CN107108650A - 作为抗分枝杆菌剂的取代的1,2,3‑三唑‑1‑基‑甲基‑2,3‑二氢‑2‑甲基‑6‑硝基咪唑并[2,1‑b]噁唑及其制备方法 - Google Patents

作为抗分枝杆菌剂的取代的1,2,3‑三唑‑1‑基‑甲基‑2,3‑二氢‑2‑甲基‑6‑硝基咪唑并[2,1‑b]噁唑及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含有6‑硝基‑2,3‑二氢咪唑并唑药剂的新一代三唑官能团、其制备方法和其单独或与其他抗结核药剂组合作为治疗结核病、MDR‑TB和XDR‑TB的药物的用途。在通式1中，X选自基团(CH2)n或直接键，其中n是1至6的任意数，Y选自基团O、S或直接键，RI选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、联芳基、取代的联芳基、杂环和取代的杂环组成的组，其中，所述取代的杂环选自由以下组成的环中的任意的环：哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡啶基、三唑基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并唑基和苯并噻唑基，芳基和联芳基上的取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、ORI1、NO2和C1至C14的烷基链组成的组，其中RI1选自由H、烷基、苯基和取代的苯基组成的组。

Description

作为抗分枝杆菌剂的取代的1,2,3-三唑-1-基-甲基-2,3-二 氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]噁唑及其制备方法
技术领域
本发明涉及作为抗分枝杆菌剂的取代的1,2,3-三唑-1-基-甲基-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑。本发明具体涉及已经设计和合成的6-硝基-2,3-二氢咪唑并唑骨架的化合物，以及提供了所述化合物的抗结核病的生物学评价结果。本发明涉及通式I的新化合物、其制备方法以及其作为治疗结核病的药物的用途。
背景技术
结核病仍然是世界上死亡的主要的感染性病因，并且感染约三分之一的世界人口。世界卫生组织(WHO)估计如果现状保持不变，在2000年至2020年之间，TB会夺走多于3000万人的生命。在2012年，估计860万人患上TB，130万人因该病而死亡(包括HIV阳性人群中的32万死者)。因为癌症和免疫低下患者(如感染了人免疫缺陷病毒的患者)中的继发性感染和/或协同感染的增加，TB还已经被宣布为全球卫生紧急事件。现存的漫长的TB治疗以及多重耐药性TB(MDR-TB)和广泛耐药性TB(XDR-TB)的出现[BemerMelchior,P.；Bryskier,A.；Drugeon,H.B.J.Antimicrob.Chemother.2000,46,571；Abubaker,J.；Schraufnagel,D.J.Am.Med.Assoc.2000,283,54；Dye.C.；Scheele,S.；Dolin,P.；Pathania,V.；Raviglione,M.C.J.Am.Med.Assoc.1999,282,677]需要开发新的并且有效的抗结核病药剂。
以该方向，我们开始了6-硝基-2,3-二氢咪唑并唑骨架的药物化学项目，并且发现了新的有效的结构(2954/DEL/2013)，进而在本发明中，合成了含有6-硝基-2,3-二氢咪唑并唑的新一代三唑官能团，并且对其抗TB活性进行了筛选。
发明目的
本发明的主要目的是提供用于治疗结核病的含有6-硝基-2,3-二氢咪唑并唑药剂的新一代三唑官能团。
本发明的另一个目的是提供用于制备含有6-硝基-2,3-二氢咪唑并唑的三唑官能团的方法。
本发明的又另一个目的是提供针对多重耐药性(MDR)结核病和广泛耐药性(XDR)结核病的治疗。
发明内容
本发明涉及含有6-硝基-2,3-二氢咪唑并唑药剂的新一代三唑官能团、其制备方法和其作为治疗结核病的药物的用途。
因此，本发明提供了具有式I的通用结构的化合物，
其中，
“X”选自基团(CH2)n或直接键，其中n是从0、1、2至6的任意数，
“Y”选自基团O、S或直接键，
RI选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、联芳基、取代的联芳基、杂环和取代的杂环组成的组，其中取代的杂环选自由以下组成的环中的任意的环：哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡啶基、三唑基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并唑基和苯并噻唑基，芳基和联芳基上的取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、ORI1、NO2和C1至C14的烷基链组成的组。
其中RI1选自由H、烷基、苯基和取代的苯基组成的组。
在本发明的一种实施方式中，通式I的代表性化合物包括：
(R)-2-{[4-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I1，表1)、
(R)-2-{[4-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I2，表1)、
(R)-2-{[4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I3，表1)、
(R)-2-{[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I4，表1)、
(R)-2-{[4-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I5，表1)、
(R)-2-{[4-(4-苯氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I6，表1)、
