BR112012010752A2 - composto de imidazo[1,2-a] piridina, síntese e métodos de uso dos mesmos - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DE IMIDAZO[1,2-A] PIRIDINA, SÍNTESE E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS. Concretizações relacionadas ao campo da química e bioquímica, e, mais especificamente a compostos de imidazopiridina, a síntese dos mesmos e métodos de uso dos mesmos. São descritos aqui vários compostos imidazo [1,2-a]piridina e métodos de uso dos novos compostos para tratar ou prevenir a tuberculose em um sujeito ou para inibir o crescimento de fungos em espécies de plantas. Outras concretizações incluem métodos de síntese de compostos imizado [1,2-a] piridina, tal como os compostos imidazol [1,2-a]piridina descritos.

Description

“COMPOSTOS IMIDAZO([1,2-a]PIRIDINA, SÍNTESES DOS MESMOS, E .” MÉTODOS DE USO DOS MESMOS” Interesses do Governo ' Essa invenção foi feita com patrocínio do governo sob concessão RO01 Al 054193 S concedido pelos Institutos Nacionais de Saúde.

O Governo tem certos direitos nesta inven- " ção.

Referência Cruzada Com Aplicativos Relacionados ' O aplicativo presente reivindica prioridade para U.

S.

Provisional Patent Application número 61/258.549, depositado em 5 de Novembro de 2009, intitulado Compostos de Imi- dazo[1,2-alPiridina, Síntese do mesmo, e Métodos de Uso do Mesmo, a descoberta é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

Campo Técnico As personificações aqui relacionadas aos campos de química e bioquímica, e, mais especificamente, a compostos de imidazo[1,2-a]piridina, sínteses dos mesmos, e métodos deusodosmesmos.

Antecedentes Mundialmente, mais de dois bilhões de pessoas são infectadas pela tuberculose (TB), e uma estimativa de 14.400.000 de pessoas possui casos ativos de TB.

Desses casos ativos, 83% são localizados na África, Sudeste Asiático e na região do Pacífico Ocidental.

O impacto global da TB é enorme: a cada ano, a TB mata 1,5 milhões de pessoas com HIV negativo e 0,2 milhões de pessoas com HIV positivo.

Cepas resistentes às novas drogas surgem a cada ano.

O tratamento atual para ativa, drogas suscetíveis a TB inclui um regime cuidado- samente monitorado de um coquetel de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambuto! por —doismeses, seguidos por um adicional de quatro meses de rifampicina e isoniazida.

Infec- ções de TB resistentes a múltiplas drogas requerem um longo curso de terapia durando dois anos ou mais com drogas que são caras e mal toleradas.

Por causa de sua duração, com- - plexidade, e custo, esses regimes representam terapias inadequadas para a maioria dos casos de TB.

Novas terapias são urgentemente necessárias para combater infecções de TB, —aindanenhuma nova droga foi aprovada para tratar a TB em mais de 40 anos.

Além disso, em uma diferente área técnica, um grande número de fungos é conhe- cido por crescerem à custa de plantas comercialmente importantes que são essenciais para a sobrevivência humana.

Um número de fungicidas foi desenvolvido para uso na proteção de ambos, plantas ornamentais e culturas alimentares, de fungos patogênicos.

Enquanto — muitos fungicidas seguros e efetivos são atualmente utilizados, a evolução de fungos pato- gênicos e a sempre crescente pressão para o uso de níveis menores de fungicidas criaram a necessidade de novos fungicidas.

Tratamentos antifúngicos efetivos são urgentemente ne-

cessários para tratar infecções fúngicas prejudiciais em espécies de plantas. o Breve Descrição dos Desenhos As personificações serão rapidamente entendidas pelas seguintes descrições deta- ' lhadas em conjunto com os desenhos anexos. As personificações são ilustradas por meio deexemplose não por meio de delimitações nas figuras dos desenhos anexos. , Figura 1 ilustra o baixo custo de tratamento de uma terapia para TB com uma alta e baixa dose de imidazo[1,2-a]piridina. i Figura 2 mostra a SAR de agentes particulares de imidazo[1,2-a]piridina e algumas tendências observadas a partir de triagem dos compostos em um ensaio antiTB. Figura 3 mostra a SAR de agentes particulares de imidazo[1,2-a]piridina e algumas tendências observadas a partir de triagem dos compostos em um ensaio antifúngico.

Figura 4 mostra as estruturas de agentes particulares de imidazo[1,2-a]piridina tria- dos nas figuras 2e 3.

Descrição Detalhada das Personificações da Descoberta Na seguinte descrição detalhada, a referência é feita aos desenhos anexos os quais formam uma parte dos mesmos, em que são mostradas por meio de ilustrações, per- sonificações que podem ser praticadas. É para ser entendido que outras personificações podem ser utilizadas e mudanças lógicas ou estruturais podem ser feitas sem se afastar do âmbito. Por esse motivo, a seguinte descrição detalhada não é para ser tomada em um sen- tidolimitativo, e o âmbito das personificações é definido pelas reivindicações anexas e seus equivalentes.

Várias operações podem ser descritas como múltiplas operações discretas, por sua vez, em uma maneira que pode ser útil no entendimento de personificações; contudo, a or- dem de descrição pode não ser interpretada de forma a implicar que essas operações são dependentes de ordem.

Para os fins de descrição, uma frase sob a forma “A/B” ou sob a forma “A e/ou B' signífica (A), (B), ou (A e B). Para os fins de descrição, uma frase sob a forma “ao menos um - de A, B, ou C' significa (A), (B), (C), (Ae B), (Ae C), (Be C), ou (A, Be CO). Para os fins de descrição, uma frase sob a forma de “(A)B' significa (B) ou (AB) que é, A é um elemento opcional.

A descrição pode usar os termos “personificação” ou “personificações”, nos quais cada um pode referir a uma ou mais das mesmas ou diferentes personificações. Além disso, os termos “compreendendo”, “incluindo”, “tendo”, e semelhantes, tal como utilizado em rela- ção às personificações, são sinônimos.

Conforme aqui utilizado, o termo “halogênio” refere-se a substituintes de flúor, bro- mo, cloro e iodo.

Conforme aqui utilizado, o termo "alquila” refere-se a uma corrente cíclica, ramifica-

da ou em linha reta de um grupo alquila contendo somente carbono e hidrogênio, e ao me- ". nos que de outra forma mencionado contenha de um a doze átomos de carbono.

Esse ter- mo pode ser mais adiante exemplificado pelos grupos tais como metil, etil, n-propil, isopropil, o isobutil, t-butil, pentil, pivalilo, heptilo, adamantil, e ciclopentil.

Grupos alquil podem ser tanto —não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, por exemplo, halogênio, al- " quil, alcóxi, alquiltio, trifluormetila, acilóxi, hidróxi, mercapto, carbóxi, arilóxi, arilóxi, aril, aril alquila, heteroaril, amino, alquilamino, dialquilamino, morfolino, piperidino, pirrolidina-1-il, piperazina-1-il, ou outra funcionalidade para formar uma “alquila funcionalizada”. Conforme aqui utilizado, o termo “alquila substituída” refere-se a uma porção alquil incluindo 1-4 substituintes selecionados entre halogênio, het, ciclo alquilo, cicloalquenila, aril, amino, ciano, nitro, -OQ:., -SQ15, -S(0)2Q1o, -S(0)Q10, -OS(0),Q15, -C(=NQ19)Q10, - CI(=NOQ19)Q15, -S(O)>-N=S(0)(Q10)2, -S(O)>-N=S(Q:0)2, -NQ:15Q1o, -C(0)Q1o, -C(S)Qo, - C(0)OQ15, -OC(0) Aro, -C(O)NQ19A10, -C(S)NQ19Q10, -N(Q19) C(S)NQ 10010, -C(O)NQ10Q10, - CIS)NQ9A1o, -C(O)C(A6).OC(IO)A, -CN, =S, -NO6C(O)Ao, -NOVC(IO)NAAo, - S(O)NQ:5Q10, -NQA5S(0)2QA10, -NQoS(0)QA10, -NQ15SQ10, E -SNQ15Q:15. Cada um dos het, ciclo alquilo, cicloalquenila, e aril sendo opcionalmente substituído com 1-4 substituintes independentemente selecionados de halogênio e Q,;. Conforme aqui utilizado, o termo “ciclo alquilo” refere-se a uma porção cíclico alqui- lo.

Ao menos que indicado de outra forma, porções ciclo alquilo incluem entre 3 a 8 átomos decarbono.

Conforme aqui utilizado, o termo “alceno” refere-se a uma molécula de hidrocarbo- no com a fórmula geral C,H2, que contem uma ou mais ligações duplas.

Conforme aqui utilizado, o termo “alcino” refere-se a uma porção tendo a fórmula geral CaH>.2, correspondendo a correntes de carbono com uma ligação carbono-carbono triplaincluíida.

Conforme aqui utilizada, o termo “álcool” refere-se a qualquer composto orgânico no qual o grupo hidroxila (-OH) é ligado a um átomo de carbono de um alquil ou grupo alqui- . la substituída.

A fórmula geral para alcoóis acíclicos simples é CH, OH.

Conforme aqui utilizada, o termo “epóxido” refere-se a qualquer classe de composto ' 30 — orgânico, éteres cíclicos, possuindo um anel de três membros.

Conforme aqui utilizado, o termo “cetona” refere-se a um composto orgânico con- tendo o grupo carbonila, >C=O, ao qual outros átomos de carbono estão ligados.

Conforme aqui utilizado, o termo “éster” refere-se ao produto da reação entre um ácido carboxílico e um álcool.

Conforme aqui utilizado, o termo “éter” refere-se a um composto orgânico contendo o grupo funcional RO-R'. Conforme aqui utilizado, o termo “aldeído” refere-se a um composto orgânico con-

tendo um grupo -CHO. * Conforme aqui utilizado, o termo “nitrila” refere-se a qualquer uma das classes de compostos orgânicos contendo o radical ciano -CN. o Conforme aqui utilizado, o termo “tiol" refere-se a um grupo molecular que inclui um átomode hidrogênio e enxofre ligados (-SH). : Conforme aqui utilizado, o termo “tioéster” refere-se a um composto resultante de uma ligação de enxofre com um grupo acila com a fórmula geral R-S-CO-R'. Tioésteres são i os produtos da esterificação entre um ácido carboxílico e um tiol (em oposição a um álcool em ésteres regulares).

Conforme aqui utilizado, o termo “sulfureto” refere-se a um composto orgânico con- tendo enxofre ligado a um carbono. O termo “dissulfeto” refere-se à unidade estrutural com- posta de um par de átomos de enxofre conectados.

Conforme aqui utilizado, o termo “sulfona” refere-se a um composto químico con- tendo um grupo funcional sulfonil ligado a dois átomos de carbono. O átomo de enxofre cen- tralé duas vezes duplamente ligado ao oxigênio e possui dois substituintes de hidrocarbone- to adicionais. A fórmula estrutural geral é R-S(=O)(=)-R' onde R e R' são os grupos orgâni- cos.

Conforme aqui utilizado, o termo “sulfóxido” refere-se a um composto químico con- tendo um grupo funcional sulfinila ligado a dois átomos de carbono. Sulfóxidos podem ser considerados sulfetos oxidados.

Conforme aqui utilizado, o termo “amina” refere-se a NH, NHR, ou NR>. Ao menos que indicado de outra forma R pode ser alquilo, alquenila, alquinila, ciclo alquilo, ciclo alque- nila, het ou aril.

Conforme aqui utilizado, o termo “amido” refere-se a um composto orgânico con- tendoogrupo-CONH;-.

Conforme aqui utilizado, o termo “ureia” refere-se a um composto orgânico com a fórmula química (NH), CO ou RNHCONHR”.

- Conforme aqui utilizado, o termo “*carbamato” refere-se a qualquer um de grupo de compostos orgânicos dividindo um grupo funcional comum com a estrutura geral — —“NH(COJO-. Carbamato são ésteres de ácido carbâmico, NHCOOH. Desde que o ácido car- bâmico contenha nitrogênio ligado a um grupo carboxila, ele é também um amido. Portanto, ésteres de carbamato podem ter grupos alquilo ou aril substituído no hidrogênio, ou na fun- ção de amido. Por exemplo, carbamato de etilo é não substituído, enquanto que N- metilcarbamato de etilo possui um grupo metil ligado ao nitrogênio.

Conforme aqui utilizado, o termo “nitro” refere-se a NO,.

Conforme aqui utilizado, o termo “aril” refere-se à fenil, fenil substituído, naftil, e naf- til substituído.

Conforme aqui utilizado, o termo “morfolina” refere-se a um composto químico or- Ú gânico tendo a fórmula química O(CH;CH>).NH. Esse heterociclo possui características de ambos os grupos funcionais, amina e éter. Devido à amina, a morfolina é uma base. Ela conjugada ácida é chamada morfolínio Por exemplo, quando a morfolina é neutralizada pelo ácido hidroclórico, obtém-se o cloreto de sal morfolínio.

' Conforme aqui utilizado, o termo “tiomorfolina” refere-se a C.HKNS, e é um compos- to heterociclo contendo nitrogênio e enxofre. Isso pode ser considerado um tio derivativo da morfolina.

