CN102603755B - 一类具有协同氟康唑抗耐药真菌作用的化合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一类具有协同氟康唑抗耐药真菌作用的化合物。本发明提供的式I化合物为：式(I)其中：为双键或单键；R¹为氢、烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基；R²为烷基、芳烷基、苄基、或取代苄基；或者R¹和R²连接为取代稠环；R³为苄基、取代苄基、C1-4的烷基或不存在；X^-为卤素离子。

Description

一类具有协同氟康唑抗耐药真菌作用的化合物

技术领域

本发明涉及化合物，制备化合物的方法，化合物的药物组合物和药剂，及将该化合物用于协同氟康唑抗耐药真菌作用。

背景技术

近年来，随着癌症放疗、化疗、器官移植、艾滋病患者的增加，广谱抗生素与免疫抑制剂的广泛应用，免疫功能低下的患者不断增多，深部真菌感染的发生率急剧升高，真菌感染已成为上述患者的主要死亡原因之一。在抗真菌药物长期大量应用的同时，真菌的耐药问题也越来越严重，而且真菌在人体内或惰性材料表面如各种导管等可形成菌丝或生物被膜，使之对药物的敏感性下降几十倍甚至几百倍，成为临床抗真菌治疗失败的主要原因。在诸多对抗真菌的药物中以唑类抗真菌药物居多，如氟康唑、酮康唑、硫康唑等。近年来，随着唑类抗真菌药物的广泛大量使用，临床上已经出现了对唑类抗真菌药物耐药的菌珠。因此寻找能够对抗耐药真菌的药物成为药物工作者的当务之急。

发明内容

本发明提供一类具有协同氟康唑抗耐药真菌作用的化合物。

在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：

式(I)

其中：

为双键或单键；

R¹为氢、烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基；

R²为烷基、芳烷基、苄基、或取代苄基；

或者R¹和R²连接为取代稠环；

R³为苄基、取代苄基、C1-4的烷基或不存在；

X^-为卤素离子。

在另一优选例中，R³为苄基、取代苄基、C1-2的烷基或不存在。

在另一优选例中：

为双键；R¹为氢、烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基；R²为芳烷基、苄基、或取代苄基；R³不存在。

在另一优选例中：

为单键；R¹为氢、烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基；R²为芳烷基、苄基、或取代苄基；R³为苄基、取代苄基或C1-4的烷基。

在另一优选例中，R³为苄基、取代苄基、C1-2的烷基或不存在。

在本发明一实施例中，本发明提供的化合物其结构如Ia所示：

式(Ia)；

其中：

为双键或单键；

R³为苄基、取代苄基、C1-4的烷基或不存在；

R⁴为氢、苄基、取代苄基、烷基或烷氧甲酰基；

R⁵为氢、或卤素；

X^-为卤素离子。

在另一优选例中，R³为苄基、取代苄基、C1-2的烷基或不存在。

在另一优选例中：

为双键；R³不存在；R⁴为苄基、取代苄基、烷基或烷氧甲酰基；R⁵为氢。

在另一优选例中：

R⁴为氢；R⁵为卤素。

在另一优选例中：

为单键；R³为苄基、取代苄基或C1-4的烷基；R⁴为氢；R⁵为氢。

在另一优选例中，R³为苄基、取代苄基、C1-2的烷基或不存在。

在本发明的第二方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药的用途，用于制备抗真菌的药物组合物。

在另一优选例中，所述的药物组合物中包含式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药和氟康唑。

据此，本发明提供了一种能够对抗耐药真菌的药物。

具体实施方式

发明人在研究唑类抗真菌药物抗耐药真菌感染时，首次发现一类具有协同氟康唑抗耐药真菌作用的新型化合物，可作为氟康唑的增效剂。

化合物

在本发明的一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：

其中，

为双键或单键；

R¹为氢、烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基；

R²为烷基、芳烷基、苄基、或取代苄基；

或者R¹和R²连接为取代稠环；

R³为苄基、取代苄基、C1-4的烷基（优选C1-2的烷基）或不存在；

X^-为卤素离子。

在本发明的一个实施例中，为双键；R¹为氢、烷基、芳基、或杂芳基；R²为芳烷基、苄基、或取代苄基；X^-为卤素离子。

在某具体实施例中，为双键；R¹为氢；R²为苄基、或取代苄基；X^-为溴离子。

在某具体实施例中，为双键；R¹为芳基或杂芳基；R²为苄基、或取代苄基；X^-为氯离子或溴离子。

在某具体实施例中，为双键；R¹为烷基；R²为苄基、或取代苄基；X^-为溴离子。

在某些具体实施例中，式I化合物为如下结构，其中的1表示化合物1，3表示化合物3，依此类推：

在本发明的一个实施例中，为单键；R¹为氢、烷基、芳基、或杂芳基；R²为烷基、芳烷基、苄基、或取代苄基；R³为苄基、取代苄基或C1-4的烷基（优选C1-2的烷基）；X^-为卤素离子。

在某具体实施例中，为单键；R¹为氢；R²为烷基、或取代苄基；R³为取代苄基；X^-为溴离子。

在某具体实施例中，为单键；R¹为芳基或杂芳基；R²为烷基；R³为取代苄基；X^-为溴离子。

在某些具体实施例中，式I化合物为如下结构，其中的31表示化合物31，34表示化合物34，依此类推：

在本发明的一方面，式(I)化合物具有式(Ia)结构：

式(Ia)

其中，

为双键或单键；

R³为苄基、取代苄基、C1-4的烷基（优选C1-2的烷基）或不存在；

R⁴为氢、苄基、取代苄基、烷基或烷氧甲酰基；

R⁵为氢、或卤素；

X^-为卤素离子。

在本发明的一个实施例中，为双键；R⁴为氢、苄基、取代苄基、烷基或烷氧甲酰基；R⁵为氢或卤素；X^-为卤素离子。

在某具体实施例中，为双键；R⁴为氢；R⁵为卤素；X^-为卤素离子。

在某具体实施例中，为双键；R⁴为苄基或取代苄基；R⁵为氢；X^-为卤素离子。

在某具体实施例中，为双键；R⁴为烷氧甲酰基；R⁵为氢；X^-为卤素离子。

在某些具体实施例中，式Ia化合物为如下结构其中的38表示化合物38，39表示化合物39，依此类推：

在本发明的一个实施例中，为单键；R⁴与R⁵均为氢；R³为苄基、取代苄基或烷基；X^-为卤素离子。

在某些具体实施例中，式Ia化合物为如下结构，其中的65表示化合物65，66表示化合物66，依此类推：

以上说明的对于不同变量的基团的任何组合在此都给予预期。

式(I)化合物包括但不限于表1中的说明。

表1。

表1中的化合物命名：

溴代-2-（2,3-二甲氧基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物1)

溴代-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物2)

溴代-2-（4-溴苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物3)

溴代-2-（4-叔丁基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物4)

溴代-2-（4-乙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物5)

溴代-2-（4-异丙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉（化合物6)

溴代-1-（2,4-二氟苯基）-2-（2,3-二甲氧基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物7)

氯代-1-（2,4-二氟苯基）-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物8)

溴代-1-（2,4-二氟苯基）-2-（4-溴苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物9)