(R)-2-[(4-戊基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I7，表1)、
(R)-2-{[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I8，表1)、
(R)-2-{[4-(4-三氟甲基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I9，表1)、
(R)-2-{[4-(3-氯苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I10，表1)、
(R)-2-{[4-(4-溴苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I11，表1)、
(R)-2-{[4-(4-甲基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I12，表1)、
(R)-2-{[4-(3-甲基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I13，表1)、
(R)-2-{[4-(2-甲基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I14，表1)、
(R)-2-{[4-(4-乙基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I15，表1)、
(R)-2-{[4-(3-氟苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I16，表1)、
(R)-2-{[4-(2-氟苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I17，表1)、
(R)-2-{[4-(4-异丙基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I18，表1)、
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-((吡啶-2-基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]唑(化合物I19，表1)、
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-((对甲苯硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]唑(化合物I20，表1)、
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]唑(化合物I21，表1)、
(R)-2-甲基-2-((4-(吗啉代甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]唑(化合物I22，表1)。
在本发明的一种实施方式中，其中通式I的化合物用于治疗结核病。
在通式I的本发明的另一种实施方式中，其中所述化合物显示了针对H37Rv结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、MDR-TB(耐异烟肼和利福平)的体外抗结核病活性，其中MIC值为0.12至32μg/ml。
在通式I的本发明的又另一种实施方式中，其中所述化合物显示了针对XDR-TB(耐异烟肼、利福平、阿米卡星和莫西沙星)的体外抗结核病活性，其中MIC值为0.12至32(μg/ml)。
在通式I的本发明的另一种实施方式中，其中所述化合物在巨噬细胞J774细胞系中高达40μg/ml不显示任何细胞毒性。
式I的化合物显示了针对结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的复制阶段和非复制阶段的体外抗结核病活性，其中MIC值为0.12至32μg/ml。
式I的化合物显示了针对XDR结核分枝杆菌(耐异烟肼、利福平、阿米卡星和莫西沙星)、MDR-TB(耐异烟肼和利福平)的体外抗结核病活性，其中MIC值为0.12至32μg/ml，该化合物在巨噬细胞J774细胞系中高达40μg/ml不显示任何细胞毒性。
本发明还提供用于制备式I的化合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
i)在25℃至80℃的温度下，在存在选自叠氮化钠、叠氮基三甲基硅烷和四丁基溴化铵的情况下，使式8的化合物在选自由甲苯、乙腈、DMF、二氯乙烷或其组合组成的组的有机溶剂中反应1小时至3小时的时间，以获得希望的式9的化合物。
ii)在10℃至25℃的温度下，使式9的化合物与选自由氢化钠、碳酸铯、碳酸钾或其任意组合组成的组的碱在选自由甲苯、乙腈、DMF、四氢呋喃或其任意组合组成的组的有机溶剂中反应1小时至12小时的时间，以获得希望的式10的化合物。
iii)在10℃至25℃的温度下，在存在抗坏血酸钠和CuSO4的情况下，使式10的化合物与选自由式13(a至k)或14(a至g)或15(a至d)组成的组的式的化合物在1:1的叔丁醇/H2O混合物中反应1小时至12小时，以获得希望的式I的化合物。
缩写清单
ATCC ：美国典型菌种保藏中心
AcOH ：乙酸
CFU ：菌落形成单位
DMAP ：4-二甲基氨基吡啶
DCM ：二氯甲烷
d ：双峰
dd ：双重双峰
Et ：乙基
ESI ：电喷雾电离
FCS ：胎牛血清
H37Rv ：良好表征的结核分枝杆菌强毒株
h ：小时
IC50 ：半数最大抑制浓度
J ：耦合常数
MIC ：最小抑制浓度
MS ：质谱分析法
ml ：毫升
MHz ：兆赫
m ：多重峰
MDR-TB ：多重耐药性结核病
Me ：甲基
min ：分钟
m/z ：质荷比
MTB ：结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)
NMP ：N-甲基吡咯烷酮
RifR ：耐利福平结核病
RPMI ：洛斯维帕克纪念研究所培养基(rosewell park memorial institute medium)
Rf ：保留因子