Conforme aqui utilizado, o termo “piperazina” refere-se a um composto orgânico — que consiste de um anel de seis membros contendo dois átomos de nitrogênio opostos.

Conforme aqui utilizado, o termo “piperidina” refere-se a um composto orgânico com a fórmula molecular (CH>);NH. Essa amina heterociclo consiste em um anel de seis membros contendo cinco unidades de metileno e um átomo de nitrogênio.

Conforme aqui utilizado, o termo “acila” refere-se a qualquer de um grupo ou radical — daformaRCO- onde R é um grupo orgânico.

Conforme aqui utilizado, o termo “furano” refere-se a qualquer de uma classe de compostos heterociclo aromáticos contendo um anel de quatro átomos de carbono e um átomo de oxigênio; por exemplo, C.H.O. Conforme aqui utilizado, o termo “nitrofurano” refe- re-se a um anel furano com um grupo nitro.

Conforme aqui utilizado, o termo “tiofeno” refere-se a um composto heterociclo com a fórmula C,H,S. Consistindo de um anel de cinco membros plano, ele é aromático como indicado pelas suas extensas reações de substituição. Relacionados ao tiofeno são benzoti- ofeno e dibenzotiofeno, contendo o anel tiofeno fundido com um e dois anéis benzenos, res- pectivamente. Compostos análogos ao tiofeno incluem o furano (C4H.O) e o pirrol (CAHNH).

Conforme aqui utilizado, o termo “imidazol" refere-se a um composto orgânico com a fórmula C;H,N>. Esse heterociclo aromático é classificado como um alcaloide. Imidazo! - refere-se ao composto original enquanto que imidazóis são uma classe de hetero ciclos com estrutura de anel similar mas substituintes variantes. Um nitroimidazol é um derivado de imi- —dazolque contém um grupo nitro.

Conforme aqui utilizado, o termo “oxazol” refere-se a um heterociclo de cinco mem- bros possuindo três átomos de carbono, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e duas ligações duplas; o 1,3-isômero é aromático.

Conforme aqui utilizado, o termo “oxazolina” refere-se a um composto heterociclo —não saturado contendo um anel de cinco membros, duas ligações duplas, um nitrogênio e um átomo de oxigênio; e qualquer derivado deste composto.

Conforme aqui utilizado, o termo “tiazol” refere-se a qualquer de uma classe de compostos heterociclos não saturados contendo um anel de três átomos de carbono, um : enxofre e um átomo de nitrogênio; por exemplo, o mais simples, C;H;SN. Conforme aqui utilizado, o termo “tiazolina” refere-se a um composto heterociclo não saturado contendo um anel de cinco membros, duas ligações duplas, um nitrogênio e umátomo de enxofre; e qualquer derivado deste composto.

: Conforme aqui utilizado, o termo “triazol” refere-se a qualquer um de um par de compostos químicos isoméricos com a fórmula molecular CxH3N;3, possuindo um anel de cinco membros de dois átomos de carbono e três átomos de nitrogênio.

Conforme aqui utilizado, o termo "piridina” refere-se a qualquer um de uma classe de compostos heterociclo aromáticos contendo um anel de cinco átomos de carbono e um átomo de nitrogênio; por exemplo, o mais simples, C;HsN. Conforme aqui utilizado, o termo “pirazina” refere-se a uma diazina na qual os dois átomos de nitrogênio estão na n-posição. Conforme aqui utilizado, o termo “naftalina" refere-se a um aromático, branco, hi- —drocarbono sólido com a fórmula C.oH; e a estrutura de dois anéis benzenos fundidos. Conforme aqui utilizado, o termo “dicetopiperazina” refere-se a uma classe de com- postos orgânicos cíclicos que resultam de ligações peptídicas entre dois ácidos aminas para formar um lactam. Eles são os menores peptídeos cíclicos possíveis. Conforme aqui utilizado, o termo “quinolina” refere-se a qualquer de uma classe de — compostos heterociclos aromáticos contendo um anel benzeno fundido com um anel de cin- co átomos de carbono e um átomo de nitrogênio; por exemplo, o mais simples, C;H;N. Iso- quinolina, também conhecida como benzo[clpiridina ou 2-benzanina, é um composto orgâni- co aromático heterociclo. Isso é um isômero estrutural de quinolina. Isoquinolina e quinolina são benzopiridinas, que são compostos de um anel benzeno fundido a um anel piridina. Em um sentido mais amplo, o termo isoquinolina é usado para fazer referência a isoquinolina derivados. Conforme aqui utilizado, o termo oxazolidinona refere-se a uma classe de compos- - tos orgânicos hetero ciclo contendo ambos nitrogênio e oxigênio em um anel de 5 membros. Conforme aqui utilizado, o termo “heterociclo” refere-se a compostos orgânicos con- tendo ao menos um átomo de carbono, e ao menos um elemento diferente do carbono, tal como enxofre, oxigênio ou nitrogênio dentro de uma estrutura de anel. Essas estruturas po- dem compreender ambos, anéis aromáticos simples ou anéis não aromáticos. Cada anel monocíclico pode ser aromático, saturado ou parcialmente não saturado. Um sistema de anel bicíclico pode incluir um anel monocíclico contendo um ou mais heteroátomos fundidos comum grupo aril ou ciclo alquila. Um sistema de anel bicíclico pode também incluir um anel monocíclico contendo um ou mais heteroátomos fundidos com outro sistema de anel mono- Cíclico.

Exemplos de “heterociclos” incluem mas não estão limitados a piridina, tiofeno, fu- ' rano, pirazolina, pirimidina, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, S-pirimidinil, 3-pirazinil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 4-0x0-2-imidazolil, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-o0xadiazol, 4- i piridazinil, 3-pirazinil, 4-0x0-2-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 3-isoxazolil, 4-loxazolil, 5- isoxazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, S-pirazolil, 2-0xazolil, 4-0xazolil, 4-0x0-2-0xazolil, 5-oxazolil, Ú 1,2,3-oxatiazol, 1,2,3-oxidiazol, 1,2,5-oxadiazol, 2-tiazolil, 5-tiazolil, 3-isotiazol, 4-isotiazol, 5- isotiazol, 2-furanil, 3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 3-isopirrolil, 4-isopirrolil, 5- isopirrolil, 1,2,3-oxatiazol-1-óxido, 1,2,4-0xadiazol-3-il, 1,2,4-0xadiazol-5-il, 5-0x0-1,2,4- oxadiazol-3-il, — 1,2,4-tiadiazol-3-il, — 1,2, 4-tiadiazol-5-il, — 3-0x0-1,2,4-tiadiazol-5-il, 1,34, tiadiazol-S-il, 2-0x0-1,3,4-tiadiazol-S-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, 1,2,3,4-tetrazol-S-il, S-oxazolil, 3-isotiazolil, 4-isotiazolil, S-isotiazolil, 1,3,4-oxadiazol, 4-0x0-2-tiazolinil, 5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il, tiazolediona, 1,2,3,4-tiatriazol, 1,2, 4-ditiazolona, ftalimida, quinolinil, mor- folinil, benzimidazolil, benzo[d]tiazolil, benzo[d]oxazolil, diazinil, triazinil, quinolinil, quinoxali- nil, naftiridinil, azetidinil, pirrolidinil, hidantoinil, oxatiolanil, dioxolanil, imidazolidinil, azabiciclo

[221] heptil, 2-metil-1,4dioxa-8-azaspiro[4.5]decano, 2,3-dimetil-1,4-dioxa-8- azaspiro[4.5]decano, 3-metil-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]Jundecano.

Conforme aqui utilizado, o termo “heteroaril” refere-se a um mono ou bicíclico het no qual um ou mais anéis cíclicos são aromáticos.

Conforme aqui utilizado, o termo “heteroaril substituído” refere-se a uma substituída porção heteroaril com um ou mais grupos funcionais selecionados a partir de halogênio, al- quil, hidroxila, amino, alcóxi, ciano, e nitro.

Conforme aqui utilizado, o termo “aril substituído” refere-se a uma porção aril pos- suindo 1-3 substituintes selecionados a partir de halogênio, het, alquil, alquil substituído, alcenilo, alcinilo, alcóxi, ciclo alquilo, cicloalquenila, aril, ciano, nitro, -OQ 19, -SQ19, -S(0)Q10, -S(0)Q1, -OS(0)-Q1, -C(=NQ;)A16, -C(ENOQ:)A, -S(O)-N=S(0)(Q:o)o, -S(O)> N=S(Q10)a, -NQQA16, -C(0)Q1o, -C(S)Q1o, -C(O)JOQ:o, -OC(O)A:s, -C(O)NQQA1, - C(SINQ10A10, -C(0)C(Q16) O C(0)QA10, -NA9C(0)Q15, -N(Q10) CIS)NQ19Q10, -N(Q10) C(S)Q10, - s NO C(O)NQ10Q10, -S(O0)NQ19Q10, -NQ15S(0)2Q10, -NQ0S(0)Q10, -NOQ15SQ:05, E -SNQ15Q:0. O het, ciclo alquilo, cicloalquenila, alcenilo, alcinilo e aril sendo opcionalmente substituídos —com1-3substituintes selecionados a partir de halogênio e Q:s.

Cada Q,, é independentemente selecionado a partir de H, alquil, ciclo alquilo, het, cicloalquenila, e aril. O het, ciclo alquilo, cicloalquenila, e aril sendo opcionalmente substitui- dos com 1-3 substituintes selecionados a partir de halo e Q,3.

Cada Q,, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, alquilo, aril, cicloalquilo, e het. O alquilo, aril, ciclo alquilo, e het sendo opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, nitro, ciano, =S, =0, e Qu.

Cada Q,; é independentemente selecionado a partir de Q,,, -OQ,,, -SQ+x,, - ' S(0):Q11, -S(0)Q11, -OS(0),Q11, -C(ENQ11)Qu1, -S(O0)>-N=S(0)(Q11)2, -S(O0)>-N=S(Q,11)2, -SC(0)Q1, -NOQ11, -C(0)Q, -C(S)QAn, -C(0)JOQ,, -OC(O0)Q, -C(O)NQ,Q:, “(S)NQ1Q11, -C(O0)C(Q16)OC(0)Q1, -CN, =O, =S, -NQ,,C(0)Q,, -NQC(S)Q:, -NQ6C(O)NQQ11, -NOC(SNQA11, -S(Q)NQQ11, -NQ1S(0)2011, -NQS(0)Q:,, - ' NQ1:SQ4u1, -NO;, e -SNQ,Q;,.

Cada Q,, é independentemente selecionado a partir de H, alquil, ciclo alquilo, fenil, ou naftil, cada opcionalmente substituído com 1-4 substituintes independentemente selecio- nados a partir de F, CI, Br, 1, -OQ16, -SQ16, -S(0)2Q:16, -S(0)Q:16, -OS(0)2Q16, -NO 16Q16, - C(0)QAt, -C(S)QAss, -C(0)OQ:6, -NO>2, -C(O)NQ:16Q16, -C(S)NQ:16Q16, -CN, -NOsC(0)Q:6, -NQ6C(S)Q16, -NQsC(O)NQ16Q16, -NQ6C(S)INQ16Q16, -S(O)NQ:16Q165, E -NO5S(0)2Q16. O alquilo, ciclo alquilo, e cicloalguenila sendo ainda opcionalmente substituído com =O ou =S.

Cada Q,; é independentemente selecionado a partir de H, alquilo, ciclo alquil, hete- roaril, fenil, ou naftil, cada opcionalmente substituído com 1-4 substituintes independente- mente selecionadas a partir de F, CI, Br, 1, -OQ6, -SQ16, -S(0)2Q16, -S(0)Q16, -OS(0)Q:16, “C(ENQ15)Q16, -S(O)-N=S(0)(Q16)2, -S(O)2-N=S(Q16)2, -SC(0)Q16, -NQ16Q16, -C(0)Q:6, - C(S)QA16, -C(0)OQ6, -OC(0)Q16, -C(S)NQ16Q16, -C(0)C(Q16)0C(0)Q16, -CN, -NQ:6C(0)Q:6, “NOsC(S)Q:6, -NOsC(O)NQ:6Q16, -NOsC(SINQ:6Q16, -S(O0)NQ16Q16, -NOsS(0)2Q16, - NQ46S(0)Q16, -NO16SQu6, -NO>, e -SNQ16Q:65. O alquilo, ciclo alquilo, e cicloalquenila sendo ainda substituido com =O ou =S.

Cada Q:; é independentemente selecionado a partir de H, alquilo, e ciclo alquilo. O alquil e o ciclo alguilo opcionalmente incluem 1-3 halogênios.

Personificações da presente descoberta fornecem novos imidazopiridinas, por exemplo, o imidazo[1,2-a]piridina. Certas personificações são dirigidas para compostos e métodos para o tratamento e prevenção da tuberculose (TB). Outras personificações são dirigidas para compostos e métodos para inibir o crescimento de fungos em espécies de plantas. Em ainda outras formas de personificação, métodos são fornecidos para a síntese - da descoberta dos compostos de imidazo[1,2-a]piridina.

Em personificações, os compostos de imidazo[1,2-a]piridina desta descoberta po- demserúteisno tratamento ou na prevenção da tuberculose em um indivíduo. A atividade in vitro dos compostos descobertos pode ser avaliada por procedimentos de teste padrão, por exemplo, em telas H37Rv TB.