溴代-1-（2,4-二氟苯基）-2-（4-叔丁基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物10)

溴代-1-（2,4-二氟苯基）-2-（4-乙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物11)

溴代-1-（2,4-二氟苯基）-2-（4-异丙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物12)

溴代-1-（2-呋喃基）-2-（2,3-二甲氧基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物13)

溴代-1-（2-呋喃基）-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物14)

溴代-1-（2-呋喃基）-2-（4-溴苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物15)

溴代-1-（2-呋喃基）-2-（4-叔丁基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物16)

溴代-1-（2-呋喃基）-2-（4-乙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物17)

溴代-1-（2-呋喃基）-2-（4-异丙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物18)

溴代-1-（1-甲基-4-硝基-2-吡咯基）-2-（2,3-二甲氧基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物19)

溴代-1-（1-甲基-4-硝基-2-吡咯基）-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物20)

溴代-1-（1-甲基-4-硝基-2-吡咯基）-2-（4-溴苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物21)

溴代-1-（1-甲基-4-硝基-2-吡咯基）-2-（4-叔丁基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物22)

溴代-1-（1-甲基-4-硝基-2-吡咯基）-2-（4-乙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物23)

溴代-1-（1-甲基-4-硝基-2-吡咯基）-2-（4-异丙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物24)

溴代-1-甲基-2-（2,3-二甲氧基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物25)

溴代-1-甲基-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物26)

溴代-1-甲基-2-（4-溴苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物27)

溴代-1-甲基-2-（4-叔丁基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物28)

溴代-1-甲基-2-（4-乙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物29)

溴代-1-甲基-2-（4-异丙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物30)

式(I)化合物包括但不限于表2中的说明。

表2。

表2中的化合物命名：

溴代-2-甲基-2-（4-叔丁基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物31)

溴代-2-甲基-2-（2，3-二甲氧基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物32)

溴代-2-甲基-2-（4-溴苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物33)

溴代-2，2-二-（4-溴苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物34)

溴代-2-（4-溴苯甲基）-2-苯乙基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物35)

溴代-1-苯基-2-甲基-2-苯乙基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物36)

溴代-1-（4-硝基苯基）-2-甲基-2-苯乙基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物37)

式(I)化合物包括但不限于表3中的说明。

表3.

表3中的化合物命名：

溴代-13-（4-溴苯甲基）小檗碱(化合物38)

溴代-13-（3-溴苯甲基）小檗碱(化合物39)

溴代-13-（2-溴苯甲基）小檗碱(化合物40)

溴代-13-（4-氯苯甲基）小檗碱(化合物41)

溴代-13-（3-氯苯甲基）小檗碱(化合物42)

溴代-13-（2-氯苯甲基）小檗碱(化合物43)

溴代-13-（4-氟苯甲基）小檗碱(化合物44)

溴代-13-（3-氟苯甲基）小檗碱(化合物45)

溴代-13-（2-氟苯甲基）小檗碱(化合物46)

溴代-13-（4-硝基苯甲基）小檗碱(化合物47)

溴代-13-（3-硝基苯甲基）小檗碱(化合物48)

溴代-13-（2-硝基苯甲基）小檗碱(化合物49)

溴代-13-（4-甲基苯甲基）小檗碱(化合物50)

溴代-13-（3-甲基苯甲基）小檗碱(化合物51)

氯代-13-（2-甲基苯甲基）小檗碱(化合物52)

溴代-13-（4-氰基苯甲基）小檗碱(化合物53)

溴代-13-（3-氰基苯甲基）小檗碱(化合物54)

溴代-13-（2-氰基苯甲基）小檗碱(化合物55)

氯代-13-（4-叔丁基苯甲基）小檗碱(化合物56)

溴代-13-（4-甲氧基苯甲基）小檗碱(化合物57)

溴代-13-苯甲基-小檗碱(化合物58)

溴代-13-（4-甲氧苯甲酰基苯甲基）-小檗碱(化合物59)

溴代-13-（4-乙氧苯甲酰基苯甲基）-小檗碱(化合物60)

溴代-13-（4-异丙氧苯甲酰基苯甲基）-小檗碱(化合物61)

溴代-13-（4-N,N-二甲胺甲酰基苯甲基）-小檗碱(化合物62)

溴代-13-乙氧甲酰基小檗碱(化合物63)

溴代-12-溴小檗碱(化合物64)

式(I)化合物包括但不限于表4中的说明。

表4.

表4中的化合物命名：

溴代-N-（2-硝基苯甲基）-四氢小檗碱(化合物65)

溴代-N-（4-硝基苯甲基）-四氢小檗碱(化合物66)

溴代-N-（2-氟苯甲基）-四氢小檗碱(化合物67)

溴代-N-（2-氯苯甲基）-四氢小檗碱(化合物68)

溴代-N-（2-甲基苯甲基）-四氢小檗碱(化合物69)。

化合物的合成

以上说明的式(I)化合物可使用标准的合成技术或公知的技术与文中结合的方法来合成。此外，在此提到的溶剂，温度和其他反应条件可以改变。

用于式(I)化合物的合成的起始物料可以由合成或从商业来源上获得，如，但不限于Aldrich Chemical Co. (Milwaukee，Wis.)或Sigma Chemical Co. (St. Louis，Mo.)。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有关化合物可使用公知的技术和原料来合成，包括发现于March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^th Ed.，(Wiley 1992); Carey和Sundberg，ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY 4^th Ed.，Vols. A和B (Plenum 2000，2001)，Green和Wuts，PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3^rd Ed.，(Wiley 1999)中的方法。化合物制备的一般方法可通过使用适当的试剂和在此提供的分子式中引入不同基团的条件来改变。

一方面，本文所述的化合物根据工艺中公知的方法。一方面，本文所述的化合物I按照下列流程1制备。

流程1：

化合物a溶于四氢呋喃后，加入相应的羧酸类化合物、HOBt与DCC，于室温反应数小时，TLC跟踪反应至反应完全后得到化合物b；化合物b溶于甲苯后加入三氯氧磷，于回流状态下反应数小时，TLC跟踪反应至反应完全后得到化合物c；化合物c溶于乙腈后，加入相应的卤代物，回流数小时，TLC跟踪反应至反应完全得到化合物d；化合物a与相应的醛类化合物溶于甲酸与三氟乙酸的混合溶液后于回流状态下反应数小时，TLC跟踪反应至反应完全，再用氢氧化钠水溶液处理后得到化合物e；化合物e与相应的卤代烃类化合物溶于二氯甲烷后加入碳酸钾于回流状态下反应数小时，TLC跟踪反应至反应完全后得到化合物f；化合物f与相应的卤代烃类化合物溶于乙腈后于回流状态下反应数小时，TLC跟踪反应至反应完全后得到化合物g。

另一方面，本文所述的化合物Ia按照下列流程2制备。

流程2：

盐酸小檗碱溶解于甲醇后，加入碳酸钾，滴入含有NaBH₄的氢氧化钠溶液，在室温下制得二氢小檗碱，然后将二氢小檗碱溶解于乙腈中加入相应的苄基试剂或卤代烷在碘作催化剂的条件下回流制得化合物38-62；将二氢小檗碱溶解于无水二氯甲烷内，加入烷氧甲酰氯和碘作催化剂在室温下制得化合物63；将盐酸小檗碱溶于醋酸后加入溴水制得化合物64；将盐酸小檗碱溶解于甲醇后，加入NaBH₄回流制得四氢小檗碱，然后将四氢小檗碱溶解乙腈内，加入相应的苄基试剂或卤代烷在碘作催化剂的条件下回流制得化合物65-69。