s ：单峰
TFA ：三氟乙酸
TLC ：薄层色谱
TB ：结核病
TDR-TB ：完全耐药性结核病
t ：三重峰
tert ：叔
WHO ：世界卫生组织
XDR-TB ：广泛耐药性结核病
μg ：微克
1H NMR ：质子核磁共振
具体实施方式
本发明涉及含有6-硝基-2,3-二氢咪唑并唑药剂的新一代三唑官能团、其制备方法和其作为治疗结核病的药物的用途。
本发明描述了具有式I的通用结构的化合物
其中
“X”选自基团(CH2)n或直接键，其中n是从0、1、2至6的任意数，
“Y”选自基团O、S或直接键，
RI选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、联芳基、取代的联芳基、杂环和取代的杂环组成的组，其中取代的杂环选自由以下组成的环中的任意的环：哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡啶基、三唑基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并唑基和苯并噻唑基，芳基和联芳基上的取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、ORI1、NO2和C1至C14的烷基链组成的组。
其中RI1选自由H、烷基、苯基和取代的苯基组成的组。
通式I的最优选的化合物是：
(R)-2-{[4-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I1，表1)、
(R)-2-{[4-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I2，表1)、
(R)-2-{[4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I3，表1)、
(R)-2-{[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I4，表1)、
(R)-2-{[4-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I5，表1)、
(R)-2-{[4-(4-苯氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I6，表1)、
(R)-2-[(4-戊基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I7，表1)、
(R)-2-{[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I8，表1)、
(R)-2-{[4-(4-三氟甲基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I9，表1)、
(R)-2-{[4-(3-氯苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I10，表1)、
(R)-2-{[4-(4-溴苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I11，表1)、
(R)-2-{[4-(4-甲基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I12，表1)、
(R)-2-{[4-(3-甲基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I13，表1)、
(R)-2-{[4-(2-甲基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I14，表1)、
(R)-2-{[4-(4-乙基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I15，表1)、
(R)-2-{[4-(3-氟苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I16，表1)、
(R)-2-{[4-(2-氟苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I17，表1)、
(R)-2-{[4-(4-异丙基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I18，表1)、
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-((吡啶-2-基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]唑(化合物I19，表1)、
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-((对甲苯硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]唑(化合物I20，表1)、
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]唑(化合物I21，表1)、
(R)-2-甲基-2-((4-(吗啉代甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]唑(化合物I22，表1)。
通式I的化合物用于治疗结核病。通式I的化合物显示了针对H37Rv结核分枝杆菌、MDR-TB(耐异烟肼和利福平)的体外抗结核病活性，其中MIC值为0.12至32μg/ml。
通式I的化合物显示了针对XDR-TB(耐异烟肼、利福平、阿米卡星和莫西沙星)的体外抗结核病活性，其中MIC值为0.12至32(μg/ml)。
通式I的化合物在巨噬细胞J774细胞系中高达40μg/ml不显示任何细胞毒性。
本发明的一种实施方式提供了用于制备式9的化合物的方法，其中方法步骤包括，在25℃至80℃的温度下，在存在选自叠氮化钠、叠氮基三甲基硅烷、四丁基溴化铵或其任意组合的情况下，使式8的化合物在选自由甲苯、乙腈、DMF、二氯乙烷或其任意组合组成的组的有机溶剂中反应1小时至3小时，以获得希望的式9的化合物。
