CN101277740A - 包含唑化合物的抗结核组合物 - Google Patents
包含唑化合物的抗结核组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101277740A CN101277740A CNA2006800367870A CN200680036787A CN101277740A CN 101277740 A CN101277740 A CN 101277740A CN A2006800367870 A CNA2006800367870 A CN A2006800367870A CN 200680036787 A CN200680036787 A CN 200680036787A CN 101277740 A CN101277740 A CN 101277740A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- replacement
- medicine
- alkyl
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 title claims abstract description 72
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 211
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- -1 oxazole chemical compound Chemical class 0.000 claims description 313
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 claims description 81
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 69
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 64
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 claims description 62
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 57
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 45
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 45
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 claims description 44
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 claims description 44
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims description 44
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 claims description 42
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims description 35
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 claims description 32
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 claims description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 31
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 30
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 17
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 17
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 claims description 16
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 claims description 15
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 claims description 15
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 15
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 claims description 15
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 claims description 15
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 11
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 11
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N (3r,4r)-3,6-diamino-n-[(3s,6z,9s,12s,15s)-3-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-6-[(carbamoylamino)methylidene]-9,12-bis(hydroxymethyl)-2,5,8,11,14-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-15-yl]-4-hydroxyhexanamide Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)[C@H](O)CCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)NCC1 HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N 0.000 claims description 8
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 claims description 8
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 claims description 8
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 8
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010038532 Enviomycin Proteins 0.000 claims description 8
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 claims description 8
- 229950000219 enviomycin Drugs 0.000 claims description 8
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 claims description 8
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 8
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims description 8
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims description 8
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003231 thioacetazone Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 claims description 7
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 6
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 6
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 5
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 5
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WMPXPUYPYQKQCX-UHFFFAOYSA-N Sulfamonomethoxine Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 WMPXPUYPYQKQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 claims description 3
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229950003874 sulfamonomethoxine Drugs 0.000 claims description 3
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 claims description 3
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 32
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 66
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 59
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 39
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 36
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 25
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 19
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 16
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 15
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N ethambutol dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CC[C@@H](CO)[NH2+]CC[NH2+][C@@H](CC)CO AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N 0.000 description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 8
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 8
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- DBXMLNVAIXSNEE-UHFFFAOYSA-N [O].C1(=CC=CC=C1)OC(F)(F)F Chemical compound [O].C1(=CC=CC=C1)OC(F)(F)F DBXMLNVAIXSNEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-amine Chemical compound NN1CCNCC1 IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 3
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N tert-butyl n-[(2s,3s,5r)-3-hydroxy-6-[[(2s)-1-(2-methoxyethylamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxo-1-phenyl-5-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]hexan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCCOC)C(C)C)CC=1C(=C(OC)C(OC)=CC=1)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N 0.000 description 3
- SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N (1r)-2-(tert-butylamino)-1-(7-ethyl-1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1OC([C@H](O)CNC(C)(C)C)=C2 SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- DZKQVWCTFCSEKF-QOEBQMAPSA-N (3r,4r)-3,6-diamino-n-[(3s,6z,9s,12s,15s)-3-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-6-[(carbamoylamino)methylidene]-9,12-bis(hydroxymethyl)-2,5,8,11,14-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-15-yl]-4-hydroxyhexanamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)[C@H](O)CCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)[C@H](O)CCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 DZKQVWCTFCSEKF-QOEBQMAPSA-N 0.000 description 2
- GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N (S)-Mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000173 4-trifluoromethoxy benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC(F)(F)F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 2
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 2
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AELZBYQHJCEGBO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C[O] Chemical compound CC(C)(C)C[O] AELZBYQHJCEGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 2
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 2
- 108010000561 Cytochrome P-450 CYP2C8 Proteins 0.000 description 2
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 2
- 108010001202 Cytochrome P-450 CYP2E1 Proteins 0.000 description 2
- 102100036194 Cytochrome P450 2A6 Human genes 0.000 description 2
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 2
- 102100029359 Cytochrome P450 2C8 Human genes 0.000 description 2
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 2
- 102100024889 Cytochrome P450 2E1 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N Grepafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1C)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000875170 Homo sapiens Cytochrome P450 2A6 Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N LSM-5745 Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1C1(N)CC1 XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- 241001467553 Mycobacterium africanum Species 0.000 description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 2
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 2
- 241000187478 Mycobacterium chelonae Species 0.000 description 2