式(I)化合物的合成在实施例中概述。

化合物的进一步形式

“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。

术语“药学上可接受的盐”指一种化合物的存在形式，该形式不会引起对给药有机体的重要的刺激，且不会使化合物的生物活性和性质消失。在某些具体方面，药学上可接受的盐参考包括溶剂添加形式或结晶形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，且是在与药学上可接受溶剂如水，乙醇等，结晶化过程中选择性形成的。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是乙醇时形成醇化物。式(I)化合物的溶剂化物按照本文所述的方法，很方便的制得或形成。举例说明，式(I)化合物的水合物从水/有机溶剂的混合溶剂中重结晶而方便的制得，使用的有机溶剂包括但不限于，二氧杂环乙烷，四氢呋喃，乙醇或甲醇。此外，在此提到的化合物能够以非溶剂化和溶剂化形式存在。总之，对于在此提供的化合物和方法为目的，溶剂化形式被认为相当于非溶剂化形式。

在其他具体实施例中，式(I)化合物被制备成不同的形式，包括但不限于，无定形，粉碎形和毫微-粒度形式。此外，式(I)化合物包括结晶型，也可以作为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的X-射线衍射图，红外光谱，熔点，密度，硬度，晶型，光和电的性质，稳定性和溶解性。不同的因素如重结晶溶剂，结晶速率和贮存温度可能引起单一晶型为主导。

在某些具体实施例中，式(I)化合物被制备为前药。“前药”是指一个试剂在体内转化为原型药。前药通常是有用的，因为在某种情况下，它们可能比原型药容易给药。他们可以，例如，通过口服给药而可以生物利用，但原型药不行。前药也可以在药学组分上改善原型药的溶解性。例如，没有限制，前药为式(I)化合物，在水溶性不利于通过细胞膜的情况下，前药作为酯给药使通过细胞膜更容易，然后通过代谢水解成羧酸，活性实体一旦进入到细胞中，水溶性就十分有利。

前药通常是药的前体，接下来的给药和吸收被转化为活性物质，或通过一些过程变为活性更强的种类，如通过代谢途径转化。一些前药具有的化学基团使其活性较低和/或对比原型药的溶解性或一些其它性质。一旦前药的化学基团被去除和/或对其修饰，得到活性药。前药通常是有用的，在某些情况下，它们比原型药容易给药。在某种具体实施例中，本文所述的前药化合物通过口服给药而可以生物利用，但原型药不行。而且，在某些具体实施例中，本文所述的前药也可以在药学组分上改善原型药的溶解性。

在其它具体实施例中，前药作为可逆的药物衍生物来设计，作为修饰物来使用以增强药物运输到具体位置的组织。在具体的方面，前药设计的目的是对于靶向区域是水为主要溶剂的治疗化合物，能够增加其有效水溶性。Fedorak et al.，Am.J.Physiol.，269:G210-218(1995);McLoed et al.，Gastroenterol，106:405-413(1994);Hochhaus et al.，Biomed.Chrom.，6:283-286(1992);J.Larsen和H.Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987);J.Larsen et al.，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988);Sinkula et al.，J.Pharm.Sci.，64:181-210(1975);T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series;和Edward B.Roche，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987。

术语

如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。

“式(I)化合物”指结构式为(I)，(Ia)的化合物。

“烷基”指脂肪烃碳氢基团。烷基部分可以是饱和的烷基(指不含有任何不饱和单元，如碳-碳双键或碳-碳三键)或烷基部分可以是不饱和烷基(指至少含有一个不饱和单元)。烷基部分，不管饱和还是不饱和，可以是支链或直链。

“烷基”片断(moiety)可以有1到8个碳原子(只要在这里出现，一个数字范围如“1到8”指在给出范围中的每个整数，如“1到8个碳原子”指可以含有1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等直到包含8个碳原子的烷基，虽然目前的定义在没有指定数字范围的情况下，也包含了术语“烷基”的出现)。本文所述的化合物的烷基可以被指定为“C₁-C₆烷基”或类似的指定。举例说明“C₁-C₆烷基”指在烷基链中有一个，两个，三个，四个，五个或六个碳原子。典型的烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基异丙基，丁基异丁基，叔丁基，戊基，己基等。术语“低级烷基”类似地用于具有1到4个碳原子的基团。

术语“芳烷基”指-烷基-芳基，其中烷基和芳基如本文中定义。

术语“脂环族”指环状脂肪族基团。

术语“烷氧基”基团指“烷基”O-基团，烷基如本文中定义。

术语“芳香的”指一个平面环具有离域的π电子系统，含有4n+2π个电子，其中n是整数。芳香环可由五个，六个，七个，八个，九个，十个或更多原子组成。芳香环被任选取代。术语“芳香的”包括碳环芳基(“芳基”如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“芳香杂环”)(如吡啶)。术语包括单环或稠环(如共用邻近碳原子对的环)基团。

术语“芳基”指芳香环，其中形成环的每个原子都是碳原子。芳基的环由五个，六个，七个，八个，九个或更多原子组成。芳基被任选取代。一方面，芳基是苯基或萘基。根据结构，芳基可以是单自由基或双自由基(如亚芳基)。一方面，芳基是C₆-C₁₀芳基。

术语“苄基”指甲苯分子中的甲基碳上去掉一个氢原子后，剩下的一价基团；或者苯甲醇分子中去掉羟基。

术语“卤素”或“卤化物”指氟，氯，溴或碘。

术语“杂芳基”或“芳香杂环”指包括一个或多个选自于氮，氧和硫的环杂原子的化合物。更优的，杂芳基包括吲哚，氮杂吲哚，吡咯，吡唑，嘧啶，吡嗪，吡啶，喹啉，噻吩和呋喃。一方面，一个杂芳基包含0到3个氮原子。另一方面，一个杂芳基包含0到3个氮原子，0到1个氧原子和0到1个硫原子。另一方面，杂芳基是单环或双环杂芳基。

术语“键”或“单键”指两个原子间或两个片断间(当通过键来连接的原子被认为是大结构的一部分时)的化学键。一方面，当本文所述的基团是一个键时，缺少参考基团，允许在剩余的确定基团间形成一个键。

术语“任选取代”或“取代”指参考基团可以被一个或多个额外基团所取代，额外基团单独地且独立的选自于，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环烃，羟基，烷氧基，烷硫基，芳硫基，烷亚砜基，芳亚砜基，烷砜基，芳砜基，氰基，卤基，羰基，硫代羰基，硝基，卤烷基，氟烷基和氨基，包括单取代和双取代的氨基基团及其被保护的衍生物。举例说明，任选取代可以是卤化物，-CN，-NO₂或L_sR_s，其中每个L_s独立的选自于一个键，-O-，-C(=O)-，-C(=O)O-，-S-，-S(=O)-，-S(=O)₂-，-NH-，-NHC(=O)-，-C(=O)NH-，S(=O)₂NH-，-NHS(=O)₂，-OC(=O)NH-，-NHC(=O)O-，或-(C₁-C₆烷基)；每个R_s选自于氢，烷基，氟烷基，杂烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基。可以形成以上取代基的保护衍生物的保护基可以参考Greene和Wuts。一方面，任选取代基选自于卤素，CF₃，OH，CN，NO₂，SO₃H，SO₂NH₂，SO₂Me，NH₂，COOH，CONH₂，烷氧基，-N(CH₃)₂和烷基。