在本发明的另一种实施方式中，用于制备式10的化合物的方法，其中方法步骤包括，在10℃至25℃的温度下，在选自由氢化钠、碳酸铯、碳酸钾或其任意组合的碱存在的情况下，使式9的化合物在选自甲苯、乙腈、DMF、四氢呋喃或其任意组合的有机溶剂中反应1小时至12小时，以获得希望的式10的化合物。
在本发明的另一种实施方式中，用于制备通式I的化合物的方法，其中方法步骤包括，在10℃至25℃的温度下，在存在抗坏血酸钠和CuSO4的情况下，使式10的化合物与选自由式13或14或15组成的组的式的化合物在1:1的叔丁醇/H2O混合物中反应1小时至12小时，以获得希望的通式I的化合物。
本发明公开了片段A和B的合成的方法，其转而可以用于通式I的化合物的合成。化合物I的完整合成通过如下给出的反应方案1至4来说明：
方案1：片段A的合成(式10的化合物)：
片段A
方案1：试剂和条件：a)HNO3，ACOH，AC2O，5℃，2小时，然后在室温下12小时；b)氯苯，120-125℃，50小时；c)浓HCl，90-95℃，12小时；d)Et3N，AcOEt，60-65℃，6小时；e)K2CO3，MeOH，室温，2小时；f)MsCl，吡啶，<15℃，2小时；g)NaN3，DMF，TBAB，80℃，3小时；h)Cs2CO3，DMF，<15℃-室温，12小时。
方案2：片段B的合成{式13(a-k)的化合物}
方案2：试剂和条件：a)K2CO3，ACN，室温，12小时。
方案3：通过偶联片段A(式10的化合物)与片段C(式14的化合物)来合成通式I的代表性化合物(I1至I7)
方案3：试剂和条件：a)CuSO4，tBuOH，H2O，抗坏血酸钠，室温，12小时。
方案4：通过偶联片段A(式10的化合物)与片段B{式13(a-k)的化合物}来合成通式I的代表性化合物(I8至I18)
方案4：试剂和条件：a)CuSO4，tBuOH，H2O，抗坏血酸钠，室温，12小时。
方案5：通过偶联片段A(式10的化合物)与式15(a-d)的化合物来合成通式I的代表性化合物(I9至I22)
方案5：试剂和条件：a)CuSO4，tBuOH，H2O，抗坏血酸钠，室温，12小时。
实施例
化合物的合成：
通过说明本发明的方式给出以下实施例，并且以下实施例不应被解释为限制本发明的范围：
R)-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基甲磺酸酯(8)：通过以下已知的方法(Sasaki,H.；Haraguchi,Y.；Itotani,M.；Kuroda,H.；Hashizume,H.；Tomishige,T.；Kawasaki,M.；Matsumoto,M.；Komatsu,M.；Tsubouchi,H.J.Med.Chem.2006,49,7854)由方案1中所示的起始物质4-硝基咪唑1成功合成化合物8。
实施例1：
(R)-1-叠氮基-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(9)：
将叠氮化钠(30mmol)和四丁基溴化铵(1mmol)添加至(R)-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基甲磺酸酯(8)(10mmol)的DMF溶液(20mL)。在80℃下搅拌溶液3小时后，用乙酸乙酯萃取反应混合物两次，用卤水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，并且过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法在5％DCM/乙酸乙酯中纯化残余物，产生黄色固体的化合物9。
也可如下表给出的，使用如上所述的方法，在60至80℃下，在2至4小时的时间内，用不同的溶剂如甲苯、乙腈或二氯乙烷制备化合物9。
实施例2：
(R)-2-(叠氮基甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]唑(10)：
在15℃以下，将碳酸铯(30mmol)分批添加至(R)-1-叠氮基-3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(9)(10mmol)的DMF溶液(20mL)。在25℃下搅拌溶液12小时后，将反应混合物倾倒至冰水中，并且用乙酸乙酯萃取两次，用卤水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，并且过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，产生黄色固体的化合物10。
也可在25℃下，在6至12小时的时间内，通过使用不同的溶剂如甲苯、乙腈或四氢呋喃进行反应，以制备化合物10。
实施例3：
化合物(I1至I22)的制备的通用方法：
使(R)-2-(叠氮基甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]唑(10)(1mmol)和13(a-k)或14(a-g)或15(a-d)悬浮于6mL的1:1叔丁醇/H2O混合物中。在搅拌混合物的同时，添加抗坏血酸钠(0.1mmol)，然后添加CuSO4五水合物(0.02mmol)。在25℃下搅拌12小时，然后用水稀释，滤出固体。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，产生化合物I1至I22。
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I1，表1，方案3)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.3；1H NMR(400MHz，丙酮)δ8.50(s，2H)，8.01(t，J＝4.5Hz，7H)，7.39(d，J＝8.0Hz，5H)，5.10(q，J＝14.9Hz，6H)，4.66(d，J＝11.2Hz，3H)，4.42(d，J＝11.2Hz，3H)，1.79(s，7H)；MS(ESI+)：m\z 410.0950.