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 description 2
- 241001147828 Mycobacterium haemophilum Species 0.000 description 2
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 2
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 2
- 241000187919 Mycobacterium microti Species 0.000 description 2
- 241000187490 Mycobacterium scrofulaceum Species 0.000 description 2
- 241000187489 Mycobacterium simiae Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMJCVSTVIRFCG-UHFFFAOYSA-N [Na].CS(=O)(=O)O.C(C1=CC=NC=C1)(=O)NN Chemical compound [Na].CS(=O)(=O)O.C(C1=CC=NC=C1)(=O)NN RYMJCVSTVIRFCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 2
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950006886 bufuralol Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 230000001808 coupling effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960000642 grepafloxacin Drugs 0.000 description 2
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 2
- 229960002064 kanamycin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229950004697 lasinavir Drugs 0.000 description 2
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002625 pazufloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 2
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- 229950008187 tosufloxacin Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNFDVXUNOAFPR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-hexa-1,3,5-trienylbenzene Chemical compound FC1=CC=CC(C=CC=CC=C)=C1 JTNFDVXUNOAFPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005976 1-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical class CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- WWJBDSBGLBEFSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)azepane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1NCCCCC1 WWJBDSBGLBEFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane Chemical group [CH2]C(C)Cl KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006499 2-trifluoromethoxy benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006494 2-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 2h-quinolin-3-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)CN=C21 IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodo-3h-spiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQGMRVWUTCYCST-UHFFFAOYSA-N 3-Aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O IQGMRVWUTCYCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006500 3-trifluoromethoxy benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC(F)(F)F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- VFMMPHCGEFXGIP-UHFFFAOYSA-N 7,8-Benzoflavone Chemical compound O1C2=C3C=CC=CC3=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VFMMPHCGEFXGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLFCBKKECTJSK-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxychromen-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QDLFCBKKECTJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNZRYTITWLGTJS-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxyphenoxazin-3-one Chemical compound C1=C2OC3=CC(=O)C=CC3=NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XNZRYTITWLGTJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- QVZCXCJXTMIDME-UHFFFAOYSA-N Biopropazepan Trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCCN2CCN(CCCOC(=O)C=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)CCC2)=C1 QVZCXCJXTMIDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GXKDZCXAHDOSEW-UHFFFAOYSA-N CC=CCCCCCCC1=CC(=CC=C1)Cl Chemical compound CC=CCCCCCCC1=CC(=CC=C1)Cl GXKDZCXAHDOSEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRMIAHVVULMBL-UHFFFAOYSA-N CC=CCCCCCCCC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound CC=CCCCCCCCC1=CC=C(C=C1)F MCRMIAHVVULMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010074918 Cytochrome P-450 CYP1A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031476 Cytochrome P450 1A1 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KGQZGCIVHYLPBH-UHFFFAOYSA-N Furafylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=2NC(C)=NC=2N1CC1=CC=CO1 KGQZGCIVHYLPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000187473 Mycobacterium aurum Species 0.000 description 1
- 206010071401 Mycobacterium chelonae infection Diseases 0.000 description 1
- 241000187493 Mycobacterium malmoense Species 0.000 description 1
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 description 1
- 241001147832 Mycobacterium shimoidei Species 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- 241000187496 Mycobacterium szulgai Species 0.000 description 1
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 1
- 108700035964 Mycobacterium tuberculosis HsaD Proteins 0.000 description 1
- 241000187917 Mycobacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 241000187494 Mycobacterium xenopi Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-L NADH(2-) Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-L 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 230000010718 Oxidation Activity Effects 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N Prulifloxacin Chemical compound C1=C2N3C(C)SC3=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(CC1)CCN1CC=1OC(=O)OC=1C PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N [(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl (2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropyl) hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](COP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N 0.000 description 1
- JLHGOMFFQUEMQY-UHFFFAOYSA-K [Al+3].NC=1C(=C(C(=O)[O-])C=CC1)O.NC=1C(=C(C(=O)[O-])C=CC1)O.NC=1C(=C(C(=O)[O-])C=CC1)O Chemical compound [Al+3].NC=1C(=C(C(=O)[O-])C=CC1)O.NC=1C(=C(C(=O)[O-])C=CC1)O.NC=1C(=C(C(=O)[O-])C=CC1)O JLHGOMFFQUEMQY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WXNSKXXFILTPAB-UHFFFAOYSA-N [O].ClC1=CC=CC(=C1)OC(F)(F)F Chemical compound [O].ClC1=CC=CC(=C1)OC(F)(F)F WXNSKXXFILTPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNUQTEAZCUWQLU-UHFFFAOYSA-N [O].FC(C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F)(F)F Chemical compound [O].FC(C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F)(F)F ZNUQTEAZCUWQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZRIHYWDQQUIG-UHFFFAOYSA-N [O].FC1=CC=CC(=C1)Br Chemical compound [O].FC1=CC=CC(=C1)Br OCZRIHYWDQQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N bakuchiol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-UHFFFAOYSA-N beta-NADPH Natural products C1=CCC(C(=O)N)=CN1C1C(O)C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC2C(C(OP(O)(O)=O)C(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000014826 cranial nerve neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 101150055214 cyp1a1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZYKYGXAJCXXYHW-UHFFFAOYSA-N dec-8-enylbenzene Chemical compound CC=CCCCCCCCC1=CC=CC=C1 ZYKYGXAJCXXYHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004452 decreased vision Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960001079 dilazep Drugs 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003306 fleroxacin Drugs 0.000 description 1
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229950011117 fozivudine tidoxil Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229950004998 furafylline Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- PSJMEAWITNYZAF-UHFFFAOYSA-N hexa-1,3,5-trienylbenzene Chemical compound C=CC=CC=CC1=CC=CC=C1 PSJMEAWITNYZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003814 lomefloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 201000007227 lymph node tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003808 nadifloxacin Drugs 0.000 description 1
- JYJTVFIEFKZWCJ-UHFFFAOYSA-N nadifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)CCC3=C1N1CCC(O)CC1 JYJTVFIEFKZWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- JQCCSQNRTIFSCO-UHFFFAOYSA-N non-7-enylbenzene Chemical compound CC=CCCCCCCC1=CC=CC=C1 JQCCSQNRTIFSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008687 oltipraz Drugs 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N orphenadrine Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003941 orphenadrine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N palinavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C(C)C)[C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H](CC1)OCC=1C=CN=CC=1)C(=O)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N 0.000 description 1