Em personificações, os compostos de imidazo[1,2-a]piridina aqui descritos podem ser úteis para tratamento (por exemplo, melhorando ou prevenindo) resistente a múltiplas drogas(MDR) e não-MDR TB em um indivíduo. Em uma personificação, o composto pode ser administrado em um indivíduo localmente ou sistematicamente. Em personificações, um composto de imidazo[1,2-alpiridina pode ser administrado parenteralmente, por exemplo subcutaneamente, intravenosamente, ou intramuscularmente, ou isso pode ser administrado * oralmente ou por inalação.

Um composto de imidazo[1,2-a]piridina pode ser usado sozinho ou em combinação com outros agentes antituberculose.

Em uma personificação, o compos- ] to de imidazo[1,2-a]piridina pode ser administrado em concentrações variadas dependendo acercada susceptibilidade da infecção para o composto a ser administrado, a extensão da ' doença, se a infecção é latente ou ativa, se a infecção é resistente às drogas, e a saúde geral do indivíduo. i Em uma personificação, os compostos de imidazo[1,2-a]piridina podem ser incorpo- rados em uma composição farmacêutica.

Personificações da presente descoberta englobam qualquer forma ou mistura racêmica, opticamente ativa, polimórfica, tautomérica, ou estere- oisomérica, de um composto da descoberta, o qual possui as úteis propriedades aqui descri- tas.

Em casos onde os compostos são suficientemente bases ou ácidos para formar ácidos não tóxicos ou sais de base estáveis, o uso dos compostos como sais farmaceutica- mente aceitáveis pode ser apropriado.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis den- tro do âmbito das personificações aqui incluem sais de adição de ácido orgânico formado com sais que formam um aníon fisiológico aceitável e sais inorgânicos.

Composições farmacêuticas em acordo com as personificações da descoberta po- dem ser preparados pela combinação dos compostos descobertos com um portador farma- —ceuticamente aceitável sólido ou líquido e, opcionalmente, com adjuvantes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis empregando técnicas padrões e convencionais.

Composições de forma sólida incluem pós, comprimidos, grãos dispersíveis, cápsulas, pílulas e supositó- rios.

Um portador sólido pode ser ao menos uma substância que pode também funcionar como um diluente, agente aromatizante, solubilizante, lubrificante, agente de suspensão, ligante, agente desintegrador de comprimidos, e agente de encapsulação.

Insira portadores sólidos incluindo carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, fécula, gelatina, materiais celulósicos, cera de baixa fusão, manteiga de - cacau, e semelhantes.

Composições de forma liquida incluem soluções, suspensões e emulsões.

Por exemplo, podem ser proporcionadas soluções dos compostos aqui descober- . 30 tos dissolvidos em sistemas água/propileno glicol, opcionalmente contendo agentes coran- tes convencionais, agentes aromatizantes, estabilizadores, e/ou agentes de espessamento.

Em uma personificação, uma composição farmacêutica pode ser fornecida empre- gando técnicas convencionais na forma de dosagem unitária contendo efetivas ou apropria- das quantidades de um ou mais componentes ativos.

Em personificações, a quantidade de componente ativo (composto) em uma composição farmacêutica e forma de unidade de do- sagem do mesmo pode ser variada ou ajustada largamente dependendo da aplicação parti- cular, da potência do composto particular e da concentração desejada.

Em uma personiífica-

ção, a quantidade de componente ativo pode alcançar de 0,5% a 90% em peso da composi- ção. Em personificações, o uso terapêutico para o tratamento, amenização, prevenção, ' ou combate da TB em indivíduos, os compostos ou as suas composições farmacêuticas podem ser administradas oralmente, parenteralmente, e/ou por inalação a uma dosagem : para obter ou manter uma concentração ou nível de sangue de um componente ativo no animal submetido ao tratamento que é terapeuticamente efetivo. Em uma personificação, tal como uma quantidade/dosagem terapeuticamente efetiva de um componente ativo pode estar no alcance desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg, por exemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, do peso corporal/dia. É para ser entendido de que as dosagens podem variar dependendo dos requisitos do paciente, da severidade da infecção, das espécies particulares de micobactérias, se a infecção é latente ou ativa, a resistência à droga da cepa, a duração da infecção sendo tratada, e o composto particular sendo usado. Também, é para ser entendido de que a dosagem inicial administra- da pode ser aumentada além de acima do nível superior a fim de alcançar rapidamente o desejado nível de sangue ou a dosagem inicial pode ser menor do que a ideal e a dosagem diária pode ser progressivamente aumentada durante o curso do tratamento dependendo da situação em particular. Se desejado, a dose diária também pode ser dividida em múltiplas doses para administração, por exemplo, de duas a quatro vezes por dia.

Em uma personificação, um composto inicial de imidazo([1,2-a]piridina foi fornecido e testado como um membro exemplar da nova classe de imidazo[1,2-a]piridina de agentes antituberculose aqui descobertos. Tal composto é identificado abaixo como composto ND- 8454, e a estrutura do composto é mostrada na tabela 1. Imidazo[1,2-a]lpiridina é um com- postos bicíclico simples com um átomo de nitrogênio como cabeça de ponte. Essa classe de — moléculas está sem representação na literatura da TB, e a armação é muito atrativa devido ao baixo custo dos materiais iniciais e a facilidade com que potentes (<1 ug/mL) compostos antiTB são sintetizados dai.

- Muitos dos candidatos clínicos existentes para terapias de TB são derivativos de armações existentes (por exemplo, moxifloxacina e gatifloxacina, veja tabela 1), que resul- tamem drogas que são muito mais propensas a resistência emergente. Outros candidatos clínicos são compostos complexos que são difíceis e dispendiosos para manufaturar (por exemplo, candidatos antiTB TMC207, PA-824, OPC-67683, e LL-3858, veja Tabela 1).

Em contrapartida o ND-8454, N-benzil-2,7-dimetilimidazo[1,2-alpiridina-3- carboxamida, o ligante inicial baseado na armação do imidazo(1,2-a]piridina, possui uma atividadeinvitrocontraa TB H37Rv comparável aos candidatos clínicos atuais (MIC = 0,08 Vg/mL ou 286 nM) e toxicidade não observada para células VERO ou HeLa (>128 e >50 UM, respectivamente).

=. Tabela 1. Atuais candidatos clínicos para tuberculose e ND-8454 (inicial imidazo[1,2-a]piridina ligante) PE so OCF; s O NON N HN<FÉTN N on O OI SX RSA ad, Gatifioxacina (OFLOTUB Consortium) Moxifioxacina (Bayer) PA-824 (TB Alliance) MIC = 0.03 - 1.56 ug/mL H37Rv TB — MIC=0.04-0.5 ug/ml H37Rv TB ME DRIS NORTE. MIC = 3.12 ug/ml MDR-TB MIC = 0.5 ug/ml MDR-TB LD99 = 0.5 pg/ml LD99 = 0.8 ug/ml

O OO o” OCF; Br. Ss : É oC Io CR, No NOME SN OPC-67683 (Otsuka) | MIC de 0.006 - 0.024 pg/ml. contra H37Rv e MOR-TB TMC207 ( Diariquinolina, J&J)

0.06 pug/mL contra H37Rv e MOR-TB

N N No << % À O o = > CF, As LL-3858 (Sudoterb, Lupin) TN NZ = ND-8454 (Notre Dame) MIC=0.08 ua/mt. MIC = 0.08 pg/ml H37Rv TB MIC = 0.02 ug/ml MDR-TB VERO >128 uM De acordo com várias personificações, a Tabela 2 ilustra a potência de vários com- postos exemplares contra várias cepas individuais de TB resistentes a única droga. Tabela 2.Potência da TB contra cepas resistentes a única droga (MIC90 in uM) SE CEO CRI RI im Emo o o a o O UE UU ESSO) os [em 6 o o Lo [e 8 6 o | ps qe ) es TE TT pos | e 1 m | 33 LL A o o Cs o o o o o o o O o, RMP = Rifampicina; INH — Isoniazida; KM = Canamicina; SM = Estreptomicina De acordo com várias personificações, a Tabela 3 ilustra a potência de vários com- — postos exemplares contra várias cepas de TB resistentes a múltiplas drogas (MDR). Tabela 3.Potência da TB-MDR (MIC90 in ug/mL)

Resistência a - [pos [55 os os 5 o nm e Tom is) - [Fs Tese FES ET Te [rosss [o] 5 | 6 To om o om] vo | ã Abreviações: — H=Isoniazida, = R=eRifampicina, — E=Etambutol, —Z=Pirazinamida, S=Estreptomicina, — C=Cicloserina, — K=Canamicina, P=Ácido —para-aminossalícílico, - Rb=Rifabutina, Th=Tioacetazona, *cepas diferentes geneticamente.

Em personificações, os compostos exemplares descritos acima podem ser sinteti- —zadosde acordo com os seguintes procedimentos gerais.

ND-8454, por exemplo, pode ser feito em quatro etapas sintéticas prontamente disponíveis a partir de reagentes pouco dis- pendiosos.

Para avaliar o potencial de disponibilidade e acessibilidade em fazer este com- posto em uma escala em kilos, o custo para ampliar o ND-8454 usando o seguinte procedi- mento exemplar foi avaliado (veja o esquema 1, abaixo). Esquema 1. Síntese do ND-8454 À Non Xe LO Qui KO O NÔNHOO O TAS "EN EN Reagentes: (a) 1,2-dimetoxietano, refluxo, 48 horas; (b) 1 N LIOH, EtOH, refluxo, 36 horas; (c) cloreto de oxalilo, CH2Clz, DMF (cat.), temperatura ambiente, 4 horas; (d) benzila- mina, Et;N, CH2Cl,, refluxo, 14 horas Neste exemplo específico da síntese do ND-8454, as soluções de 2-amino-4- picolina (10.0 g, 91.5 mmol) e etil-2-cloroacetoacetato (7.93 g, 45.8 mmol) foram dissolvidas em 92 ml de 1,2-dimetoxietano (DME) e aquecidas por 36 h ao refluxo.

A mistura da reação foi filtrada e sólidos (2-amino-4-picolina sal hidrocloreto) foram coletos e lavados com hexa- nos.

A substância líquida filtrada foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em —CH7/Cl; e lavado com solução de ácido acético a 5% (2x) e salmoura.

A fase orgânica foi ” recolhida, secada sobre sulfato de sódio (Na7-SO;), filtrada e depois concentrada in vacuo.

O material cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de ' etilo a 20% : sistema solvente CH,Cl; para dar 7.8 g (78%) de etil 2,7-dimetilimidazo[1,2- alpiridina-3-carboxilato como um tan sólido mp 59-61ºC; *H NMR (300 MHz, CDCI;) 9.14 1) (dJ=71H2 1H), 7.34(s, 1H), 6.78 (dd, J=7.1,1.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.1,7.1,7.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.42 (t J =7.1,7.1 Hz, 3H). HRMS (El), M+1 calculado para Ci2H15N2O>, 219.1155; encontrado 219.1128. Tempo de retenção = 1.4 minutos (fase móvel: 60% água : acetonitrila). O etil 2,7-dimetilimidazo([1,2-a]piridina-3-carboxilato (6.4 g, 29.3 mmol) foi dissolvido em 75 ml! de etanol (95%), 1M LiOH (60 ml, 60 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida ao refluxo por 36 horas.