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I2，表1，方案3)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.45；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.74(s，1H)，8.07(t，J＝4.0Hz，3H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，5.05(d，J＝14.8Hz，1H)，4.98(d，J＝14.8Hz，1H)，4.44(d，J＝11.3Hz，1H)，4.26(d，J＝11.3Hz，1H)，1.63(s，3H)；MS(ESI+)：m\z 394.1001.
(R)-2-((4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-甲基-6硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I3，表1，方案3)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.35；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.54(s，1H)，8.05(s，1H)，7.87(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.28(t，J＝8.9Hz，2H)，5.01(d，J＝14.8Hz，1H)，4.95(d，J＝14.8Hz，1H)，4.42(d，J＝11.3Hz，1H)，4.24(d，J＝11.2Hz，1H)，1.63(s，3H)；MS(ESI+)：m\z344.1033.
(R)-2-((4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I4，表1，方案3)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.5；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.47(s，1H)，8.02(s，1H)，7.72(d，J＝7.0Hz，1H)，7.69-7.60(m，1H)，7.19(t，J＝9.1Hz，1H)，5.00(d，J＝14.8Hz，1H)，4.93(d，J＝14.8Hz，1H)，4.41(d，J＝11.3Hz，1H)，4.23(d，J＝11.3Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.63(s，3H)；MS(ESI+)：m\z 358.1190.
(R)-2-((4-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I5，表1，方案3)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.25；1H NMR(500MHz，丙酮)δ8.35(d，J＝3.6Hz，2H)，8.21(dd，J＝15.5，8.8Hz，2H)，7.81(s，2H)，7.20-7.11(m，4H)，5.15(q，J＝14.9Hz，6H)，4.68(d，J＝11.1Hz，3H)，4.43(d，J＝11.1Hz，3H)，1.79(s，8H)；MS(ESI+)：m\z 362.0939.
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-(4-苯氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I6，表1，方案3)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.25；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.47(s，1H)，8.02(s，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41(t，J＝7.9Hz，2H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.1，6.0Hz，4H)，5.00(d，J＝14.8Hz，1H)，4.93(d，J＝14.8Hz，1H)，4.42(d，J＝11.3Hz，1H)，4.24(d，J＝11.3Hz，1H)，1.63(s，3H)；MS(ESI+)：m\z 418.1390.
(R)-2-[(4-戊基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2，3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2，1-b]唑(I7，表1，方案3)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.5；1H NMR(400MHz，丙酮)δ8.18(s，1H)，7.80(s，1H)，4.62(d，J＝11.2Hz，2H)，4.40(d，J＝11.2Hz，2H)，2.25(t，2H)，1.75(s，3H)，1.21(m，4H)，1.15(m，2H)，0.91(m，3H)；MS(ESI+)：m\z 320.1579.
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I8，表1，方案4)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.45；1H NMR(400MHz，丙酮)δ8.18(s，1H)，7.79(s，1H)，7.28(d，J＝9.2Hz，2H)，7.14(d，J＝9.2Hz，2H)，5.22(s，2H)，5.08(q，J＝14.9Hz，2H)，4.65(d，J＝11.2Hz，1H)，4.42(d，J＝11.2Hz，1H)，1.78(s，3H)；MS(ESI+)：m\z 440.1056.
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I9，表1，方案4)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.15；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(s，1H)，8.05(s，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，5.23(s，2H)，4.97(q，J＝14.8Hz，2H)，4.39(d，J＝11.3Hz，1H)，4.23(d，J＝11.3Hz，1H)，1.59(s，3H)；MS(ESI+)：m\z 424.1107.
(R)-2-((4-((3-氯苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I10，表1，方案4)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.25；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，8.05(s，1H)，7.30(t，J＝8.2Hz，1H)，7.11(t，J＝2.0Hz，1H)，6.99(ddd，J＝10.4，8.2，1.6Hz，2H)，5.14(s，2H)，4.96(q，J＝14.8Hz，2H)，4.39(d，J＝11.3Hz，1H)，4.22(d，J＝11.3Hz，1H)，1.59(s，3H)；MS(ESI+)：m\z 390.0843.
(R)-2-((4-((4-溴苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I11，表1，方案4)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.35；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.20(s，1H)，8.04(s，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，5.11(s，2H)，4.96(q，J＝14.8Hz，2H)，4.38(d，J＝11.3Hz，1H)，4.22(d，J＝11.2Hz，1H)，1.58(s，3H)；MS(ESI+)：m\z 434.0338.