- 229950006460 palinavir Drugs 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960001732 pipemidic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001224 prulifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940049413 rifampicin and isoniazid Drugs 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229960004818 sulfaphenazole Drugs 0.000 description 1
- QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N sulfaphenazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
- A61K31/06—Phenols the aromatic ring being substituted by nitro groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明提供了具有较高功效的抗结核治疗药。本发明还提供了包含:(I),式(1)表示的唑化合物,其光学活性形式或其盐,[其中R1表示氢原子或C1-6烷基,n表示0-6的整数,且R2表示通式(A)等,其中R3表示苯氧基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)等];和药物(II),诸如第一代抗结核药的抗结核治疗药。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物。
背景技术
已知由下通式(1)表示的2,3-二氢-6-硝基咪唑并[2,1-b]噁唑化合物,其光学活性形式及其药理学可接受的盐(下文将它们简称为噁唑化合物(I))对抗酸菌(结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis),多重耐药的结核分枝杆菌和不典型抗酸菌)具有极佳的杀菌作用(JP-A-2004-149527和WO2005-042542)。
其中R1表示氢原子或C1-6烷基。n表示0-6的整数。R2表示下通式(A)-(G)中的任意基团。
由通式(A)表示的基团为:
其中R3表示如下(1)-(6)中的任意基团。
(1)苯氧基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
(2)苯基C1-6烷氧基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
(3)-NR4R5基团,其中R4表示氢原子或C1-6烷基和R5表示苯基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
(4)苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
(5)苯氧基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);和
(6)苯并呋喃基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯并呋喃环上被取代);
由通式(B)表示的基团为:
其中R6表示苯基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。
由通式(C)表示的基团为:
其中R7表示苯基C2-10链烯基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)或联苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。
由通式(D)表示的基团为:
其中R8表示苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。
由通式(E)表示的基团为:
其中R8如上述所定义。
由通式(F)表示的基团为:
其中R8如上述所定义。
由通式(G)表示的基团为:
其中R6如上述所定义。
在抗酸菌中,人结核分枝杆菌广泛已知并且认为三分之一的人受到感染。此外,非洲分枝杆菌(Mycobacterium africanum),牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)和田鼠分枝杆菌(Mycobacteriummicroti)与结核分枝杆菌一起称作结核杆菌群中的成员并且为对人具有强烈致病性的分枝杆菌。
对这些结核而言,使用分类为第一代抗结核药的那些药物进行治疗,即三种药物,包括利福霉素族抗菌药(例如利福平、利福布汀、利福喷汀等),异烟肼和盐酸乙胺丁醇(或链霉素);或四种药物,包括上述那些加吡嗪酰胺。
然而,需要极为长期的药物治疗来治疗结核病,这导致相当数量的病例造成依从性差而使治疗失败。就感染结核分枝杆菌的多药抗药性和多重耐药的结核分枝杆菌导致的结核病而言,使用的是第二代抗结核药,包括:卡那霉素、恩维霉素、卷曲霉素、对氨基水杨酸、环丝氨酸、氨硫脲;由于其体外有效的喹诺酮抗菌药,包括氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、司帕沙星等;和大环内酯抗菌药,包括克拉霉素和阿奇霉素等。然而,它们具有强烈的副作用和低功效。
此外,对第一代抗结核药报导了下列副作用:肝病,全综合征(fullsyndrome),药物过敏症,对利福霉素和相关抗菌药而言因与P450相关的酶诱导导致的与其它药物的不相容性;周围神经病,因与利福平异烟肼伴随应用而诱导严重的肝病;就盐酸乙胺丁醇而言因视神经紊乱导致的视力低减;就链霉素而言第8脑神经障碍导致的听力减退;就吡嗪酰胺而言,肝病,与尿酸水平增加相关的痛风发作和呕吐等(AClinician′s Guide To Tuberculosis,Michael D.Iseman 2000 byLippincott Williams & Wilkins,printed in the USA,ISBN0-7817-1749-3;Kekkaku 2nd edition(1992),Humiyuki Kuse和Takahide Izumi,Igakushoin;Kekkaku Vol.74:77-82(1999))。
实际上,有报告显示因这些副作用而不能进行标准化疗的病例在全部病例(在进行研究的全部228个住院病例)中占停止用药病例的70%(约23%,52个病例)(Kekkaku Vol.74:77-82(1999))。
特别地,已知在5种同时在上述第一线使用的药物中的利福霉素和相关抗菌药,异烟肼和吡嗪酰胺中常见的肝毒性副作用发生得最为频繁。另一方面,表现出对抗结核药抗性且已经成为多重耐药的结核分枝杆菌正在增加,从而使得治疗更难以进行。
根据WHO的研究结果(1996-1999),宣告在全世界分离的结核分枝杆菌中,表现出对现存抗结核药中的任意种的抗性的那些的比例达到19%,并且表现出多药抗药性的那些的比例为5.1%。感染了这些多重耐药的结核分枝杆菌的携带者在全世界据推断达到6千万,并且值得关注的是在未来多重耐药的结核分枝杆菌会进一步增加(2001年4月,作为期刊Tuberculosis的增刊,″Scientific Blueprint for TB drugdevelopment″)。
此外,据报导AIDS患者的大量死亡因肺结核导致且混合感染肺结核和HIV的人数在1997年时已经达到1千零70万(Global Alliancefor TB drug development)。此外,认为混合感染包括肺结核的发病风险高于其它病至少30倍。
此外,已知对人具有致病性的细菌包括近来导致MAC病增加的鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)和细胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)(鸟-胞内分枝杆菌复合菌组)和其它不典型抗酸菌,诸如堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii),疬分枝杆菌(Mycobacterium marinum),猿分枝杆菌(Mycobacterium simiae),瘰疬分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceum),斯氏分枝杆菌(Mycobacterium szulgai),蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi),玛尔摩分枝杆菌(Mycobacterium malmoense),嗜血分枝杆菌(Mycobacterium haemophilum),溃疡分枝杆菌(Mycobacteriumulcerans),石氏分枝杆菌(Mycobacterium shimoidei),偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum),龟分枝杆菌(Mycobacteriumchelonae),Mycobacterium smegmatis和金色分枝杆菌(Mycobacterium aurum)。
目前我们结束了对这些不典型抗酸细菌病的治疗药的希望,并且在目前状态下,将第一代抗结核药,诸如利福霉素和相关抗菌药、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺和抗微生物病的常用治疗药,包括喹诺酮抗菌药或抗生素以组合形式应用。
发明内容
然而,为了治疗抗酸细菌病,与因常见细菌导致的感染性疾病相比,被迫较为长久的用药,并且已经报导了治愈困难和死亡。为了解决这类情况,需要研发具有较强功效的药物。
作为解决上述主题的广泛研究结果,本发明已经发现可以通过使用一种或多种药物解决这一主题,所述的药物选自第一代抗结核药,第二代抗结核药,喹诺酮抗菌药,大环内酯抗菌药,磺胺药和抗-HIV病毒药与选自上述噁唑化合物(I)中的至少一种的组合。此外,对结核分枝杆菌的噁唑化合物(I)的抗菌活性的测定显示它们在短期内显示出强抗菌作用,并且这种作用可长期持续。因此,已经发现可以实施基于间歇给药的临床疗法。
基于这些发现完成了本发明。
本发明优选提供了第1-17项中所示的抗结核治疗药,第18项中所示的治疗结核病的药物和第24-30项中所示的治疗结核病的试剂盒。
第1项:抗结核治疗药,包含:
(I)选自上述通式(1)表示的至少一种2,3-二氢-6-硝基咪唑并[2,1-b]噁唑化合物,其光学活性形式及其药理学可接受的盐;和
(II)至少一种选自第一代抗结核药,第二代抗结核药,喹诺酮抗菌药,大环内酯抗菌药,磺胺药和抗-HIV药中的药物。
第2项:第1项的抗结核治疗药,其中(II)的药物选自第一代抗结核药,第二代抗结核药和喹诺酮抗菌药中的至少一种。
第3项:第2项的抗结核治疗药,其中选自第一代抗结核药的药物选自利福霉素和相关抗菌药,异烟肼,乙胺丁醇,链霉素,吡嗪酰胺及其盐中的至少一种,且选自第二代抗结核药的药物选自恩维霉素,卡那霉素,卷曲霉素,环丝氨酸,氨硫脲,氯法齐明及其盐中的至少一种。
第4项:第2项的抗结核治疗药,其中(II)的药物为选自第一代抗结核药中的至少一种。
第5项:第4项的抗结核治疗药,其中选自第一代抗结核药中的至少一种包含(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种与(ii)选自异烟肼,乙胺丁醇,链霉素,吡嗪酰胺及其盐中的至少一种的组合形式。
第6项:第5项的抗结核治疗药,其中选自第一代抗结核药中的至少一种包含(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种与(ii)吡嗪酰胺的组合形式。
第7项:第4项的抗结核治疗药,其中选自第一代抗结核药的至少一种包含如下的组合形式:
(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种;
(ii)吡嗪酰胺;和
(iii)选自异烟肼,乙胺丁醇和链霉素中的至少一种。
第8项:第3-7项中任意一项的抗结核治疗药,其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种选自利福平,利福布汀和利福喷汀中的至少一种。
第9项:第8项的抗结核治疗药,其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种为利福平。
第10项:第1项的抗结核治疗药,其中(II)的药物为选自喹诺酮抗菌药中的至少一种。
第11项:第10项的抗结核治疗药,其中选自喹诺酮抗菌药中的至少一种选自加替沙星,莫西沙星及其水合物中的至少一种。
第12项:第10项的抗结核治疗药,其中选自(II)的药物的至少一种包含选自加替沙星,莫西沙星及其水合物中的至少一种和至少一种第一代抗结核药的组合形式。
第13项:第12项的抗结核治疗药,其中选自第一代抗结核治疗药中的至少一种包含(i)利福霉素和相关抗菌药中的任意种与(ii)选自异烟肼,乙胺丁醇,链霉素,吡嗪酰胺及其盐中的至少一种的组合形式。
第14项:第13项的抗结核治疗药,其中选自第一代抗结核治疗药中的至少一种包含(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种与(ii)吡嗪酰胺的组合形式。
第15项:第14项的抗结核治疗药,其中选自第一代抗结核药中的至少一种包含如下的组合形式:
(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种;
(ii)吡嗪酰胺;和
(iii)选自异烟肼,乙胺丁醇和链霉素中的至少一种。
第16项:第13-15中任意一项的抗结核治疗药,其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种选自利福霉素,利福布汀和利福喷汀中的至少一种。
第17项:第16项的抗结核治疗药,其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种为利福平。
第18项:第1项的抗结核治疗药,其中(II)的药物为选自大环内酯抗菌药中的至少一种。
第19项:第18项的抗结核治疗药,其中选自大环内酯抗菌药中的至少一种选自克拉霉素,阿奇霉素及其水合物中的至少一种。
第20项:第1项的抗结核治疗药,其中(II)的药物为选自磺胺药中的至少一种。
第21项:第20项的抗结核治疗药,其中选自磺胺药中的至少一种选自磺胺甲二唑,磺胺异噁唑,磺胺间甲氧嘧啶,磺胺地索辛,磺胺甲二唑,柳氮磺吡啶,磺胺嘧啶及其盐中的至少一种。
第22项:第1项的抗结核治疗药,其中(II)的药物为选自抗-HIV药中的至少一种。
第23项:第22项的抗结核治疗药,其中选自抗-HIV药中的至少一种为:(a)基于核酸的逆录酶抑制剂;(b)基于非-核酸的逆录酶抑制剂;或(c)蛋白酶抑制剂。
第24项:用于在48小时或48小时以上间隔时给药的药剂,其中该药剂包含至少一种化合物作为活性组分,其选自2,3-二氢-6-硝基咪唑并[2,1-b]噁唑化合物通式(1)表示的,其光学活性形式及其药理学可接受的盐。
第25项:用于结核病治疗的试剂盒,其中该试剂盒包含第24项的药剂和至少一种选自第一代抗结核药,第二代抗结核药,喹诺酮抗菌药,大环内酯抗菌药,磺胺药和抗-HIV药的药物(II),且其中该试剂盒用于48小时或48小时以上间隔时给予所述的药剂和药物。
第26项:第25项的试剂盒,其中(II)的药物选自第一代抗结核药,第二代抗结核药和喹诺酮抗菌药中的至少一种。
第27项:第26项的试剂盒,其中选自第一代抗结核药中的至少一种选自利福霉素和相关抗菌药,异烟肼,乙胺丁醇,链霉素,吡嗪酰胺及其盐中的至少一种,且第二代抗结核药选自恩维霉素,卡那霉素,卷曲霉素,环丝氨酸,氨硫脲,氯法齐明及其盐中的至少一种,且选自喹诺酮抗菌药选自加替沙星,莫西沙星及其水合物中的至少一种。
第28项:第27项的试剂盒,其中(II)的药物为至少一种选自利福霉素和相关抗菌药,异烟肼,乙胺丁醇,链霉素,吡嗪酰胺及其盐的第一代抗结核药。
第29项:第28项的试剂盒,其中(II)的药物包含如下的组合形式:至少一种选自利福霉素和相关抗菌药,异烟肼,乙胺丁醇,链霉素,吡嗪酰胺及其盐的第一代抗结核药和中的至少一种选自加替沙星,莫西沙星及其水合物的喹诺酮抗菌药。
第30项:第27-29项中任意一项的试剂盒,其中选自利福霉素和相关抗菌药中的至少一种选自利福平,利福布汀和利福喷汀中的至少一种。
附图简述
图1-1为表示噁唑化合物(I)与其它药物联用作用的体内实验结果的示意图。
图1-2为表示噁唑化合物(I)与其它药物联用作用的体内实验结果的示意图。
图2为表示噁唑化合物(I)对胞内寄生的结核分枝杆菌的作用的示意图。
具体实施方式
用于本发明抗结核治疗药的噁唑化合物(I)选自上述通式(1)表示的2,3-二氢-6-硝基咪唑并[2,1-b]噁唑化合物中的至少一种(其中R1-R8和n如上述所定义),其光学活性形式及其药理学可接受的盐。
其中C1-6烷基可以包括由1-6个碳原子组成的直链或支链烷基,更具体地说,为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、仲-丁基、正-戊基、新戊基、正-己基、异己基、3-甲基戊基。
卤原子可以包括氟,氯,溴和碘原子。
任选卤素-取代的C1-6烷基为上述定义的由1-6个碳原子组成的直链或支链烷基或被1-7个卤原子取代的烷基,且实例可以包括:甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、仲-丁基、正-戊基、新戊基、正-己基、异己基、3-甲基戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、二氯氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2-氯乙基、3,3,3-三氟丙基、七氟丙基、七氟异丙基、3-氯丙基、2-氯丙基、3-溴丙基、4,4,4-三氟丁基、4,4,4,3,3-五氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、2-氯丁基、5,5,5-三氟戊基、5-氯戊基、6,6,6-三氟己基和6-氯己基。
C1-6烷氧基为由上述定义的C1-6烷基和氧原子组成,且实例可以包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、正-戊氧基、新戊氧基、正-己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基。
任选卤素-取代的C1-6烷氧基为上述定义的C1-6烷氧基或被1-7个卤原子取代的烷氧基,且实例可以包括:甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、正-戊氧基、新戊氧基、正-己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、溴甲氧基、二溴甲氧基、二氯氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氯乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、七氟丙氧基、七氟异丙氧基、3-氯丙氧基、2-氯丙氧基、3-溴丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、4,4,4,3,3-五氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、2-氯丁氧基、5,5,5-三氟戊氧基、5-氯戊氧基、6,6,6-三氟己氧基和6-氯己氧基。