本文所述的方法和分子式包括使用N-氧化物(如果合适)，结晶形式(也被称为多晶型)或式(I)结构化合物的药学上可接受的盐，和具有相同活性的这些化合物的活性代谢物。在某些情况下，化合物可能作为互变异构体而存在。所有的互变异构体包括在此提到的化合物的范围之内。在某个具体实施例中，所述化合物以溶剂化形式存在，药学上可接受的溶剂如水，乙醇等。在其它具体实施例中，所述化合物以非溶剂化形式存在。

特定药学及医学术语

术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。

术语“真菌（fungus;fungi(复））”，如本文所用，指一类单细胞或多细胞微生物。不含叶绿素，大都能形成硬的多糖细胞壁。属于真核生物，包括真菌门和黏菌门等。

本文所用术语“抗真菌药物”指能抑制或杀灭真菌的药物。包括传统的抗真菌外用药抗生素和合成药。抗真菌外用药包括但不限于水杨酸、雷琐辛、碘剂、硫黄等；抗生素包括但不限于灰黄霉素、制霉菌素、二性霉素B等；合成药包括但不限于咪唑类药物、氟胞嘧啶、丙烯胺衍生物等。本发明中优选咪唑类药物，包括但不限于氟康唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、硫康唑、酮康唑等。

术语“耐药真菌”，如本文所用，指指真菌因其固有的抗药能力、自然选择或药物选择作用下使真菌的抗药能力加强，对抗菌药物敏感性下降，表现为运用液基稀释法测定的最低抑菌浓度（MIC₈₀）>64μg/ml的菌株，属于高度耐药菌；MIC₈₀值介于16-32μg/ml的菌株，属于中介耐药；MIC₈₀值小于8μg/ml的菌株，属于敏感菌株。

如本文所用的术语“抗耐药真菌”，指指抑制或杀灭耐药真菌的作用。

术语“联合给药”或其类似术语，如本文所用，指将几种所选的治疗药物给一个病人用药，以相同或不同的给药方式在相同或不同的时间给药。

术语“协同”、“协同作用”或“增效”，如本文所用，指指对原本存在抑制或杀灭真菌的药物在合用另一种药物时能够增强原来药物抑制或杀灭真菌作用能力的作用，表观上表现为原来药物的MCI值下降。

术语“受试者”或“病人”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，哺乳类：人、非人灵长类如猩猩、猿及猴类；农业动物如牛、马、山羊、绵羊、猪；家畜如兔、狗；实验动物包括啮齿类，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳类动物包括但不限于，鸟、鱼等。在一优选例中，所选哺乳动物是人。

术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。

如本文所用，某一化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。

治疗用途

式I化合物可协同抗真菌药物抵抗耐药真菌。另一方面，式I化合物被用于治疗真菌感染引起的疾病。一方面，本文更进一步地提供了一种或多种式I化合物在制备治疗真菌引起的疾病的药物或方法中的用途。另一方面，本文更进一步地提供了一种或多种式I化合物在制备抗耐药真菌的药物中的用途。

一方面，真菌引起的疾病包括但不限于各种真菌性脑炎、真菌性败血症等系统性真菌感染和头癣、皮肤癣、毛囊炎、脑膜炎等浅表性真菌感染。

另一方面，涉及所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备制剂，这些制剂中包括式I化合物和一种或多种抗真菌药物，可用于提高抗真菌药物抵抗耐药真菌的作用。

本发明中化合物用于制备制剂，包括：直接使用化合物或在制备过程中获得的任一成分使用；用于体外筛选实验中，用来筛选验证用于抵抗上文所述的耐药真菌的种类或是程度。

给药途径

适合的给药途径包括但不限于，口服、静脉注射、直肠、气雾剂、非肠道给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、阴道给药、耳道给药、鼻腔给药及局部给药。此外，仅作举例说明，肠道外给药，包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射、心室注射、腹膜内注射、淋巴管内注射、及鼻内注射。

在一方面，此处描述的化合物给药方式是局部的而不是全身性的给药方式，例如，直接将化合物注射至器官，通常用于长效制剂或缓释制剂。在特定的具体实施例中，长效制剂通过植入给药(例如皮下或肌肉)或通过肌肉注射。此外，在另一具体化实施例中，药物通过靶向药物给药系统来给药。例如，由器官特异性抗体包裹的脂质体。在这种具体实施例中，所述脂质体被选择性的导向特定器官并吸收。在其它实施例中，本发明中的化合物以快速释放，延迟释放或通过中间体释放的途径给药。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

概述。¹H-NMR谱使用BRUKER AC-300P型仪器测定，化学位移的单位是百万分之一，内标是四甲基硅烷（TMS）。耦合常数(J)接近0.1Hz。使用的缩略语如下说明：s,单重峰；d，双重峰；t,三重峰；q,四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；br，光谱。质谱使用LCQ-DECA型仪器测定。所用的溶剂均购置于中国医药集团上海化学试剂公司；所用的原料药物购置于阿拉丁试剂（上海）试剂有限公司；盐酸小檗碱由上海长海医院提供；所用的柱层析硅胶与薄层硅胶板由青岛海洋化工厂生产；所用的中性氧化铝为中国医药集团上海化学试剂公司生产。

实施例1：溴代-2-（2,3-二甲氧基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物1)的制备

原料a与甲酸经上述合成途径合成得到中间体c后，与2,3-二甲氧基苄溴在乙腈中按1:1的比例于回流状态下反应6-8h，TLC监视反应，待反应完全后旋干，残渣经DCM/MeOH（60:1）体系硅胶柱层析，最终得到化合物1(Yield:60%)。

化合物1，C₁₉H₂₀BrNO₄，MW；326；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ10.08(1H,s,Phenyl-CH=N-),7.50(1H,s,H-Phenyl),7.20-7.17(1H,m,H-Phenyl),7.08-7.03(1H,m,H-Phenyl),6.96-6.93(1H,m,H-Phenyl),6.73(1H,s,H-Phenyl),6.06(2H,s,-O-CH₂-O-),5.38(2H,s,-N-CH₂-Phenyl),3.92(3H,s,-O-CH₃),3.89-3.86(2H,m,-CH₂-N=),3.83(3H,s,-O-CH₃),3.10-3.05(2H,t,J=8.1Hz,-Phenyl-CH₂-CH₂-).

实施例2：溴代-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物2)的制备

化合物2的制备过程与化合物1相似，最终得到化合物2(Yield:52%)。

化合物2，C₁₇H₁₆BrNO₂，MW；266；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ10.36(1H,s,Phenyl-CH=N-),7.58-7.53(3H,m,H-Phenyl),7.36-7.34(3H,m,H-Phenyl),6.73(1H,s H-Phenyl),6.08(2H,s,-O-CH₂-O-),5.47(2H,s,-N-CH₂-Phenyl),3.93-3.87(2H,t,J=8.1Hz,-CH₂-N=),3.15-3.10(2H,t,J=8.1Hz,-Phenyl-CH₂-CH₂-).