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-((对甲苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I12，表1，方案4)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.17(s，1H)，8.05(s，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，5.07(s，2H)，5.02-4.88(m，2H)，4.38(d，J＝11.3Hz，1H)，4.22(d，J＝11.3Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.59(s，3H)；MS(ESI+)：m\z 370.1390.
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-((间甲苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I13，表1，方案4)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.17(s，1H)，8.03(s，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.77(dd，J＝16.5，7.7Hz，3H)，5.07(s，2H)，4.95(q，J＝14.8Hz，2H)，4.38(d，J＝11.3Hz，1H)，4.22(d，J＝11.3Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.58(s，3H)；MS(ESI+)：m\z 370.1390.
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-((邻甲苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I14，表1，方案4)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.35；1H NMR(400MHz，丙酮)δ8.14(s，7H)，7.78(s，6H)，7.12(dt，J＝22.2，7.9Hz，26H)，6.85(t，J＝6.9Hz，8H)，5.17(s，21H)，5.07(q，J＝14.9Hz，27H)，4.62(d，J＝11.2Hz，12H)，4.40(d，J＝11.2Hz，12H)，2.13(s，20H)，1.77(s，36H)；MS(ESI+)：m\z 370.1390.
(R)-2-((4-((4-乙基苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I15，表1，方案4)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.5；1H NMR(400MHz，丙酮)δ8.11(s，1H)，7.79(s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，5.19-4.98(m，6H)，4.63(d，J＝11.2Hz，2H)，4.40(d，J＝11.1Hz，2H)，2.58(dd，J＝15.1，7.5Hz，2H)，1.76(s，3H)，1.18(t，J＝7.6Hz，14H)；MS(ESI+)：m\z 384.1546.
(R)-2-((4-((3-氟苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I16，表1，方案4)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，8.03(s，1H)，7.30(dd，J＝15.3，7.7Hz，1H)，6.93-6.72(m，3H)，5.12(s，2H)，4.96(q，J＝14.7Hz，2H)，4.38(d，J＝11.1Hz，1H)，4.22(d，J＝11.2Hz，1H)，1.59(s，3H)；MS(ESI+)：m\z 374.1139.
(R)-2-((4-((2-氟苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I17，表1，方案4)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.3；1H NMR(400MHz，丙酮)δ8.18(s，1H)，7.80(s，1H)，7.29(td，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.17-7.09(m，2H)，6.96(ddd，J＝7.8，7.0，1.5Hz，1H)，5.26(s，3H)，5.07(q，J＝14.9Hz，4H)，4.62(d，J＝11.2Hz，2H)，4.40(d，J＝11.2Hz，2H)，1.75(s，5H)；MS(ESI+)：m\z 374.1139.
(R)-2-((4-((4-异丙基苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I18，表1，方案4)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.35；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.18(s，1H)，8.07(s，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，5.07(s，2H)，4.96(q，J＝14.8Hz，2H)，4.39(d，J＝11.3Hz，1H)，4.22(d，J＝11.2Hz，1H)，2.83(dt，J＝13.8，6.8Hz，1H)，1.58(s，3H)，1.17(d，J＝6.9Hz，6H)；MS(ESI+)：m\z 398.1703.
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-((吡啶-2-基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I19，表1，方案5)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.4；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.19(s，1H)，8.04(s，1H)，7.98(m，1H)，7.25-7.38(m，3H)，5.10(s，2H)，4.95(q，J＝14.8Hz，2H)，4.38(d，J＝11.3Hz，1H)，4.22(d，J＝11.3Hz，1H)，1.58(s，3H)；MS(ESI+)：m\z 357.1186.
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-((对甲苯硫基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I20，表1，方案5)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.17(s，1H)，8.05(s，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，5.07(s，2H)，5.02-4.88(m，2H)，4.38(d，J＝11.3Hz，1H)，4.22(d，J＝11.3Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.59(s，3H)；MS(ESI+)：m\z 386.1161.
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I21，表1，方案5)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.35；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.17(s，1H)，8.05(s，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，5.02-4.88(m，2H)，4.38(d，J＝11.3Hz，1H)，4.22(d，J＝11.3Hz，1H)，4.12(d，J＝4.8Hz，2H)，2.32(d，J＝4.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.59(s，3H)；MS(ESI+)：m\z 384.1546.