苯氧基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)可以包括,例如:苯氧基、2-氯苯氧基、2,3-二氯苯氧基、3,4-二氯苯氧基、3,5-二氯苯氧基、2,6-二氯苯氧基、2,4-二氯苯氧基、2,5-二氯苯氧基、2,4,6-三氯苯氧基、2-氟苯氧基、2,3-二氟苯氧基、3,4-二氟苯氧基、3,5-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,5-二氟苯氧基、2,4,6-三氟苯氧基、2-溴苯氧基、2,3-二溴苯氧基、3,4-二溴苯氧基、3,5-二溴苯氧基、2,6-二溴苯氧基、2,4-二溴苯氧基、2,5-二溴苯氧基、2,4,6-三溴苯氧基、2-甲基苯氧基、2,3-二甲基苯氧基、3,4-二甲基苯氧基、3,5-二甲基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、2,4-二甲基苯氧基、2,5-二甲基苯氧基、2,4,6-三甲基苯氧基、3,5-二(三氟甲基)苯氧基、2,4,6-三氟甲基苯氧基、2-三氟甲基苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、2-三氟甲氧基苯氧基、3-三氟甲氧基苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、2,3-二甲氧基苯氧基、3,4-二甲氧基苯氧基、3,5-二甲氧基苯氧基、2,6-二甲氧基苯氧基、2,4-二甲氧基苯氧基、2,5-二甲氧基苯氧基、2,4,6-三甲氧基苯氧基、2,6-二(三氟甲氧基)苯氧基、2,3,4-三氟甲氧基苯氧基和2-三氟甲基-3-三氟甲氧基苯氧基(1-3个选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。
苯基C1-6烷氧基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)可以包括,例如:苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、2-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、4-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、2-氯苄氧基、2,3-二氯苄氧基、3,4-二氯苄氧基、3,5-二氯苄氧基、2,6-二氯苄氧基、2,4-二氯苄氧基、2,5-二氯苄氧基、2,4,6-三氯苄氧基、2-氟苄氧基、2,3-二氟苄氧基、3,4-二氟苄氧基、3,5-二氟苄氧基、2,6-二氟苄氧基、2,4-二氟苄氧基、2,5-二氟苄氧基、2,4,6-三氟苄氧基、2-溴苄氧基、2,3-二溴苄氧基、3,4-二溴苄氧基、3,5-二溴苄氧基、2,6-二溴苄氧基、2,4-二溴苄氧基、2,5-二溴苄氧基、2,4,6-三溴苄氧基、2-甲基苄氧基、2,3-二甲基苄氧基、3,4-二甲基苄氧基、3,5-二甲基苄氧基、2,6-二甲基苄氧基、2,4-二甲基苄氧基、2,5-二甲基苄氧基、2,4,6-三甲基苄氧基、3,5-二(三氟甲基)苄氧基、2,4,6-三氟甲基苄氧基、2-三氟甲基苄氧基、3-三氟甲基苄氧基、4-三氟甲基苄氧基、2-三氟甲氧基苄氧基、3-三氟甲氧基苄氧基、4-三氟甲氧基苄氧基、3-甲氧基苄氧基、2,3-二甲氧基苄氧基、3,4-二甲氧基苄氧基、3,5-二甲氧基苄氧基、2,6-二甲氧基苄氧基、2,4-二甲氧基苄氧基、2,5-二甲氧基苄氧基、2,4,6-三甲氧基苄氧基、2,6-二(三氟甲氧基)苄氧基、2,3,4-三氟甲氧基苄氧基、1-(2-氯苯基)乙氧基、1-(3-氯苯基)乙氧基、1-(4-氯苯基)乙氧基、2-(2-氯苯基)乙氧基、2-(3-氯苯基)乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、1-(2-氟苯基)乙氧基、1-(3-氟苯基)乙氧基、1-(4-氟苯基)乙氧基、2-(2-氟苯基)乙氧基、2-(3-氟苯基)乙氧基、2-(4-氟苯基)乙氧基、1-(2-溴苯基)乙氧基、1-(3-溴苯基)乙氧基、1-(4-溴苯基)乙氧基、2-(2-溴苯基)乙氧基、2-(3-溴苯基)乙氧基、2-(4-溴苯基)乙氧基、1-(2-三氟甲基苯基)乙氧基、1-(3-三氟甲基苯基)乙氧基、1-(4-三氟甲基苯基)乙氧基、1-(2-三氟甲氧基苯基)乙氧基、1-(3-三氟甲氧基苯基)乙氧基、1-(4-三氟甲氧基苯基)乙氧基、2-(2-三氟甲基苯基)乙氧基、2-(3-三氟甲基苯基)乙氧基、2-(4-三氟甲基苯基)乙氧基、2-(2-三氟甲氧基苯基)乙氧基、2-(3-三氟甲氧基苯基)乙氧基、2-(4-三氟甲氧基苯基)乙氧基、3-(2-氯苯基)丙氧基、3-(3-氯苯基)丙氧基、3-(4-氯苯基)丙氧基、3-(2-氟苯基)丙氧基、3-(3-氟苯基)丙氧基、3-(4-氟苯基)丙氧基、3-(2-溴苯基)丙氧基、3-(3-溴苯基)丙氧基、3-(4-溴苯基)丙氧基、3-(2-三氟甲基苯基)丙氧基、3-(3-三氟甲基苯基)丙氧基、3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基、3-(2-三氟甲基苯基)丙氧基、3-(3-三氟甲氧基苯基)丙氧基、3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基、4-(3-氯苯基)丁氧基、4-(3-氟苯基)丁氧基、4-(3-溴苯基)丁氧基、4-(3-三氟甲基苯基)丁氧基、5-(4-氯苯基)戊氧基、4-(4-氯苯基)戊氧基、5-(4-氟苯基)戊氧基、4-(4-氟苯基)戊氧基、5-(4-溴苯基)戊氧基、4-(4-溴苯基)戊氧基、5-(4-三氟甲基苯基)戊氧基、4-(4-三氟甲基苯基)戊氧基、4-(4-三氟甲氧基苯基)戊氧基、6-(3-氯苯基)己氧基、6-(4-氯苯基)己氧基、6-(3-氟苯基)己氧基、6-(4-氟苯基)己氧基、6-(3-溴苯基)己氧基、6-(4-溴苯基)己氧基、6-(3-三氟甲基苯基)己氧基、6-(4-三氟甲基苯基)己氧基、6-(4-三氟甲氧基苯基)己氧基和2-三氟甲基-3-三氟甲氧基苄氧基(1-3个选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基基团可以在苯基环上被取代)。
苯基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)可以包括,例如:苯基、2-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,4,6-三氯苯基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2-溴苯基、2,3-二溴苯基、3,4-二溴苯基、3,5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、2,4-二溴苯基、2,5-二溴苯基、2,4,6-三溴苯基、2-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、2,4,6-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2,6-二(三氟甲氧基)苯基、2,3,4-三氟甲氧基苯基和2-三氟甲基-3-三氟甲氧基苯基(1-3个选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。
苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)可以包括,例如:苄基,1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、4-苯基戊基、6-苯基己基、2-氯苄基、2,3-二氯苄基、3,4-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,6-二氯苄基、2,4-二氯苄基、2,5-二氯苄基、2,4,6-三氯苄基、2-氟苄基、2,3-二氟苄基、3,4-二氟苄基、3,5-二氟苄基、2,6-二氟苄基、2,4-二氟苄基、2,5-二氟苄基、2,4,6-三氟苄基、2-溴苄基、2,3-二溴苄基、3,4-二溴苄基、3,5-二溴苄基、2,6-二溴苄基、2,4-二溴苄基、2,5-二溴苄基、2,4,6-三溴苄基、2-甲基苄基、2,3-二甲基苄基、3,4-二甲基苄基、3,5-二甲基苄基、2,6-二甲基苄基、2,4-二甲基苄基、2,5-二甲基苄基、2,4,6-三甲基苄基、3,5-二(三氟甲基)苄基、2,4,6-三氟甲基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、2-三氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、4-三氟甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,5-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,6-二(三氟甲氧基)苄基、2,3,4-三氟甲氧基苄基、1-(2-氯苯基)乙基、1-(3-氯苯基)乙基、1-(4-氯苯基)乙基、2-(2-氯苯基)乙基、2-(3-氯苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、1-(2-氟苯基)乙基、1-(3-氟苯基)乙基、1-(4-氟苯基)乙基、2-(2-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、1-(2-溴苯基)乙基、1-(3-溴苯基)乙基、1-(4-溴苯基)乙基、2-(2-溴苯基)乙基、2-(3-溴苯基)乙基、2-(4-溴苯基)乙基、1-(2-三氟甲基苯基)乙基、1-(3-三氟甲基苯基)乙基、1-(4-三氟甲基苯基)乙基、1-(2-三氟甲氧基苯基)乙基、1-(3-三氟甲氧基苯基)乙基、1-(4-三氟甲氧基苯基)乙基、2-(2-三氟甲基苯基)乙基、2-(3-三氟甲基苯基)乙基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、2-(2-三氟甲氧基苯基)乙基、2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基、2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基、3-(2-氯苯基)丙基、3-(3-氯苯基)丙基、3-(4-氯苯基)丙基、3-(2-氟苯基)丙基、3-(3-氟苯基)丙基、3-(4-氟苯基)丙基、3-(2-溴苯基)丙基、3-(3-溴苯基)丙基、3-(4-溴苯基)丙基、3-(2-三氟甲基苯基)丙基、3-(3-三氟甲基苯基)丙基、3-(4-三氟甲基苯基)丙基、3-(2-三氟甲基苯基)丙基、3-(3-三氟甲氧基苯基)丙基、3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基、4-(3-氯苯基)丁基、4-(3-氟苯基)丁基、4-(3-溴苯基)丁基、4-(3-三氟甲基苯基)丁基、5-(4-氯苯基)戊基、4-(4-氯苯基)戊基、5-(4-氟苯基)戊基、4-(4-氟苯基)戊基、5-(4-溴苯基)戊基、4-(4-溴苯基)戊基、5-(4-三氟甲基苯基)戊基、4-(4-三氟甲基苯基)戊基、4-(4-三氟甲氧基苯基)戊基、6-(3-氯苯基)己基、6-(4-氯苯基)己基、6-(3-氟苯基)己基、6-(4-氟苯基)己基、6-(3-溴苯基)己基、6-(4-溴苯基)己基、6-(3-三氟甲基苯基)己基、6-(4-三氟甲基苯基)己基、6-(4-三氟甲氧基苯基)己基和2-三氟甲基-3-三氟甲氧基苄基(1-3个选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。
苯氧基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)为由未被取代或被1-5个,优选1-3个选自任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基和如上述定义的卤素和C1-6烷基的基团取代的苯氧基组成的基团,且可以包括:例如苯氧基甲基、2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基、4-苯氧基丁基、5-苯氧基戊基、6-苯氧基己基、4-氟苯氧基甲基、2-氟-4-溴苯氧基甲基、4-氯-3-氟苯氧基甲基、2,3,4-三氯苯氧基甲基、3,4,5-三氯苯氧基甲基、2,4,6-三氯苯氧基甲基、4-异丙基苯氧基甲基、4-正-丁基苯氧基甲基、4-甲基苯氧基甲基、2-甲基苯氧基甲基、3-甲基苯氧基甲基、2,4-二甲基苯氧基甲基、2,3-二甲基苯氧基甲基、2,6-二甲基苯氧基甲基、3,5-二甲基苯氧基甲基、2,5-二甲基苯氧基甲基、2,4,6-三甲基苯氧基甲基、3,5-二(三氟甲基)苯氧基甲基、2,3,4,5,6-五氟苯氧基甲基、4-异丙氧基苯氧基甲基、4-正-丁氧基苯氧基甲基、4-甲氧基苯氧基甲基、2-甲氧基苯氧基甲基、3-甲氧基苯氧基甲基、2,4-二甲氧基苯氧基甲基、2,3-二甲氧基苯氧基甲基、2,6-二甲氧基苯氧基甲基、3,5-二甲氧基苯氧基甲基、2,5-二甲氧基苯氧基甲基、2,4,6-三甲氧基苯氧基甲基、3,5-二(三氟甲氧基)苯氧基甲基、2-异丙氧基苯氧基甲基、3-氯-4-甲氧基苯氧基甲基、2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基甲基、3-甲基-4-氟苯氧基甲基、4-溴-3-三氟甲基苯氧基甲基、2-(4-氟苯氧基)乙基,3-(4-氟苯氧基)丙基、4-(4-氟苯氧基)丁基、5-(4-氟苯氧基)戊基、6-(4-氟苯氧基)己基、4-氯苯氧基甲基、2-(4-氯苯氧基)乙基、3-(4-氯苯氧基)丙基、4-(4-氯苯氧基)丁基、5-(4-氯苯氧基)戊基、6-(4-氯苯氧基)己基、4-甲基苯氧基甲基、2-(4-甲基苯氧基)乙基、3-(4-甲基苯氧基)丙基、4-(4-甲基苯氧基)丁基、5-(4-甲基苯氧基)戊基、6-(4-甲基苯氧基)己基、4-三氟甲基苯氧基甲基、2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基、3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基、4-(4-三氟甲基苯氧基)丁基、5-(4-三氟甲基苯氧基)戊基、6-(4-三氟甲基苯氧基)己基、4-三氟甲氧基苯氧基甲基、2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基、3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基、4-(4-三氟甲氧基苯氧基)丁基、5-(4-三氟甲氧基苯氧基)戊基、6-(4-三氟甲氧基苯氧基)己基、2-(4-甲氧基苯氧基)乙基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙基、4-(4-甲氧基苯氧基)丁基、5-(4-甲氧基苯氧基)戊基和6-(4-甲氧基苯氧基)己基。
苯并呋喃基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯并呋喃环上被取代)可以包括,例如:苯并呋喃基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯并呋喃环上被取代),其中烷基部分为C1-6直链或支链烷基,诸如:[(2-,3-,4-,5-,6-或7-)苯并呋喃基]甲基,1-[(2-,3-,4-,5-,6-或7-)苯并呋喃基]乙基,2-[(2-,3-,4-,5-,6-,或7-)苯并呋喃基]乙基,3-[(2-,3-,4-,5-,6-或7-)苯并呋喃基]丙基,2-[(2-,3-,4-,5-,6-或7-)苯并呋喃基]丙基,4-[(2-,3-,4-,5-,6-或7-)苯并呋喃基]丁基,5-[(2-,3-,4-,5-,6-或7-)苯并呋喃基]戊基,4-[(2-,3-,4-,5-,6-,或7-)苯并呋喃基]戊基,6-[(2-,3-,4-,5-,6-或7-)苯并呋喃基]己基,2-氯-3-[(2-,3-,4-,5-,6-或7-)苯并呋喃基]丙基,1,1-二氯-2-[(2-,3-,4-,5-,6-或7-)苯并呋喃基]乙基,2-氟-3-[(2-,3-,4-,5-,6-,或7-)苯并呋喃基]丙基,1,1-二氟-2-[(2-,3-,4-,5-,6-,或7-)苯并呋喃基]乙基,2-溴-3-[(2-,3-,4-,5-,6-或7-)苯并呋喃基]丙基,1,1-二溴-2-[(2-,3-,4-,5-,6-或7-)苯并呋喃基]乙基,2-甲基-3-[(2-,3-,4-,5-,6-或7-)苯并呋喃基]丙基,1,1-二甲基-2-[(2-,3-,4-,5-,6-或7-)苯并呋喃基]乙基,2-三氟甲基-(3-,4-,5-,6-,或7-)苯并呋喃基甲基,5-三氟甲基-(2-,3-,4-,6-或7-)苯并呋喃基甲基,4-甲基-(2-,3-,5-,6-或7-)苯并呋喃基甲基,2,4-二甲基-(3-,5-,6-或7-)苯并呋喃基甲基,2,4,6-三甲基-(3-,5-,或7-)苯并呋喃基甲基,4-三氟甲基-(2-,3-,5-,6-或7-)苯并呋喃基甲基,6-三氟甲基-(2-,3-,4-,5-或7-)苯并呋喃基甲基,2-甲氧基-3-[(2-,3-,4-,5-,6-或7-)苯并呋喃基]丙基,1,1-二甲氧基-2-[(2-,3-,4-,5-,6-,或7-)苯并呋喃基]乙基,2-三氟甲氧基-(3-,4-,5-,6-或7-)苯并呋喃基甲基,5-三氟甲氧基-(2-,3-,4-,6-或7-)苯并呋喃基甲基,4-甲氧基-(2-,3-,5-,6-或7-)苯并呋喃基甲基,2,4-二甲氧基-(3-,5-,6-或7-)苯并呋喃基甲基,2,4,6-三甲氧基-(3-,5-或7-)苯并呋喃基甲基,4-三氟甲氧基-(2-,3-,5-,6-或7-)苯并呋喃基甲基和6-三氟甲氧基-(2-,3-,4-,5-或7-)苯并呋喃基甲基。