A solução resultante foi concentrada até a se-

cura e depois tornada ácida (pH-2-3) com a adição de 4 N HCl; sólidos resultantes foram rã coletados por filtragem e rigorosamente secados para dar 4.6 gramas (82%) de 2,7- dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-ácido carboxílico, um sólido esbranquiçado. mp 180- 183ºC; i *H NMR (300 MHz, CD;OD) [79.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 1.8, 0.9, 0.9 Hz, 1H), 748(dd J=71,13Hz 1H),2.81 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). HRMS (El), M+1 calculado para : CioHN2O>, 191.0815; encontrado 191.0837. Tempo de retenção = 0.6 — 0.7 minutos (fase móvel: 60% água : acetonitrila). i O 2,7-dimetilimidazo(1,2-a]piridina-3-ácido carboxílico (2.8 gramas, 14mmol) foi parcialmente dissolvido em 35 ml de anidro CH,CI; e cloreto de oxalilo (3.3 ml, 39 mmol) foi — adicionado seguido por catalítico (20 ul) N'N-dimetilforamida (DMF). A reação foi agitada sob argônio em temperatura ambiente por 4 horas. A clara, so- lução laranja foi concentrada até a secura e o ácido clorídrico resultante (3.6 gramas, 14 mmol, sólido amarelo) foi dissolvido em 35 ml de anidro CH2CL>. Trietilamina (5.9 ml, 41.9 mmol) e benzilamina (1.8 ml, 16.7 mmol) foram adicionadas vagarosamente. A reação foi — aquecida a 50ºC sob argônio por 16 horas. A reação foi depois concentrada até a secura e o sólido resultante foi dissolvido em acetato de etilo (EtOAc) e lavado com solução de bicar- bonato de sódio saturado (2x) e lavado na salmoura. Os orgânicos foram coletados e secados sobre Na,SO,, o agente de secagem foi separado por filtragem, e os orgânicos foram concentrados para baixo para um óleo que cristalizou após repouso. O sólido foi purificado través de uma coluna de gel de sílica eluin- do com um gradiente de 1:10 (EtOAc : CH,CI;) para 10:1 (EtOAc : CH,CI;). 2.75 gramas de N-benzil-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida, (ND-8454, 70%) foi obtido como um sólido esbranquiçado. mp 166 - 167ºC; 'H NMR (500 MHz, CDCI;) 7 9.30 (d, J =7.1 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 6.05 (bs, 1H, NH), 4.69 (djJ=57 Hz, 2H),265(s, 3H), 2.41 (s, 3H). *C NMR (126 MHz, CDCI;) [1161.52, 146.54,

145.36, 138.30, 128.84, 127.67, 127.61, 127.35, 127.31, 115.72, 115.05, 43.42, 21.34,

16.83. HRMS (El), M+1 calculado para C,;H;N;3O, 280.1444; encontrado 280.1480. Tem- - po de retenção = 0.8 — 1.1 minutos (fase móvel: 60% água : acetonitrila). Em outra personificação, os compostos de imidazo[1,2-a]piridina podem ser sinteti- —zadosde acordocom os procedimentos gerais mostrados no Esquema 2, abaixo. Esquema 2 : Química do Imidazo([1,2-a]piridina

0 o a o o e Rag, — AAA Ae x PN Z Ds É . R; Eva, — PE o é ars IDA Ro 1 2 3 . Geração análoga onde ex + ex 7O, . e, Le Ra eouf “, Lo 2 e. “Alqui alcé, halógeno, etc. R2 = Alquil, aril, CF3, etc. (-COOH)3 bh à 5 R3 = ari, heteroaril, heterocício, etc. (Cc) 4 Reagentes: (a) N-Z-succinimida, DMSO, temperatura ambiente, 4 horas, onde Z=Bromo, Cloro, ou lodo; (b) 1,2-dimetoxietano, refluxo, 48 horas; (c) 1 N LiOH, EtOH, reflu- xo, 36 horas; (d) cloreto de oxalilo, CH2Clz, DMF (cat.), temperatura ambiente, 4 horas; (e) — R-NH;ouR-OH,EDC-HCI, DMAP, CH;CN, 16 horas; quando cloreto (f) R-NH; ou R-OH, EtaN, CH2Cl,2, 16 horas.

A figura 1 mostra que o ND-8454 pode ser feito a partir de materiais prontamente disponíveis usando o processo descrito acima. O ingrediente farmacêutico ativo pode ser obtido a uma variação de preço de $300-1000/kg em escala comercial. Isso traduz para um — notável custo de apenas $0,03-$0,1/dia a uma dose diária de 100 mg. Portanto, o ND-8454 e os agentes de imidazo([1,2-alpiridina similares são muito baratos para manufatura e podem ser feitos rapidamente acessíveis para as.populações necessitadas.

Personificações da presente descoberta também fornecem métodos para o trata- mento ou prevenção da infecção da TB em um indivíduo usando os compostos aqui descri- tos. Conforme aqui utilizado, os termos “tuberculose” e “TB” referem-se a uma infecção mi- cobacterial, uma comum e frequente doença infecciosa mortal usualmente causada pela Mycobacterium tuberculosis. Tuberculose usualmente ataca os pulmões (como a TB pulmo- nar), mas pode também afetar o sistema nervoso central, o sistema linfático, o sistema circu- latório, o sistema geniturinário, o sistema gastrointestinal, ossos, articulações, e até mesmo . 20 apele Outra micobactéria como a Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Myco- bacterium canetti, e Mycobacterium microti também causam tuberculose, mas essas espé- cies são menos comuns em humanos.

Os sintomas clássicos da tuberculose são uma tosse crônica com escarro tingido de sangue, febre, suores noturnos, e perda de peso. Infecção de outros órgãos causam uma vastagama de sintomas. Em algumas personificações, um diagnóstico de tuberculose pode ser feito por radiologia (comumente raios-x do tórax), um teste tuberculínico, um teste de sangue, bem como o exame microscópico e a cultura microbiológica de fluídos corporais. O tratamento da tuberculose é difícil e normalmente requer longos cursos de antibióticos múlti-

plos, e a resistência a antibióticos é um crescente problema.

“” Aproximadamente um terço da população mundial é infectada com M. tuberculosis. Contudo, a maioria desses casos não irá desenvolver a doença madura; assintomática, in- VU fecção latente é mais comum. Cerca de uma em dez dessas infecções latentes vai eventu- —almente progredir para a doença ativa, a qual, se não for tratada, mata mais da metade de : suas vítimas. Em 2004, as estatísticas de mortalidade e morbidez incluíram 14,6 milhões casos ativos crônicos, 8,9 milhões de novos casos, e 1,6 milhões de mortes, a maioria em ' países em desenvolvimento. Além disso, um número crescente de pessoas no mundo de- senvolvido estão contraindo tuberculose devido aos comprometidos sistemas imunológicos a — partir de drogas imunossupressoras, abuso de substâncias, ou AIDS. À distribuição da tu- berculose não é uniforme mundialmente, com cerca de 80% da população em muitos países Asiáticos e Africanos testando positivo em testes tuberculínicos, enquanto apenas 5-10% da população dos Estados Unidos da América testa positivo. É estimado que os Estados Uni- dos da América tenha 25.000 novos casos de tuberculose a cada ano, 40% dos quais ocor- remem imigrantes de países onde a tuberculose é endêmica.

Uma estimativa de 75% dos casos de TB ativa envolvem TB pulmonar. Os sintomas incluem dor no peito, tosse com sangue, uma produtiva, tosse prolongada por mais de três semanas, febre, calafrios, suores noturnos, perda de apetite, perda de peso, palidez, e fre- quente tendência a fatigar muito facilmente. Nos outros 25% dos casos ativos, a infecção move a partir dos pulmões, causando tuberculose extrapulmonar. Isso ocorre mais comu- mente em pessoas imunossuprimidas e em crianças mais novas. Locais de infecção extra- pulmonar incluem a pleura na tuberculose pleurisia, o sistema nervoso central na meningite, o sistema linfático na escrófula do pescoço, o sistema geniturinário na tuberculose urogeni- tal, e ossos e articulações na doença de Pott na espinha. Uma forma especialmente séria é aTBdisseminada, mais comumente conhecida como tuberculose militar. Apesar da TB ex- trapulmonar não ser contagiosa, ela pode coexistir com a TB pulmonar, que é contagiosa.

A causa primária de TB, Mycobacterium tuberculosis, é uma aeróbica, Gram- . positiva bactéria. Além disso, o complexo M. tuberculosis inclui três micobactérias causado- ras de TB: M bovis, M. africanum e M. microti. M africanum não é muito difundida, mas em ' 30 —partesda África é uma significante causa de tuberculose. M. bovis foi uma vez uma comum causa de tuberculose, mas a introdução do leite pasteurizado largamente eliminou isso co- mo um problema público de saúde em países desenvolvidos. M. microti é mais vista em pessoas imunodeficientes, apesar de isso ser possível de que a prevalência deste patógeno tenha sido subestimada.

Outra micobactéria patogênica conhecida inclui a Mycobacterium leprae, a Myco- bacterium avium e a M. kansasii. As últimas duas são parte do grupo das micobactérias não tuberculosas (NTM). Micobactérias não tuberculosas nem causam TB nem lepra, mas elas causam doenças pulmonares semelhantes a TB. ** Polimorfismos dos genes específicos em IL12B tem sido associados a susceptibili- dade da tuberculose. Adicionalmente, pacientes com diabetes mellitus estão em risco au- CU mentado de contrair tuberculose, e eles possuem uma resposta pior ao tratamento, possi- velmente devido à pior absorção da droga. Outras condições que aumentam o risco inclui : abuso de drogas |V; recente infecção a TB ou um histórico de TB inadequadamente tratada; raios-X de tórax sugestivos de TB anterior, mostrando lesões fibróticas e nódulos; silicose; : terapia corticosteroide prolongada e outra terapia imunossupressiva; cânceres de cabeça e pescoço; doenças hematológicas e reticuloendotelial, como a leucemia e a doença de Hod- —gkin; doença renal em estágio terminal, bypass intestinal ou gastrectomia; síndromes de má absorção crônicas; deficiência de vitamina D; e baixo peso corporal. Além disso, algumas drogas, incluindo drogas para artrite reumatoide que trabalham bloqueando a necrose tumo- ral fator alfa, aumenta o risco de ativar uma infecção latente devido à importância desta cito- cina na defesa imunológica contra a TB. Em personificações, um indivíduo tendo um ou mais desses fatores de risco pode ser um candidato adequado para terapias efetivas que tratem ou previnam a TB.

Como discutido acima, compostos em conformidade com as personificações da presente descoberta são designados para exibir atividade antiTB. Métodos são fornecidos, em algumas personificações, para tratamento ou prevenção da tuberculose em um indiví- duo. Brevemente, o método inclui a seleção de um indivíduo com necessidade de tratamen- to e administração no indivíduo de uma quantidade terapeuticamente efetiva de ao menos um composto possuindo a fórmula: (o) 5 Ra A. SEN 2 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. De acordo com a personiífica- . 25 ção, R,=alquil, alquila substituída, ciclo alquila, alguila funcionalizada, cicloheteroalquila, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, ou heterociclo, onde R, é mono ou poli : substituído; R, = alquil, alquila substituída, ciclo alquila, alquila funcionalizada, cicloheteroal- quila, aril, aril substituído, heteroaril, ou heteroaril substituído, ou heterociclo, onde Ré mo- no ou poli substituído; R; = H, alquil, alquila substituída, ciclo alquila, alquila funcionalizada, cicloheteroalquila, acila, acila substituída, haloacila, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, ou heterociclo, onde R; é mono ou poli substituído, onde R,; não é um éster me- tílico, éster etílico, éster t-butil, ou tiazolina; e Y = CH ou N em qualquer lugar nas posições 5,6,7 ou8B.

Em uma personificação, um outro composto pode ter a fórmula:

“ > s EE" -— 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

De acordo com a personifica- * ção, R, = alquil, alquila substituída, ciclo alquila, alqguila funcionalizada, cicloheteroalquila, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, ou heterociclo, onde R, é mono ou poli : 5 — substituído; R;=alquil, alquila substituída, ciclo alquila, alquila funcionalizada, cicloheteroal- quila, alcóxi, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, onde R; é mono ou poli substituído; Y = CH ou N em qualquer lugar nas posições 5, 6, 7, ou 8, R, = OR,, NHR,, NRiR2, NHNR,, ou NHOR;,. Em específicos exemplos não limitativos, os compostos podem ter a fórmula: o.

R. ela de a 8 onde: (a)R, = 7-CH;3, R2 = CH3, Ra = (3-cloro-5-(trifluormetil)piridina-2-il) netanamina (ND- 9902); (b)R, = 7-CH;, R2 = CH;, Ra = 4-(4-(trifluormetil)fenóxi)anilina (ND-9903); (o)R, = 7-CH3, R2 = CH, R, = 4-(4-fluorfenóxi)benzilamina (ND-9758); (A)R, = 7-CH;, R; = CH;, Ra = (3-etóxi)benzilamina (ND-9906); (e)R, = 7-CHs, Ro = CH;, Ru = (3- isopropóxi)benzilamina (ND-9872); ou (NR, = 6-CH3, R2 = CH;, Ra = (4-metilsulfonil)benzilamina (ND-9965). Em personificações, quando examinados in vitro, era aparente que o imidazo[1,2- —alpiridina possuía vantagens sobre os outros heterociclos antiTB avaliados anteriormente.

Por exemplo, enquanto os níveis de potência dos análogos de éster (notavelmente, benzil e . etil) foram bons em várias séries heterociclos (oxazolinas, oxazoles, tiazolinas, tiazoles e imidazo[1,2-a]piridina, esses ésteres foram metabolicamente instáveis.

Enquanto os amidos 2 correspondestes eram antecipados para serem mais estáveis, as suas atividades antiTB foram drasticamente diminuídas, exceto para o imidazo([1,2-alpiridina amidos benzílicos (NHCH;Ph), os quais foram mais potentes.

Além disso, a estabilidade do imidazo([1,2- alpiridina análogos em microssomos de ratos, cachorros e humanos foram vastamente me- lhoradas (>80% permaneceram após uma incubação de 15 minutos). Além disso, ao contrá- rio das outras armações heterociclos, os imidazo[1,2-a]piridinas foram notavelmente está- veismetabolicamente em um simulado teste de suco gástrico (>90% permaneceram após uma incubação de 15 minutos.

Em outras personificações, análogos de imidazo[1,2-a]piridina foram gerados e oti-

mizados usando estudos de SAR in vitro para melhorar a potência, metabolismo, seletivida- = de do organismo e formulação.

Brevemente, um conjunto de análogos de imidazo([1,2- alpiridina foram preparados e submetidos a um perfil de seletividade de organismo e meta- CÚ bolismo.

A Figura 2 mostra a SAR de agentes particulares imidazo[1,2-a]piridina e algumas S tendências observadas a partir da triagem de compostos. (Veja Figura 4 para as estruturas 7 dos compostos referenciadas na Figura 2). O teste VERO é um teste de toxicidade que me- de a viabilidade das células epiteliais do rim de um Macaco Verde Africano quando tratados ' com os compostos sendo estudados.