(R)-2-甲基-2-((4-(吗啉代甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(I22，表1，方案5)：
TLC(EtOAc∶DCM 1∶9)：Rf＝0.25；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.16(s，1H)，8.06(s，1H)，5.04(s，2H)，5.02-4.88(m，2H)，4.38(d，J＝11.3Hz，1H)，4.22(d，J＝11.3Hz，1H)，4.09-4.18(d，4H)，3.36-3.48(m，4H)，1.58(s，3H)；MS(ESI+)：m\z 349.1499.
生物学评价
实施例1：
化合物I1至I22抗结核分枝杆菌H37Rv和两种临床分离株(结核分枝杆菌MDR和结核分枝杆菌XDR)的体外活性
MIC确定：通过肉汤稀释法确定针对结核分枝杆菌H37Rv(ATCC 27294；美国典型菌种保藏中心，马纳萨斯，VA)、结核分枝杆菌MDR(耐异烟肼和利福平)和结核分枝杆菌XDR(耐异烟肼、利福平、阿米卡星和莫西沙星)的MIC。使细菌菌株在37℃下，在5％CO2中，在补充了0.5％(v/v)甘油、0.25％(v/v)吐温80(Himedia，孟买，印度)和10％ADC(白蛋白-葡萄糖-过氧化氢酶，Becton Dickinson，斯帕克斯，MD)的米德尔布鲁克7H9肉汤(Difco实验室，底特律，Mich.)中于摇动条件下生长10至15天，以促进生物体的指数期生长。通过在含有0.5％吐温80的生理盐水中悬浮结核分枝杆菌培养物制备细菌悬液，将混浊度调整至等价于1.5×107CFU/ml的1麦氏比浊标准。以96孔U形底微量滴定板(Tarson，孟买，印度)中每孔100μl来制备化合物I1至I22在结核分枝杆菌的米德尔布鲁克7H9肉汤中的2倍连续稀释液。将上述的细菌悬液进一步稀释于生长培养基中，将100μl体积的该稀释的接种物添加至板的每孔中，使得孔中的最终接种物为5×105CFU/ml，而化合物I1至I22的终浓度为0.015至32μg/ml(0.015、0.03、0.06、0.12、0.25、0.5、1、2、4、8、16、32)。在37℃下在5％CO2中温育板3周。可视化地对板读数，将显示无混浊度的化合物的最小浓度记录为MIC。
结果：
i)针对结核分枝杆菌的复制期和非复制期筛选了通式I的化合物(化合物I1至I22)，其中7种化合物I10、I11、I13、I14、I17、I18和I21显示了<1.0μg/ml的MIC值(表2提供的结果)。3种化合物I11、I17和I21显示了针对结核分枝杆菌的复制期的非常有效的MIC为0.12、0.25和0.25μg/ml，针对结核分枝杆菌的非复制期的MIC为0.25、0.5和0.25。表2给出了结果。
ii)针对结核分枝杆菌的多重耐药性和广泛耐药性菌株筛选了通式I的化合物(化合物I1至I22)，其中5种化合物I11、I17、I19、I20和I21显示了<1.0μg/ml的MIC值，3种化合物I11、I17和I21显示了针对结核分枝杆菌的多重耐药性和广泛耐药性菌株的非常有效的MIC为0.12、0.5和0.25μg/ml。表2给出了结果。
实施例2
化合物I1至I22的细胞毒性测定
细胞培养：使用巨噬细胞J774细胞系(ATCC-USA)进行研究。使细胞在37℃下在5％CO2中于湿润气氛中，生长于含有10％胎牛血清(FCS)和补充了75mg/L青霉素、100mg/L链霉素、110mg/L丙酮酸钠、2.38mg/L HEPES、0.05mM 2β-巯基乙醇和2mg/L NaHCO3的洛斯维帕克纪念研究所培养基(RPMI)中，每周以1:4的比例进行一次传代培养(sub-cultured)。
细胞处理：以3×104个细胞/cm2的密度将细胞铺板，并且使细胞在培养基中保持12小时。将细胞接种在96孔平底板上，对于实验，FCS减少至5％。新鲜制备化合物9至37的储备液以避免氧化。细胞与化合物(40μg/ml)温育24小时。
细胞毒性测定：温育完成后，移除培养基，通过测定功能线粒体催化由线粒体脱氢酶还原3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)以形成甲盐的能力来评价细胞生存力，通过Elisa酶标仪(Multiskan Spectrum；Thermo电子公司，美国)在450nm下确定细胞生存力。对于未处理的细胞，计算细胞毒性百分比。
结果：高达40μg/ml浓度的化合物I1至I22是无毒性的，表2显示了细胞毒性测定结果。
表1：通式1的代表性化合物I1至I22的结构
表2：通式1的代表性化合物(I1至I22)的抗结核病活性和细胞毒性

Claims (10)

1.一种通式I的化合物，
其中，
“X”选自基团(CH2)n或直接键，其中n是从0、1、2至6的任意数，
“Y”选自基团O、S或直接键，
RI选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、联芳基、取代的联芳基、杂环和取代的杂环组成的组，其中，所述取代的杂环选自由以下组成的环中的任意的环：哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡啶基、三唑基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并唑基和苯并噻唑基，芳基和联芳基上的取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、ORI1、NO2和C1至C14的烷基链组成的组，
其中，RI1选自由H、烷基、苯基和取代的苯基组成的组。
2.如权利要求1所述的式I的化合物，其中，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