苯基C2-10链烯基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)包括反式和顺式形式,且1-5个,优选1-3个选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在构成苯基C2-10链烯基的苯基环上被取代。这类苯基C2-10链烯基的实例可以包括,例如:3-苯基-2-丙烯基(常用名:肉桂基)、4-苯基-2-丁烯基、4-苯基-3-丁烯基、5-苯基-4-戊烯基、5-苯基-3-戊烯基、6-苯基-5-己烯基、6-苯基-4-己烯基、6-苯基-3-己烯基、4-苯基-1,3-丁二烯基、6-苯基-1,3,5-己三烯基、2-正-戊基-3-苯基-2-丙烯基、9-苯基-2-壬烯基、10-苯基-2-癸烯基、8-苯基-1,3-辛二烯基、9-苯基-1,3,5-壬三烯基、10-苯基-2,4,6-癸三烯基、3-(2-氯苯基)-2-丙烯基、4-(3-氟苯基)-2-丁烯基、4-(4-溴苯基)-3-丁烯基、5-(3-氯苯基)-4-戊烯基、5-(4-氟苯基)-3-戊烯基、6-(2-溴苯基)-5-己烯基、6-(4-氯苯基)-4-己烯基、6-(2-氟苯基)-3-己烯基、4-(2-氯苯基)-1,3-丁二烯基、6-(3-氟苯基)-1,3,5-己三烯基、2-正-戊基-3-(3-溴苯基)-2-丙烯基,9-(3-氯苯基)-2-壬烯基、10-(4-氟苯基)-2-癸烯基、8-(4-溴苯基)-1,3-辛二烯基、9-(4-氯苯基)-1,3,5-壬三烯基、10-(2-氟苯基)-2,4,6-癸三烯基、3-(2-甲基苯基)-2-丙烯基、3-(2,3-二甲基苯基)-2-丙烯基、3-(3,4-二甲基苯基)-2-丙烯基、3-(3,5-二甲基苯基)-2-丙烯基、3-(2,6-二甲基苯基)-2-丙烯基、3-(2,4-二甲基苯基)-2-丙烯基、3-(2,5-二甲基苯基)-2-丙烯基、3-(2,4,6-三甲基苯基)-2-丙烯基、3-(3,5-二三氟甲基苯基)-2-丙烯基、3-(2,4,6-三氟甲基苯基)-2-丙烯基、3-(2-三氟甲基苯基)-2-丙烯基、3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯基、3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯基、3-(2-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(3-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(2,3-二甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(2,4-二甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(2,6-二(三氟甲氧基)苯基)-2-丙烯基、3-(2,3,4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基、3-(2-三氟甲基-3-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基、4-(3-三氟甲基苯基)-2-丁烯基、4-(4-三氟甲基苯基)-3-丁烯基、5-(3-三氟甲基苯基)-4-戊烯基、5-(4-三氟甲基苯基)-3-戊烯基、6-(2-三氟甲基苯基)-5-己烯基、6-(4-三氟甲基苯基)-4-己烯基、6-(2-三氟甲基苯基)-3-己烯基、4-(2-三氟甲基苯基)-1,3-丁二烯基、6-(3-三氟甲基苯基)-1,3,5-己三烯基、2-正-戊基-3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯基、9-(3-三氟甲基苯基)-2-壬烯基、10-(4-三氟甲基苯基)-2-癸烯基、8-(4-三氟甲基苯基)-1,3-辛二烯基、9-(4-三氟甲基苯基)-1,3,5-壬三烯基和10-(2-三氟甲基苯基)-2,4,6-癸三烯基。它们均为链烯基,其中1-2个苯基在具有2-10个碳原子和1-3个双键的C2-10链烯基上被取代(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。
联苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)可以包括,例如:联苯基C1-6烷基(1-3个选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代),诸如:4-联苯基甲基、1-(4-联苯基)乙基、2-(4-联苯基)乙基、3-(4-联苯基)丙基、2-(4-联苯基)丙基、4(4-联苯基)丁基、5-(4-联苯基)戊基、4-(4-联苯基)戊基、6-(4-联苯基)己基、2′-氯-4-联苯基甲基、2′,3′-二氯-4-联苯基甲基、3′,4′-二氯-4-联苯基甲基、3′,5′-二氯-4-联苯基甲基、2′,6′-二氯-4-联苯基甲基、2′,4′-二氯-4-联苯基甲基、2′,5′-二氯-4-联苯基甲基、2′,4′,6′-三氯-4-联苯基甲基、2′-氟-4-联苯基甲基、2′,3′-二氟-4-联苯基甲基、3′,4′-二氟-4-联苯基甲基、3′,5′-二氟-4-联苯基甲基、2′,6′-二氟-4-联苯基甲基、2′,4′-二氟-4-联苯基甲基、2′,5′-二氟-4-联苯基甲基、2′,4′,6′-三氟-4-联苯基甲基、2′-溴-4-联苯基甲基、2′,3′-二溴-4-联苯基甲基、3′,4′-二溴-4-联苯基甲基、3′,5′-二溴-4-联苯基甲基、2′,6′-二溴-4-联苯基甲基、2′,4′-二溴-4-联苯基甲基、2′,5′-二溴-4-联苯基甲基、2′,4′,6′-三溴-4-联苯基甲基、2′-甲基-4-联苯基甲基、2′,3′-二甲基-4-联苯基甲基、3′,4′-二甲基-4-联苯基甲基、3′,5′-二甲基-4-联苯基甲基、2′,6′-二甲基-4-联苯基甲基、2′,4′-二甲基-4-联苯基甲基、2′,5′-二甲基-4-联苯基甲基、2′,4′,6′-三甲基-4-联苯基甲基、3′,5′-二(三氟甲基)-4-联苯基甲基、2′,4′,6′-三氟甲基-4-联苯基甲基、2′-三氟甲基-4-联苯基甲基、3′-三氟甲基-4-联苯基甲基、4′-三氟甲基-4-联苯基甲基、2′-三氟甲氧基-4-联苯基甲基、3′-三氟甲氧基-4-联苯基甲基、4′-三氟甲氧基-4-联苯基甲基、3′-甲氧基-4-联苯基甲基、2′,3′-二甲氧基-4-联苯基甲基、3′,4′-二甲氧基-4-联苯基甲基、3′,5′-二甲氧基-4-联苯基甲基、2′,6′-二甲氧基-4-联苯基甲基、2′,4′-二甲氧基-4-联苯基甲基、2′,5′-二甲氧基-4-联苯基甲基、2′,4′,6′-三甲氧基-4-联苯基甲基、2′,6′-二三氟甲氧基-4-联苯基甲基、2′,3′,4′-三氟甲氧基-4-联苯基甲基、1-(2′-氯-4-联苯基)乙基、1-(3′-氯-4-联苯基)乙基、1-(4′-氯-4-联苯基)乙基、2-(2′-氯-4-联苯基)乙基、2-(3′-氯-4-联苯基)乙基、2-(4′-氯-4-联苯基)乙基、1-(2′-氟-4-联苯基)乙基、1-(3′-氟-4-联苯基)乙基、1-(4′-氟-4-联苯基)乙基、2-(2′-氟-4-联苯基)乙基、2-(3′-氟-4-联苯基)乙基、2-(4′-氟-4-联苯基)乙基、1-(2′-溴-4-联苯基)乙基、1-(3′-溴-4-联苯基)乙基、1-(4′-溴-4-联苯基)乙基、2-(2′-溴-4-联苯基)乙基、2-(3′-溴-4-联苯基)乙基、2-(4′-溴-4-联苯基)乙基、1-(2′-三氟甲基-4-联苯基)乙基、1-(3′-三氟甲基-4-联苯基)乙基、1-(4′-三氟甲基-4-联苯基)乙基、1-(2′-三氟甲氧基-4-联苯基)乙基、1-(3′-三氟甲氧基-4-联苯基)乙基、1-(4′-三氟甲氧基-4-联苯基)乙基、2-(2′-三氟甲基-4-联苯基)乙基、2-(3′-三氟甲基-4-联苯基)乙基、2-(4′-三氟甲基-4-联苯基)乙基、2-(2′-三氟甲氧基-4-联苯基)乙基、2-(3′-三氟甲氧基-4-联苯基)乙基、2-(4′-三氟甲氧基-4-联苯基)乙基、3-(2′-氯-4-联苯基)丙基、3-(3′-氯-4-联苯基)丙基、3-(4′-氯-4-联苯基)丙基、3-(2′-氟-4-联苯基)丙基、3-(3′-氟-4-联苯基)丙基、3-(4′-氟-4-联苯基)丙基、3-(2′-溴-4-联苯基)丙基、3-(3′-溴-4-联苯基)丙基,3-(4′-溴-4-联苯基)丙基、3-(2′-三氟甲基-4-联苯基)丙基,3-(3′-三氟甲基-4-联苯基)丙基、3-(4′-三氟甲基-4-联苯基)丙基、3-(2′-三氟甲基-4-联苯基)丙基、3-(3′-三氟甲氧基-4-联苯基)丙基、3-(4′-三氟甲氧基-4-联苯基)丙基、4-(3′-氯-4-联苯基)丁基、4-(3′-氟-4-联苯基)丁基、4-(3′-溴-4-联苯基)丁基、4-(3′-三氟甲基-4-联苯基)丁基、5-(4′-氯-4-联苯基)戊基、4-(4′-氯-4-联苯基)戊基、5-(4′-氟-4-联苯基)戊基、4-(4′-氟-4-联苯基)戊基,5-(4′-溴-4-联苯基)戊基、4-(4′-溴-4-联苯基)戊基、5-(4′-三氟甲基-4-联苯基)戊基、4-(4′-三氟甲基-4-联苯基)戊基、4-(4′-三氟甲氧基-4-联苯基)戊基、6-(3′-氯-4-联苯基)己基、6-(4′-氯-4-联苯基)己基、6-(3′-氟-4-联苯基)己基、6-(4′-氟-4-联苯基)己基、6-(3′-溴-4-联苯基)己基、6-(4′-溴-4-联苯基)己基、6-(3′-三氟甲基-4-联苯基)己基、6-(4′-三氟甲基-4-联苯基)己基、6-(4′-三氟甲氧基-4-联苯基)己基和2′-三氟甲基-3′-三氟甲氧基-4-联苯基甲基。
式(1)表示的噁唑化合物包括,例如:下列化合物:
(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(A-R)″)
(S)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(A-S)″)
(RS)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(A-RS)″)
(R)-4-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(下文称作″化合物(B-R)″)
(S)-4-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(下文称作″化合物(B-S)″)
(RS)-4-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(下文称作″化合物(B-RS)″)
(R)-2-(4-{4-[N-(4-氯苯基)-N-甲基-氨基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(C-R)″)
(S)-2-(4-{4-[N-(4-氯苯基)-N-甲基-氨基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(C-S)″)
(RS)-2-(4-{4-[N-(4-氯苯基)-N-甲基-氨基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(C-RS)″)
(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(D-R)″)
(S)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(D-S)″)
(RS)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(D-RS)″)
(R)-2-{4-[4-(3,4-二氯苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(E-R)″)
(S)-2-{4-[4-(3,4-二氯苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(E-S)″)
(RS)-2-{4-[4-(3,4-二氯苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(E-RS)″)
(R)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(F-R)″)
(S)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(F-S)″)
(RS)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(F-RS)″)
(R)-6-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]苯并噻唑(下文称作″化合物(G-R)″)
(S)-6-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]苯并噻唑(下文称作″化合物(G-S)″)
(RS)-6-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]苯并噻唑(下文称作″化合物(G-RS)″)
(R)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(H-R)″)
(S)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(H-S)″)
(RS)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(H-RS)″)
(R)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(I-R)″)
(S)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(I-S)″)
(RS)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(I-RS)″)
(R)-2-{4-[4-(4-氯苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(J-R)″)
(S)-2-{4-[4-(4-氯苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(J-S)″)
(RS)-2-{4-[4-(4-氯苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(J-RS)″)
(R)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(K-R)″)
(S)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(K-S)″)
(RS)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(K-RS)″)
(R)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(L-R)″)
(S)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(L-S)″)
(RS)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(L-RS)″)
(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(M-R)″)
(S)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(M-S)″)
(RS)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(M-RS)″)
(R)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(N-R)″)
(S)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(N-S)″)
(RS)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(N-RS)″)
(R)-2-{4-[4-(4-氯苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(O-R)″)
(S)-2-{4-[4-(4-氯苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(O-S)″)
(RS)-2-{4-[4-(4-氯苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(O-RS)″)
(R)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(P-R)″)
(S)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(P-S)″)
(RS)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(P-RS)″)
(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(Q-R)″)
(S)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(Q-S)″)
(RS)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(Q-RS)″)
(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(R-R)″)
(S)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(R-S)″)
(RS)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(R-RS)″)
(R)-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(S-R)″)
(S)-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(S-S)″)
(RS)-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(S-RS)″)
(R)-5-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]-吡啶(下文称作″化合物(T-R)″)
(S)-5-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]-吡啶(下文称作″化合物(T-S)″)
(RS)-5-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]-吡啶(下文称作″化合物(T-RS)″)
(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(U-R)″)
(S)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(U-S)″)
(RS)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(U-RS)″)
(R)-6-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]喹啉(下文称作″化合物(V-R)″)
(S)-6-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]喹啉(下文称作″化合物(V-S)″)
(RS)-6-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]喹啉(下文称作″化合物(V-RS)″)
(R)-6-硝基-2-{4-[4-(4′-三氟甲基联苯基-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(W-R)″)
