6中图示出，其证明了在化合物1085的存在下，观察到了对代表细胞内脂质体减少的平均荧光强度的显著影响。
实施例10：化合物1085对分别感染8种不同的结核分枝杆菌菌株的THP-1巨噬细胞中细胞内分枝杆菌负载的效应
人单核细胞/巨噬细胞细胞系THP-1在补充有10％的FCS的RPMI 1640中培养，并在37℃下在湿润的5％的CO2气氛中保持在2×105和10×105个细胞/ml之间。在感染前，将细胞以1×104个细胞/孔铺在96孔板中，并用PMA(30ng/ml)分化48小时的时间。细菌在补充有10％的ADC(Becton Dickinson)、0.4％的甘油和0.05％的吐温80的Middlebrooke 7H9肉汤中生长直到对数中期。然后收获细菌，用RPMI洗涤并重悬浮在相同的培养基中。通过每次用23号和随后的26号针头抽吸12次来分散悬浮液，然后通过30号针头另外分散3次。将该悬浮液静置5分钟。然后将悬浮液的上半部分用于实验。通过测定在600nm波长处的吸光度(0.6O.D.对应于约100×106个细菌)来定量细菌。
以10的MOI(即，每个细胞10个细菌)用结核分枝杆菌感染PMA衍生的THP-1细胞。在补充有10％的FCS的无抗生素的RPMI中进行感染。在加入细菌后，在37℃下用5％的CO2孵育之前，将培养板以700rpm离心5分钟。4小时后，用温热的RPMI洗涤感染的细胞两次，并用含有200μg/mL的阿米卡星的完全RPMI补充2小时以除去任何剩余的细胞外细菌。随后，洗涤细胞，然后将所述细胞保持在完全RPMI中用于实验的其余部分。在感染后(p.i)16小时进行抑制剂的添加，并且在感染后(p.i)40小时和64小时补充含有合适剂量抑制剂的培养基。在感染后90小时，将所述细胞在50μl的0.06％的SDS中在室温下裂解10分钟。将1:10的裂解物稀释物一式两份铺板于7H11琼脂板上。通过追踪稀释法使用方形板(12×12cm)进行铺板，其中将10μl的每种稀释物点在方形板的一侧上。然后将该板倾斜在其侧面(以45°-90°的角度)上，并使所述斑点沿着琼脂表面在平行的轨道中轻轻流动。然后使该板干燥，随后在加湿的培养箱中在37℃下孵育。在第14天对菌落进行计数并转换为cfu/孔。该结果图示于图7中，图7表示了对于随着用于所有8种结核分枝杆菌菌株的化合物1085的浓度的提高的分枝杆菌负载的稳定降低。
实施例11：化合物1085与已知抗分枝杆菌抗生素的组合对感染有结核分枝杆菌H37Rv的THP-1巨噬细胞中的细胞内分枝杆菌负载的效应。
人单核细胞/巨噬细胞细胞系THP-1在补充有10％的FCS(Hyclone)的RPMI 1640(Gibco实验室公司)中培养，并在37℃下在湿润的5％的CO2气氛中保持在2×105到10×105个细胞/ml之间。在感染前，将细胞以1×104个细胞/孔铺在96孔板中，并用PMA(30ng/ml)分化48小时的时间。细菌在补充有10％的ADC(Becton Dickinson)、0.4％的甘油和0.05％的吐温80的Middlebrooke 7H9肉汤(Difco)中生长直到对数中期。然后收获细菌，用RPMI洗涤并重悬浮在相同的培养基中。通过每次用23号和随后的26号针头抽吸12次来分散悬浮液，然后通过30号针头另外分散3次。将该悬浮液静置5分钟。然后将悬浮液的上半部分用于实验。通过测定在600nm波长处的吸光度(0.6O.D.对应于约100×106个细菌)来定量细菌。
以10的MOI(即，每个细胞10个细菌)用结核分枝杆菌感染PMA衍生的THP-1细胞。在补充有10％的FCS的无抗生素的RPMI中进行感染。加入细菌后，在37℃下用5％的CO2下孵育之前，将培养板以700rpm离心5分钟。4小时后，用温热的RPMI洗涤感染的细胞两次，并用含有200μg/mL阿米卡星的完全RPMI补充2小时以除去任何剩余的细胞外细菌。随后，洗涤细胞，然后将所述细胞保持在完全RPMI中用于实验的其余部分。在感染后(p.i)16小时进行抑制剂的添加，并且在感染后(p.i)40小时和64小时补充含有合适剂量抑制剂的培养基。在感染后90小时，将所述细胞在50μl的0.06％的SDS中在室温下裂解10分钟。将1:10的裂解物稀释物一式两份铺板于7H11琼脂板上。通过追踪稀释法使用方形板(12×12cm)进行铺板，其中将10μl的每种稀释物点在方形板的一侧上。然后将该板倾斜在其侧面(以45°-90°的角度)上，并使所述斑点沿着琼脂表面在平行的轨道中轻轻流动。然后使该板干燥，随后在加湿的培养箱中在37℃下孵育。在第14天对菌落进行计数并转换为cfu/孔。图8显示了该化合物1085不会不利地影响该已知的抗TB抗生素的活性，并且在一些情况下可能存在加成/协同效应。
实施例12：在小鼠中化合物1085的治疗(口服给药)
通过气雾剂途径，通过在暴露30分钟期间递送150-200个细菌/肺，用MDR-M.tb(JAL2287)感染幼小鼠组(4-6周龄的雌性BALB/c小鼠以5只/组)。24小时后处死一组小鼠，并将肺匀浆涂布在7H11琼脂平板上用于确认感染。在感染后15天，通过口服递送该化合物来开始化合物1085处理(治疗)。以下列剂量处理各组小鼠：100、30和10mg/kg体重/天(1085被溶解在PEG400中)。在处理后14天，处死小鼠，并使用匀浆器使肺和脾富集。将连续稀释的匀浆(10-2和10-3)的等分试样(100μl)涂布在7H11琼脂平板上，用于测定分支杆菌负荷。在琼脂平板上铺板后18天计数cfu。通过腹膜内途径的药代动力学参数的结果图示于图9a和图9b。通过口服途径的药代动力学参数在下面的表3和4中呈现。从图和表可以推断，由示例性化合物1085说明的本发明的化合物被发现在所有实验剂量下都是有效的。化合物1085的药代动力学(PK)数据表示在表5和表6中，表明化合物1085在小鼠和犬中都具有非常好的生物利用度。
表3：肺中CFU的降低(口服给药)