Os outros testes incluem três triagens de TB H37Rv que diferem apenas do meio utilizado: GAS para sais glicerol-alanina com citrato de amônia férrico, GAST para sais glicerol-alanina com Tween 80 ao invés de citrato de amônia férrico, e 7H12, o qual é um não glicerol contendo meio.

Os microssomos eram procedentes de ra- tos Sprague-Dawley machos e continham drogas que metabolizam enzimas, tais como cito- cromo P450, flavina monooxigenase, e UDP glucoronil transferase.

O simulado teste de su- co gástrico continha pepsinas, e foi executado em pH-1.2. Em personificações, os compostos ND-8448, ND-8451 e ND-8454 foram todos tria- dos contra um painel de diversos organismos os quais incluíam quatro cepas Gram-positivas (Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, MRSA Staphylococcus aureus, VRE Enterococcus Faecalis), duas cepas Gram-negativas (E. coli, Pseudomonas aeruginosa), uma levedura (Sporobolomyces salmonicolor) e fungos (Candida albicans e Penicillium notatum), bem co- mo cinco linhas de células cancerosas (Huvec, K-562, HeLa, PC-3 e MCF-7) e a linha de célula VERO para checar a toxicidade em mamíferos.

Notavelmente, esses três compostos eram inativos contra todos os organismos de controle estudados.

Em uma personificação, uma avaliação pode envolver a triagem de imidazo([1,2- alpiridinas contra TB H37Rv em ao menos dois diferentes meios de testes, por exemplo, o GAST (sais glicerol-alanina com Tween 80) e 7H12 (não glicerol contendo meio), para asse- gurar que a potência não é adversamente afetada ou pelo glicerol ou pelo Tween e não é dependente de uma fonte de carbono.

Compostos que possuem MIC menor que 5 uM são - então triados na toxicidade celular VERO e o teste de recuperação de TB LORA (um teste designado para simular o estado latente da TB). Os compostos mais impressionantes que . 30 — possuem potência excepcional (MIC <1 uM) e uma grande janela terapêutica (IC50 >128 uM no teste VERO) são depois avaliados em microssomos de ratos e sucos gástricos simula- dos.

Em uma personificação, os compostos ND-8454, ND-8667, e ND9361 foram todos triados contra um painel de cepas de TB com extrema resistência à droga HRESPOCTh, — HREPKOTh, HRESPO, e depois triados em cruz contra M. smegmatis.

Conforme ilustrado abaixo na Tabela 4, todas as três drogas foram efetivas contra as cepas com extrema resis- tência à droga (XDR).

Tabela 4: Atividade TB-XDR de agentes imidazopiridina (MIC90 valores em ug/mL) .” Resistência a . ras E : LD Abreviações: = H=Isoniazida, — R=eRifampicina, — E=Etambutol, — Z=Pirazinamida, : S=Estreptomicina, —C=Cicloserina, = Th=Etionamida, K=Canamicina, P=Ácido para- aminossalicílico, Rb=Rifabutina, Th=Tioacetazona, O=Ofloxacina.. Em outra personificação, os compostos ND-8454, ND-9652, ND-9758, ND-9872, ND-9902, ND-9903, e ND-9965 foram triados contra várias micobactérias não tuberculosas (NTM). Como ilustrado abaixo na Tabela 5, todas as sete drogas foram efetivas contra M. avium, M. bovis BCG e M. kansasii e outras cepas micobacteriais não tuberculosas em me- nor extensão, indicando que os imidazo[1,2-a]piridinas agentes anti-micobacteriais seletivos.

Tabela 5: Atividade NTM de agentes imidazopiridina (MIC90 em uM) [eee Time [Mavm TWkansast MÉOHROS | possa RT a nO OO FREE E m—— ps ir e ms em am pe Fr Dm mes ps Tr reg eg os pas Tr re e em ss Tr re a ag E E a e FE EE A e a— Como discutido acima, as personificações fornecem um método para tratamento ou prevenção da TB.

O método inclui a seleção de um indivíduo com necessidade de tratamen- to e administração no indivíduo de uma quantidade terapeuticamente efetiva de ao menos um composto aqui descoberto.

Como aqui utilizado, o termo “quantidade terapeuticamente ] 15 efetiva" inclui a quantidade de um composto específico (tal como um dos compostos de imi- : dazo[1,2-alpiridina aqui descobertos, por exemplo o composto ND-8454) requerido para atingir um efeito desejado em um indivíduo sendo tratado.

Por exemplo, essa pode ser a quantidade necessária para tratar a infecção micobacterial, tal como uma infecção Mycobac- terium tuberculosis, M. bovis, M. africanum ou M. microti em um indivíduo, ou a dose sufici- ente para prevenir o avanço, ou para causar a regressão da doença (como a TB), ou que seja capaz de aliviar os sintomas causados pela doença, sintomas pulmonares ou extrapul- monares.

Em algumas personificações, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto imidazo[1,2-a]piridina é a dose que é suficiente para inibir a progressão da TB latente para a TB ativa, ou para prevenir a reativação de uma infecção de TB.

Várias faixas de dosagem e horários de administração podem ser adotados para o :* tratamento terapêutico da TB em indivíduos animais ou humanos com os agentes antiTB aqui descobertos. Em uma personificação, uma tal quantidade terapeuticamente efetiva de CÚ componente ativo pode ser na faixa de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg, oumais preferivelmente acerca de 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg, da massa cor- ' poral/dia. Tais dosagens podem variar dependendo dos requerimentos do paciente, da se- veridade da doença, da duração da doença, se a infecção é latente ou ativa, da cepa mico- ' bacterial, se a micobactéria exibe resistência à droga, ou os sintomas particulares (por exemplo, pulmonar ou extrapulmonar) da TB sendo tratada, e o composto particular sendo usado. Em algumas personificações, o agente antiTB pode ser administrado em conjunto com um ou mais outros agentes antiTB, tais como rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol, estreptomicina, etionamida, canamicina, cicloserina, tioacetazona, ácido para- aminossalíicílico, ou ciprofloxacina.

Em algumas personificações, o agente antiTB (por exemplo, ND-8454) pode ser administrado sistematicamente, enquanto que em outras personificações o agente antiTB pode ser administrado localmente. Uma dose efetiva de um agente antiTB descoberto pode ser administrado sistematicamente em uma variedade de maneiras. Por exemplo, adminis- tração sistêmica pode ser pela administração oral ou por injeção, por instâncias intraveno- sas, intramusculares, ou injeções subcutâneas. Administração local (por exemplo pulmonar) pode incluir administração inalatória. A título de exemplo, um método de administração para os pulmões de um indivíduo pode ser por inalação através do use de um nebulizador ou inalador. Por exemplo, o agente antiTB pode ser formulado em um aerosol ou particulado e puxado para dentro dos pulmões usando um nebulizador padrão bem conhecido par aque- les peritos na técnica.

Uma quantidade efetiva de um composto antiTB pode ser administrado em uma do- se única, ou em múltiplas doses, por exemplo diariamente, ou a cada quatro, oito, ou doze horas, durante o curso do tratamento. Em uma personificação, uma quantidade terapeuti- . camente efetiva de um composto antiTB pode ser administrado como uma dose de impulso único, como uma dose bolo, ou como doses de pulsação administradas em horas extras. Em . 30 específico, exemplos não limitativos, doses de impulso de um composto antiTB pode ser administrado durante o curso de um dia durante o curso de uma semana, durante o curso de um mês, ou durante um curso de anos. Em outras personificações, os compostos de imidazo[1,2-a]piridina aqui descober- tos são usados para inibir o crescimento de fungos em espécies de plantas. Em personifica- ções,ocomposto de imidazo[1,2-alpiridina pode ter a fórmula:

PR As, 22 .e 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R, = alquil, alquila substi- - tuída, ciclo alquila, alquila funcionalizada, cicloheteroalquila, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, ou heterociclo, onde R, é mono ou poli substituído; R, = alquil, alqguila . 5 — substituída, ciclo alquila, alquila funcionalizada, cicloheteroalquila, alcóxi, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, onde R; é mono ou poli substituído; R; = H, alquil, alguila substituída, ciclo alquila, alquila funcionalizada, cicloheteroalquila, acila, acila substituída, haloacila, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, ou heterociclo, onde R; é mono ou poli substituído, e onde R; não é um éster metílico, e Y = CH ou N em qualquer lugar nas posições 5, 6, 7, ou 8. Outras personificações são composições fungicidas que compreendem ao menos um composto de imidazo(1,2-a]piridina e um portador fitologica- mente aceitável. Ainda outras personificações são formulações antifúngicas que ainda inclu- em ao menos um composto adicional selecionado a partir do grupo consistido de inseticidas, e herbicidas.

Outras personificações são métodos para controlar uma infestação de fungos. Os métodos podem incluir, por exemplo, as etapas de fornecer ao menos um composto de imi- dazo[1,2-a]piridina como descrito acima e aplicando o composto a uma superfície tendo ou adjacente e uma infecção ou infestação fúngica. Em personificações, a composição pode incluir ao menos um composto adicional selecionado a partir do grupo consistido de: inseti- cidas, fungicidas, e herbicidas. Também descobertos são os métodos para controlar uma infestação fúngica. Em personificações, os métodos podem incluir as etapas de: fornecer ao menos um composto de imidazo[1,2-a]piridina como aqui descritos e aplicar o composto a uma superfície tendo ou adjacente a uma infecção ou infestação fúngica.

Em personificações, os compostos de imidazo([1,2-alpiridina aqui descritos podem possuir um efeito fungicida significante, particularmente em aplicações agrícolas, por exem- ' plo, para uso em culturas agrícolas e plantas hortícolas. Em várias personificações, os com- . postos de imidazo([1,2-a]piridina aqui descritos podem ser usados para efetivamente contro- lar uma variedade de fungos indesejáveis que infectam culturas de plantas úteis. Em especí- fico, exemplos não limitativos, atividade antifúngica tem sido demonstrada, por exemplo con- traas seguintes representativas espécies de fungos: ferrugem da folha de trigo (Puccinia recondita tritici —- PUCCRT) e mancha-salpicada do trigo (Septoria tritici- SEPTTR).

Referindo-se a Figura 3, os compostos exemplares de imidazo[1,2-a]piridina foram testados a fim de medir suas habilidades de prevenir infecções fúngicas. (Figura 4 ilustra as estruturas dos composto referenciados na Figura 3). Em personificações, cada propriedade preventiva dos compostos exemplares foram determinadas por tratar uma planta de teste suscetível com o composto exemplar de imidazo[1,2-a]piridina e depois expondo a planta a su” esporos de fungos.

A atividade antifúngica dos compostos de imidazo[1,2-a]piridina foram determinadas através da determinação da extensão em que a doença fúngica foi controlada.

CÚ Os compostos foram formulados a taxas de 200 ppm em acetona a 10vol.% mais água Tri- tonXa90vol% (água desionizada 99,99 wt% 9 0,01 wt% Triton X100), dando um “compos- ' to de teste formulado”. Compostos de teste formulados foram aplicados em plantas usando um pulverizador plataforma giratório equipado com dois bocais de atomização opostos que Ú emitiram aproximadamente 1500 L/ha de volume de pulverização.

Todas as plantas de teste foram inoculadas com esporos dos fungos (por exemplo, —PUCCRT ou SEPTTR) no dia após o tratamento com o suposto fungicida.

Em seguida, as plantas foram incubadas em um ambiente favorável ao desenvolvimento da doença.

A seve- ridade da doença foi avaliada de 7 a 25 dias depois, dependendo da velocidade do desen- volvimento da doença.

Em um específico, exemplo não limitativo, plantas de trigo (variedade “Yuma") fo- ram cultivadas a partir das sementes em uma mistura de vaso sem um solo de turfa base (Metromix) até que as mudas tiveram uma primeira folha totalmente expandida.

Cada vaso continha de 3-8 mudas.

Essas plantas foram pulverizadas até molharem com os compostos de teste formulados.

No dia seguinte, as folhas foram inoculadas com uma suspensão aquosa de esporos de Pucciínia recondita tritici e as plantas foram mantidas em alta umidade durante a noite para permitir os esporos a germinar e infectar a folha.

As plantas foram en- tão transferidas para uma estufa até a doença se desenvolver em plantas de controle não tratadas.

Esses testes foram conduzidos a um nível de 200 ppm, veja exemplo, Figura 3. Em outro específico, exemplo não limitativo, plantas de trigo (variedade “Yuma”) fo- ram cultivadas a partir das sementes em um solo 50% pasteurizado e 50% mistura sem solo atéasmudas terem uma primeira folha totalmente expandida.

Cada vaso continha de 3-10 mudas.

Essas plantas foram pulverizadas até molharem com o composto de teste formula- do.

No dia seguinte, as folhas foram inoculadas com uma suspensão aquosa de esporos de . Septoria tritici e as plantas foram mantidas em alta umidade (um dia em uma câmara de condensação escura seguido por três dias em uma câmara de condensação iluminada) para permitir os esporos a germinar e infectar a folha.

As plantas foram então transferidas para uma estufa até a doença se desenvolver em plantas de controle não tratadas.

Esses testes foram conduzidos a um nível de 200 ppm, veja exemplo, Figura 3. Em personificações, o controle da doença foi determinado por estimar visualmente o percentual de severidade da doença em vasos tratados e não tratados 7 a 24 dias após a inoculação, dependendo da velocidade do desenvolvimento da doença.