(S)-6-硝基-2-{4-[4-(4′-三氟甲基联苯基-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(W-S)″)
(RS)-6-硝基-2-{4-[4-(4′-三氟甲基联苯基-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(W-RS)″)
(R)-4-[(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基)甲基]-N-[(E)-4-三氟甲基亚苄基]哌嗪-1-胺(下文称作″化合物(X-R)″)
(S)-4-[(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基)甲基]-N-[(E)-4-三氟甲基亚苄基]哌嗪-1-胺(下文称作″化合物(X-S)″)
(RS)-4-[(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基)甲基]-N-[(E)-4-三氟甲基亚苄基]哌嗪-1-胺(下文称作″化合物(X-RS)″)
(R)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(Y-R)″)
(S)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(Y-S)″)
(RS)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(下文称作″化合物(Y-RS)″)
本发明优选使用选自上述噁唑化合物中的至少一种,其光学活性形式及其药理学可接受的盐。
噁唑化合物的光学活性形式包括R和S形式。
药理学可接受的盐包括,例如:无机酸盐,诸如硫酸盐、硝酸盐、盐酸盐、磷酸盐和氢溴酸盐;磺酸盐,诸如对-甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和乙磺酸盐;和有机酸盐,诸如草酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐和苯甲酸盐。
更优选的噁唑化合物(I)选自化合物(A-R),化合物(Q-R)中的至少一种,其光学活性形式及其药理学可接受的盐。
上述噁唑化合物,其光学活性形式及其药理学可接受的盐(I),其制备方法,其使用剂量等披露在JP-A-2004-149527和WO2005-042542中,将这些文献披露的内容作为本说明书的一部分引入本文作为参考。
可以与本发明的噁唑化合物(I)联用的药物(II)包括,例如:选自如下的药物。一种或多种药物(II)可以以组合形式使用。优选选自下列(1)的抗结核药的一种或多种药物以组合形式使用。
(1)第一代抗结核药
第一代抗结核药包括,例如:利福霉素和相关抗菌药(利福平、利福布汀、利福喷汀等)、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺等。这些第一代抗结核药可以为盐的形式,诸如甲磺酸钠和盐酸盐。具体实例包括,例如异烟肼甲磺酸钠、盐酸乙胺丁醇、硫酸链霉素等。
(2)第二代抗结核药
第二代抗结核药包括,例如:对-氨基水杨酸、对-氨基水杨酸铝、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、恩维霉素、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、氨硫脲、氯法齐明、氨苯砜等。这些第二代抗结核药可以为盐形式,诸如钙盐,硫酸盐等。具体实例包括,例如:对-氨基水杨酸钙、对-氨基水杨酸钙铝、硫酸恩维霉素、硫酸卡那霉素等。
(3)喹诺酮抗菌药
喹诺酮抗菌药包括,例如:加替沙星、莫西沙星、格帕沙星、那氟沙星、萘啶酮酸、吡哌酸、吡洛米酸、依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、托氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星、普卢利沙星、帕珠沙星、利奈唑胺等。这些喹诺酮抗菌药可以为盐形式,诸如甲苯磺酸盐、盐酸盐和甲磺酸盐和水合物。具体实例包括,例如:甲苯磺酸托氟沙星、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、甲磺酸帕珠沙星、加替沙星水合物、吡哌酸三水合物等。
(4)大环内酯抗菌药
大环内酯抗菌药包括,例如:克拉霉素、阿奇霉素、红霉素等。这些大环内酯抗菌药可以为水合物形式。具体实例包括,例如:阿奇霉素水合物等。
(5)磺胺药
磺胺药包括,例如:磺胺甲二唑、磺胺异噁唑、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺地索辛、磺胺甲二唑、柳氮磺吡啶、磺胺嘧啶等。这些磺胺药可以为盐形式,诸如银盐等。具体实例包括,例如:磺胺嘧啶银等。
(6)抗-HIV药
抗-HIV药包括,例如:
(a)基于核酸的逆录酶抑制剂[齐多夫定、去羟肌苷、扎昔他宾、拉米夫定、司他夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、福齐夫定替酯等],
(b)基于非-核酸的逆录酶抑制剂[奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑、洛韦胺、immunocal、奥替普拉等],
(c)蛋白酶抑制剂[沙奎那韦、利托纳韦、英地纲韦、奈芬纳韦、氨普那韦、帕利那韦、拉西那韦、洛匹那韦等]等。这些抗-HIV药物可以为盐形式。
与噁唑化合物(I)和上述药物(II)联用的本发明抗结核治疗药优选包括如下(1)-(11):
(1)包含噁唑化合物(I)与选自如下的至少一种的组合的抗结核治疗药:第一代抗结核药(优选利福霉素和相关抗菌药(优选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种,且更优选利福平),选自异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种)和第二代抗结核药(优选自恩维霉素、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、氨硫脲、氯法齐明及其盐中的至少一种);
(2)包含噁唑化合物(I)与至少一种选自如下的第一代抗结核药的组合的抗结核治疗药:利福霉素和相关抗菌药(优选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种,且更优选利福平)、异烟肼、异烟肼甲磺酸钠、盐酸乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺;
(3)包含如下的组合的抗结核治疗药:噁唑化合物(I),(i)利福霉素和相关抗菌药(优选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种,且更优选利福平)与(ii)至少一种选自异烟肼、盐酸乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺的第一代抗结核药;
(4)包含噁唑化合物(I),(i)利福霉素和相关抗菌药(优选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种,且更优选利福平)与(ii)吡嗪酰胺的组合的抗结核治疗药;
(5)包含噁唑化合物(I)和至少一种选自如下第一代抗结核药的组合的抗结核治疗药:(i)利福霉素和相关抗菌药(优选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种,且更优选利福平);(ii)吡嗪酰胺;和(iii)异烟肼、甲磺酸异烟肼钠、盐酸乙胺丁醇和链霉素;
(6)包含噁唑化合物(I)与至少一种选自加替沙星水合物、莫西沙星和格帕沙星的喹诺酮抗菌药的组合的抗结核治疗药;
(7)包含如下的组合的抗结核治疗药:噁唑化合物(I),(A)至少一种选自加替沙星水合物和莫西沙星的喹诺酮抗菌药;和(B)至少一种选自利福霉素和相关抗菌药(优选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种,且更优选利福平),异烟肼、甲磺酸异烟肼钠、盐酸乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺的第一代抗结核药;
(8)包含如下的组合的抗结核治疗药:噁唑化合物(I),(A)至少一种选自加替沙星水合物和莫西沙星的喹诺酮抗菌药;(B-i)利福霉素和相关抗菌药(优选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种,且更优选利福平);和(B-ii)至少一种选自异烟肼、盐酸乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺的第一代抗结核药;
(9)包含噁唑化合物(I),(A)莫西沙星,(B-i)利福平(rifanpicin)和(B-ii)吡嗪酰胺的组合的抗结核治疗药;
(10)包含噁唑化合物(I)与至少一种选自加替沙星水合物和莫西沙星喹诺酮抗菌药的组合的抗结核治疗药;
(11)包含噁唑化合物(I)与至少一种选自克拉霉素和阿奇霉素水合物的大环内酯抗菌药的组合的抗结核治疗药;和
(12)包含噁唑化合物(I)与抗-HIV药物的组合的抗结核治疗药,所述的抗-HIV药为:(a)基于核酸的逆录酶抑制剂;(b)基于非-核酸的逆录酶抑制剂;或(c)蛋白酶抑制剂。
可以通过口服或非肠道给予上述噁唑化合物(I)和上述药物(II)。
其中,当使用包含本发明噁唑化合物(I)和上述药物(II)的组合物的药剂时,本发明噁唑化合物(I)和上述药物(II)的给药期限并不受限,因此,可以将本发明噁唑化合物(I)及其药物组合物和上述药物(II)或其药物组合物同时或使用时差给予受试者。当给予噁唑化合物(I)和药物(II),同时将它们同时给药时,可以先给予药物(II),随后给予噁唑化合物(I),或先给予噁唑化合物(I),随后给予药物(II)。当使用时差给药时,时差可以根据给予的活性组分,制剂和方法的不同而改变。例如,当先给予药物(II)时,方法包括在给予药物(II)后的1分钟-3天内,优选10分钟-1天内,更优选在15分钟-1小时内给予噁唑化合物(I)。
上述药物(II)的剂量可以与临床使用剂量一致并且可以根据所给予的受试者,给药途径,疾病,组合等的不同适当选择。
以组合形式使用的本发明药物的给药形式没有特别的限定,只要是将本发明的噁唑化合物(I)与上述药物(II)一起给药。这类给药形式包括,例如:(1)通过同时配制上述噁唑化合物(I)和药物(II)获得的单一制剂的给药;(2)将通过分别配制上述噁唑化合物(I)和药物(II)获得的两种制剂以相同给药途径同时给药;(3)将通过分别配制上述噁唑化合物(I)和药物(II)获得的两种制剂以相同给药途径进行时差给药(例如以噁唑化合物(I);上述一种或多种药物(II)的顺序给药,或以反向顺序给药);(4)将通过分别配制上述噁唑化合物(I)和药物(II)获得的两种制剂以不同给药途径同时给药;(5)将通过分别配制上述噁唑化合物(I)和药物(II)获得的一种或多种制剂以不同给药途径进行时差给药(例如以噁唑化合物(I);上述一种或多种药物(II)的顺序给药,或以反向顺序给药)。
此外,当使用单一噁唑化合物(I)的药剂或包含同时应用的噁唑化合物(I)与药物的组合的药剂时,例如,将给药在设定的间隔期限间歇进行,以便减轻和消除在组合中同时应用存在的药物的副作用。当间歇给药,而本发明的间隔期限以符合不同情况改变并且根据需要根据临床医师的判断确定时,需要在定期间隔给予噁唑化合物(I)。
因此,在本发明的一个实施方案中,在先约48小时以上间隔给予噁唑化合物(I)(优选约72小时以上,更优选约7天以上)。
此外,在本发明的一个实施方案中,将噁唑化合物(I)每周给予不超过5次,优选不超过3次,优选不超过2次,更优选一次。每周3次的给药方式包括这类操作步骤,在7天内将药物从给药开始连续给予3天,随后间隔另外4天。每周2次的给药方式包括这类操作步骤,在7天内将药物从给药开始连续给予2天,随后间隔另外5天。此外,每周5次的治疗方式包括这类操作步骤,将药物每周连续给药5天,随后间隔另外2天。
为本发明成分的噁唑化合物(I)中的任意种,药物(II)和/或包含噁唑化合物(I)与药物(II)的组合的本发明的药剂具有低毒性,且可以将噁唑化合物(I)和/或药物(II)按照公知方法与药理学可接受的载体混合并且作为药物组合物安全地给药,例如片剂(包括包糖衣和薄膜衣片)、粉剂、颗粒、胶囊(包括软胶囊)、溶液、注射剂、栓剂、口服或非肠道(例如通过局部,直肠,静脉内等)缓释药物。可以通过静脉内,肌内,皮下或器官内给予注射剂,或将其直接给药入损害。可以用于生产本发明同时应用的药物的药理学可接受的载体包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、包衣剂、着色剂、悬浮剂、甜味剂或表面活性剂,根据需要使用它们以便按照公知方法制成常用药物制剂剂型。药物制剂的剂型包括,例如粉剂、片剂、丸剂、胶囊等。
赋形剂包括,例如乳糖、无水乳糖、蔗糖(sucrose)、蔗糖(saccharose)、D-甘露糖醇、D-山梨醇、木糖醇、赤藓醇、糊精、微晶纤维素、微晶纤维素玉米淀粉、马铃薯淀粉、无水磷酸氢钙等。
崩解剂包括,例如羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉等。
粘合剂包括,例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、糖浆、淀粉糖浆等。
助流剂包括,例如轻质二氧化硅、合成硅酸铝、含水二氧化硅、硬脂酸钙、硅铝酸镁(metasilicate magnesium aluminate)、滑石粉等。
润滑剂包括,例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸镁、氧化镁、滑石粉、氢化油、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰醇富马酸钠(sodium fumaratestearyl)等。
包衣剂包括,例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚山梨醇酯、聚乙二醇、滑石粉等。
着色剂包括,例如黄色三氧化二铁、氧化铁棕、三氧化二铁、氧化钛、食品蓝No.1、食品红No.2、食品红No.3、食品黄No.4等。
悬浮剂包括,例如聚山梨醇酯、聚乙二醇、阿拉伯胶、甘油、明胶等。
甜味剂包括,例如阿司帕坦、糖精、糖精钠、淀粉糖浆、果糖等。
表面活性剂包括,例如月桂酸钠、聚山梨醇酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
通过填充入硬胶囊,包括明胶胶囊,羟丙基甲基纤维素胶囊和聚乙烯醇胶囊以及按照公知方法制备的明胶软胶囊制备胶囊。药物材料包括常用的不同有机和无机载体物质,例如在固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂,或在液体制剂中的分散剂、增溶剂、悬浮剂、用于等渗性的试剂、缓冲剂和止痛剂。此外,可以根据需要适当使用添加剂,包括常用的防腐剂,抗氧化剂,着色剂,甜味剂,吸收剂,湿润剂。
在本发明中,上述噁唑化合物(I)和药物(II)的通常使用比例为:基于1重量份前者,后者约0.01-100重量份,优选约0.1-60重量份,更优选约1-60重量份。
此外,就上述药物(II)包含(i)利福平与(ii)至少一种选自异烟肼,盐酸乙胺丁醇,链霉素和吡嗪酰胺的抗结核药的组合形式的情况而言,(i)利福平和(ii)抗结核药的使用比例为:基于1重量份前者,后者约0.1-10重量份,优选约0.3-2.5重量份。
此外,就上述药物(II)包含(i)利福平,(ii)吡嗪酰胺和(iii)至少一种选自异烟肼,乙胺丁醇和链霉素的抗结核药的组合形式的情况而言,(i)利福平和(ii)吡嗪酰胺的使用比例可以为:基于1重量份前者,后者约1-10重量份,优选约1.5-4重量份;且(i)利福平和(iii)抗结核药的使用比例通常可以为:基于1重量份前者,后者约0.1-10重量份,优选约0.1-5重量份,更优选约0.3-3重量份。
可以根据所给予的受试者,给药途径,疾病等的不同适当选择噁唑化合物(I)与药物(II)在本发明抗结核治疗药中的合并比例。例如,尽管本发明抗结核治疗药中噁唑化合物(I)和药物(II)的总比例根据制剂剂型的不同而不同,但是通常占总制剂的范围在约0.01-99.99%重量,优选约0.1-99.9%重量,更优选约1-30%重量。在残留部分中,使用上述药理学可接受的载体。
另外,就分别配制噁唑化合物(I)和药物(II)的情况而言,内含物可以是类似的。
尽管本发明抗结核治疗药的剂量可以根据噁唑化合物(I)的类型,年龄,体重,症状,剂型,给药方法,给药期限等的不同而改变,但是,例如,当以通过静脉内给予噁唑化合物(I)和药物(II)时,剂量通常约0.01-约1000mg/kg,优选约0.01-约100mg/kg,更优选约0.1-约100mg/kg,尤其是约0.1-约50mg/kg,最特别的是约1.5-约30mg/kg/天/患者(成年人,约60kg体重),每天分1次到几次的分次剂量给予。当然,剂量根据如上所述的不同条件而改变,低于上述剂量的量可能足够或那些超过限度的剂量可能是需要的。就药物(II)而言,能够设定副作用不会成为问题的范围内的任意量。尽管就药物(II)而言每日剂量根据症状的程度,所给予的受试者年龄,性别,体重,易感性差异,给药期限,间隔,药物制剂的性质,调配,类型,活性组分的类型等的不同而改变,但是作为给药量,通常范围在约0.001-2000mg/kg哺乳动物体重,例如口服优选约0.01-500mg,更优选约0.1-100mg,每天分1-4次的分次量给予,但并不特别限于它们。
因此,本发明提供了用于治疗结核病的试剂盒,其包含含有上述噁唑化合物(I)作为活性组分的药剂和一种或多种选自抗结核药,喹诺酮抗菌药,大环内酯抗菌药和抗-HIV药的药物(II),并且用于在48小时以上间隔时给予它们。
可以如上所述类似地使用包含噁唑化合物(I)作为活性组分和药物(II)的药剂剂型,其中使用的载体,各组分的比例,给药间隔。
优选的药物(II)包括,例如上述第一代抗结核药,第二代抗结核药和喹诺酮抗菌药。本文优选的第一代抗结核药包括选自异烟肼,甲磺酸异烟肼钠,吡嗪酰胺,利福平,链霉素,硫酸链霉素,乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇中的至少一种,更优选自利福平,吡嗪酰胺,异烟肼,乙胺丁醇和链霉素中的至少一种。优选的第二代抗结核药包括选自恩维霉素,硫酸恩维霉素,卡那霉素,硫酸卡那霉素,卷曲霉素,环丝氨酸,氨硫脲和氯法齐明中的至少一种。优选的喹诺酮抗菌药包括选自加替沙星水合物和莫西沙星中的至少一种。
在本发明中,为同时使用的抗结核药的具有不同作用的机制的噁唑化合物(I)与药物(II)的组合与单独给予同时使用的噁唑化合物(I)或抗结核药情况相比发挥如下所示的作用。
(1)能够口服给药且可以降低剂量。
(2)可以设定较短的治疗期限,即短期化疗成为可能。
(3)可以减少副作用。
(4)可以获得持续治疗作用。
(5)可以获得协同作用。
(6)可以根据患者的症状(轻度,重度或其它)选择与噁唑化合物(I)同时使用抗结核药。
(7)对结核分枝杆菌,多重耐药的结核分枝杆菌和不典型抗酸菌具有活性。
(8)显示出对结核分枝杆菌潜伏性地感染的功效(潜伏的结核分枝杆菌)。