实施例3：溴代-2-（4-溴苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物3)的制备

化合物3的制备过程与化合物1相似，最终得到化合物3(Yield:34%)。

化合物3，C₁₇H₁₅Br₂NO₂，MW；345；黄色粉末，易溶于二氯甲烷，丙酮与乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ10.26(1H,s,Phenyl-CH=N-),7.56-7.53(2H,d,J=7.8Hz,H-Phenyl),7.45-7.43(2H,d,J=7.8Hz,H-Phenyl),7.27(1H,s,H-Phenyl),6.73(1H,s,H-Phenyl),6.09(2H,s,-O-CH₂-O-),5.50(2H,s,-N-CH₂-Phenyl),3.92-3.87(2H,t,J=8.1Hz,-CH₂-N=),3.14-3.09(2H,t,J=8.1Hz,-Phenyl-CH₂-CH₂-).

实施例4：溴代-2-（4-叔丁基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物4)的制备

化合物4的制备过程与化合物1相似，最终得到化合物4(Yield:86%)。

化合物4，C₂₁H₂₄BrNO₂，MW；322；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ10.35(1H,s,Phenyl-CH=N-),7.56(1H,s,H-Phenyl),7.50-7.49(2H,m,H-Phenyl),7.38-7.34(2H,m,H-Phenyl),6.07(2H,s,-O-CH₂-O-),5.40(2H,s,-N-CH₂-Phenyl),3.93-3.88(2H,t,J=8.1Hz,-CH₂-N=),3.15-3.11(2H,t,J=8.1Hz,-Phenyl-CH₂-CH₂-),1.25(9H,s,-C(CH₃)₃).

实施例5：溴代-2-（4-乙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物5)的制备

化合物5的制备过程与化合物1相似，最终得到化合物5(Yield:41%)。

化合物5，C₂₀H₂₀BrNO₄，MW；338；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ10.47(1H,s,Phenyl-CH=N-),8.07-8.04(2H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),7.70-7.67(2H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),7.55(1H,s,H-Phenyl),6.75(1H,s,H-Phenyl),6.12(2H,s,-O-CH₂-O-),5.64(2H,s,-N-CH₂-Phenyl),4.41-4.34(2H,t,J=7.2Hz,-O-CH₂-CH₃),4.00-3.87(2H,m,-CH₂-N=),3.17-3.09(2H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-),1.41-1.37(3H,t,J=7.2Hz,-CH₂-CH₃).

实施例6：溴代-2-（4-异丙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物6)的制备

化合物6的制备

化合物6的制备过程与化合物1相似，最终得到化合物6(Yield:75%)。

化合物6，C₂₁H₂₂BrNO₄，MW；352；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ10.40(1H,s,Phenyl-CH=N-),8.02-7.99(2H,d,J=7.4Hz,H-Phenyl),7.69-7.62(3H,d,J=7.4Hz,H-Phenyl),7.50(1H,s,H-Phenyl),6.72(1H,s,H-Phenyl),6.09(2H,s,-O-CH₂-O-),5.62(2H,s,-N-CH₂-Phenyl),5.21(1H,m,-O-CH(CH₃)₂),3.90-3.87(2H,t,J=3.5Hz,-CH₂-N=),3.15-3.13(2H,t,J=3.5Hz,-Phenyl-CH₂-CH₂-),1.35-1.33(6H,d,J=6.3Hz,-CH(CH₃)₂).

实施例7：溴代-1-（2,4-二氟苯基）-2-（2,3-二甲氧基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物7)的制备

化合物7的制备

原料a与2,4-二氟苯甲酸经上述合成途径合成得到中间体c后，与2,3-二甲氧基苄溴在乙腈中按1:1的比例于回流状态下反应6-8h，TLC监视反应，待反应完全后旋干，残渣经DCM/MeOH（60:1）体系硅胶柱层析，最终得到化合物7(Yield:86%)。

化合物7，C₂₅H₂₂BrF₂NO₄，MW；438；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮与乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ8.81-8.74(1H,m,H-Phenyl),7.27-7.19(1H,m,H-Phenyl),7.03-6.92(3H,m,H-Phenyl),6.85-6.82(1H,m,H-Phenyl),6.78(1H,s,H-Phenyl),6.39(1H,s,H-Phenyl),6.06-6.04(2H,d,J=5.4Hz,-O-CH₂-O-),5.37-5.32(1H,d,J=14.4Hz,-N-CH₂-Phenyl),5.14-5.09(1H,d,J=14.4Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.82-4.70(1H,m,-CH₂-N=),3.99-3.93(1H,m,-CH₂-N=),3.82(3H,s,-O-CH₃),3.68(3H,s,-O-CH₃),3.20-3.12(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-),3.08-3.02(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-).

实施例8：氯代-1-（2,4-二氟苯基）-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物8)的制备

化合物8的制备过程与化合物7相似，最终得到化合物8(Yield:50%)。

化合物8，C₂₃H₁₈ClF₂NO₂，MW；378；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ8.93-8.86(1H,m,H-Phenyl),7.46-7.37(3H,m,H-Phenyl),7.34-7.23(3H,m,H-Phenyl),7.08-7.01(1H,m,H-Phenyl),6.83-6.81(1H,s,H-Phenyl),6.45(1H,s,H-Phenyl),6.11-6.09(2H,m,-O-CH₂-O-),5.46-5.41(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),5.22-5.17(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.98-4.87(1H,m,-CH₂-N=),3.94-3.86(1H,m,-CH₂-N=),3.43-3.34(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-),3.08-2.96(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-).

实施例9：溴代-1-（2,4-二氟苯基）-2-（4-溴苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物9)的制备

化合物9的制备过程与化合物7相似，最终得到化合物9(Yield:91%)。

化合物9，C₂₃H₁₇Br₂F₂NO₂，MW；457；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ8.78(1H,m,H-Phenyl),7.55-7.52(2H,m,H-Phenyl),7.29-7.17(3H,m,H-Phenyl),7.10-7.03(1H,m,H-Phenyl),6.83(1H,s,H-Phenyl),6.43(1H,s,H-Phenyl),6.12-6.11(2H,m,-O-CH₂-O-),5.47-5.42(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),5.11-5.06((1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.93-4.82(1H,m,-CH₂-N=),3.89-3.82(1H,m,-CH₂-N=),3.55-3.45(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-),3.10-2.98(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-).

实施例10：溴代-1-（2,4-二氟苯基）-2-（4-叔丁基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物10)的制备

化合物10的制备过程与化合物7相似，最终得到化合物10(Yield:81%)。

化合物10，C₂₇H₂₆BrF₂NO₂，MW；434；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ8.80-8.79(1H,m,H-Phenyl),7.39-7.36(2H,m,H-Phenyl),7.27-7.16(3H,m,H-Phenyl),7.06-6.99(1H,m,H-Phenyl),7.82(1H,s,H-Phenyl),7.43(1H,s,H-Phenyl),6.09-6.07(2H,m,-O-CH₂-O-),5.31-5.26(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),5.13-5.08(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.88-4.77(1H,m,-CH₂-N=),3.93-3.84(1H,m,-CH₂-N=),3.08-3.00(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-),1.27(9H,s,-C(CH₃)₃).

实施例11：溴代-1-（2,4-二氟苯基）-2-（4-乙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物11)的制备

化合物11的制备过程与化合物7相似，最终得到化合物11(Yield:37%)。

化合物11，C₂₆H₂₂BrF₂NO₄，MW；450；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ8.88-8.81(1H,m,H-Phenyl),8.08-8.06(2H,d,J=6.0Hz,H-Phenyl),7.38-7.36(2H,d,J=6.0Hz,H-Phenyl),7.29-7.24(2H,m,H-Phenyl),7.09-7.02(1H,m,H-Phenyl),6.83(1H,s,H-Phenyl),6.45(1H,s,H-Phenyl),6.13-6.11(2H,d,J=6.0Hz,-O-CH₂-O-),5.56-5.51(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),5.23-5.18(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.96-4.85(1H,m,-CH₂-N=),4.41-4.34(2H,q,J=7.2Hz,-O-CH₂-CH₃),3.89-3.80(1H,m,-CH₂-N=),3.53-3.44(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-),3.12-2.99(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-),1.4-1.36(3H,t,J=7.2Hz,-CH₂-CH₃).

实施例12：溴代-1-（2,4-二氟苯基）-2-（4-异丙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物12)的制备

化合物12的制备过程与化合物7相似，最终得到化合物12(Yield:50%)。

化合物12，C₂₇H₂₄BrF₂NO₄，MW；464；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ8.87-8.80(1H,m,H-Phenyl),8.07-8.03(2H,m,H-Phenyl),7.37-7.34(2H,d,J=6.3Hz,H-Phenyl),7.28-7.22(1H,m,H-Phenyl),7.08-7.01(1H,m,H-Phenyl),6.83(1H,s,H-Phenyl),6.44(1H,s,H-Phenyl),6.12-6.10(2H,m,-O-CH₂-O-),5.53-5.48(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),5.27-5.16(2H,m,-N-CH₂-Phenyl,-O-CH(CH₃)₂),4.89-4.85(1H,m,-CH₂-N=),3.88-3.81(1H,m,-CH₂-N=),3.45-3.44(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-),3.11-3.04(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-),1.36-1.34(6H,d,J=6.3Hz,-CH(CH₃)₂).

实施例13：溴代-1-（2-呋喃基）-2-（2,3-二甲氧基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物13)的制备

原料a与2-呋喃甲酸经上述合成途径合成得到中间体c后，与2,3-二甲氧基苄溴在乙腈中按1:1的比例于回流状态下反应6-8h，TLC监视反应，待反应完全后旋干，残渣经DCM/MeOH（60:1）体系硅胶柱层析，最终得到化合物13(Yield:81%)。

化合物13，C₂₃H₂₂BrNO₅，MW；392；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ7.93(1H,d,J=1.8Hz,H-Phenyl),7.75-7.73(1H,d,J=3.6Hz,H-Phenyl),7.10-7.04(2H,m,H-Phenyl),6.97-7.94(1H,m,H-Phenyl),6.85-6.83(1H,m,H-Phenyl),6.80(1H,s,H-Phenyl),6.71(1H,s,H-Phenyl),6.11(2H,s,-O-CH₂-O-),5.62(2H,s,-N-CH₂-Phenyl),4.24-4.19(2H,t,J=7.5Hz,-CH₂-N=),3.83(3H,s,-O-CH₃),3.57(3H,s,-O-CH₃),2.97-2.92(2H,t,J=7.5Hz,-Phenyl-CH₂-CH₂-).

实施例14：溴代-1-（2-呋喃基）-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物14)的制备

化合物14的制备过程与化合物13相似，最终得到化合物14(Yield:70%)。

化合物14，C₂₁H₁₈BrNO₃，MW；332；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ7.91(1H,s,H-Phenyl),7.50-7.38(7H,m,H-Phenyl),6.85-6.83(2H,m,H-Phenyl),7.06-6.99(1H,m,H-Phenyl),6.15(2H,s,-O-CH₂-O-),5.71(2H,s,-N-CH₂-Phenyl),4.20-4.15(2H,t,J=6.9Hz,-CH₂-N=),3.35-3.30(2H,t,J=6.9Hz,-Phenyl-CH₂-CH₂-).

实施例15：溴代-1-（2-呋喃基）-2-（4-溴苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物15)的制备

化合物15的制备过程与化合物13相似，最终得到化合物15(Yield:67%)。

化合物15，C₂₁H₁₇Br₂NO₃，MW；411；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ7.93(1H,s,H-Phenyl),7.53-7.52(2H,m,H-Phenyl),7.45-7.40(3H,m,H-Phenyl),6.88-6.84(3H,m,H-Phenyl),6.16(2H,s,-O-CH₂-O-),5.69(2H,s,-N-CH₂-Phenyl),4.15-4.13(2H,t,J=3.0Hz,-CH₂-N=),3.33(2H,t,J=3.0Hz,-Phenyl-CH₂-CH₂-).

实施例16：溴代-1-（2-呋喃基）-2-（4-叔丁基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物16)的制备

化合物16的制备过程与化合物13相似，最终得到化合物16(Yield:58%)。

化合物16，C₂₅H₂₆BrNO₃，MW；388；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ7.91-7.89(1H,d,J=15Hz,H-Phenyl),7.50-7.49(1H,m,H-Phenyl),7.43-7.36(4H,m,H-Phenyl),6.87-6.82(3H,m,H-Phenyl),6.17-6.15(2H,d,J=6.9Hz,-O-CH₂-O-),5.64(2H,s,-N-CH₂-Phenyl),4.21-4.16(2H,t,J=7.4Hz,-CH₂-N=),3.50-3.33(2H,t,J=7.4Hz,-Phenyl-CH₂-CH₂-),1.30(9H,s,-C(CH₃)₃).

实施例17：溴代-1-（2-呋喃基）-2-（4-乙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物17)的制备

化合物17的制备过程与化合物13相似，最终得到化合物17(Yield:43%)。

化合物17，C₂₄H₂₂BrNO₅，MW；404；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ8.08-8.05(2H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),7.91(1H,d,J=1.5Hz,H-Phenyl),7.60-7.57(2H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),7.44-7.43(1H,d,J=3.3Hz,H-Phenyl),6.85-6.84(1H,d,J=1.8Hz,H-Phenyl),6.17-6.16(2H,d,J=3.6Hz,H-Phenyl),6.09(2H,s,-O-CH₂-O-),5.81(2H,s,-N-CH₂-Phenyl),4.41-4.34(2H,q,J=7.2Hz,-O-CH₂-CH₃),4.17(2H,s,-CH₂-N=),3.36(2H,s,-Phenyl-CH₂-CH₂-),1.41-1.36(3H,t,J=7.2Hz,-CH₂-CH₃).

实施例18：溴代-1-（2-呋喃基）-2-（4-异丙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物18)的制备

化合物18的制备过程与化合物13相似，最终得到化合物18(Yield:42%)。

化合物18，C₂₅H₂₄BrNO₅，MW；418；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ8.08-8.05(2H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),7.95-7.90(1H,m,H-Phenyl),7.59-7.56(2H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),7.45-7.44(1H,d,J=6.6Hz,H-Phenyl),6.99-6.88(2H,d,J=6.6Hz,H-Phenyl),6.85-6.83(1H,m,H-Phenyl),6.17-6.16(2H,d,J=3.6Hz,-O-CH₂-O-),5.82(2H,s,-N-CH₂-Phenyl),5.29-5.19(1H,m,J=6.3Hz,-O-CH(CH₃)₂),4.20-4.15(2H,t,J=6.6Hz,-CH₂-N=),3.39-3.34(2H,s,J=6.6Hz,-Phenyl-CH₂-CH₂-),1.37-1.35(6H,d,J=6.3Hz,-CH(CH₃)₂).

实施例19：溴代-1-（1-甲基-4-硝基-2-吡咯基）-2-（2,3-二甲氧基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物19)的制备

原料a与1-甲基4-硝基-2-吡咯甲酸经上述合成途径合成得到中间体c后，与2,3-二甲氧基苄溴在乙腈中按1:1的比例于回流状态下反应6-8h，TLC监视反应，待反应完全后旋干，残渣经DCM/MeOH（60:1）体系硅胶柱层析，最终得到化合物19(Yield:73%)。

化合物19，C₂₄H₂₄BrN₃O₆，MW；450；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ8.01(1H,s,H-Phenyl),7.58(1H,s,H-Phenyl),7.08-7.03(1H,m,H-Phenyl),7.97-7.94(2H,m,H-Phenyl),6.84-6.81(1H,m,H-Phenyl),6.39(1H,s,H-Phenyl),6.11-6.10(2H,d,J=4.8Hz,-O-CH₂-O-),5.77-5.73(1H,d,J=13.8Hz,-N-CH₂-Phenyl),5.17-5.12(1H,d,J=13.8Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.41-4.36(1H,m,-CH₂-N=),4.22-4.11(1H,m,-CH₂-N=),3.83(3H,s,-O-CH₃),3.67(3H,s,-O-CH₃),3.46(3H,s,-N-CH₃),2.98-2.91(2H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-).

实施例20：溴代-1-（1-甲基-4-硝基-2-吡咯基）-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物20)的制备

化合物20的制备过程与化合物19相似，最终得到化合物20(Yield:57%)。

化合物20，C₂₂H₂₀BrN₃O₄，MW；390；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ7.89-7.88(1H,d,J=1.5Hz,H-Phenyl),7.48-7.44(3H,m,H-Phenyl),7.43-7.42(1H,m,H-Phenyl),6.91(1H,s,H-Phenyl),6.43(1H,s,H-Phenyl),6.17(2H,s,-O-CH₂-O-),5.91-5.86(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),5.34-5.29(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.54-4.47(1H,m,-CH₂-N=),4.24(1H,m,-CH₂-N=),4.11(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-),3.90(3H,s,-N-CH₃),3.00-2.92(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-).

实施例21：溴代-1-（1-甲基-4-硝基-2-吡咯基）-2-（4-溴苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物21)的制备

化合物21的制备过程与化合物19相似，最终得到化合物21(Yield:77%)。

化合物21，C₂₂H₁₉Br₂N₃O₄，MW；469；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ9.92(1H,s,H-Phenyl),7.86(1H,d,J=1.5Hz,H-Phenyl),7.61-7.58(2H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),7.24-7.21(2H,m,H-Phenyl),6.90(1H,s,H-Phenyl),6.43(1H,s,H-Phenyl),6.18-6.17(2H,d,J=2.7Hz,-O-CH₂-O-),5.81-5.76(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),5.29-52.4(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.53-4.24(1H,m,-CH₂-N=),4.23-4.21(1H,m,-CH₂-N=),4.18-3.93(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-),3.87(3H,s,-N-CH₃),3.00-2.91(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-).

实施例22：溴代-1-（1-甲基-4-硝基-2-吡咯基）-2-（4-叔丁基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物22)的制备

化合物22的制备过程与化合物19相似，最终得到化合物22(Yield:69%)。

化合物22，C₂₆H₂₈BrN₃O₄，MW；446；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ7.88-7.87(1H,d,J=1.8Hz,H-Phenyl),7.58-7.57(2H,d,J=3.3Hz,H-Phenyl),7.46-7.20(1H,m,H-Phenyl),6.89(1H,s,H-Phenyl),6.42(1H,s,H-Phenyl),6.16-6.15(2H,d,J=1.2Hz,-O-CH₂-O-),5.81-5.76(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),5.29-5.24(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.53-4.46(1H,m,-CH₂-N=),4.23-4.21(1H,m,-CH₂-N=),4.18-3.93(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-),3.90(3H,s,-N-CH₃),3.00-2.91(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-),1.31(9H,s,-C(CH₃)₃).

实施例23：溴代-1-（1-甲基-4-硝基-2-吡咯基）-2-（4-乙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物23)的制备

化合物23的制备过程与化合物19相似，最终得到化合物23(Yield:39%)。

化合物23，C₂₅H₂₄BrN₃O₆，MW；462；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ8.13-8.10(2H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),7.89(1H,d,J=1.5Hz,H-Phenyl),7.41-7.38(2H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),7.23(1H,d,J=1.5Hz,H-Phenyl),6.86(1H,s,H-Phenyl),6.43(1H,s,H-Phenyl),6.18-6.17(2H,d,J=2.4Hz,-O-CH₂-O-),6.02(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),5.39(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.43-4.36(2H,q,J=7.2Hz,-O-CH₂-CH₃),4.10(2H,m,-CH₂-N=),3.87(3H,s,-N-CH₃),3.37(2H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-),1.38(3H,t,J=7.2Hz,-CH₂-CH₃).

实施例24：溴代-1-（1-甲基-4-硝基-2-吡咯基）-2-（4-异丙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物24)的制备

化合物24的制备过程与化合物19相似，最终得到化合物24(Yield:51%)。

化合物24，C₂₆H₂₆BrN₃O₆，MW；476；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ8.12-8.09(2H,d,J=7.4Hz,H-Phenyl),7.98-7.89(1H,m,H-Phenyl),7.40-7.37(2H,d,J=7.4Hz,H-Phenyl),7.24-7.23(1H,m,H-Phenyl),6.91(1H,s,H-Phenyl),6.43(1H,s,H-Phenyl),6.18-6.17(2H,m,H-Phenyl),6.00-5.95(2H,m,-O-CH₂-O-),5.99-5.94(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),5.39-5.34(1H,q,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),5.30-5.23(1H,m,,J=6.3Hz,-O-CH(CH₃)₂),4.44(1H,m,-CH₂-N=),4.14-4.10(1H,m,-CH₂-N=),3.96(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-),3.86(3H,s,-N-CH₃),2.99-2.94(1H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-),1.38-1.36(6H,d,J=6.3Hz,-CH(CH₃)₂).