化合物1085(mg/kg/天) CFU/肺(x105) 降低％ p值
0 38.6
10 21.8 43.5 0.0001
30 14.5 62.4 0.0001
100 7.8 80.0 0.0001
表4：脾中CFU的降低(口服给药)
化合物1085(mg/kg/天) CFU/肺(x105) 降低％ p值
0 11.8
10 0.4 96.6 0.0001
30 0.2 98.3 0.0001
100 0.2 98.3 0.0001
表5：小鼠中化合物1085的PK数据
小鼠的生物利用度：47％
表6：犬中化合物1085的PK数据
犬生物利用度：57％
实施例13：小鼠中化合物1085+ATT组合治疗(口服给药)
通过气雾剂途径，通过在暴露30分钟期间递送150-200个细菌/肺，用药物敏感的M.tb(H37Rv)感染幼小鼠组(4-6周龄的雌性BALB/c小鼠以5只/组)。24小时后处死一组小鼠，并且将肺匀浆涂布在7H11琼脂平板上用于确认感染。在感染后15天，以单剂量每天来开始口服药物的处理(治疗)。一组接受抗TB治疗，ATT(异烟肼：1.5mg/kg+利福平：1mg/kg+吡嗪酰胺：1.5mg/kg+乙胺丁醇：1.5mg/kg)，一组接受化合物1085(10mg/kg)，以及平行组接受化合物1085和ATT的组合(异烟肼：1.5mg/kg+利福平：1mg/kg+吡嗪酰胺：1.5mg/kg+乙胺丁醇：1.5mg/kg+化合物1085：10mg/kg)。在治疗后1周、2周和4周，将小鼠与对照(mocka治疗的)组一起处死，并使用匀浆器富集肺。将连续稀释的匀浆(10-2和10-3)的等分试样(100μl)涂布在7H11琼脂平板上，用于测定分支杆菌负荷。在琼脂平板上铺板后18天计数CFU。化合物1085与ATT的组合治疗显示了肺CFU的显著减少，如图10中所示。该数据表示在下面的表7中。
表7：化合物1085与ATT的组合治疗

Claims (13)

1.一种结构式(1)的化合物，包括其盐、水合物和立体异构体：
其中，
X选自O、NH或N(烷基)；
R1和R2独立地选自氢、氘、羟基、C1-10直链或支链烷基、3-7元环烷基、C1-6烷氧基、芳基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、OCOR5、含有1-3个选自包括O、N或S的组的杂原子的杂芳基；或者R1和R2能够被结合以形成芳基环或含有1-3个选自包括O、N或S的组的杂原子的杂芳基环；
R3选自氢、羟基、C1-6直链或支链烷基、3-7元环烷基、C1-6烷氧基、芳基、选自以下的芳香族或非芳香族杂环或稠合杂环：
X能够与R3一起形成包含1-3个选自包括N、O或S的组的杂原子的5-7元杂环，所述杂环进一步被一个或多个低级烷基、卤素、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、NH-芳烷基取代；
R4选自氢、低级直链或支链烷基、卤素、氘、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、-COOR8、CONR8R9；
R5是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2；
R6和R7独立地选自包括氢、C1-10烷基、-COR8、-CH2OCOR8、-CH2OCONHR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、芳基、芳烷基的组；
R8和R9独立地选自包括氢、或者C1-6直链或支链烷基的组；
n为1、2或3。
2.根据权利要求1所述的结构式(1)的化合物，包括其盐、水合物和立体异构体：
其中
X是NH；
R1和R2独立地选自氢、羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基；
R3选自选自以下的取代的芳香族或非芳香族杂环或稠合杂环：
R4选自氢、氘、卤素、C1-6直链或支链烷基、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2；
R6和R7独立地选自氢、C1-10烷基、-COR8、-CH2OCOR8、-CH2OCONHR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、苯基、苄基；
R8和R9独立地选自氢或者C1-6直链或支链烷基；
n为1、2或3。
3.一种式(1)的化合物，包括其盐、水合物和其立体异构体，其中所述化合物选自包括以下的组：
i.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
ii.3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-1-(((异丙基氨基甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基哌啶-1-鎓；
iii.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-哌啶-3-基酯；
iv.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-苄基哌啶-3-基酯；
v.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基酯；
vi.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-3-基酯；
vii.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-苄基哌啶-4-基酯；
viii.3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-1-甲基奎宁环-1-鎓；