可以获得这类优良的作用。此外,通过使用单一噁唑化合物(I)的药剂或包含噁唑化合物(I)与同时使用的药物的组合的药剂。例如,能够在至少约48小时的间歇设定间隔期限同时使用上述药物,以便减轻或消除用于组合中存在的抗结核药的副作用。
下列实施例更清楚地详细解释了本发明。
实施例1
有关噁唑化合物(I)和另一种药剂的联合作用的体外实验
检验了噁唑化合物(I)和已知抗结核药利福平(RFP)或乙胺丁醇(EB)对结核杆菌的临床分离物的协同作用。特别地,制备各自包含终浓度为0.1-0.0002μg/ml(2-倍稀释系列)的化合物(A-R)的7H11琼脂平板,各自包含终浓度为1.56-0.0015μg/ml的利福平的相同琼脂平板和各自包含每一组浓度的两种药物的琼脂平板。制备约106CFU/ml的结核分枝杆菌的混悬液(就结核分枝杆菌的临床分离物而言,为TBT-9和TBT-14)。通过使用多点接种器将约10μl其等分部分接种在各自的平板上。将平板在37℃下孵育2周,以便测定细胞生长的最低抑制浓度(MIC)。通过使用12.5-0.024μg/ml浓度的乙胺丁醇进行类似的试验,并且对每组浓度测定MIC。根据这些结果对具有最小MIC的浓度组计算FIC指数((化合物(A-R)+RFP或EB的组合的MIC)/(单独的化合物(A-R)的MIC)+(RFP或EB+化合物(A-R))的组合的MIC/(单独的RFP或EB的MIC))。结果如表1中所示。
当将化合物(A-R)和利福平或乙胺丁醇彼此联用时,FIC指数在两种情况中均显示为0.375,作为结果,在两种活性剂的组合中显示出强协同作用。
表1
对结核杆菌的最低抑制浓度(MIC)
·单位:μg/ml
·表中的数值:组合的MIC(单独的MIC)
实施例2-1
对噁唑化合物(I)和其它药剂的联合作用的体内实验
多种药剂组合的治疗作用
将具有455 CFU的结核杆菌Kurono菌株经气管接种在ICR小鼠中并且使其保持4周,以便制备慢性结核病的实验小鼠模型。将2.5mg/kg化合物(A-R)(在图1-1中,表示为″O″)与5mg/kg利福平(在图1-1中,表示为″R″)和100mg/kg吡嗪酰胺(在图1-1中,表示为″Z″)的组合给予该模型。将给药每天进行1次,持续56天并且将结果与那些来自用于治疗结核病的常用方案比较。常用方案为对上文模型小鼠分别给予5mg/kg,10mg/kg,100mg/kg和100mg/kg的利福平,异烟肼(在图1-1中,表示为″H″),乙胺丁醇(在图1-1中,表示为″E″)和吡嗪酰胺,每天1次,持续56天。为了证实肺结核杆菌的活细胞计数随时间减少,在给药28天(4W)和56天(8W)后的第二天,通过在麻醉状态下从下腔静脉进行静脉切开术对小鼠实施安乐死,以无菌方式摘除肺。用玻璃匀化器均匀研磨在2ml无菌水中的摘除的肺并且逐步稀释。然后将0.1ml每一稀释的样品涂布在7H11琼脂平板培养基中并且孵育至菌落显示,以便计算处理后肺中活细胞计数。
如图1-1中所示,经证实,尽管联用的药物数量比公知的四联疗法方案少,但是包含化合物(A-R)(在图1-1中,表示为″ORZ″)的三联疗法表现出较强的作用(在图1-1中,表示为″RHEZ″)。此外,由于结核分枝杆菌的活细胞计数在早期阶段中减少,所以可以预期化疗可有效地比常用抗结核药缩短时间。
实施例2-2
对噁唑化合物(I)和其它药剂的联合作用的体内实验
多种药剂组合的治疗作用(2)
将具有2750 CFU的结核杆菌H37Rv菌株接种在ICR小鼠中并且使其保持4周,以便制备慢性结核病的实验小鼠模型。将选自2.5mg/kg化合物(A-R)(在图1-2中,表示为″O″),10mg/kg利福平(在图1-2中,表示为″R″),150mg/kg吡嗪酰胺(在图1-2中,表示为″Z″),100mg/kg乙胺丁醇(在图1-2中,表示为″E″)和100mg/kg莫西沙星(在图1-2中,表示为″M″)的三种药物组合″ORZ″,″OREZ″和″ORZM″给予该模型。将给药每天进行1次,持续56天并且将结果与那些来自用于治疗结核病的常用方案比较。常用方案为对上文模型小鼠分别给予10mg/kg,25mg/kg,100mg/kg和150mg/kg的利福平,异烟肼(在图1-1中,表示为″H″),乙胺丁醇和吡嗪酰胺,每天1次,持续56天。为了证实肺结核杆菌的活细胞计数随时间减少,在给药56天(8W)后的第二天,通过在麻醉状态下从下腔静脉进行静脉切开术对小鼠实施安乐死,以无菌方式摘除肺。用玻璃匀化器均匀研磨在2ml无菌水中的摘除的肺并且逐步稀释。然后将0.1ml每一稀释的样品涂布在7H11琼脂平板培养基中并且孵育至菌落显示,以便计算处理后肺中活细胞计数。
如图1-2所示,经证实,尽管联用的药物数量比公知的四联疗法方案少,但是包含化合物(A-R)(在图1-2中,表示为表示为″ORZ″,″OREZ″和″ORZM″)的所有组合均表现出较强的作用(在图1-2中,表示为″RHEZ″)。此外,由于结核分枝杆菌的活细胞计数在早期阶段中减少,所以可以期望化疗可有效地比常用抗结核药缩短时间。
实施例3
噁唑化合物(I)对胞内寄生结核分枝杆菌的作用的评价
如下进行噁唑化合物(I)对胞内寄生结核分枝杆菌的作用评价。
3-1.分枝杆菌在THP-1中的感染
在24-孔细胞培养平板的各孔中加入细胞密度调整至106个细胞/0.9ml RPMI1640-10% FBS培养基(下文缩写为RPMI1640培养基)的THP-1细胞混悬液。将(12-)十四酸佛波酯(13-)乙酸盐溶液(PMA)(0.1ml)加入到包含添加的细胞的孔中至终浓度为100ng/ml。将平板在37℃下和5%CO2气体环境中孵育48小时,以使THP-1细胞分化成巨噬细胞样细胞。用RPMI1640培养基将分化的THP-1细胞洗涤一次,以便除去PMA溶液。在用新鲜RPMI1640培养基0.9ml替代各孔中的培养基后,将制备的微生物混悬液(结核分枝杆菌H37Rv)0.1ml加入到各孔中。将平板在37℃下和5%CO2气体环境中孵育4小时,以使细菌感染入细胞。用RPMI1640培养基将各孔洗涤两次以便除去保留在RPMI1640培养基中的未感染的细菌。此外,加入包含链霉素(下文命名为SM)20μg/ml的RPMI 1640培养基并且孵育20小时,以便除去外部的细菌。在孵育后,用RPMI1640培养基将各孔洗涤两次以便除去SM。在从各孔中除去洗涤培养基后,用新鲜的RPMI1640培养基0.99ml替代,此时将时间点设定为0小时。为了对添加测试物质前胞内活计数进行计数,用磷酸缓冲盐水(PBS)将平板中目标孔洗涤三次。在除去最终的PBS洗涤溶液后,将0.1%SDS溶液0.5ml加入到各孔中并且使其在室温下稳定10分钟以上,以使细胞分解。在通过对各孔添加和混合RPMI1640培养基0.5ml中和SDS后,将细胞裂解物采集在试管中。制备添加蒸馏水的采集细胞裂解物的10-倍稀释液系列,并且将每种稀释溶液0.1ml涂布在7H11琼脂平板上,以便制备3个平板,用具有不同稀释系列的采集细胞裂解物涂布这些平板。用乙烯树脂带密封涂布的平板以避免干燥且进一步在37℃下孵育2~3周。对显示的菌落数量进行计数以便按照判断标准计算0时的胞内活细菌计数。
3-2.测试物质的添加
将测试物质的稀释溶液0.01ml加入到包含感染细胞的24孔平板中。将加入测试物质的平板在37℃下和5%CO2气体环境中孵育,并且在通过添加测试物质感染2或4小时后,用RPMI1640培养基将各孔洗涤三次以便除去测试物质。在除去测试物质后,将新鲜的RPMI1640培养基1ml加入到各孔中并且持续孵育。
3-3.胞内细菌在7H11琼脂平板上的恢复,稀释和涂布
在通过下列操作步骤添加测试物质后,从孵育3天(72小时)的平板中采集胞内细菌。具体地,用PBS将平板中的各孔洗涤三次。在除去最终的PBS洗涤溶液后,将0.1%SDS溶液0.5ml加入到各孔中并且使其在室温下保持10分钟以上,以使细胞分解。通过对各孔添加RPMI1640培养基0.5ml中和SDS溶液,并且将总体积为1ml的细胞裂解物采集在试管中。通过使用蒸馏水制备采集细胞裂解物的10-倍稀释液系列。将每种稀释溶液0.1ml涂布在7H11琼脂平板上,以便制备3个平板,用具有不同稀释系列的采集细胞裂解物涂布这些平板。用乙烯树脂带密封涂布的平板以避免干燥且进一步在37℃下孵育2-3周,以便对显示的菌落数量进行计数。
基于实验结果证实与添加测试物质前0时的细菌计数相比Log细菌计数减少(图2)。作为结果,在添加化合物(A-R)的组中,经证实对胞内寄生结核分枝杆菌的作用强于添加其它抗结核药的组。尽管RFP在常用药物中表现出最强的作用,但是发现化合物(A-R)甚至在用于本研究的浓度中的化合物(A-R)0.1μg/ml的最低测试剂量下也表现出与3μg/ml RFP的最大浓度等效的作用。此外,经证实甚至在短期作用中,强作用也持续2小时,并且这一结果提示化合物(A-R)对结核分枝杆菌具有强的抗生素后续作用(PAE)。因此,可以预计化合物(A-R)可能为甚至在临床领域中的间歇给药中也具有充分作用的药物。
实施例4
噁唑化合物(I)与其它药物之间的药物相互作用的评价
由于在细胞色素P450(CYP)酶中涉及的代谢相关药物相互作用中存在许多情况,所以阐明抗结核药噁唑化合物(I)代谢中涉及的CYP分子种类对上述药物的安全使用是必不可少的。此外,由于对通常施用倍增的抗结核药的组合情况存在发生药物相互作用的可能性,所以噁唑化合物(I)对各CYP酶的抑制作用对研究而言是重要的。在肝微粒体酶中确认了各种CYP酶,并且可以在体外使用肝微粒体酶测试药物代谢和药物对各CYP酶的抑制作用。因此,使用人和各种动物(小鼠,大鼠,狗,家兔和猴子)的噁唑化合物(I)的肝微粒体酶检验体外代谢和使用人肝微粒体酶的噁唑化合物(I)检验对各种CYP酶体外抑制作用。
4-1.噁唑化合物(I)的体外代谢
使用人和各种动物(小鼠,大鼠,狗,家兔和猴子)的肝微粒体酶进行有关噁唑化合物(I)(化合物(A-R))的研究。人微粒体获自Attached Primate Research Institute,HAB DiscussionGroup(Chiba,Japan)。反应组合物(0.5ml)由100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4),100μM化合物(A-R),2.5mM β-NADPH,2.5mM β-NADH和微粒体蛋白质1mg/ml组成,并且使该反应在37℃下进行2小时。通过添加有机溶剂(乙腈或乙酸乙酯)终止反应并且提取产生的代谢物。通过使用高效液相色谱法和液相色谱电喷射离子化串联质谱法检测提取的代谢物以便证实产生的量。
作为使用人和各种动物(小鼠,大鼠,狗,家兔和猴子)的肝微粒体酶的化合物(A-R))的体外代谢结果,经证实几乎未产生代谢物。因此,化合物(A-R)可能并不通过CYP酶的作用代谢。
4-2.噁唑化合物(I)对细胞色素P450(CYP)的每一分子种类的酶活性的作用
通过测定如下活性检测噁唑化合物(I)(化合物(A-R):1-100μM)对人肝微粒体中CYP的每一分子种类的抑制作用:乙氧基试卤灵的脱乙基化活性(CYP1A1/2),香豆素羟基化活性(CYP2A6),7-苄氧基试卤灵脱苄基化活性(CYP2B6),甲苯磺丁脲羟基化活性(CYP2C8/9),S-美芬妥英羟基化活性(CYP2C19),丁呋洛尔羟基化活性(CYP2D6),氯唑沙宗羟基化活性(CYP2E1),睾酮6β-羟基化活性(CYP3A4)和硝苯地平氧化活性(CYP3A4)。
基础反应组合物(0.5ml)由微粒体蛋白质0.2-1mg/ml,100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4),0.1mM EDTA,NADPH发生系统(2.5mMβ-NADP,25mM葡萄糖-6-磷酸,2个单位的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和10mM氯化镁)与或不与各种底物和抑制剂组成,并且使该反应在37℃下进行10-60分钟。所用的每一底物及其浓度为乙氧基试卤灵(0.5μM),香豆素(2μM),7-苄氧基香豆素(1.5μM),甲苯磺丁脲(400μM),S-美芬妥英(100μM),丁呋洛尔(20μM),氯唑沙宗(100μM),睾酮(100μM)和硝苯地平(50μM)。将7,8-苯并黄酮(1A1),呋拉茶碱(1A2),奥芬那君(2B6),槲皮素(2C8),磺胺苯吡唑(2C9),反苯环丙铵(2C19),奎尼丁(2D6),二乙基二硫代奎尼丁(2A6和2E1)和酮康唑(3A4)用作每一CYP活性的特异性抑制剂。
通过在提取后使用高效液相色谱法测定代谢反应后生成的产物。
上述实验结果表明化合物(A-R)在达100μM下也不表现出对每一CYP酶(CYP1A/2,CYP2A6,CYP2B6,CYP2C8/9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1和CYP3A4)的抑制作用和刺激作用活性(表2)。表2表示噁唑化合物(I)对细胞色素P450(CYP)的每一分子种类的酶活性的作用。
考虑到上述数据,所以噁唑化合物(I)和在主要由CYP代谢的其它药物在噁唑化合物浓度下以组合形式在临床中应用时,其中可以预计作用,几乎不存在噁唑化合物(I)的作用抑制联用药物(II)的代谢活性和增加联用药物(II)的血液水平,即产生药物相互作用的可能性。
实施例5
间歇给药的体内实验
制备实验小鼠肺结核模型并且通过单独每天给予一次化合物(A-R)或其它常用药物组合治疗。由于维持与这类作用等效的治疗作用指数,所以给予单独的化合物(A-R)或其它常用抗结核药的组合,例如,每周3次,每周2次或每周1次,以便获得与顺式相同的作用。经证实显示出等效的作用并且证实可利用化合物(A-R)进行体内间歇给药。
Claims (30)
1.抗结核治疗药,包含:
(I)选自通式(1)表示的2,3-二氢-6-硝基咪唑并[2,1-b]噁唑化合物中的至少一种,其光学活性形式及其药理学可接受的盐:
[其中R1表示氢原子或C1-6烷基,n表示0-6的整数,且R2表示下通式(A)-(G)中任意的基团,其中
由通式(A)表示的基团为:
其中R3表示如下(1)-(6)中任意基团:
(1)苯氧基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
(2)苯基C1-6烷氧基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
(3)-NR4R5基团,其中R4表示氢原子或C1-6烷基且R5表示苯基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
(4)苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
(5)苯氧基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);和
(6)苯并呋喃基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯并呋喃环上被取代);
由通式(B)表示的基团为:
其中R6表示苯基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
由通式(C)表示的基团为:
其中R7表示苯基C2-10链烯基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)或联苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
由通式(D)表示的基团为:
其中R8表示苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
由通式(E)表示的基团为:
(其中R8如上述所定义);且
由通式(F)表示的基团为:
(其中R6如上述所定义),
由通式(G)表示的基团为:
(其中R8如上述所定义)];
和
(II)至少一种选自第一代抗结核药,第二代抗结核药,喹诺酮抗菌药,大环内酯抗菌药,磺胺药和抗-HIV药物的药物。
2.权利要求1所述的抗结核治疗药,其中(II)的药物选自第一代抗结核药,第二代抗结核药和喹诺酮抗菌药中的至少一种。
3.权利要求2所述的抗结核治疗药,其中选自第一代抗结核药的药物选自利福霉素和相关抗菌药、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种,且选自第二代抗结核药的药物选自恩维霉素、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、氨硫脲、氯法齐明及其盐中的至少一种。
4.权利要求2所述的抗结核治疗药,其中(II)的药物为选自第一代抗结核药中的至少一种。
5.权利要求4所述的抗结核治疗药,其中选自第一代抗结核药中的至少一种包含如下的组合形式:(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种;和(ii)选自异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种。
6.权利要求5所述的抗结核治疗药,其中选自第一代抗结核药中的至少一种包含如下的组合形式:(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种;和(ii)吡嗪酰胺。
7.权利要求4所述的抗结核治疗药,其中选自第一代抗结核药的至少一种包含如下的组合形式:
(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种;
(ii)吡嗪酰胺;和
(iii)选自异烟肼、乙胺丁醇和链霉素中的至少一种。
8.权利要求3-7中任意一项所述的抗结核治疗药,其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种是选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种。
9.权利要求8所述的抗结核治疗药,其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种为利福平。
10.权利要求1所述的抗结核治疗药,其中(II)的药物为选自喹诺酮抗菌药中的至少一种。
11.权利要求10所述的抗结核治疗药,其中选自喹诺酮抗菌药中的至少一种是选自加替沙星、莫西沙星及其水合物中的至少一种。
12.权利要求10所述的抗结核治疗药,其中选自(II)的药物中的至少一种包含选自加替沙星、莫西沙星及其水合物中的至少一种和至少一种第一代抗结核药的组合。
13.权利要求12所述的抗结核治疗药,其中选自第一代抗结核治疗药的至少一种包含如下的组合形式:(i)利福霉素和相关抗菌药中的任意种;和(ii)选自异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种。
14.权利要求13所述的抗结核治疗药,其中选自第一代抗结核治疗药中的至少一种包含如下的组合形式:(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种;和(ii)吡嗪酰胺。
15.权利要求14所述的抗结核治疗药,其中选自第一代抗结核药中的至少一种包含如下的组合形式:
(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种;
(ii)吡嗪酰胺;和
(iii)选自异烟肼、乙胺丁醇和链霉素中的至少一种。
16.权利要求13-15中任意一项所述的抗结核治疗药,其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种是选自利福霉素、利福布汀和利福喷汀中的至少一种。
17.权利要求16所述的抗结核治疗药,其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种为利福平.