Avaliações foram tipicamente feitas 7 ou 8 dias após a inoculação por PUCCRT e 18 a 22 dias após a inocu- lação por SEPTTR.

O percentual de controle da doença (%DC) foi calculado pela: %DC =

(1-% da gravidade da doença tratada/% da severidade da doença não tratada)* 100. *? Em várias personificações, os compostos de imidazo[1,2-a]piridina aqui descritos podem ser aplicados na forma de uma composição compreendendo um ou mais compostos CU de imidazo[1,2-alpiridina com um portador fitologicamente aceitável.

As composições podem S incluir, por exemplo, formulações concentradas que são dispersas em água ou outro líquido ' para aplicação, ou formulações em pó ou granular que são aplicadas sem tratamento adici- onal.

As composições podem ser preparadas de acordo com procedimentos que são con- ' vencionais na técnica da química agrícola.

As dispersões em que os compostos de imidazo[1,2-a]piridina são aplicados podem ser, em alguns exemplos, suspensões aquosas ou emulsões preparadas a partir de formula- ções concentradas dos compostos.

Como solúvel em água, suspensável em água, ou for- mulações emulsionáveis sendo tanto sólidas, usualmente conhecidas como pós umectáveis, ou líquidos, usualmente conhecidas como concentrados emulsionáveis, ou suspensões aquosas.

Em personificações, qualquer material no qual os compostos de imidazo(1,2- —alpiridina podem ser adicionados pode ser utilizado, desde que forneça a utilidade desejada sem interferência significante com a atividade fúngica dos compostos de imidazo[1,2- alpiridina.

Em personificações, pós umectáveis, que podem ser compactados para formar grânulos dispersíveis em água, podem incluir uma mistura íntima do ativo composto de imi- dazo[1,2-alpiridina, um portador inerte, e um ou mais surfactantes.

A concentração do com- posto de imidazo[1,2-alpiridina pode ser, por exemplo, a partir de aproximadamente 10 por cento peso/peso (%w/w) a aproximadamente 90% %w/w, e pode ser a a partir de aproxima- damente 25% a aproximadamente 75% w/w em exemplos particulares.

Na preparação de composições de pós umectantes exemplares, os ingredientes ativos podem ser compostos com qualquer sólido finamente dividido, tais como pirofilita, talco, giz, gesso, terra de Fuller, bentonita, atapulgita, amido, caseína, glúten, argilas de montmorilonita, terra de diatomá- ceas, silicato purificado, e os similares.

Em tais exemplos, o portador finalmente dividido . pode ser fundamentado ou misturado com a substância tóxica em um solvente orgânico vo- látil.

Específicos, exemplos não limitativos de surfactantes efetivos, por exemplo, compreen- " 30 dema partirde aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10% do pó umectável, que po- de ser usado em combinação com os compostos criados, incluindo ligninas sulfonadas, naf- talenossulfonatos, alquilbenzenossulfonatos, sulfatos alil, e surfactantes não iônicos tal co- mo óxido de etileno aduto de alquilfenóis.

Em várias personificações, concentrados emulsionáveis de compostos de imi- —dazo[1,2-alimidazo aqui descobertos podem compreender um concentração conveniente, tal como a partir de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% w/w, em um líquido ade- quado.

Brevemente, um método exemplar para criar essas emulsões incluem a etapa de dissolver o composto em um portador inerte (por exemplo, ou um solvente miscível em água :” ou uma mistura de solventes ou emulsionáveis orgânicos imiscíveis em água). Em personifi- cações específicas, os concentrados podem ser diluídos com água e óleo para formar mistu- CÚ ras pulverizadoras na forma de emulsões óleo em água. Específicos, exemplos não limitati- —vosde solventes orgânicos que podem ser utilizados incluem aromáticos, especialmente as ' porções olefínicas e naftalênicas de petróleo com elevado ponto de ebulição tal como uma nafta aromática pesada e os similares. Em outras personificações, outros solventes orgâni- Ú cos podem ser usados, tais como solventes terpênicos, por exemplo, derivados de resina, cetonas alifáticas, tais como ciclohexanona, e alcoóis complexos tais como 1- etoxietanol.

Em algumas personificações, emulsificantes podem ser usados, por exemplo, emulsificantes não iônicos, aniônicos, catiônicos, e anfotéricos, ou uma mistura de dois ou mais emulsificantes. Específicos, exemplos não limitativos de emulsificantes não iônicos úteis em preparar os concentrados emulsionáveis incluem os éteres de glicol polialquileno e produtos de condensação de alquilas, e aril fenóis, alcoóis alifáticos, aminas alifáticas, ou ácidos gordos com óxido de etileno, óxidos de propileno tais como os alquilfenóis etoxilados, e ésteres carboxílicos solubilizados com poliol ou polioxialquileno. Específicos, exemplos não limitativos de emulsionantes catiônicos incluem compostos de amônio quartenários e sais de amina gordos. Específicos, exemplos não limitativos de emulsionantes aniônicos incluem os sais solúveis em óleo (exemplo, cálcio) de ácidos alquil aril sulfônicos, sais solú- veisem óleo de éteres sulfatados de poliglicol, e sais apropriados de éter poliglico!l fosfata- do.

Específicos, exemplos não limitativos de líquidos orgânicos que podem ser empre- gados na preparação de concentrados emulsionáveis incluem líquidos aromáticos tais como xileno, frações de propilbenzeno, ou frações de naftalina mistas, óleos minerais, líquidos orgânicos aromáticos substituídos, tais como ftalato de dioctilo, querosene, amidas de dial- quil de vários ácidos gordos; particularmente as amidas dimetilo de glicóis gordos e deriva- dos do glicol tais como éter n-butil, éter etílico, ou éter metílico de trietilenoglicol. Em algu- . mas personificações, misturas de dois ou mais líquidos orgânicos podem ser empregados na preparação de um concentrado emulsionável. Específicos, exemplos não limitativos de * 30 líquidos orgânicos que podem ser usados incluem frações de propilbenzeno e xileno. Em específicos, exemplos não limitativos, agentes dispersivos ativos de superfície podem ser usados em composições líquidas na quantidade a partir de aproximadamente 0,1 da porcen- tagem do corpo (wt. %) a aproximadamente 20 (wt. %) do peso combinado do agente dis- persivo e composto ativo. Em personificações, as composições do imidazo(1,2-a]piridina — podem também conter aditivos compatíveis, por exemplo, reguladores de crescimento de plantas e outros compostos biologicamente ativos usados na agricultura.

De acordo com várias personificações, suspensões aquosas podem incluir suspen-

sões de compostos de imidazo[1,2-a]piridina insolúveis em água, dispersos num veículo cl aquoso a uma concentração na faixa a partir de aproximadamente 5% a aproximadamente : 50% ww. Em um específico, exemplo não limitativo, a suspensão pode ser preparada por CU moer finamente o composto e misturá-la vigorosamente em um veículo incluindo água e surfactantes como acima discutidos. Em personificações, ingredientes inertes, tais como ' sais orgânicos e resinas sintéticas ou naturais, podem também ser adicionadas, por exem- plo, para aumentar a densidade e a viscosidade do veículo aquoso. Em personificações par- Ú ticulares, é eficaz moer e misturar o composto ao mesmo tempo ao preparar a mistura aquosa e homogeneizando-a em um implemento tal como um moinho de areia, bola de moi- — nho, ou homogenizador tipo pistão.

Em outras personificações, os compostos de imidazo[1,2-a]piridina podem ser apli- cados como composições granulares, que são particularmente úteis quando aplicar a com- posição para o solo. Específicos, exemplos não limitativos, de composições granulares po- dem incluir a partir de aproximadamente 0,5% w/w de até cerca de aproximadamente 10% wWwdo composto disperso em um portador inerte que inclui inteiramente ou em uma grande parte grosseiramente dividida de uma atapulgita, bentonita, diatomita, argila, ou suma similar substância inexpressiva. Tais composições podem ser preparadas, por exemplo, ao dissol- ver o composto em um solvente adequado e aplicando-o a um portador granular que tenha sido pré-formado para o apropriado tamanho da partícula, por exemplo, na faixa de aproxi- —madamente 0,5 a aproximadamente 3 mm. Em várias personificações, tais composições podem também ser formuladas fazendo uma massa ou pasta do portador e do compostos, e esmagando, e secando para obter a desejada partícula granular.

Em outras personificações, pós que incluem os compostos de imidazo[1,2-a]piridina podem ser preparados por misturar intimamente o composto na forma de pó com um porta- —doragrícolaem pó adequado tais como, por exemplo, argila de caulim, solo de rocha vulcà- nica, e os similares. Em específicos, exemplos não limitativos, tais pós podem incluir a partir de aproximadamente 1% w/w a aproximadamente 10% w/w do composto.

. De acordo com várias personificações, as composições de imidazo[1,2-a]piridina podem conter surfactantes adjuvantes para melhorar as propriedades tais como deposição, umectação,e penetração das composições nas culturas e organismos alvos. Em personifi- cações, esses surfactantes adjuvantes podem ser empregados como um componente da formulação ou como parte de uma mistura de tanque. A quantidade de surfactante adjuvante pode cariar, em específicos, exemplos não limitativos, a partir de aproximadamente 0,01 por cento a aproximadamente 1,0% volume/volume baseado em um volume de pulverização de água Em personificações particulares, a quantidade de surfactantes adjuvantes pode ser, por exemplo, a partir de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,5% volume/volume. Específicos, exemplos não limitativos de surfactantes adjuvantes incluem nonil fenóis etoxi-

lados, etoxilado sintético ou alcoóis naturais, sais dos ésteres de ácidos sulfosuccínico, or- o ganosilicones etoxilados, aminas gordas etoxiladas, e misturas de surfactantes com óleos ' minerais ou vegetais.

CU Em personificações, as composições de imidazo[1,2-a]piridina podem incluir combi- — nações que incluem, por exemplo, ao menos 1% de um ou mais compostos de imidazo[1,2- ' alpiridina com outro ingrediente agricolamente ativo (Al). Tal Al adicional pode incluir, por exemplo, fungicidas, inseticidas, nematicidas, acaricidas, artropodicidas, bactericidas, herbi- i cidas, ou as suas combinações que são compatíveis com os compostos de imidazo([1,2- alpiridina nas médias selecionadas para aplicação.

Adequadamente, em tais personíifica- ções, o outro Al é empregado como um Al suplementar para o mesmo ou para um uso dife- rente com plantas do que os compostos criados.

Em específicos, exemplos não limitativos, os compostos em combinação podem geralmente estar presentes em uma proporção a par- tir de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 100:1. Outras personificações são métodos para o controle ou prevenção de uma infecção fúngica.

Esses métodos podem incluir a aplicação de compostos ativos de imidazo[1,2- alpiridina para o lugar dos fungos, ou para um lugar no qual a infestação é para ser preveni- da (por exemplo, aplicando-os em um cereal ou planta de uva). Em personificações, os compostos de imidazo[1,2-a]lpiridina podem ser usados para tratamento de várias plantas em níveis fungicidas enquanto apresentam baixa fitotoxicidade.

Além disso, em personiífica- ções, os compostos podem ser usados como um protetor ou erradicante.

Em personifica- ções, tais compostos podem ser aplicados por qualquer uma de uma variedade de técnicas conhecidas, seja como compostos ou como composições incluindo os compostos.

Por exemplo, os compostos podem ser aplicados às raízes, sementes, ou folhagem de plantas para o controle de vários fungos sem danificar o valor comercial das plantas.

Em personifi- cações,osmateriais são aplicados na forma de qualquer um dos tipos de formulação geral- mente usados, por exemplo, como soluções, pós, pós umectáveis, fluídos concentrados, ou concentrados emulsionáveis. - Como acima descrito, em personificações, os compostos de imidazo[1,2-a]piridina tem significantes efeitos fungicidas, particularmente para uso agrícola.

Em personificações : 30 particulares, os compostos de imidazo[1,2-a]lpiridina são efetivos para uso com culturas agrícolas e plantas hortícolas, ou para a prevenção ou tratamento do crescimento de fungos em outros materiais, tais como madeira, tinta, couro, ou revestimento protetor de tapete.

Em personificações particulares, os compostos de imidazo[1,2-alpiridina podem efetivamente controlar uma variedade de fungos indesejáveis que infectam culturas de plan- tasúteis Em personificações específicas, os compostos de imidazo[1,2-a]piridina podem ter atividade contra uma variedade de fungos, incluindo, por exemplo, as seguintes espécies representativas de fungos: míldio da uva (Plasmopara viticola — PLASVI), requeima do toma-

teiro (Phytophthora infestants — PHYTIN), sarna da macieira (Venturia inaequalis — VENTIN), o ferrugem da folha de trigo (Puccinia recondita tritici — PUCCRT), ferrugem-linear do trigo . (Puccinia striiformis — PUCCST), brusone do arroz (Pyricularia oryzae — PYRIOR), cercos- VU poriose da beterraba (Cercospora beticola — CERCBE), oídio do trigo (Erysiphe graminis — ERYSGT), mancha-salpicada do trigo (Septoria tritici- SEPTTR), ' podridão aquosa do arroz (Rhizoctonia solani — RHIZSO), mancha das folhas do tri- go (Pseudocercosporella herpotrichoides — PSDCHE), podridão parda do pêssego (Monilinia Ú fructicola — MONIFC), e mancha gluma de trigo (Leptosphaeria nodorum — LEPTNO). Em personificações, a quantidade de composto de imidazo[1,2-a]piridina aplicada —parao uso particular pode depender ou não apenas no material ativo específico sendo apli- cado, mas também na particular ação desejada, das espécies de fungos a serem controla- das, e da fase de seu crescimento, bem como a parte da planta ou outro produto para ser contatado com o ingrediente ativo.

Apesar de certas personificações terem sido ilustradas e descritas aqui, será apre- —ciado por aqueles com comum habilidade na técnica que uma ampla variedade de personifi- cações alternadas e/ou equivalentes ou implementações calculadas para atingir os mesmos fins podem ser substituídas pelas personificações mostradas e descritas sem se afastar do âmbito.

Aqueles com habilidade na técnica vão facilmente apreciar que as personificações podem ser implementadas em uma variedade muito ampla de maneiras.

Essa aplicação é destinada a cobrir eventuais adaptações ou variações da personificações aqui discutidas.

Portanto, é manifestamente destinado que as personíificações são limitadas apenas pelas reivindicações e os seus equivalentes.

Claims (22)

1. REIVINDICAÇÕES .” 1.Composto CARACTERIZADO pelo fato de ter a fórmula: : d AE Rr, de E . 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R, = alqguila, alguila substituída, cicloalguila, alqguila funcionalizada, ci- cloheteroalquila, halogênio, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, ou heterociclo, onde R, é mono ou poli substituído; R; = alqguila, alguila substituída, cicloalguila, alguila funcionalizada, ci cloheteroalquila, alcóxi, arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída, onde Ré mono ou poli substituído; R; = alguila, alguila substituída, cicloalquila, alguila funcionalizada, ci cloheteroalquila, acila, acila substituída, haloacila, arila, arila substituída, heteroarila, hetero- arila substituída, ou heterociclo, onde R; é mono ou poli substituído, e onde R; não é um éster metílico, éster etílico, éster t-butil, pirazolina, pirrol, ou um tiazol; e Y=CHorN.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R, compreende uma alquila funcionalizada, e onde a alquila funcionalizada com- preende um alceno, um alcino, um álcool, um epóxido, uma cetona, um éster, um éter, um aldeído, uma nitrila, um nitro, um tiol, um sulfeto, um dissulfeto, uma sulfona, um sulfóxido, uma sulfonamida, uma amina, uma amida, uma ureia, um carbamato, SF3, SOF3, ou SO»zF;; ou R, compreende uma cicloheteroalquila, e onde a cicloheteroalquila compreende uma morfolina, uma tiomorfolina, uma piperazina, uma piperidina, um 2-metil-1,4-dioxa-8- azaspiro[4.5)decano, 2,3-dimetil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano, 3-metil-1,5-dioxa-9- —azaspiro[5.5)Jundecano, ou 2,4-dimetil-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]Jundecano; ou : R, compreende um heterociclo, onde o heterociclo compreende um furano, um tio- . feno, um imidazol, um oxazol, uma oxazolina, um oxadiazol, um tiadiazol, um tiazol, uma tiazolina, um triazol, uma piridina, uma pirazina, uma naftalina, uma dicetopiperazina, uma quinolina, uma isoquinolina, uma imidazopiridina, uma oxazolidinona, ou um furano substitu- ido, tiofeno, imidazol, oxazol, oxazolina, oxadiazol, tiadiazol, tiazol, tiazolina, triazol, piridina, pirazina, naftalina, dicetopiperazina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridina, ou oxazolidino- na.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R2 compreende uma alquila funcionalizada, em que a alquila funcionalizada com- preende um alceno, um alcino, um álcool, um epóxido, um éster, um éter, um aldeido, uma nitrila, um nitro, um tiol, um sulfureto, dissulfeto, uma sulfona, um sulfóxido, uma sulfonamida -" ou uma amina; ou R2> compreende uma cicloheteroalquila em que a cicloheteroalquila compreende ” uma morfolina, uma tiomorfolina, uma piperazina, ou uma piperidina; ou R, é alquila, alcóxi, ou arilóxi; ou * R2 é CH; ou CF3; ou R, é alquila ou alcóxi; ou Ú R2 é CH; ou CF;;
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R;3 compreende uma alquila funcionalizada, em que a alquila funcionalizada com- preende um alceno, um alcino, um álcool, um epóxido, uma cetona, um éster, um éter, um aldeido, uma nitrila, um nitro, um tiol, um sulfureto, um dissulfeto, uma sulfona, um sulfóxido, uma sulfonamida, uma amina, uma amida, uma ureia, ou um carbamato; ou R;3 compreende um heterociclo, em que o heterociclo compreende um furano, um tiofeno, um imidazol, um oxazol, uma oxazolina, um oxadiazol, um tiadiazol, uma tiazolina, um triazol, uma piridina, uma pirazina, uma naftalina, uma dicetopiperazina, uma quinolina, uma isoquinolina, uma imidazopiridina, uma oxazolidinona, ou um furano substituído, tiofe- no, imidazol, oxazol, oxazolina, oxadiazol, tiadiazol, tiazolina, triazol, piridina, pirazina, nafta- lina, dicetopiperazina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridina, ou oxazolidinona
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R; possui a fórmula: o

   A o onde R, é: (a) OR, ou NHR,, onde R, não é NR;R>2; : (b) Tao

   HH rs onde R; é CF3, OCF3, um halogênio, um alquil-sulfona, uma sulfonamida, um alcóxi, uma amina ou uma niítrila; onde R; é mono ou poli substituído; onde Y é CH ou N em qualquer posição, em que n=0O ou 1-4; (o)

   . j 20 . nu SS

   E onde R; compreende um heterociclo, em que o heterociclo compreende um furano, um tiofeno, um imidazol, um oxazol, uma oxazolina, um oxadiazol, um tiadiazol, um : tiazol, uma tiazolina, um triazol, uma piridina, uma pirazina, uma naftalina, uma dicetopipera- ' 5 zina, uma quinolina, uma isoquinolina, uma imidazopiridina, uma oxazolidinona, ou um fura- no substituído, tiofeno, imidazol, oxazol, oxazolina, oxadiazol, tiadiazol, tiazol, tiazolina, triazol, piridina, pirazina, naftalina, dicetopiperazina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridina, ou oxazolidinona, em que n=0 ou 1-4; (d)

   N Y %* Oh onde R; compreende uma cicloheteroalquila em que a cicloheteroalquila compreende uma morfolina, uma tiomorfolina, uma piperazina, ou uma piperidina; CF;, OCF3, um halogênio, um alquil-sulfona, uma sulfonamida, uma amina, um alcóxi, ou uma nitrila; onde Rg é mono ou poli substituído; onde Y é CH ou N em qualquer posição, em que n=0ou1-4, (e) O. uighe) o* n onde A compreende um heterociclo, em que o heterociclo compreende um furano, um tiofeno, um imidazol, um oxazol, uma oxazolina, um oxadiazol, um tiadiazol, um tiazol, uma tiazolina, um triazol, uma piridina, uma pirazina, uma naftalina, uma dicetopipera- zina, uma quinolina, uma isoquinolina, uma imidazopiridina, uma oxazolidinona, ou um fura- . no substituído, tiofeno, imidazol, oxazol, oxazolina, oxadiazol, tiadiazol, tiazol, tiazolina, triazol, piridina, pirazina, naftalina, dicetopiperazina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridina, . ou oxazolidinona; em que R, compreende CF,3, OCF;3, um halogênio, um alquil-sulfona, uma —sulfonamida, uma amina, um alcóxi, ou uma niítrila; onde RJ é mono ou poli substituído; onde Y é CH ou N em qualquer posição; em que n=0 ou 1-4; ou

   O &

   EO n onde B compreende uma cicloheteroalquila em que a cicloheteroalquila compreende uma morfolina, uma tiomorfolina, uma piperazina, ou uma piperidina; em que 2 Ra compreende CF;, OCF3, um halogênio, um alquil-sulfona, uma sulfonamida, uma amina, . um alcóxi, ou uma nitrila; onde R, é mono ou poli substituído; em que Y é CH ou N em qual- já. quer posição; onde n=0 ou 1-4.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que ' que R; possui a fórmula: ; Rs" " Áçre o em que R, é: (a) OR,, NHR;, ou NR;R>2; (b) Z Oo yY H e?

   AF onde R; é CF3, OCF;3, um halogênio, uma alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfo- namida, uma amina, ou uma nitrila; onde R; é mono ou poli substituído; onde Y é CH ou N em qualquer posição; em que n=0 ou 1-4; (o) O o H = e" n ' onde R; compreende um heterociclo, em que o heterociclo compreende um furano, um tiofeno, um imidazol, um oxazol, uma oxazolina, um oxadiazol, um tiadiazol, um tiazol, uma tiazolina, um triazol, uma piridina, uma pirazina, uma naftalina, uma dicetopipera- " zina, uma quinolina, uma isoquinolina, uma imidazopiridina, uma oxazolidinona, ou um fura- . no substituído, tiofeno, imidazol, oxazol, oxazolina, oxadiazol, tiadiazol, tiazol, tiazolina, i triazol, piridina, pirazina, naftalina, dicetopiperazina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridina, ou oxazolidinona; em que n=0 ou 1-4; (d) e n ' onde R; compreende uma cicloheteroalquila, em que a cicloheteroalquila compreende uma morfolina, uma tiomorfolina, uma piperazina, ou uma piperidina; CF;,

   OCF;3, um halogênio, um alquil-sultfona, um alcóxi, uma sulfonamida, uma amina, ou uma e nitrila; onde R; é mono ou poli substituído; onde Y é CH ou N em qualquer posição; em que : n=0 ou 1-4; 7 (e) O. ' vila) nO. w 5 n í onde A compreende um heterociclo, em que o heterociclo compreende um fu- rano, um tiofeno, um imidazol, um oxazol, uma oxazolina, um oxadiazol, um tiadiazol, um tiazol, uma tiazolina, um triazol, uma piridina, uma pirazina, uma naftalina, uma dicetopipera- zina, uma quinolina, uma isoquinolina, uma imidazopiridina, uma oxazolidinona, ou um fura- no substituído, tiofeno, imidazol, oxazol, oxazolina, oxadiazol, tiadiazol, tiazol, tiazolina, triazol, piridina, pirazina, naftalina, dicetopiperazina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridina, ou oxazolidinona; em que R, compreende CF;, OCF3, um halogênio, um alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfonamida, uma amina, ou uma nitrila; onde R, é mono ou poli substituído; onde Y é CH ou N em qualquer posição; em que n=0O ou 1-4; ou (N)

   Õ

   E n onde B compreende uma cicloheteroalquila, em que a cicloheteroalquila com- preende uma piperazina, ou uma piperidina; em que R, compreende CF;, OCF3, um halo- gênio, um alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfonamida, uma amina, ou uma nitrila; onde R, é — mono ou poli substituído; em que Y é CH ou N em qualquer posição; onde n=0 ou 1-4; e onde R; é um alquil, uma alquila substituída, um ciclo alquila, uma alquila funcionalizada, uma cicloheteroalquila, um aril, um aril substituído, um heteroaril, ou um he- teroaril substituído, ou um heterociclo, onde R, é mono ou poli substituído; em que oximine : compreende um estereoisômero E ou Z. ii 25 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que i R; tem a fórmula: Or o onde R, é: (a) OR, ou NHR,, onde R, não é NR;R>; (b)

   Z DO "Y " A Ne

   N Y a. dá onde R; é CF3, OCF;3, um halogênio, um alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfo- . namida, uma amina, ou uma nitrila; onde R; é mono ou poli substituída; onde Y é CH ou N ” em qualquer posição; em que n=0 ou 1-4; ' 5 (c) R
7. 7 Z ro

   V Hds? “o n onde R; compreende um heterociclo, em que o heterociclo compreende um furano, um tiofeno, um imidazol, um oxazol, uma oxazolina, um oxadiazol, um tiadiazol, um tiazol, uma tiazolina, um triazol, uma piridina, uma pirazina, uma naftalina, uma dicetopipera- Zina, uma quinolina, uma isoquinolina, uma imidazopiridina, uma oxazolidinona, ou um fura- no substituído, tiofeno, imidazol, oxazol, oxazolina, oxadiazol, tiadiazol, tiazol, tiazolina, triazol, piridina, pirazina, naftalina, dicetopiperazina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridina, ou oxazolidinona; em que n=0 ou 1-4; (d) J oo Hds e n onde R; compreende uma cicloheteroalquila, em que a cicloheteroalquila compreende uma morfolina, uma tiomorfolina, uma piperazina, ou uma piperidina; CF;, OCF3, um halogênio, um alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfonamida, uma amina, ou uma nitrila; onde Rs; é mono ou poli substituído; onde Y é CH ou N em qualquer posição; em que n=00ou1-4 e (e) “ O. * 1) Or %2N ENA n onde A compreende um heterociclo, em que o heterociclo compreende um furano, um tiofeno, um imidazol, um oxazol, uma oxazolina, um oxadiazol, um tiadiazol, um tiazol, uma tiazolina, um triazol, uma piridina, uma pirazina, uma naftalina, uma dicetopipera- zina, uma quinolina, uma isoquinolina, uma imidazopiridina, uma oxazolidinona, ou um fura- no substituído, tiofeno, imidazol, oxazol, oxazolina, oxadiazol, tiadiazol, tiazol, tiazolina, triazol, piridina, pirazina, naftalina, dicetopiperazina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridina,

   ou oxazolidinona; em que R, compreende CF3, OCF;, uma halogênio, um alquil-sulfona, um e alcóxi, um sulfonamida, uma amina, ou uma nitrila; onde RJ é mono ou poli substituído; on- * de Y é CH ou N em qualquer posição; em que n=0 ou 1-4; ou 7 (o) : Õ : ires . 5 n onde B compreende uma cicloheteroalquila, em que a cicloheteroalquila compreende uma piperazina, ou uma piperidina; em que Rg compreende CF3, OCF3, um halogênio, um alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfonamida, uma amina, ou uma nitrila; onde R; é mono ou poli substituído; em que Y é CH ou N em qualquer posição; onde n=0 ou 1-4. 10
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R;3 compreende possuindo a fórmula:

   AN onde R, é: (a) OR, ou NHR,, onde R, não é NR;R>; (b)

   Z DO Y < n onde R; é CF3, OCF3, um halogênio, um alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfo- namida, uma amina, ou uma nitrila; onde R; é mono ou poli substituído; em que Y é CH ou N em qualquer posição; em que n=0O ou 1-4; . (c) DS - H =. Ns n onde R; compreende um heterociclo, em que o heterociclo compreende um furano, um tiofeno, um imidazol, um oxazol, uma oxazolina, um oxadiazol, um tiadiazol, um tiazol, uma tiazolina, um triazol, uma piridina, uma pirazina, uma naftalina, uma dicetopipera- zina, uma quinolina, uma isoquinolina, uma imidazopiridina, uma oxazolidinona, ou um fura- no substituído, tiofeno, imidazol, oxazol, oxazolina, oxadiazol, tiadiazol, tiazol, tiazolina, triazol, piridina, pirazina, naftalina, dicetopiperazina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridina,

   ou oxazolidinona; em que n=0 ou 1-4; CÚ (d) - oo EN n ' | . onde R; compreende uma cicloheteroalquila, em que a cicloheteroalquila . 5 compreende uma morfolina, uma tiomorfolina, uma piperazina, ou uma piperidina; CF;, : OCF;3, um halogênio, um alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfonamida, uma amina, ou uma nitrila; onde R; é mono ou poli substituído; onde Y é CH ou N em qualquer posição; em que n=0 ou 1-4; (e) O. inha) * n onde A compreende um heterociclo, em que o heterociclo compreende um fu- rano, um tiofeno, um imidazol, um oxazol, uma oxazolina, um oxadiazol, um tiadiazol, um tiazol, uma tiazolina, um triazol, uma piridina, uma pirazina, uma naftalina, uma dicetopipera- zina, uma quinolina, uma isoquinolina, uma imidazopiridina, uma oxazolidinona, ou um fura- no substituído, tiofeno, imidazol, oxazol, oxazolina, oxadiazol, tiadiazol, tiazol, tiazolina, triazol, piridina, pirazina, naftalina, dicetopiperazina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridina, ou oxazolidinona; em que R, compreende CF3, OCF3, um halogênio, um alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfonamida, uma amina, ou uma nitrila; onde R, é mono ou poli substituído; onde Y é CH ou N em qualquer posição; em que n=0O ou 1-4; ou

   O

   Õ

   E n Ú onde B compreende uma cicloheteroalquila, em que a cicloheteroalquila com- . preende uma piperazina, ou uma piperidina; em que R, compreende CF;3, OCF3, um halo- gênio, um alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfonamida, uma amina, ou uma niítrila; onde R, é mono ou polisubstituído; em que Y é CH ou N em qualquer posição; em que n=0 ou 1-4.
9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto possui a fórmula: o. W “&, As 2 Re 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: - R, = alquila, alguila substituída, cicloalquila, alquila funcionalizada, cicloheteroalqui- z la, halogênio, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, ou heterociclo, onde U R, é mono ou poli substituído; R2 = alquila, alquila substituída, cicloalquila, alquila funcionalizada, cicloheteroalqui- * la, alcóxi, arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída, onde R; é mono ou . poli substituído; onde Y = CH ou N, em que W é selecionado do grupo consistido em: ' (a) OR,, NHR,, ou NR;Ro; (b)

   É

   O onde R, é: i. OR; ou NHR;,, onde R, não é NR;R>; 15 . S.

   Z AO Y x n onde R; é CF3, OCF3, um halogênio, um alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfo- namida, uma amina, ou uma nitrila; onde Rs é mono ou poli substituído; em que Y é CH ou N em qualquer posição; em que n=0 ou 1-4; ii. h NO nn ie”

   TE ” onde R; compreende um heterociclo, em que o heterociclo compreende um . furano, um tiofeno, um imidazol, um oxazol, uma oxazolina, um oxadiazol, um tiadiazol, um | tiazol, uma tiazolina, um triazol, uma piridina, uma pirazina, uma naftalina, uma dicetopipera- zina, uma quinolina, uma isoquinolina, uma imidazopiridina, uma oxazolidinona, ou um fura- no substituído, tiofeno, imidazol, oxazol, oxazolina, oxadiazol, tiadiazol, tiazol, tiazolina, triazol, piridina, pirazina, naftalina, dicetopiperazina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridina, ou oxazolidinona; em que n=0 ou 1-4; v.

   ; EE :* onde R; compreende uma cicloheteroalquila, em que a cicloheteroalquila compreende uma morfolina, uma tiomorfolina, uma piperazina, ou uma piperidina; CF;, * OCF3, um halogênio, um alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfonamida, uma amina, ou uma * 5 —nitrila; onde R; é mono ou poli substituído; onde Y é CH ou N em qualquer posição; em que : n=0 ou 1-4; v. O. Ho) os n onde A compreende um heterociclo, em que o heterociclo compreende um fu- —rano, um tiofeno, um imidazol, um oxazol, uma oxazolina, um oxadiazol, um tiadiazol, um tiazol, uma tiazolina, um triazol, uma piridina, uma pirazina, uma naftalina, uma dicetopipera- zina, uma quinolina, uma isoquinolina, uma imidazopiridina, uma oxazolidinona, ou um fura- no substituído, tiofeno, imidazol, oxazol, oxazolina, oxadiazol, tiadiazol, tiazol, tiazolina, triazol, piridina, pirazina, naftalina, dicetopiperazina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridina, ou oxazolidinona; em que Rg compreende CF;, OCF;, um halogênio, um alquil-sulfona, um alcóxi, ou uma niítrila; onde R, é mono ou poli substituído; onde Y é CH ou N em qualquer posição; em que n=0 ou 1-4; ou vi. ”"

   EO n onde B compreende uma cicloheteroalquila, em que a cicloheteroalquila compreende uma piperazina, ou uma piperidina; em que R, compreende CF;, OCF3, um : halogênio, um alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfonamida, uma amina, ou uma nitrila; onde - R, é mono ou poli substituído; em que Y é CH ou N em qualquer posição; em que n=0 ou 1- í 4. (c)

   Y é n onde R; é CF3, OCF3, um halogênio, um alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfo- namida, uma amina, ou uma nitrila; onde R; é mono ou poli substituído; em que Y é CH ou N

   "É 11/13 em qualquer posição; em que n=0 ou 1-4; - (d) .” ESA

   H SS +” ' onde R; compreende um heterociclo, em que o heterociclo compreende um fu- ] 5 rano, um tiofeno, um imidazol, um oxazol, uma oxazolina, um oxadiazol, um tiadiazol, um tiazol, uma tiazolina, um triazol, uma piridina, uma pirazina, uma naftalina, uma dicetopipera- zina, uma quinolina, uma isoquinolina, uma imidazopiridina, uma oxazolidinona, ou um fura- no substituído, tiofeno, imidazol, oxazol, oxazolina, oxadiazol, tiadiazol, tiazol, tiazolina, triazol, piridina, pirazina, naftalina, dicetopiperazina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridina, ou oxazolidinona; em que n=0 ou 1-4; (e) EN n V onde R; compreende uma cicloheteroalquila, em que a cicloheteroalquila com- preende uma morfolina, uma tiomorfolina, uma piperazina, ou uma piperídina; CF;, OCF;, um halogênio, um alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfonamida, uma amina, ou uma nitrila; onde R; é mono ou poli substituído; onde Y é CH ou N em qualquer posição; em que n=0 ou 1-4;

   O O. tua) * n onde A compreende um heterociclo, em que o heterociclo compreende um fu- rano, um tiofeno, um imidazol, um oxazol, uma oxazolina, um oxadiazol, um tiadiazol, um ” tiazol, uma tiazolina, um triazol, uma piridina, uma pirazina, uma naftalina, uma dicetopipera- . zina, uma quinolina, uma isoquinolina, uma imidazopiridina, uma oxazolidinona, ou um fura- * no substituído, tiofeno, imidazol, oxazol, oxazolina, oxadiazol, tiadiazol, tiazol, tiazolina, triazol, piridina, pirazina, naftalina, dicetopiperazina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridina, ou oxazolidinona; em que R, compreende CF3, OCF;, um halogênio, um alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfonamida, uma amina ou uma nitrila; onde Rg é mono ou poli substituído; on- de Y é CH ou N em qualquer posição; em que n=0 ou 1-4; ou (9)

   Fo EA LN AS AoA OS O EE AAA 12/13 : Ãã e. N (5 ) y e”. n onde B compreende uma cicloheteroalquila, em que a cicloheteroalquila com- a preende uma piperazina, ou uma piperidina; em que R, compreende CF,, OCF3, um halogê- nio, um alquil-sulfona, um alcóxi, uma sulfonamida, uma amina, ou uma nitrila; onde R, é : S — mono ou polisubstituído; em que Y é CH ou N em qualquer posição; em que n=0 ou 1-4.
10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (a) um análogo de imidazo[1,2-a] piridina benzil amida; ou (b) N-benzil-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (ND-8454); ou (c) um derivado do éster de benzila; ou (d) um derivado de benzil imidazo(1,2-a]piridina-3-carboxilato (éster); (e) um análogo de alcóxi de benzila substituído; ou (f) um análogo de 2-piridila substituído; ou (9) um análogo de benzil sulfona substituído; ou (h) um análogo de bi-aril éter anilina substituído; ou (1) um análogo de bi-aril éter de benzila substituído.
11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que (a) R; = 7-CH;3, Rz = CH3, R3 = (2,4-metil)benziloxi (ND-8448); ou (b) R; = 7-CH;, R2 = CH, Ra = (3-trifluormetil)benziloxi (ND-8451); ou (oc) R; = 8-CH; R; = CH; e R; = (4-metoxi)benzoxi (ND-9432); ou (d) R; = 8-CH; R; = CH; e R; = (2-etil)benziloxi (ND-9433); ou (e) R; = 7-CH;, R2 = CH3, R; = (4-metoxi)benzilamino (ND-8668); ou (f) R1 = 7-CHs, R2 = CH;, Ra = (3-etoxi)benzilamino (ND-9906); ou (g) Ri = 7-CHs, R2 = CH, R;3 = (3-isopropoxi)benzilamino (ND-9872); ou - (h) R; = 7-CH3, R2 = CH3, Ra = (3-cloro-5-(trifluormetil)piridin-2-i)metanamina (ND- > 9902); ou (i) R; = 6-CH;3, R2 = CH3, R3 = (4-(metilsulfonil)benzilamino (ND-9965); ou 6) R1 = 7-CHs, Ro = CH, Rg = 4-(4-(trifluormetil)fenoxi)anilina (ND-9903); ou (k) R;1 = 7-CH3, Ra = CHs, Ra = 4-(4-fluorfenoxi)benzilamino (ND-9758).
12. 12. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de compreender o composto conforme definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. 13. Uso do composto conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pe- lo fato de ser na preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de tubercu- losenum indivíduo.
14. 14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o à sujeito é humano. :
15. 15. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a CU tuberculose é uma infecção é uma infecção ativa ou latente de M. tuberculosis.
16. 16. Uso de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o - medicamento é formulado para administração oral, inalatória, parenteral, intravenosa, intra- : muscular, ou subcutânea. ,
17. 17. Uso de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento é formulado para ser administrado com um ou mais agentes adicionais efica- zesnotratamento da tuberculose.
18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o um ou mais agentes adicionais são isoniazida ou rifampicina.
19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto possui atividade antifúngica.
20. 20. Composição fungicida, CARACTERIZADA pelo fato de compreender pelo me- nos um composto conforme definido na reivindicação 1, e um veículo fitologicamente aceitá- vel.
21. 21. Composição de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmente inclui pelo menos um composto adicional selecionado do grupo consisti- dode: inseticidas, fungicidas e herbicidas.
22. 22. Método de prevenção ou controle de uma infecção fúngica, CARACTERIZADO pelo fato de compreender as etapas de: fornecer ao menos um composto conforme definido na reivindicação 1; e aplicar o composto em um objeto ou superfície que possui ou adjacente a uma infecção fún gica a