(R)-2-{[4-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I1)、
(R)-2-{[4-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I2)、
(R)-2-{[4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I3)、
(R)-2-{[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I4)、
(R)-2-{[4-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I5)、
(R)-2-{[4-(4-苯氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I6)、
(R)-2-[(4-戊基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I7)、
(R)-2-{[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I8)、
(R)-2-{[4-(4-三氟甲基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I9)、
(R)-2-{[4-(3-氯苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I10)、
(R)-2-{[4-(4-溴苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I11)、
(R)-2-{[4-(4-甲基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I12)、
(R)-2-{[4-(3-甲基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I13)、
(R)-2-{[4-(2-甲基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I14)、
(R)-2-{[4-(4-乙基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I15)、
(R)-2-{[4-(3-氟苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I16)、
(R)-2-{[4-(2-氟苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I17)、
(R)-2-{[4-(4-异丙基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑(化合物I18)、
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-((吡啶-2-基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]唑(化合物I19)、
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-((对甲苯硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]唑(化合物I20)、
(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]唑(化合物I21)、
(R)-2-甲基-2-((4-(吗啉代甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]唑(化合物I22)。
3.如权利要求1所述的通式I的化合物，用于治疗结核病。
4.如权利要求1和2所述的式I的化合物，其中，所述化合物显示了针对结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的复制和非复制阶段的体外抗结核病活性，其中MIC值为0.12至32μg/ml。
5.如权利要求1和2所述的式I的化合物，其中，所述化合物显示了针对XDR结核分枝杆菌(耐异烟肼、利福平、阿米卡星和莫西沙星)和MDR-TB(耐异烟肼和利福平)的体外抗结核病活性，其中MIC值为0.12至32μg/ml，并且所述化合物在巨噬细胞J774细胞系中高达40μg/ml不显示任何细胞毒性。
6.一种用于制备如权利要求1所述的式I的化合物的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
i)在25℃至80℃的温度下，在存在叠氮化物源的情况下，使式8的化合物在有机溶剂中反应1小时至3小时的时间，以获得式9的化合物；
ii)在10℃至25℃的温度下，在存在碱的情况下，使式9的化合物在有机溶剂中反应1小时至12小时的时间，以获得式10的化合物；
iii)在10℃至25℃的温度下，在存在抗坏血酸钠和CuSO4的情况下，使式10的化合物与选自由式13(a至k)或14(a至g)或15(a至d)组成的组的式的化合物在1:1的叔丁醇/H2O混合物中反应1小时至12小时的时间，以获得式I的化合物。
7.如权利要求6所述的方法的步骤i)中，其中，所述有机溶剂选自甲苯、乙腈、DMF、二氯乙烷或其任意组合。
8.如权利要求6所述的方法的步骤i)中，其中，所述叠氮化物源选自叠氮化钠、叠氮基三甲基硅烷、四丁基溴化铵或其任意组合。
9.如权利要求6所述的方法的步骤ii)中，其中，所述碱选自氢化钠、碳酸铯、碳酸钾或其任意组合。
10.如权利要求6所述的方法的步骤ii)中，其中，所述有机溶剂选自甲苯、乙腈、DMF、四氢呋喃或其任意组合。
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