18.权利要求1所述的抗结核治疗药,其中(II)的药物为选自大环内酯抗菌药中的至少一种。
19.权利要求18所述的抗结核治疗药,其中选自大环内酯抗菌药中的至少一种是选自克拉霉素、阿奇霉素及其水合物中的至少一种。
20.权利要求1所述的抗结核治疗药,其中(II)的药物为选自磺胺药中的至少一种。
21.权利要求20所述的抗结核治疗药,其中选自磺胺药中的至少一种是选自磺胺甲二唑、磺胺异噁唑、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺地索辛、磺胺甲二唑、柳氮磺吡啶、磺胺嘧啶及其盐中的至少一种。
22.权利要求1所述的抗结核治疗药,其中(II)的药物为选自抗-HIV药物中的至少一种。
23.权利要求22所述的抗结核治疗药,其中选自抗-HIV药的至少一种为:(a)基于核酸的逆录酶抑制剂;(b)基于非-核酸的逆录酶抑制剂;或(c)蛋白酶抑制剂。
24.用于在48小时以上间隔时给药的药剂,其中该药剂包含至少一种化合物作为活性组分,该化合物选自:
(I)通式(1)表示的2,3-二氢-6-硝基咪唑并[2,1-b]噁唑化合物,其光学活性形式及其药理学可接受的盐:
[其中R1表示氢原子或C1-6烷基,n表示0-6的整数,且R2表示如下通式(A)-(G)中的任意基团,其中
由通式(A)表示的基团为:
其中R3表示如下(1)-(6)中的任意基团:
(1)苯氧基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
(2)苯基C1-6烷氧基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
(3)NR4R5基团,其中R4表示氢原子或C1-6烷基且R5表示苯基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
(4)苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
(5)苯氧基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);和
(6)苯并呋喃基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯并呋喃环上被取代);
由通式(B)表示的基团为:
其中R6表示苯基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
由通式(C)表示的基团为:
其中R7表示苯基C2-10链烯基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)或联苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
由通式(D)表示的基团为:
其中R8表示苯基C1-6链烯基(至少一种选自卤原子,任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代);
由通式(E)表示的基团为:
(其中R8如上述所定义);且
由通式(F)表示的基团为:
(其中R8如上述所定义);
由通式(G)表示的基团为:
(其中R6如上述所定义)]。
25.用于肺结核治疗的试剂盒,其中该试剂盒包含权利要求24所述药剂,和至少一种选自第一代抗结核药,第二代抗结核药,喹诺酮抗菌药,大环内酯抗菌药,磺胺药和抗-HIV药的药物(II),且其中该试剂盒用于在间隔48小时以上时给予所述的药剂和药物。
26.权利要求25所述的试剂盒,其中(II)的药物选自第一代抗结核药、第二代抗结核药和喹诺酮抗菌药中的至少一种。
27.权利要求26所述的试剂盒,其中选自第一代抗结核药中的至少一种是选自利福霉素和相关抗菌药、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种,且第二代抗结核药选自恩维霉素、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、氨硫脲、氯法齐明及其盐中的至少一种,且选自喹诺酮抗菌药中的至少一种是选自加替沙星、莫西沙星及其水合物中的至少一种。
28.权利要求27所述的试剂盒,其中(II)的药物为选自利福霉素和相关抗菌药、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种第一代抗结核药。
29.权利要求28所述的试剂盒,其中(II)的药物包含如下的组合形式:选自利福霉素和相关抗菌药、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种第一代抗结核药;和选自加替沙星、莫西沙星及其水合物中的至少一种喹诺酮抗菌药。
30.权利要求27-29中任意一项所述的试剂盒,其中选自利福霉素和相关抗菌药中的至少一种是选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP292461/2005 | 2005-10-05 | ||
JP2005292461 | 2005-10-05 | ||
PCT/JP2006/320239 WO2007043542A1 (en) | 2005-10-05 | 2006-10-04 | Antituberculous composition comprising oxazole compounds |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2012103986117A Division CN102895230A (zh) | 2005-10-05 | 2006-10-04 | 包含噁唑化合物的抗结核组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101277740A true CN101277740A (zh) | 2008-10-01 |
CN101277740B CN101277740B (zh) | 2012-12-05 |
Family
ID=37561307
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2006800367870A Expired - Fee Related CN101277740B (zh) | 2005-10-05 | 2006-10-04 | 包含*唑化合物的抗结核组合物 |
CN2012103986117A Pending CN102895230A (zh) | 2005-10-05 | 2006-10-04 | 包含噁唑化合物的抗结核组合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2012103986117A Pending CN102895230A (zh) | 2005-10-05 | 2006-10-04 | 包含噁唑化合物的抗结核组合物 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8987304B2 (zh) |
EP (2) | EP2269694A3 (zh) |
JP (2) | JP5925065B2 (zh) |
KR (1) | KR101118942B1 (zh) |
CN (2) | CN101277740B (zh) |
AR (1) | AR056872A1 (zh) |
AU (2) | AU2006300320B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0616659A8 (zh) |
CA (2) | CA2624497C (zh) |
HK (1) | HK1121082A1 (zh) |
IL (1) | IL189944A0 (zh) |
PH (1) | PH12015501098A1 (zh) |
RU (2) | RU2434632C2 (zh) |
SG (1) | SG165361A1 (zh) |
TW (3) | TW201434467A (zh) |
UA (1) | UA93888C2 (zh) |
WO (1) | WO2007043542A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200802883B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102933586A (zh) * | 2010-05-31 | 2013-02-13 | 通用电气健康护理有限公司 | 硝基咪唑衍生物 |
CN107108650A (zh) * | 2014-10-21 | 2017-08-29 | 印度科学工业研究所 | 作为抗分枝杆菌剂的取代的1,2,3‑三唑‑1‑基‑甲基‑2,3‑二氢‑2‑甲基‑6‑硝基咪唑并[2,1‑b]噁唑及其制备方法 |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5093907B2 (ja) * | 2007-09-20 | 2012-12-12 | 協和化学工業株式会社 | 無水第二リン酸カルシウム粒子およびその製造方法 |
WO2015011162A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Sanofi | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a dispersible tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation |
CN105407874A (zh) | 2013-07-26 | 2016-03-16 | 赛诺菲 | 包含利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的抗结核病的组合物及其制备方法 |
RU2606839C1 (ru) * | 2015-10-26 | 2017-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" | Лекарственный препарат противотуберкулезного действия на основе D-циклосерина в виде лиофилизата и способ получения лекарственного препарата |
GB201519054D0 (en) * | 2015-10-28 | 2015-12-09 | Univ Dundee | Composition |
RU2627611C2 (ru) * | 2015-10-30 | 2017-08-09 | Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез") | Противотуберкулезная фармацевтическая композиция, содержащая тиоацетазон |
CN112236141A (zh) | 2018-06-11 | 2021-01-15 | 大塚制药株式会社 | 包含德拉马尼的组合物 |
TW202227064A (zh) * | 2020-09-24 | 2022-07-16 | 李建璋 | 使用鈣離子阻斷劑預防肺結核復發 |
KR102534846B1 (ko) | 2021-12-14 | 2023-05-19 | 재단법인 환동해산업연구원 | 결핵균에 항균 활성을 가지는 해조류 추출물 |
US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3911263A1 (de) | 1989-04-07 | 1990-10-11 | Saarstickstoff Fatol Gmbh | Kombinationspraeparate |
CA2138643A1 (en) | 1993-05-05 | 1994-11-10 | Jack S. Remington | Use of rifamycin derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of toxoplasmosis |
RU2212335C1 (ru) * | 2002-07-26 | 2003-09-20 | Беляев Дмитрий Анатольевич | Композиция для гидрофобизации древесины |
AR041198A1 (es) * | 2002-10-11 | 2005-05-04 | Otsuka Pharma Co Ltd | Compuesto 2,3-dihidro-6-nitroimidazo[2,1-b] oxaxol, y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
WO2005042542A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 2,3-dihydro-6-nitroimidazo (2,1-b) oxazole compounds for the treatment of tuberculosis |
TWI380975B (zh) * | 2004-03-25 | 2013-01-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 製造胺基酚類化合物的方法 |
-
2006
- 2006-10-03 TW TW102144417A patent/TW201434467A/zh unknown
- 2006-10-03 TW TW101111055A patent/TW201233389A/zh unknown
- 2006-10-03 TW TW095136754A patent/TWI368509B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-10-04 US US12/088,867 patent/US8987304B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-04 CN CN2006800367870A patent/CN101277740B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-04 KR KR1020087008171A patent/KR101118942B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-10-04 RU RU2008117427/15A patent/RU2434632C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-04 SG SG201006561-3A patent/SG165361A1/en unknown
- 2006-10-04 EP EP10182000A patent/EP2269694A3/en not_active Withdrawn
- 2006-10-04 ZA ZA200802883A patent/ZA200802883B/xx unknown
- 2006-10-04 CN CN2012103986117A patent/CN102895230A/zh active Pending
- 2006-10-04 UA UAA200805407A patent/UA93888C2/uk unknown
- 2006-10-04 AR ARP060104358A patent/AR056872A1/es unknown
- 2006-10-04 AU AU2006300320A patent/AU2006300320B2/en not_active Ceased
- 2006-10-04 EP EP20060811551 patent/EP1931425A1/en not_active Withdrawn
- 2006-10-04 BR BRPI0616659A patent/BRPI0616659A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-10-04 CA CA2624497A patent/CA2624497C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-04 WO PCT/JP2006/320239 patent/WO2007043542A1/en active Application Filing
- 2006-10-04 CA CA2862193A patent/CA2862193C/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-03-04 IL IL189944A patent/IL189944A0/en unknown
- 2008-11-21 HK HK08112740.0A patent/HK1121082A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-11-17 AU AU2010241497A patent/AU2010241497A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-07-13 RU RU2011129167/15A patent/RU2560676C2/ru not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-06-21 JP JP2012139686A patent/JP5925065B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-03-14 JP JP2014051786A patent/JP2014132023A/ja active Pending
-
2015
- 2015-02-13 US US14/622,700 patent/US20150224099A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-18 PH PH12015501098A patent/PH12015501098A1/en unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102933586A (zh) * | 2010-05-31 | 2013-02-13 | 通用电气健康护理有限公司 | 硝基咪唑衍生物 |
CN107108650A (zh) * | 2014-10-21 | 2017-08-29 | 印度科学工业研究所 | 作为抗分枝杆菌剂的取代的1,2,3‑三唑‑1‑基‑甲基‑2,3‑二氢‑2‑甲基‑6‑硝基咪唑并[2,1‑b]噁唑及其制备方法 |
CN107108650B (zh) * | 2014-10-21 | 2019-10-18 | 印度科学工业研究所 | 抗分枝杆菌剂取代的1,2,3-三唑-1-基-甲基-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]噁唑及其制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101277740A (zh) | 包含唑化合物的抗结核组合物 | |
US8486975B2 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
TW201114757A (en) | GPR119 agonists | |
CN100391455C (zh) | 靛红和羟吲哚衍生物的制药用途 | |
CN102947269A (zh) | 噻唑烷二酮化合物的新的合成方法 | |
JP5105818B2 (ja) | 医薬組成物 | |
Ayodele et al. | Fluoroquinolone-induced Glycaemic Aberrations: Could Quinolones be Repurposed to Serve as New Antidiabetic Agents? | |
CN103153991A (zh) | 噻唑烷二酮化合物的合成方法 | |
ES2710124T3 (es) | Quinolilhidrazonas para el tratamiento de tuberculosis y enfermedades relacionadas | |
AU2013203952A1 (en) | Antituberculous composition comprising oxazole compounds | |
ES2899437T3 (es) | Piridil-hidrazonas para el tratamiento de tuberculosis y enfermedades relacionadas |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1121082 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1121082 Country of ref document: HK |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121205 Termination date: 20161004 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |