JP2014132023A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(I)一般式(1)で表されるオキサゾール化合物並びに2次抗結核薬等の薬剤(II)を含有する抗結核治療薬。
[R1はHはC1〜6アルキル基;nは0〜6の整数;R2は下記一般式(A)等]
(R3はフェノキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換又は未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換又は未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)等)
【選択図】なし
Description
一般式(A)で表される基:
(1)フェノキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(2)フェニルC1〜6アルコキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(3)基−NR4R5
(ここで、R4は水素原子またはC1〜6アルキル基を示し、R5はフェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)を示す。);
(4)フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(5)フェノキシC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(6)ベンゾフリルC1〜6アルキル基(ベンゾフラン環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6
アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
一般式(B)で表される基:
一般式(C)で表される基:
一般式(D)で表される基:
一般式(E)で表される基:
一般式(F)で表される基:
一般式(G)で表される基:
抗酸菌の中でも、ヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)が広く知られており、人類の3分の1に感染しているといわれる。また、Mycobacterium africanum 、Mycobacterium bovis 及びMycobacterium microtiが、ヒト結核菌と同様に結核菌群として知られ、
ヒトに対して強い病原性を有するマイコバクテリアとして知られている。
他Mycobacterium kansasii、Mycobacterium marinum、Mycobacterium simiae、Mycobacterium scrofulaceum、Mycobacterium szulgai、Mycobacterium xenopi、Mycobacterium malmoense、Mycobacterium haemophilum、Mycobacterium ulcerans、Mycobacterium shimoidei、Mycobacterium fortuitum、Mycobacterium chelonae、Mycobacterium smegmatis、Mycobacterium aurum等の非定型抗酸菌が、ヒトに病原性を有する菌として知られている。
)の結核菌に対する抗菌活性を測定した結果、短期間にて強い抗菌作用を発現し、該作用が長期間に渡って持続することから臨床の場での間歇投与による治療方法を可能にする知見を見出した。
一般式(A)で表される基:
(1)フェノキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(2)フェニルC1〜6アルコキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(3)基−NR4R5
(ここで、R4は水素原子またはC1〜6アルキル基を示し、R5はフェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)を示す。);
(4)フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(5)フェノキシC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(6)ベンゾフリルC1〜6アルキル基(ベンゾフラン環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
一般式(B)で表される基:
一般式(C)で表される基:
一般式(D)で表される基:
一般式(E)で表される基:
一般式(F)で表される基:
一般式(G)で表される基:
で表される2,3−ジヒドロ−6−ニトロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール化合物、それらの光学活性体及びそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも1種、ならびに
(II)1次抗結核薬、2次抗結核薬、キノロン系抗菌薬、マクロライド系抗菌薬、サルファ剤及び抗HIVウィルス薬からなる群より選ばれた少なくとも1種の薬剤
を含有する抗結核治療薬。
(i)リファマイシン系抗菌剤、
(ii)ピラジナミド、ならびに
(iii)イソニアジド、エタンブトール及びストレプトマイシンからなる群より選ばれた少なくとも1種
を組み合わせてなる項4に記載の抗結核治療薬。
(i)リファマイシン系抗菌剤、
(ii)ピラジナミド、ならびに
(iii)イソニアジド、エタンブトール及びストレプトマイシンからなる群より選ばれた少なくとも1種
を組み合わせてなる項12に記載の抗結核治療薬。
一般式(A)で表される基:
(1)フェノキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(2)フェニルC1〜6アルコキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(3)基−NR4R5
(ここで、R4は水素原子またはC1〜6アルキル基を示し、R5はフェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)を示す。);
(4)フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(5)フェノキシC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(6)ベンゾフリルC1〜6アルキル基(ベンゾフラン環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
一般式(B)で表される基:
一般式(C)で表される基:
一般式(D)で表される基:
一般式(E)で表される基:
一般式(F)で表される基:
一般式(G)で表される基:
で表される2,3−ジヒドロ−6−ニトロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール化合物、それらの光学活性体及びそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも1種の化合物を有効成分とする、48時間以上間隔を開けて投与するための医薬。
2−クロロフェノキシ基、2,3−ジクロロフェノキシ基、3,4−ジクロロフェノキシ基、3,5−ジクロロフェノキシ基、2,6−ジクロロフェノキシ基、2,4−ジクロロフェノキシ基、2,5−ジクロロフェノキシ基、2,4,6−トリクロロフェノキシ基、2−フルオロフェノキシ基、2,3−ジフルオロフェノキシ基、3,4−ジフルオロフェノキシ基、3,5−ジフルオロフェノキシ基、2,6−ジフルオロフェノキシ基、2,4−ジフルオロフェノキシ基、2,5−ジフルオロフェノキシ基、2,4,6−トリフルオロフェノキシ基、2−ブロモフェノキシ基、2,3−ジブロモフェノキシ基、3,4−ジブロモフェノキシ基、3,5−ジブロモフェノキシ基、2,6−ジブロモフェノキシ基、2,4−ジブロモフェノキシ基、2,5−ジブロモフェノキシ基、2,4,6−トリブロモフェノキシ基、2−メチルフェノキシ基、2,3−ジメチルフェノキシ基、3,4−ジメチルフェノキシ基、3,5−ジメチルフェノキシ基、2,6−ジメチルフェノキシ基、2,4−ジメチルフェノキシ基、2,5−ジメチルフェノキシ基、2,4,6−トリメチルフェノキシ基、3,5−ジトリフルオロメチルフェノキシ基、2,4,6−トリフルオロメチルフェノキシ基、2−トリフルオロメチルフェノキシ基、3−トリフルオロメチルフェノキシ基、4−トリフルオロメチルフェノキシ基、2−トリフルオロメトキシフェノキシ基、3−トリフルオロメトキシフェノキシ基、4−トリフルオロメトキシフェノキシ基、3−メトキシフェノキシ基、2,3−ジメトキシフェノキシ基、3,4−ジメトキシフェノキシ基、3,5−ジメトキシフェノキシ基、2,6−ジメトキシフェノキシ基、2,4−ジメトキシフェノキシ基、2,5−ジメトキシフェノキシ基、2,4,6−トリメトキシフェノキシ基、2,6−ジトリフルオロメトキシフェノキシ基、2,3,4−トリフルオロメトキシフェノキシ基、2−トリフルオロメチル−3−トリフルオロメトキシフェノキシ基等のフェノキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基が1〜3個置換していてもよい)を挙げることができる。
シベンジルオキシ基、3,5−ジメトキシベンジルオキシ基、2,6−ジメトキシベンジルオキシ基、2,4−ジメトキシベンジルオキシ基、2,5−ジメトキシベンジルオキシ基、2,4,6−トリメトキシベンジルオキシ基、2,6−ジトリフルオロメトキシベンジルオキシ基、2,3,4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ基、1−(2−クロロフェニル)エトキシ基、1−(3−クロロフェニル)エトキシ基、1−(4−クロロフェニル)エトキシ基、2−(2−クロロフェニル)エトキシ基、2−(3−クロロフェニル)エトキシ基、2−(4−クロロフェニル)エトキシ基、1−(2−フルオロフェニル)エトキシ基、1−(3−フルオロフェニル)エトキシ基、1−(4−フルオロフェニル)エトキシ基、2−(2−フルオロフェニル)エトキシ基、2−(3−フルオロフェニル)エトキシ基、2−(4−フルオロフェニル)エトキシ基、1−(2−ブロモフェニル)エトキシ基、1−(3−ブロモフェニル)エトキシ基、1−(4−ブロモフェニル)エトキシ基、2−(2−ブロモフェニル)エトキシ基、2−(3−ブロモフェニル)エトキシ基、2−(4−ブロモフェニル)エトキシ基、1−(2−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ基、1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ基、1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ基、1−(2−トリフルオロメトキシフェニル)エトキシ基、1−(3−トリフルオロメトキシフェニル)エトキシ基、1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エトキシ基、2−(2−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ基、2