ix.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-苄基吡咯烷-3-基酯；
x.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-乙基哌啶-3-基酯；
xi.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-(异丙基氨基甲酰基)哌啶-3-基酯；
xii.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-丙基哌啶-3-基酯；
xiii.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-甲基哌啶-4-基酯；
xiv.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-苄基氮杂环丁烷-3-基酯；
xv.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-乙酰基哌啶-3-基酯；
xvi.2-羟基-2,2-二苯基-N-(哌啶-3-基)乙酰胺；
xvii.N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-羟基-2,2-二苯基乙酰胺；
xviii.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯；
xix.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-奎宁环-3-基酯；
xx.2-羟基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-2,2-二苯基乙酰胺；
xxi.N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-羟基-2,2-二苯基乙酰胺；
xxii.N-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-2,2-二苯基乙酰胺；
xxiii.2-羟基-2,2-二苯基乙酸-氮杂环丁烷-3-基酯；
xxiv.(S)-2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-苄基哌啶-3-基酯；
xxv.(R)-2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-苄基哌啶-3-基酯；
xxvi.(S)-2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
xxvii.(R)-2-羟基-2,2-二苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
xxviii.(R)-N-(1-苄基哌啶-3-基)-2-羟基-2,2-二苯基乙酰胺；
xxix.(R)-N-(1-苄基哌啶-3-基)-2-羟基-2,2-二苯基乙酰胺；
xxx.2-羟基-2,2-二苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
xxxi.(S)-2-羟基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-2,2-二苯基乙酰胺；
xxxii.(R)-2-羟基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-2,2-二苯基乙酰胺；
xxxiii.2-羟基-2-苯基丙酸-1-苄基氮杂环丁烷-3-基酯；
xxxiv.(R)-N-(1-苄基哌啶-3-基)-2,2-二苯基乙酰胺；
xxxv.N-((S)-1-苄基哌啶-3-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺；
xxxvi.N-((R)-1-苄基哌啶-3-基)-2-羟基-2-苯基丙酰胺；
xxxvii.(R)-(R)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
xxxviii.(R)-(S)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
xxxix.(S)-(R)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
xl.(S)-(S)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
xli.(R)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-4-基酯；
xlii.(S)-2-羟基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基乙酰胺；
xliii.(R)-2-羟基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基乙酰胺；
xliv.(R)-2-羟基-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)-2-苯基乙酰胺；
xlv.(R)-2-羟基-N-((S)-1-甲基哌啶-3-基)-2-苯基乙酰胺；
xlvi.(S)-2-羟基-2-苯基-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
xlvii.(S)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-4-基酯；
xlviii.(S)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-苄基氮杂环丁烷-3-基酯；
xlix.(S)-(R)-2-羟基-2-苯基乙酸-奎宁环-3-基酯；
l.(S)-(S)-2-羟基-2-苯基乙酸-奎宁环-3-基酯；
li.(R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺；
lii.(S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺；
liii.(R)-3-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；
liv.(S)-3-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；
lv.(R)-2-羟基-2-苯基-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
lvi.(R)-(S)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
lvii.(R)-(R)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯；
lviii.(R)-(S)-2-羟基-2-苯基乙酸-1-甲基吡咯烷-3-基酯；
lix.(S)-(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
lx.2-甲氧基-2-苯基乙酸；
lxi.(R)-2-羟基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
lxii.(R)-2-羟基-2-苯基乙酸-哌啶-4-基酯；
lxiii.(R)-3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；
lxiv.(R)-3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；
lxv.(R)-3-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；
lxvi.(R)-3-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；
lxvii.(S)-(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
lxviii.(S)-(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸-1-甲基哌啶-3-基酯；
lxix.(S)-2-羟基-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)-2-苯基乙酰胺；
lxx.(S)-2-羟基-N-((S)-1-甲基哌啶-3-基)-2-苯基乙酰胺；
lxxi.3-(2,2-二苯基乙酰胺基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；
lxxii.(2S)-1-苄基-2-((2,2-二苯基乙酰胺基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓；
lxxiii.3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰胺基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓；
lxxiv.(R)-2-甲氧基-1-((S)-3-甲基吗啉)-2-苯基乙酮；
lxxv.(R)-2-甲氧基-1-((R)-3-甲基吗啉)-2-苯基乙酮；
lxxvi.(R)-1-((2R,3S)-2,3-二甲基吗啉)-2-甲氧基-2-苯基乙酮；
lxxvii.(S)-2-甲氧基-1-((S)-3-甲基吗啉)-2-苯基乙酮；
lxxviii.(1R,3R)-1-苄基-3-(2,2-二苯基乙酰胺基)-1-甲基哌啶-1-鎓；
lxxix.(1S,3R)-1-苄基-3-(2,2-二苯基乙酰胺基)-1-甲基哌啶-1-鎓；
lxxx.(1S,3R)-1-苄基-3-(2,2-二苯基乙酰胺基)-1-甲基哌啶-1-鎓；
lxxxi.(1R,3R)-1-苄基-3-(2,2-二苯基乙酰胺基)-1-甲基哌啶-1-鎓；
lxxxii.1-(3-(苄基氨基)哌啶-1-基)-2,2-二苯基乙酮；
lxxxiii.N-((1-苄基吡咯烷-2-基)甲基)-2,2-二苯基乙酰胺；
lxxxiv.1-苄基-2-((2,2-二苯基乙酰胺基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓；
lxxxv.(R)-2-甲氧基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
lxxxvi.2-羟基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
lxxxvii.(S)-2-羟基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
lxxxviii.(S)-2-甲氧基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
lxxxix.2-羟基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)丙酰胺；
xc.2-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2-羟基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
xci.(R)-2-甲氧基-N-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
xcii.(R)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-2-苯基乙酰胺；
xciii.(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸-1-苄基哌啶-4-基酯；
xciv(R)-4-(2-甲氧基-2-苯基乙酰胺基)哌啶-1-甲酸乙酯。
4.一种具有式(1)的化合物，包括其盐、水合物和其立体异构体，其中，所述化合物选自包括以下的组：
i.(R)-2-甲氧基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
ii.2-羟基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
iii.(S)-2-羟基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
iv.(S)-2-甲氧基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
v.2-羟基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)丙酰胺；
vi.2-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2-羟基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
(R)-2-羟基-2-苯基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
vii.(R)-3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓。
5.一种用于制备根据权利要求1所述的具有式(1)的化合物，及其盐、水合物和立体异构体的方法，包括：
在偶联剂(i)和有机溶剂的存在下使化合物A与化合物B偶联；
其中；
X选自O、NH或N(烷基)；
R1和R2独立地选自氢、氘、羟基、C1-10直链或支链烷基、3-7元环烷基、C1-6烷氧基、芳基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、OCOR5、含有1-3个选自包括O、N或S的组的杂原子的杂芳基；或者R1和R2能够被结合以形成芳基环或含有1-3个选自包括O、N或S的组的杂原子的杂芳基环；
R3选自氢、羟基、C1-6直链或支链烷基、3-7元环烷基、C1-6烷氧基、芳基、选自以下的芳香族或非芳香族杂环或稠合杂环：
X能够与R3一起形成含有1-3个选自包括N、O或S的组的杂原子的5-7元杂环，所述杂环进一步被一个或多个低级烷基、卤素、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、NH-芳烷基取代；
R4选自氢、低级直链或支链烷基、卤素、氘、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2、-COOR8、CONR8R9；
R5是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、NH(烷基)、N(烷基)2；
R6和R7独立地选自包括氢、C1-10烷基、COR8、-CH2OCOR8、-CH2OCONHR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、芳基、芳烷基的组；
R8和R9独立地选自包括氢、或者C1-6直链或支链烷基的组；
n为1、2或3。
6.根据权利要求1至4所述的化合物，用于治疗由耐药性和非耐药性结核分枝杆菌引起的感染。
7.根据权利要求1所述的化合物，当与环丝氨酸、阿米卡星、利奈唑胺、乙胺丁醇、利福平、异烟肼、乙硫异烟胺、莫西沙星、克拉霉素、PAS、氯法齐明、链霉素、卷曲霉素和卡那霉素以及其他抗结核剂结合时用于治疗由耐药性和非耐药性结核分枝杆菌引起的感染。
8.一种药物组合物，包含根据权利要求1至4所述的式(1)的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，所述药物组合物进一步被单独使用或者与至少一种另外的药物化合物组合使用，用于治疗由根据上述所定义的耐药性和非耐药性结核分枝杆菌引起的感染。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药物化合物选自由环丝氨酸、阿米卡星、利奈唑胺、乙胺丁醇、利福平、异烟肼、乙硫异烟胺、莫西沙星、克拉霉素、PAS、氯法齐明、链霉素、卷曲霉素和卡那霉素组成的组。
11.根据权利要求11所述的用途，其中，所述结核病包括由分枝杆菌菌株引起的药物敏感性、单药耐药性、多药耐药性(MDR)、广泛耐药性(XDR)和完全耐药性(TDR)。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，式(1)的化合物被用于治疗由分枝杆菌菌株引起的多药耐药性(MDR)、广泛耐药性(XDR)和完全耐药性(TDR)结核病。
13.根据权利要求11所述的用途，通过由药剂抑制GPR109A而用于治疗由根据上述所定义的耐药性和非耐药性结核分枝杆菌引起的感染。
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