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ基、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ基、2−(2−トリフルオロメトキシフェニル)エトキシ基、2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)エトキシ基、2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エトキシ基、3−(2−クロロフェニル)プロポキシ基、3−(3−クロロフェニル)プロポキシ基、3−(4−クロロフェニル)プロポキシ基、3−(2−フルオロフェニル)プロポキシ基、3−(3−フルオロフェニル)プロポキシ基、3−(4−フルオロフェニル)プロポキシ基、3−(2−ブロモフェニル)プロポキシ基、3−(3−ブロモフェニル)プロポキシ基、3−(4−ブロモフェニル)プロポキシ基、3−(2−トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ基、3−(3−トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ基、3−(4−トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ基、3−(2−トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ基、3−(3−トリフルオロメトキシフェニル)プロポキシ基、3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)プロポキシ基、4−(3−クロロフェニル)ブトキシ基、4−(3−フルオロフェニル)ブトキシ基、4−(3−ブロモフェニル)ブトキシ基、4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ブトキシ基、5−(4−クロロフェニル)ペンチルオキシ基、4−(4−クロロフェニル)ペンチルオキシ基、5−(4−フルオロフェニル)ペンチルオキシ基、4−(4−フルオロフェニル)ペンチルオキシ基、5−(4−ブロモフェニル)ペンチルオキシ基、4−(4−ブロモフェニル)ペンチルオキシ基、5−(4−トリフルオロメチルフェニル)ペンチルオキシ基、4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ペンチルオキシ基、4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ペンチルオキシ基、6−(3−クロロフェニル)ヘキシルオキシ基、6−(4−クロロフェニル)ヘキシルオキシ基、6−(3−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ基、6−(4−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ基、6−(3−ブロモフェニル)ヘキシルオキシ基、6−(4−ブロモフェニル)ヘキシルオキシ基、6−(3−トリフルオロメチルフェニル)ヘキシルオキシ基、6−(4−トリフルオロメチルフェニル)ヘキシルオキシ基、6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ヘキシルオキシ基、2−トリフルオロメチル−3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ基等のフェニルC1〜6アルコキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基が1〜3個置換していてもよい)を挙げることができる。
クロロフェニル基、2,3−ジクロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、2,5−ジクロロフェニル基、2,4,6−トリクロロフェニル基、2−フルオロフェニル基、2,3−ジフルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2,6−ジフルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、2,4,6−トリフルオロフェニル基、2−ブロモフェニル基、2,3−ジブロモフェニル基、3,4−ジブロモフェニル基、3,5−ジブロモフェニル基、2,6−ジブロモフェニル基、2,4−ジブロモフェニル基、2,5−ジブロモフェニル基、2,4,6−トリブロモフェニル基、2−メチルフェニル基、2,3−ジメチルフェニル基、3,4−ジメチルフェニル基、3,5−ジメチルフェニル基、2,6−ジメチルフェニル基、2,4−ジメチルフェニル基、2,5−ジメチルフェニル基、2,4,6−トリメチルフェニル基、3,5−ジトリフルオロメチルフェニル基、2,4,6−トリフルオロメチルフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、2−トリフルオロメトキシフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、2,3−ジメトキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3,5−ジメトキシフェニル基、2,6−ジメトキシフェニル基、2,4−ジメトキシフェニル基、2,5−ジメトキシフェニル基、2,4,6−トリメトキシフェニル基、2,6−ジトリフルオロメトキシフェニル基、2,3,4−トリフルオロメトキシフェニル基、2−トリフルオロメチル−3−トリフルオロメトキシフェニル基等のフェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基が1〜3個置換していてもよい)を挙げることができる。
ロロフェニル)エチル基、2−(3−クロロフェニル)エチル基、2−(4−クロロフェニル)エチル基、1−(2−フルオロフェニル)エチル基、1−(3−フルオロフェニル)エチル基、1−(4−フルオロフェニル)エチル基、2−(2−フルオロフェニル)エチル基、2−(3−フルオロフェニル)エチル基、2−(4−フルオロフェニル)エチル基、1−(2−ブロモフェニル)エチル基、1−(3−ブロモフェニル)エチル基、1−(4−ブロモフェニル)エチル基、2−(2−ブロモフェニル)エチル基、2−(3−ブロモフェニル)エチル基、2−(4−ブロモフェニル)エチル基、1−(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル基、1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル基、1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチル基、1−(2−トリフルオロメトキシフェニル)エチル基、1−(3−トリフルオロメトキシフェニル)エチル基、1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エチル基、2−(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル基、2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル基、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチル基、2−(2−トリフルオロメトキシフェニル)エチル基、2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)エチル基、2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エチル基、3−(2−クロロフェニル)プロピル基、3−(3−クロロフェニル)プロピル基、3−(4−クロロフェニル)プロピル基、3−(2−フルオロフェニル)プロピル基、3−(3−フルオロフェニル)プロピル基、3−(4−フルオロフェニル)プロピル基、3−(2−ブロモフェニル)プロピル基、3−(3−ブロモフェニル)プロピル基、3−(4−ブロモフェニル)プロピル基、3−(2−トリフルオロメチルフェニル)プロピル基、3−(3−トリフルオロメチルフェニル)プロピル基、3−(4−トリフルオロメチルフェニル)プロピル基、3−(2−トリフルオロメチルフェニル)プロピル基、3−(3−トリフルオロメトキシフェニル)プロピル基、3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)プロピル基、4−(3−クロロフェニル)ブチル基、4−(3−フルオロフェニル)ブチル基、4−(3−ブロモフェニル)ブチル基、4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ブチル基、5−(4−クロロフェニル)ペンチル基、4−(4−クロロフェニル)ペンチル基、5−(4−フルオロフェニル)ペンチル基、4−(4−フルオロフェニル)ペンチル基、5−(4−ブロモフェニル)ペンチル基、4−(4−ブロモフェニル)ペンチル基、5−(4−トリフルオロメチルフェニル)ペンチル基、4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ペンチル基、4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ペンチル基、6−(3−クロロフェニル)ヘキシル基、6−(4−クロロフェニル)ヘキシル基、6−(3−フルオロフェニル)ヘキシル基、6−(4−フルオロフェニル)ヘキシル基、6−(3−ブロモフェニル)ヘキシル基、6−(4−ブロモフェニル)ヘキシル基、6−(3−トリフルオロメチルフェニル)ヘキシル基、6−(4−トリフルオロメチルフェニル)ヘキシル基、6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ヘキシル基、2−トリフルオロメチル−3−トリフルオロメトキシベンジル基等のフェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基が1〜3個置換していてもよい)を挙げることができる。
キシメチル基、4−イソプロピルフェノキシメチル基、4−n−ブチルフェノキシメチル基、4−メチルフェノキシメチル基、2−メチルフェノキシメチル基、3−メチルフェノキシメチル基、2,4−ジメチルフェノキシメチル基、2,3−ジメチルフェノキシメチル基、2,6−ジメチルフェノキシメチル基、3,5−ジメチルフェノキシメチル基、2,5−ジメチルフェノキシメチル基、2,4,6−トリメチルフェノキシメチル基、3,5−ジトリフルオロメチルフェノキシメチル基、2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノキシメチル基、4−イソプロポキシフェノキシメチル基、4−n−ブトキシフェノキシメチル基、4−メトキシフェノキシメチル基、2−メトキシフェノキシメチル基、3−メトキシフェノキシメチル基、2,4−ジメトキシフェノキシメチル基、2,3−ジメトキシフェノキシメチル基、2,6−ジメトキシフェノキシメチル基、3,5−ジメトキシフェノキシメチル基、2,5−ジメトキシフェノキシメチル基、2,4,6−トリメトキシフェノキシメチル基、3,5−ジトリフルオロメトキシフェノキシメチル基、2−イソプロポキシフェノキシメチル基、3−クロロ−4−メトキシフェノキシメチル基、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェノキシメチル基、3−メチル−4−フルオロフェノキシメチル基、4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェノキシメチル基、2−(4−フルオロフェノキシ)エチル基、3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル基、4−(4−フルオロフェノキシ)ブチル基、5−(4−フルオロフェノキシ)ペンチル基、6−(4−フルオロフェノキシ)ヘキシル基、4−クロロフェノキシメチル基、2−(4−クロロフェノキシ)エチル基、3−(4−クロロフェノキシ)プロピル基、4−(4−クロロフェノキシ)ブチル基、5−(4−クロロフェノキシ)ペンチル基、6−(4−クロロフェノキシ)ヘキシル基、4−メチルフェノキシメチル基、2−(4−メチルフェノキシ)エチル基、3−(4−メチルフェノキシ)プロピル基、4−(4−メチルフェノキシ)ブチル基、5−(4−メチルフェノキシ)ペンチル基、6−(4−メチルフェノキシ)ヘキシル基、4−トリフルオロメチルフェノキシメチル基、2−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル基、3−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル基、4−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)ブチル基、5−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)ペンチル基、6−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)ヘキシル基、4−トリフルオロメトキシフェノキシメチル基、2−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)エチル基、3−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)プロピル基、4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ブチル基、5−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ペンチル基、6−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ヘキシル基、2−(4−メトキシフェノキシ)エチル基、3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル基、4−(4−メトキシフェノキシ)ブチル基、5−(4−メトキシフェノキシ)ペンチル基、6−(4−メトキシフェノキシ)ヘキシル基等を挙げることができる。
3−、4−、5−、6−または7−)ベンゾフリル]エチル基、2−ブロモ−3−[(2−、3−、4−、5−、6−または7−)ベンゾフリル]プロピル基、1,1−ジブロモ−2−[(2−、3−、4−、5−、6−または7−)ベンゾフリル]エチル基、2−メチル−3−[(2−、3−、4−、5−、6−または7−)ベンゾフリル]プロピル基、1,1−ジメチル−2−[(2−、3−、4−、5−、6−または7−)ベンゾフリル]エチル基、2−トリフルオロメチル−(3−、4−、5−、6−または7−)ベンゾフリルメチル基、5−トリフルオロメチル−(2−、3−、4−、6−または7−)ベンゾフリルメチル基、4−メチル−(2−、3−、5−、6−または7−)ベンゾフリルメチル基、2,4−ジメチル−(3−、5−、6−または7−)ベンゾフリルメチル基、2,4,6−トリメチル−(3−、5−または7−)ベンゾフリルメチル基、4−トリフルオロメチル−(2−、3−、5−、6−または7−)ベンゾフリルメチル基、6−トリフルオロメチル−(2−、3−、4−、5−または7−)ベンゾフリルメチル基、2−メトキシ−3−[(2−、3−、4−、5−、6−または7−)ベンゾフリル]プロピル基、1,1−ジメトキシ−2−[(2−、3−、4−、5−、6−または7−)ベンゾフリル]エチル基、2−トリフルオロメトキシ−(3−、4−、5−、6−または7−)ベンゾフリルメチル基、5−トリフルオロメトキシ−(2−、3−、4−、6−または7−)ベンゾフリルメチル基、4−メトキシ−(2−、3−、5−、6−または7−)ベンゾフリルメチル基、2,4−ジメトキシ−(3−、5−、6−または7−)ベンゾフリルメチル基、2,4,6−トリメトキシ−(3−、5−または7−)ベンゾフリルメチル基、4−トリフルオロメトキシ−(2−、3−、5−、6−または7−)ベンゾフリルメチル基、6−トリフルオロメトキシ−(2−、3−、4−、5−または7−)ベンゾフリルメチル基等のアルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状アルキル基であるベンゾフリルC1〜6アルキル基(ベンゾフラン環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)を例示できる。
エニル基、10−(2−フルオロフェニル)−2,4,6−デカトリエニル基、3−(2−メチルフェニル)−2−プロペニル基、3−(2,3−ジメチルフェニル)−2−プロペニル基、3−(3,4−ジメチルフェニル)−2−プロペニル基、3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−プロペニル基、3−(2,6−ジメチルフェニル)−2−プロペニル基、3−(2,4−ジメチルフェニル)−2−プロペニル基、3−(2,5−ジメチルフェニル)−2−プロペニル基、3−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−プロペニル基、3−(3,5−ジトリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニル基、3−(2,4,6−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニル基、3−(2−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニル基、3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニル基、3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニル基、3−(2−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル基、3−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル基、3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル基、3−(3−メトキシフェニル)−2−プロペニル基、3−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−プロペニル基、3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−プロペニル基、3−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−プロペニル基、3−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−プロペニル基、3−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−プロペニル基、3−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−プロペニル基、3−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−2−プロペニル基、3−(2,6−ジトリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル基、3−(2,3,4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル基、3−(2−トリフルオロメチル−3−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル基、4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−ブテニル基、4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−ブテニル基、5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−4−ペンテニル基、5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−ペンテニル基、6−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5−ヘキセニル基、6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヘキセニル基、6−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3−ヘキセニル基、4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−1,3−ブタジエニル基、6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,3,5−ヘキサトリエニル基、2−n−ペンチル−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニル基、9−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−ノネニル基、10−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−デセニル基、8−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,3−オクタジエニル基、9−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,3,5−ノナトリエニル基、10−(2−トリフルオロメチルフェニル)−2,4,6−デカトリエニル基等の、C2〜10アルケニル基上にフェニル基が1〜2個置換した炭素数2から10で二重結合を1〜3個有するアルケニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基から なる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)が挙げられる。
5’−ジフルオロ−4−ビフェニルメチル基、2’,6’−ジフルオロ−4−ビフェニルメチル基、2’,4’−ジフルオロ−4−ビフェニルメチル基、2’,5’−ジフルオロ−4−ビフェニルメチル基、2’,4’,6’−トリフルオロ−4−ビフェニルメチル基、2’−ブロモ−4−ビフェニルメチル基、2’,3’−ジブロモ−4−ビフェニルメチル基、3’,4’−ジブロモ−4−ビフェニルメチル基、3’,5’−ジブロモ−4−ビフェニルメチル基、2’,6’−ジブロモ−4−ビフェニルメチル基、2’,4’−ジブロモ−4−ビフェニルメチル基、2’,5’−ジブロモ−4−ビフェニルメチル基、2’,4’,6’−トリブロモ−4−ビフェニルメチル基、2’−メチル−4−ビフェニルメチル基、2’,3’−ジメチル−4−ビフェニルメチル基、3’,4’−ジメチル−4−ビフェニルメチル基、3’,5’−ジメチル−4−ビフェニルメチル基、2’,6’−ジメチル−4−ビフェニルメチル基、2’,4’−ジメチル−4−ビフェニルメチル基、2’,5’−ジメチル−4−ビフェニルメチル基、2’,4’,6’−トリメチル−4−ビフェニルメチル基、3’,5’−ジトリフルオロメチル−4−ビフェニルメチル基、2’,4’,6’−トリフルオロメチル−4−ビフェニルメチル基、2’−トリフルオロメチル−4−ビフェニルメチル基、3’−トリフルオロメチル−4−ビフェニルメチル基、4’−トリフルオロメチル−4−ビフェニルメチル基、2’−トリフルオロメトキシ−4−ビフェニルメチル基、3’−トリフルオロメトキシ−4−ビフェニルメチル基、4’−トリフルオロメトキシ−4−ビフェニルメチル基、3’−メトキシ−4−ビフェニルメチル基、2’,3’−ジメトキシ−4−ビフェニルメチル基、3’,4’−ジメトキシ−4−ビフェニルメチル基、3’,5’−ジメトキシ−4−ビフェニルメチル基、2’,6’−ジメトキシ−4−ビフェニルメチル基、2’,4’−ジメトキシ−4−ビフェニルメチル基、2’,5’−ジメトキシ−4−ビフェニルメチル基、2’,4’,6’−トリメトキシ−4−ビフェニルメチル基、2’,6’−ジトリフルオロメトキシ−4−ビフェニルメチル基、2’,3’,4’−トリフルオロメトキシ−4−ビフェニルメチル基、1−(2’−クロロ−4−ビフェニル)エチル基、1−(3’−クロロ−4−ビフェニル)エチル基、1−(4’−クロロ−4−ビフェニル)エチル基、2−(2’−クロロ−4−ビフェニル)エチル基、2−(3’−クロロ−4−ビフェニル)エチル基、2−(4’−クロロ−4−ビフェニル)エチル基、1−(2’−フルオロ−4−ビフェニル)エチル基、1−(3’−フルオロ−4−ビフェニル)エチル基、1−(4’−フルオロ−4−ビフェニル)エチル基、2−(2’−フルオロ−4−ビフェニル)エチル基、2−(3’−フルオロ−4−ビフェニル)エチル基、2−(4’−フルオロ−4−ビフェニル)エチル基、1−(2’−ブロモ−4−ビフェニル)エチル基、1−(3’−ブロモ−4−ビフェニル)エチル基、1−(4’−ブロモ−4−ビフェニル)エチル基、2−(2’−ブロモ−4−ビフェニル)エチル基、2−(3’−ブロモ−4−ビフェニル)エチル基、2−(4’−ブロモ−4−ビフェニル)エチル基、1−(2’−トリフルオロメチル−4−ビフェニル)エチル基、1−(3’−トリフルオロメチル−4−ビフェニル)エチル基、1−(4’−トリフルオロメチル−4−ビフェニル)エチル基、1−(2’−トリフルオロメトキシ−4−ビフェニル)エチル基、1−(3’−トリフルオロメトキシ−4−ビフェニル)エチル基、1−(4’−トリフルオロメトキシ−4−ビフェニル)エチル基、2−(2’−トリフルオロメチル−4−ビフェニル)エチル基、2−(3’−トリフルオロメチル−4−ビフェニル)エチル基、2−(4’−トリフルオロメチル−4−ビフェニル)エチル基、2−(2’−トリフルオロメトキシ−4−ビフェニル)エチル基、2−(3’−トリフルオロメトキシ−4−ビフェニル)エチル基、2−(4’−トリフルオロメトキシ−4−ビフェニル)エチル基、3−(2’−クロロ−4−ビフェニル)プロピル基、3−(3’−クロロ−4−ビフェニル)プロピル基、3−(4’−クロロ−4−ビフェニル)プロピル基、3−(2’−フルオロ−4−ビフェニル)プロピル基、3−(3’−フルオロ−4−ビフェニル)プロピル基、3−(4’−フルオロ−4−ビフェニル)プロピル基、3−(2’−ブロモ−4−ビフェニル)プロピル基、3−(3’−ブロモ−4−ビフェニル)プロピル基、3−(4’−ブロモ−4−ビフェニル)プロピル基、3−(2’−トリフルオロメチル−4−ビフェニル)プロピル基、3−(3’−トリフルオロメチル−4−ビフェ
ニル)プロピル基、3−(4’−トリフルオロメチル−4−ビフェニル)プロピル基、3−(2’−トリフルオロメチル−4−ビフェニル)プロピル基、3−(3’−トリフルオロメトキシ−4−ビフェニル)プロピル基、3−(4’−トリフルオロメトキシ−4−ビフェニル)プロピル基、4−(3’−クロロ−4−ビフェニル)ブチル基、4−(3’−フルオロ−4−ビフェニル)ブチル基、4−(3’−ブロモ−4−ビフェニル)ブチル基、4−(3’−トリフルオロメチル−4−ビフェニル)ブチル基、5−(4’−クロロ−4−ビフェニル)ペンチル基、4−(4’−クロロ−4−ビフェニル)ペンチル基、5−(4’−フルオロ−4−ビフェニル)ペンチル基、4−(4’−フルオロ−4−ビフェニル)ペンチル基、5−(4’−ブロモ−4−ビフェニル)ペンチル基、4−(4’−ブロモ−4−ビフェニル)ペンチル基、5−(4’−トリフルオロメチル−4−ビフェニル)ペンチル基、4−(4’−トリフルオロメチル−4−ビフェニル)ペンチル基、4−(4’−トリフルオロメトキシ−4−ビフェニル)ペンチル基、6−(3’−クロロ−4−ビフェニル)ヘキシル基、6−(4’−クロロ−4−ビフェニル)ヘキシル基、6−(3’−フルオロ−4−ビフェニル)ヘキシル基、6−(4’−フルオロ−4−ビフェニル)ヘキシル基、6−(3’−ブロモ−4−ビフェニル)ヘキシル基、6−(4’−ブロモ−4−ビフェニル)ヘキシル基、6−(3’−トリフルオロメチル−4−ビフェニル)ヘキシル基、6−(4’−トリフルオロメチル−4−ビフェニル)ヘキシル基、6−(4’−トリフルオロメトキシ−4−ビフェニル)ヘキシル基、2’−トリフルオロメチル−3’−トリフルオロメトキシ−4−ビフェニルメチル基等のビフェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基が1〜3個置換していてもよい)を挙げることができる。
(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(A−R)」という)
(S)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(A−S)」という)
(RS)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(A−RS)」という)
(R)−4−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル(以下「化合物(B−R)」という)
(S)−4−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル(以下「化合物(B−S)」という)
(RS)−4−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル(以下「化合物(B−RS)」という)
(R)−2−(4−{4−[N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−アミノ]ピペリジン−1−イル}フェノキシメチル)−2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(C−R)」という)
(S)−2−(4−{4−[N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−アミノ]ピペリジン−1−イル}フェノキシメチル)−2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(C−S)」という)
(RS)−2−(4−{4−[N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−アミノ]ピペ
リジン−1−イル}フェノキシメチル)−2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(C−RS)」という)
(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(D−R)」という)
(S)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(D−S)」という)
(RS)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(D−RS)」という)
(R)−2−{4−[4−(3,4−ジクロロベンジル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(E−R)」という)
(S)−2−{4−[4−(3,4−ジクロロベンジル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(E−S)」という)
(RS)−2−{4−[4−(3,4−ジクロロベンジル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(E−RS)」という)
(R)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(F−R)」という)
(S)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(F−S)」という)
(RS)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(F−RS)」という)
(R)−6−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメトキシ)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペラジン−1−イル]ベンゾチアゾール(以下「化合物(G−R)」という)
(S)−6−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメトキシ)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペラジン−1−イル]ベンゾチアゾール(以下「化合物(G−S)」という)
(RS)−6−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメトキシ)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペラジン−1−イル]ベンゾチアゾール(以下「化合物(G−RS)」という)
(R)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(H−R)」という)
(S)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(H−S)」という)
(RS)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(H−RS)」という)
(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−(4−{4−[2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エチル]ピペリジン−1−イル}フェノキシメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(I−R)」という)
(S)−2−メチル−6−ニトロ−2−(4−{4−[2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エチル]ピペリジン−1−イル}フェノキシメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(I−S)」という)
(RS)−2−メチル−6−ニトロ−2−(4−{4−[2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エチル]ピペリジン−1−イル}フェノキシメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(I−RS)」という)
(R)−2−{4−[4−(4−クロロフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(J−R)」という)
(S)−2−{4−[4−(4−クロロフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(J−S)」という)
(RS)−2−{4−[4−(4−クロロフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(J−RS)」という)
(R)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(K−R)」という)
(S)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(K−S)」という)
(RS)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(K−RS)」という)
(R)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(L−R)」という)
(S)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(L−S)」という)
(RS)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(L−RS)」という)
(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(M−R)」という)
(S)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(M−S)」という)
(RS)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(M−RS)」という)
(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−(4−{4−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル]ピペラジン−1−イル}フェノキシメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(N−R)」という)
(S)−2−メチル−6−ニトロ−2−(4−{4−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル]ピペラジン−1−イル}フェノキシメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(N−S)」という)
(RS)−2−メチル−6−ニトロ−2−(4−{4−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル]ピペラジン−1−イル}フェノキシメチル)−2,3−
ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(N−RS)」という)
(R)−2−{4−[4−(4−クロロフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(O−R)」という)
(S)−2−{4−[4−(4−クロロフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(O−S)」という)
(RS)−2−{4−[4−(4−クロロフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(O−RS)」という)
(R)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメチルフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(P−R)」という)
(S)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメチルフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(P−S)」という)
(RS)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメチルフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(P−RS)」という)
(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメチルフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(Q−R)」という)
(S)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメチルフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(Q−S)」という)
(RS)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメチルフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(Q−RS)」という)
(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(R−R)」という)
(S)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(R−S)」という)
(RS)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(R−RS)」という)
(R)−6−ニトロ−2−(4−{4−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)プロピル]ピペリジン−1−イル}フェノキシメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(S−R)」という)
(S)−6−ニトロ−2−(4−{4−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)プロピル]ピペリジン−1−イル}フェノキシメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(S−S)」という)
(RS)−6−ニトロ−2−(4−{4−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)プロピル]ピペリジン−1−イル}フェノキシメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(S−RS)」という)
(R)−5−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメトキシ)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−1−イル]−ピリジン(以下「化合物(T−R)」という)
(S)−5−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキ
サゾール−2−イルメトキシ)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−1−イル]−ピリジン(以下「化合物(T−S)」という)
(RS)−5−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメトキシ)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−1−イル]−ピリジン(以下「化合物(T−RS)」という)
(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(5−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(U−R)」という)
(S)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(5−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(U−S)」という)
(RS)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(5−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(U−RS)」という)
(R)−6−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメトキシ)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−1−イル]キノリン(以下「化合物(V−R)」という)
(S)−6−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメトキシ)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−1−イル]キノリン(以下「化合物(V−S)」という)
(RS)−6−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメトキシ)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−1−イル]キノリン(以下「化合物(V−RS)」という)
(R)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(W−R)」という)
(S)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(W−S)」という)
(RS)−6−ニトロ−2−{4−[4−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(W−RS)」という)
(R)−4−[(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾ−ル−2−イル)メチル]−N−[(E)−4−トリフルオロメチルベンジリデン]ピペ
ラジン−1−アミン(以下「化合物(X−R)」という)
(S)−4−[(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾ−ル−2−イル)メチル]−N−[(E)−4−トリフルオロメチルベンジリデン]ピペ
ラジン−1−アミン(以下「化合物(X−S)」という)
(RS)−4−[(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾ−ル−2−イル)メチル]−N−[(E)−4−トリフルオロメチルベンジリデン]ピ
ペラジン−1−アミン(以下「化合物(X−RS)」という)
(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−(4−{4−[(E)−3−(4−トリフルオロ
メトキシフェニル)−2−プロペニル]ピペラジン−1−イル}フェノキシメチル)−2
,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(Y−R)」という)
(S)−2−メチル−6−ニトロ−2−(4−{4−[(E)−3−(4−トリフルオロ
メトキシフェニル)−2−プロペニル]ピペラジン−1−イル}フェノキシメチル)−2
,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(Y−S)」という)
(RS)−2−メチル−6−ニトロ−2−(4−{4−[(E)−3−(4−トリフルオ
ロメトキシフェニル)−2−プロペニル]ピペラジン−1−イル}フェノキシメチル)−
2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(以下「化合物(Y−RS)」という)
本発明では、上記オキサゾール化合物、これらの光学活性体及びこれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも1種を使用するのが好ましい。
1次抗結核薬としては、例えば、リファマイシン系抗菌剤(例えば、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン等)、イソニアジド、エタンブトール、ストレプトマイシン、ピラジナミド等が挙げられる。これらの1次抗結核薬は、メタンスルホン酸ナトリウム塩、塩酸塩等の塩の形態であってもよい。その具体例としては、例えば、イソニアジドメタンスルホン酸ナトリウム、塩酸エタンブトール、硫酸ストレプトマイシン等が挙げられる。
2次抗結核薬としては、例えば、パラアミノサリチル酸、アルミノパラアミノサリチル酸、エチオナミド、プロチオナミド、エンビオマイシン、カナマイシン、カプレオマイシン、サイクロセリン、チオアセタゾン、クロファジミン、ジアフェニルスルホン等が挙げられる。これらの2次抗結核薬は、カルシウム塩、硫酸塩等の塩の形態であってもよい。その具体例としては、例えば、パラアミノサリチル酸カルシウム、アルミノパラアミノサリチル酸カルシウム、硫酸エンビオマイシン、硫酸カナマイシン等が挙げられる。
キノロン系抗菌薬としては、例えば、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、グレパフロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ピペミド酸、ピロミド酸、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トスフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、リネゾリド等が挙げられる。これらのキノロン系抗菌薬は、トシル酸塩、塩酸塩、メシル酸塩等の塩の形態や、水和物の形態であってもよい。その具体例としては、例えば、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、メシル酸パズフロキサシン、ガチフロキサシン水和物、ピペミド酸三水和物等が挙げられる。
マクロライド系抗菌薬としては、例えば、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、エリスロマイシン等が挙げられる。これらのマクロライド系抗菌薬は、水和物の形態であってもよい。その具体例としては、例えば、アジスロマイシン水和物等が挙げられる。
サルファ剤としては、例えば、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン等が挙げられる。これらのサルファ剤は、銀塩等の塩の形態であってもよい。その具体例としては、例えば、スルファジアジン銀等が挙げられる。
抗HIVウィルス薬としては、例えば、
(a)核酸系逆転写酵素阻害剤
[ジドブジン(zidovudine)、ジダノシン(dicanosine)、ザルシタビン(zalcitabine)、ラミブジン(lamivudine)、スタブジン(stavudine)、アバカビル(abacavir)、アデフォビル(adefovir)、アデフォビル ジピボキシル(adefovir dipivoxil)、フォ
ジブジン チドキシル(fozivudine tidoxil)等]
(b)非核酸系逆転写酵素阻害剤
[ネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンツ(efavirenz)、ロビリド(loviride)、イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)等]
(c)プロテアーゼ阻害剤
[サキナビル(saquinavir)、リトナビル(ritonavir)、インジナビル(indinavir)
、ネルフィナビル(nelfinavir)、アムプレナビル(amprenavir)、パリナビル(palinavir)、ラシナビル(lasinavir)、ロピナビル(lopinavir)等]
等が挙げられる。これらの抗HIVウィルス薬は、塩の形態であってもよい。
(1)オキサゾール化合物(I)と、1次抗結核薬(好ましくは、リファマイシン系抗菌剤(好ましくは、リファンピシン、リファブチン、及びリファペンチンからなる群から選ばれた少なくとも1種、より好ましくは、リファンピシン)、イソニアジド、エタンブトール、ストレプトマイシン、ピラジナミド及びこれらの塩からなる群より選ばれた少なくとも1種)、2次抗結核薬(好ましくは、エンビオマイシン、カナマイシン、カプレオマイシン、サイクロセリン、チオアセタゾン、クロファジミン及びこれらの塩からなる群より選ばれた少なくとも1種)及びキノロン系抗菌薬(好ましくは、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン及びこれらの水和物からなる群より選ばれた少なくとも1種)からなる群より選ばれた少なくとも1種とを組み合わせてなる抗結核治療薬;
(2)オキサゾール化合物(I)と、リファマイシン系抗菌剤(好ましくは、リファンピシン、リファブチン、及びリファペンチンからなる群から選ばれた少なくとも1種、より好ましくは、リファンピシン)、イソニアジド、イソニアジドメタンスルホン酸ナトリウム、塩酸エタンブトール、ストレプトマイシン及びピラジナミドからなる群より選ばれた少なくとも1種の1次抗結核薬とを組み合わせてなる抗結核治療薬;
(3)オキサゾール化合物(I)、(i)リファマイシン系抗菌剤(好ましくは、リファンピシン、リファブチン、及びリファペンチンからなる群から選ばれた少なくとも1種、より好ましくは、リファンピシン)ならびに(ii)イソニアジド、塩酸エタンブトール、ストレプトマイシン及びピラジナミドからなる群より選ばれた少なくとも1種の1次抗結核薬を組み合わせてなる抗結核治療薬;
(4)オキサゾール化合物(I)、(i)リファマイシン系抗菌剤(好ましくは、リフ
ァンピシン、リファブチン、及びリファペンチンからなる群から選ばれた少なくとも1種、より好ましくは、リファンピシン)及び(ii)ピラジナミドを組み合わせてなる抗結核治療薬;
(5)オキサゾール化合物(I)と、(i)リファマイシン系抗菌剤(好ましくは、リファンピシン、リファブチン、及びリファペンチンからなる群から選ばれた少なくとも1種、より好ましくは、リファンピシン)、(ii)ピラジナミドならびに(iii)イソニアジド、イソニアジドメタンスルホン酸ナトリウム、塩酸エタンブトール及びストレプトマイシンからなる群より選ばれた少なくとも1種の1次抗結核薬を組み合わせてなる抗結核治療薬;
(6)オキサゾール化合物(I)とガチフロキサシン水和物、モキシフロキサシン及び、グレパフロキサシンからなる群より選択される少なくとも1種のキノロン系抗菌薬とを組み合わせてなる抗結核治療薬;
(7)オキサゾール化合物(I)とガチフロキサシン水和物及びモキシフロキサシンからなる群より選ばれた少なくとも1種のキノロン系抗菌薬とを組み合わせてなる抗結核治療薬;
(8)オキサゾール化合物(I)、リファマイシン系抗菌剤(好ましくは、リファンピシン、リファブチン、及びリファペンチンからなる群より選ばれた少なくとも1種、より好ましくは、リファンピシン)、イソニアジド、イソニアジドメタンスルホン酸ナトリウム、塩酸エタンブトール、ストレプトマイシン及びピラジナミドからなる群より選ばれた少なくとも1種の1次抗結核薬、ならびにガチフロキサシン、モキシフロキサシン及びこれらの水和物からなる群より選ばれた少なくとも1種のキノロン系抗菌薬を組み合わせてなる抗結核治療薬;
(9)オキサゾール化合物(I)、(i)リファマイシン系抗菌剤(好ましくは、リファンピシン、リファブチン、及びリファペンチンからなる群より選ばれた少なくとも1種、より好ましくはリファンピシン)、(ii)イソニアジド、エタンブトール、ストレプトマイシン、ピラジナミド及びこれらの塩からなる群より選ばれた少なくとも1種の1次抗結核薬、ならびにガチフロキサシン、モキシフロキサシン及びこれらの水和物からなる群より選ばれた少なくとも1種のキノロン系抗菌薬を組み合わせてなる抗結核治療薬;
(10)オキサゾール化合物(I)、(i)リファマイシン系抗菌剤(好ましくは、リファンピシン、リファブチン、及びリファペンチンからなる群より選ばれた少なくとも1種、より好ましくはリファンピシン)、(ii)ピラジナミド、ならびにガチフロキサシン、モキシフロキサシン及びこれらの水和物からなる群より選ばれた少なくとも1種のキノロン系抗菌薬を組み合わせてなる抗結核治療薬;
(11)オキサゾール化合物(I)、(i)リファマイシン系抗菌剤(好ましくは、リファンピシン、リファブチン、及びリファペンチンからなる群より選ばれた少なくとも1種、より好ましくはリファンピシン)、(ii)ピラジナミド、(iii)イソニアジド、エタンブトール及びストレプトマイシンからなる群より選ばれた少なくとも1種の1次抗結核薬、ならびにガチフロキサシン、モキシフロキサシン及びこれらの水和物からなる群より選ばれた少なくとも1種のキノロン系抗菌薬を組み合わせてなる抗結核治療薬;
(12)オキサゾール化合物(I)とクラリスロマイシン及びアジスロマイシン水和物からなる群より選ばれた少なくとも1種のマクロライド系抗菌薬とを組み合わせてなる抗結核治療薬;
(13)オキサゾール化合物(I)と(a)核酸系逆転写酵素阻害剤(b)非核酸系逆転写酵素阻害剤または(c)プロテアーゼ阻害剤である抗HIVウィルス薬とを組み合わせてなる抗結核治療薬。
てなる医薬の使用に際しては、本発明のオキサゾール化合物(I)と上記薬剤(II)の投与時期は限定されず、本発明のオキサゾール化合物(I)またはその医薬組成物と上記薬剤(II)またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。オキサゾール化合物(I)及び薬剤(II)を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、薬剤(II)を先に投与した後、オキサゾール化合物(I)を投与してもよいし、オキサゾール化合物(I)を先に投与し、その後で薬剤(II)を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、薬剤(II)を先に投与する場合、薬剤(II)を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内にオキサゾール化合物(I)を投与する方法が挙げられる。上記薬剤(II)の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明のオキサゾール化合物(I)と上記薬剤(II)とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)オキサゾール化合物(I)と上記薬剤(II)とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)オキサゾール化合物(I)と上記薬剤(II)とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)オキサゾール化合物(I)と上記薬剤(II)とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与(例えば、オキサゾール化合物(I);1種以上の上記薬剤(II)の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)、(4)オキサゾール化合物(I)と上記薬剤(II)とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)オキサゾール化合物(I)と上記薬剤(II)とを別々に製剤化して得られる1種以上の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、オキサゾール化合物(I);1種以上の上記薬剤(II)の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が挙げられる。
る。
。1週間に3回とは、7日間の内、投与開始から3日間連続して服薬し、残りの4日間は休薬
する服薬術式も含む。1週間に2回とは、7日間の内、投与開始から2日間連続して服薬し、残りの5日間は休薬する服薬術式も含む。更には、1週間に5回とは、週の5日間を連
続投与し、2日間を休薬する治療術式も含む。
あるいは直接病巣に投与することができる。本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、懸濁化剤、甘味剤または界面活性剤を適宜使用し、公知の方法に従って一般的な医薬製剤の形態とされる。医薬製剤の形態としては、例えば、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられる。
は約0.1〜99.9重量%、さらに好ましくは約1〜30重量%程度である。残りの部分には、上記薬理学的に許容される担体が用いられる。
好ましくは約0.1〜約100mg/kg、とりわけ約0.1〜約50mg/kgを、なかでも約1.5〜約30mg/kgを1日1回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。薬剤(II)は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。薬剤(II)としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001
〜2000mg、好ましくは約0.01〜500mg、さらに好ましくは、約0.1〜100mg程度であり、これを通常1日1〜4回に分けて投与する。
(1)経口投与が可能であり、その投与量を軽減することができる、
(2)治療期間を短く設定することができる、即ち、短期化学療法を可能にする、
(3)副作用を軽減できる、
(4)治療効果の持続を図ることができる、
(5)相乗効果が得られる、
(6)患者の症状(軽症、重症等)に応じて、オキサゾール化合物(I)と併用する併用抗結核薬を選択することができる、
(7)結核菌、多剤耐性結核菌、及び非定型抗酸性菌に有効である、
(8)潜伏感染している結核菌(Latentな結核菌)に効力を示す
等の優れた効果を得ることができる。さらにオキサゾール化合物(I)の単独での医薬の使用またはオキサゾール化合物(I)と併用薬剤とを組み合わせてなる医薬を使用することにより、例えば、併用する既存の抗結核薬の副作用を軽減及び排除するために少なくとも約48時間の休薬期間を設けて前記併用薬剤を間歇投与することが可能である。
オキサゾール化合物(I)と他剤との併用効果に関するin vitro実験
臨床分離株の結核菌に対するオキサゾール化合物(I)と既存抗結核薬であるリファンピシン(RFP)及びエタンブトール(EB)との併用下での協力作用について検討を行った。即ち、化合物(A−R)を最終濃度として0.1〜0.0002μg/mL(2倍希釈系列)で含有した7H11寒天平板シャーレ、同様にリファンピシンを最終濃度として1.56〜0.0015μg/mLで含有した同シャーレ、及び両薬剤を各濃度で組み合わせたシャーレを作製し、これらに、約106CFU/mLに調製した結核菌液(臨床分離の結核菌TBT-9及びTBT-14)を、マルチポイントイノキュレーターを用いて、約10μl接種した。その後、2週間、37℃の孵卵器で培養し、最小の発育阻止濃度(MIC)を求めた。同様にエタンブトールについては、12.5〜0.024μg/mL濃度で同様の試験を行い、各組み合わせでのMICを求めた。これらの結果から
、最小のMICを示した時の組み合わせでFIC Index([化合物(A−R)とRFPまたはEBとを併用した時のMIC]/[化合物(A−R)を単独で使用した時のMIC]+[RFPま
たはEBと化合物(A−R)とを併用した時のMIC]/[RFPまたはEBを単独で使用した時のMIC])を算出した。結果を表1に示す。
2−1.オキサゾール化合物(I)と他剤との併用効果に関するin vivo実験
多剤併用における治療効果について
455CFUの結核菌Kurono株を経気管的にICRマウスに接種し、4週間放置することで実
験的マウス慢性結核症モデルを作製した。本モデルに対し、2.5mg/kgの化合物(A−R)(図1中、「O」と示す)にリファンピシン(図1中、「R」と示す)、ピラジナミド(図1中、「Z」と示す)をそれぞれ5mg/kg、100mg/kgの投与量で併用し、1日1回56日間投与を行い、既存の結核治療に使用されているレジメとの比較を行った。既存のレジメとしては、リファンピシン、イソニアジド(図1中、「H」と示す)、エタンブトール(図1中、「E」と示す)、及びピラジナミドをそれぞれ、5、10、100、及び100mg/kgの投与量で行い、上記モデルマウスに同様に1日1回56日間投与を行った。また、経時的に肺内生菌数の減少を確認するため、28日間(4W)及び56日間(8W)投与を行った翌日に麻酔下で下大静脈から放血することで安楽死させ、無菌的に肺の摘出を行った。摘出した肺を2mLの滅菌水に入れ、ガラスホモジナイザーを用いて均一に磨り潰し、段階的に希釈を行い
、7H11寒天平板培地に各希釈液の0.1mLを塗り広げ、コロニーが出現するまで孵卵器で培
養し、治療後の肺内生菌数を算出した。
」と示す)が既存の4剤併用(図1中、「RHEZ」と示す)レジメより少ない併用薬剤数で、より強い効果が確認された。また、早期に菌が減少することから、既存抗結核薬より短期化学療法が期待できると考えられた。
多剤併用における治療効果について(その2)
2750CFUの結核菌H37Rv株を経気管的にICRマウスに接種し、4週間放置することで実
験的マウス慢性結核症モデルを作製した。本モデルに対し、化合物(A−R)(図1-2中、「O」と示す)、リファンピシン(図1-2中、「R」と示す)、ピラジナミド(図1-2中、「Z」と示す)、エタンブトール(図1-2中、「E」と示す)、モキシフロキサシン
(図1-2中、「M」と示す)をそれぞれ2.5mg/kg、10mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、100mg/kgの投与量で、ORZ、OREZ、およびORZMの3つの併用群を設定し、1日1回56日間投与を行
い、既存の結核治療に使用されているレジメとの比較を行った。既存のレジメとしては、リファンピシン、イソニアジド(図1中、「H」と示す)、エタンブトール、及びピラジナミドをそれぞれ、10、25、100、及び150mg/kgの投与量で行い、上記モデルマウスに同
様に1日1回56日間投与を行った。肺内生菌数の確認は、56日間(8W)投与を行った翌日に麻酔下で下大静脈から放血することで安楽死させ、無菌的に肺の摘出を行った。摘出した肺を2mLの滅菌水に入れ、ガラスホモジナイザーを用いて均一に磨り潰し、段階的に
希釈を行い、7H11寒天平板培地に各希釈液の0.1mLを塗り広げ、コロニーが出現するまで
孵卵器で培養し、治療後の肺内生菌数を算出した。
Z」と示す)レジメより、より強い効果が確認された。また、早期に菌が減少することから、既存抗結核薬より短期化学療法が期待できると考えられた。
オキサゾール化合物(I)の細胞内寄生結核菌に対する効果の評価
次に、オキサゾール化合物(I)の細胞内寄生結核菌に対する効果の評価を以下の通り行った。
24穴細胞培養プレートの各ウエルにRPMI1640-10% FBS培地 (以後RPMI1640培地と略す) 0.9mLあたり106個に調製したTHP-1細胞を加えた。細胞を加えたウエルに終濃度が100 ng/mLとなるように0.1mL のPhorbol 12-myristate 13-Acetate (PMA)溶液を添加した。その
プレートを37℃、5%CO2存在下で48時間培養してTHP-1細胞をマクロファージ様細胞へ分
化させた。分化したTHP-1細胞をRPMI1640 培地で1回洗浄し、PMA溶液を取り除き、各ウエルの培地を0.9 mLの新鮮RPMI1640 培地に置き換えた後、調製した菌液(M.tuberculosis H37Rv)を0.1 mLずつ加えた。そのプレートを37℃、5%CO2存在下で4時間培養して菌を細胞に感染させた。RPMI1640 培地中に残存する非感染菌を取り除くために各ウエルをRPMI1640 培地で2回洗浄した。更に、細胞外に残存する菌を除去するために20μg/mLのSM(ス
トレプトマイシン、以下同様)含有RPMI1640 培地を添加して20時間培養した。培養後、
プレートの各ウエルをRPMI1640 培地 で2回洗浄してSMを除去した。各ウエルから洗浄用
培地を除去した後、0.99 mLの新鮮RPMI1640 培地に置き換え、この時点を0時間とした。
試験物質添加前の細胞内生菌数を測定するため、プレートの目的のウエルをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄し、最後のPBS洗浄液を除去した後、各ウエルに0.1% SDS液を0.5 mLずつ添加して、10分間以上室温に放置して細胞を破壊した。同ウエルにRPMI1640培地を0.5 mLずつ添加混合してSDSを中和した後、細胞溶解液を試験チューブに回収した。回
収した細胞溶解液の蒸留水での10倍希釈系列を作製し、それらの希釈液を0.1 mLずつ7H11寒天平板に塗沫して、希釈倍数の異なる回収菌塗抹平板を3枚作製した。塗抹平板は乾燥
を防止するためビニールテープで密封し、更に37℃で2〜3週間培養し、出現したコロニー数を測定し、判定基準に則り0時間の細胞内生菌数を算出した。
24穴プレートの感染細胞の入った各ウエルに0.01 mLの試験物質希釈液を添加した。試
験物質を添加したプレートは37℃、5%CO2存在下で培養し、試験物質を添加して2または4時間作用させた後、試験物質を除くため各ウエルをRPMI1640 培地で3回洗浄した。試験物質を除去した後、新鮮RPMI1640培地を1 mL加え、さらに培養を続けた。
細胞内菌は、試験物質を添加後、3日間 (72時間)培養したプレートから、以下の操作により回収した。即ち、プレートの各ウエルをPBSで3回洗浄した。最後のPBS洗浄液を除去
した後、各ウエルに0.1% SDS液を0.5 mLずつ添加して10分間以上室温に放置して細胞を
破壊した。各ウエルにRPMI1640培地を0.5mLずつ添加してSDS液を中和して総量1mLの細胞
溶解液を試験チューブに回収した。細胞溶解液は蒸留水を用いて10倍希釈系列を作製した。それらの希釈液を0.1 mLずつ7H11寒天平板に塗沫して、希釈倍数の異なる回収菌塗抹平板を3枚作製した。塗抹平板は乾燥を防止するためビニールテープで密封し、更に37℃で2〜3週間培養し、出現したコロニー数を測定した。
を示したが、化合物(A−R)の最低の試験用量である0.1μg/mLの濃度であっても、RFPの最高濃度3μg/mLと同等の効力を示すことが分かった。また、2時間という短い作用に
おいても強い効力が確認されており、この結果は化合物(A−R)が結核菌に対して強いPost Antibiotic Effect(PAE)を持っていることを示唆するものであり、臨床の場では
間歇投与においても十分な効力を得ることができる薬剤となり得ると考えられた。
オキサゾール化合物(I)と他剤との薬物間相互作用の評価
代謝に関連した薬物間相互作用の中で、チトクロームP450(CYP)酵素の関係している
場合が多いことから、抗結核薬であるオキサゾール化合物(I)の代謝に関与するCYP分
子種を明らかにすることが、当該医薬品を安全に使用するために必要である。また、抗結核薬において多剤併用が日常的に行われているかぎり、薬物間での相互作用は常に起きる可能性があるため、各CYP酵素に対するオキサゾール化合物(I)阻害作用を検討するこ
とは大切である。肝ミクロゾーム中には、種々のCYP酵素が確認されており、肝ミクロゾ
ームを用いた薬物の代謝、さらには各CYP酵素に対する薬物の阻害作用をin vitroにおい
て検討することが可能である。そこで、ヒト及び各種動物(マウス、ラット、イヌ、ウサギ及びサル)肝ミクロゾームを用いたオキサゾール化合物(I)のin vitro代謝について、さらにはヒト肝ミクロゾームを用いた各CYP酵素に対するオキサゾール化合物(I)のin vitro阻害作用を検討した。
ヒト及び各種動物(マウス、ラット、イヌ、ウサギ及びサル)肝ミクロゾームを用いたオキサゾール化合物(I)(化合物(A−R))のin vitro代謝を行った。ヒト肝ミクロゾームは、HAB協議会付属霊長類機能研究所(千葉、日本)から入手した。反応液組成(0.5 mL)は、100 mMリン酸緩衝液(pH7.4)、100μM 化合物(A−R)、2.5 mM β-NADPH、2.5 mM β-NADH及びミクロゾーム蛋白量1mg/mL であり、反応は37℃で2時間行った。有機溶媒(アセトニトリルあるいは酢酸エチル)を加え反応停止し、生成した代謝物について抽出操作を行った。抽出された代謝物を高速液体クロマトグラフィー及び液体クロマトグラフエレクトロスプレーイオン化タンデムマススペクトロメトリーにより検索し、生成量を確認した。
I)の影響
ヒト肝ミクロゾーム中に存在するCYPの各分子種について、エトキシレゾルフィン脱エ
チル化活性(CYP1A1/2)、クマリン水酸化活性(CYP2A6)、7-ベンジルオキシレゾルフィン脱ベンジル化活性(CYP2B6)、トルブタミド水酸化活性(CYP2C8/9)、S-メフェニトイ
ン水酸化活性(CYP2C19)、ブフラロール水酸化活性(CYP2D6)、クロロゾキサゾン水酸
化活性(CYP2E1)、テストステロン6β水酸化活性(CYP3A4)及びニフェジピン酸化活性
(CYP3A4)を測定することによりオキサゾール化合物(I)(化合物(A−R):1-100
μM)の阻害作用を検討した。
有りあるいは無しであり、反応は37℃で10-60分間行った。各基質及び濃度は、7-エトキ
シレゾル(0.5μM)、クマリン(2μM)、7-ベンジルオキシレゾルフィン(1.5μM)、トルブタミド(400μM)、S-メフェニトイン(100μM)、ブフラロール(20μM)、クロロ
ゾキサゾン(100μM)、テストステロン(100μM)及びニフェジピン(50μM)で行った
。各CYP活性に特異的な阻害剤として、7,8-ベンゾフラボン(1A1)、フラフィリン(1A2)、オルフェナドリン(2B6)、ケルセチン(2C8)、スルファフェナゾール(2C9)、ト
ラニルシプロミン(2C19)、キニジン(2D6)、ジエチルジチオカルバミン(2A6と2E1)
及びケトコナゾール(3A4)を使用した。
示さなかった(図4)。
代謝される他剤とオキサゾール化合物(I)が併用された場合、オキサゾール化合物(I)が併用薬物(II)の代謝活性を阻害し血中濃度を上昇させる、すなわち相互作用をひき起こす可能性は少ないと推察された。
間歇投与のin vivo実験
実験的マウス結核症モデルを作製し、化合物(A−R)単独または既存薬との併用下で1日1回投与により治療を行い、その効力と同等の治療効果の維持を指標に、化合物(A−R)単独または既存抗結核薬との併用で、投与回数を例えば週3回、週2回、または週1回
において、同等の効果を得ることを確認し、間歇投与が可能な薬剤であることをin vivo
において確認する。
Claims (14)
- (I)一般式(1)
一般式(A)で表される基:
(1)フェノキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(2)フェニルC1〜6アルコキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(3)基−NR4R5
(ここで、R4は水素原子またはC1〜6アルキル基を示し、R5はフェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)を示す。);
(4)フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(5)フェノキシC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(6)ベンゾフリルC1〜6アルキル基(ベンゾフラン環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
一般式(B)で表される基:
一般式(C)で表される基:
一般式(D)で表される基:
一般式(E)で表される基:
一般式(F)で表される基:
一般式(G)で表される基:
で表される2,3−ジヒドロ−6−ニトロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール化合物、それらの光学活性体及びそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも1種、ならびに
(II)2次抗結核薬、キノロン系抗菌薬、マクロライド系抗菌薬及びサルファ剤からなる群より選ばれた少なくとも1種の薬剤を含有する結核治療薬。 - 前記(II)の薬剤が、2次抗結核薬及びキノロン系抗菌薬からなる群より選ばれた少なくとも1種である請求項1に記載の結核治療薬。
- 前記2次抗結核薬が、エンビオマイシン、カナマイシン、カプレオマイシン、サイクロセリン、チオアセタゾン、クロファジミン及びこれらの塩からなる群より選ばれた少なくとも1種であり、前記キノロン系抗菌薬が、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン及びこれらの水和物からなる群より選ばれた少なくとも1種である請求項2に記載の結核治療薬。
- 前記(II)の薬剤が、キノロン系抗菌薬である請求項1に記載の結核治療薬。
- 前記キノロン系抗菌薬が、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン及びこれらの水和物からなる群より選ばれた少なくとも1種である請求項4に記載の結核治療薬。
- 前記(II)の薬剤が、マクロライド系抗菌薬である請求項1に記載の結核治療薬。
- 前記マクロライド系抗菌薬が、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びこれらの水和物からなる群より選ばれた少なくとも1種である請求項6に記載の結核治療薬。
- 前記(II)の薬剤が、サルファ剤である請求項1に記載の結核治療薬。
- 前記サルファ剤が、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン及びこれらの塩からなる群より選ばれた少なくとも1種である請求項8に記載の結核治療薬。
- オキサゾール化合物(I)と薬剤(II)とを同時に又は時間差をおいて投与するために用いられる請求項1に記載の結核治療薬。
- (I)一般式(1)
一般式(A)で表される基:
(1)フェノキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(2)フェニルC1〜6アルコキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(3)基−NR4R5
(ここで、R4は水素原子またはC1〜6アルキル基を示し、R5はフェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)を示す。);
(4)フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(5)フェノキシC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(6)ベンゾフリルC1〜6アルキル基(ベンゾフラン環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
一般式(B)で表される基:
一般式(C)で表される基:
一般式(D)で表される基:
一般式(E)で表される基:
一般式(F)で表される基:
一般式(G)で表される基:
で表される2,3−ジヒドロ−6−ニトロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール化合物、それらの光学活性体及びそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも1種の化合物を有効成分とする医薬であって、該医薬を48時間以上間隔を開けて投与するための医薬。 - 請求項11に記載の医薬と、2次抗結核薬、キノロン系抗菌薬、マクロライド系抗菌薬及びサルファ剤からなる群より選ばれた1種以上の薬剤(II)とを含み、これらを48時間以上間隔を開けて投与するために使用される結核治療用キット。
- 前記(II)の薬剤が2次抗結核薬及びキノロン系抗菌薬からなる群より選ばれた少なくとも1種である請求項12に記載のキット。
- 前記2次抗結核薬が、エンビオマイシン、カナマイシン、カプレオマイシン、サイクロセリン、チオアセタゾン、クロファジミン及びこれらの塩からなる群より選ばれた少なくとも1種であり、前記キノロン系抗菌薬が、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン及びこれらの水和物からなる群より選ばれた少なくとも1種である請求項13に記載のキット。
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