实施例25：溴代-1-甲基-2-（2,3-二甲氧基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物25)的制备

原料a与乙酸经上述合成途径合成得到中间体c后，与苄溴在乙腈中按1:1的比例于回流状态下反应6-8h，TLC监视反应，待反应完全后旋干，残渣经DCM/MeOH（60:1）体系硅胶柱层析，最终得到化合物25(Yield:63%)。

化合物25，C₂₀H₂₂BrNO₄，MW；340；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ7.17-7.10(2H,m,H-Phenyl),7.00-6.97(1H,m,H-Phenyl),6.72(1H,s,H-Phenyl),6.10(2H,s,-O-CH₂-O-),5.46(2H,s,-N-CH₂-Phenyl),4.01-3.96(2H,t,J=7.5Hz,-CH₂-N=),3.87(6H,s,-O-CH₃),3.11-3.05(5H,m,-Phenyl-CH₂-CH₂-,-C-CH₃).

实施例26：溴代-1-甲基-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物26)的制备

化合物26的制备过程与化合物25相似，最终得到化合物26(Yield:79%)。

化合物26，C₁₈H₁₈BrNO₂，MW；280；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ7.42-7.27(5H,m,H-Phenyl),6.77(2H,s,H-Phenyl),6.14-6.12(2H,m,-O-CH₂-O-),5.51(2H,s,-Phenyl-CH₂-N-),4.12-4.07(2H,t,J=7.5Hz,-CH₂-N=),3.18-3.13(2H,t,J=7.5Hz,-Phenyl-CH₂-CH₂-),3.03(3H,s,-C-CH₃).

实施例27：溴代-1-甲基-2-（4-溴苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物27)的制备

化合物27的制备过程与化合物25相似，最终得到化合物27(Yield:68%)。

化合物27，C₁₈H₁₇Br₂NO₂，MW；359；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ7.58-7.55(2H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),7.32-7.28(2H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),6.83(1H,s,H-Phenyl),6.79(1H,s,H-Phenyl),6.15(2H,s,-O-CH₂-O-),5.56(2H,s,-Phenyl-CH₂-N-),4.12-4.07(2H,t,J=6.6Hz,-CH₂-N=),3.18-3.14(2H,t,J=6.6Hz,-Phenyl-CH₂-CH₂-),3.04(3H,s,-C-CH₃).

实施例28：溴代-1-甲基-2-（4-叔丁基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物28)的制备

化合物28的制备过程与化合物25相似，最终得到化合物28(Yield:50%)。

化合物28，C₂₂H₂₆BrNO₂，MW；336；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ7.45-7.42(2H,d,J=8.4Hz,H-Phenyl),7.35(1H,s,H-Phenyl),7.30-7.29(2H,s,H-Phenyl),6.80(1H,s,H-Phenyl),6.16-6.13(2H,d,J=10.8Hz,-O-CH₂-O-),5.47(2H,s,-Phenyl-CH₂-N-),4.14-4.09(2H,t,J=7.5Hz,-CH₂-N=),3.20-3.15(2H,t,J=7.5Hz,-Phenyl-CH₂-CH₂-),3.08(3H,s,-C-CH₃),1.29(9H,s,-C(CH₃)₃).

实施例29：溴代-1-甲基-2-（4-乙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物29)的制备

化合物29的制备过程与化合物25相似，最终得到化合物29(Yield:41%)。

化合物29，C₂₁H₂₂BrNO₄，MW；352；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ8.06-8.03(2H,d,J=8.4Hz,H-Phenyl),7.47-7.45(2H,d,J=8.4Hz,H-Phenyl),7.33(1H,s,H-Phenyl),7.16(1H,s,H-Phenyl),6.11(2H,s,-O-CH₂-O-),5.63(2H,s,-Phenyl-CH₂-N-),4.38-4.31(2H,q,J=7.2Hz,-O-CH₂-CH₃),4.31-4.07(2H,q,J=7.5Hz,-CH₂-N=),3.18-3.13(2H,q,J=7.5Hz,-Phenyl-CH₂-CH₂-),3.02(3H,s,-C-CH₃),1.38-1.34(3H,t,J=7.2Hz,-CH₂-CH₃).

实施例30：溴代-1-甲基-2-（4-异丙氧甲酰基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(化合物30)的制备

化合物30的制备过程与化合物25相似，最终得到化合物30(Yield:45%)。

化合物30，C₂₂H₂₄BrNO₄，MW；366；黄色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ8.09-8.06(2H,d,J=8.4Hz,H-Phenyl),7.51-7.48(2H,d,J=8.4Hz,H-Phenyl),7.37(1H,s,H-Phenyl),6.85(1H,s,H-Phenyl),6.16-6.15(2H,d,J=4.5Hz,-O-CH₂-O-),5.66(2H,s,-Phenyl-CH₂-N-),5.29-5.20(1H,m,-O-CH(CH₃)₂),4.15-4.11(2H,t,J=7.5Hz,-CH₂-N=),3.22-3.17(2H,t,J=7.5Hz,-Phenyl-CH₂-CH₂-),3.06(3H,s,-C-CH₃),1.38-1.34(6H,d,J=6.3Hz,-CH(CH₃)₂).

实施例31：溴代-2-甲基-2-（4-叔丁基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物31)的制备

原料a与甲醛经上述合成途径合成得到中间体e后，与碘甲烷反应制得相应的f后，再与4-叔丁基苄溴在乙腈中按1:1的比例于回流状态下反应6-8h，TLC监视反应，待反应完全后旋干，残渣经DCM/MeOH（60:1）体系硅胶柱层析，最终得到化合物31(Yield:48%)。

化合物31，C₂₄H₂₈BrNO₂，MW；338；白色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ7.63-7.60(2H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),7.46-7.43(2H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),6.65(1H,s,H-Phenyl),6.54(1H,s,H-Phenyl),5.95(2H,s,-O-CH₂-O-),5.24-5.20(1H,d,J=12.6Hz,N-CH₂-Phenyl),5.13-5.09(1H,d,J=12.60Hz,N-CH₂-Phenyl),4.77-4.72(1H,d,J=15.0Hz,N-CH₂-Phenyl),4.62-4.57(1H,d,J=15.0Hz,N-CH₂-Phenyl),4.19-4.05(2H,m,-CH₂-CH₂-N-),3.32(3H,s,n-CH₃),3.87-3.84(2H,t,J=6.0Hz,Phenyl-CH₂-CH₂-),1.31(9H,s,-C(CH₃)₃).

实施例32：溴代-2-甲基-2-（2，3-二甲氧基苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物32)的制备

化合物32的制备过程与化合物31相似，最终得到化合物32(Yield:83%)。

化合物32，C₂₀H₂₄BrNO₄，MW；342；白色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ7.44-7.41(1H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),7.13-7.08(1H,m,H-Phenyl),7.01-6.98(1H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),6.59(1H,s,H-Phenyl),6.50(1H,s,H-Phenyl),5.91(2H,s,-O-CH₂-O-),5.17-5.13(1H,d,J=12.3Hz,N-CH₂-Phenyl),5.04-4.00(1H,d,J=12.3Hz,N-CH₂-Phenyl),4.73-4.68(1H,d,J=15.0Hz,N-CH₂-Phenyl),4.50-4.45(1H,d,J=15.0Hz,N-CH₂-Phenyl),4.12-3.92(2H,m-CH₂-CH₂-N-),3.87(3H,s,-O-CH₃),3.84(3H,s,-O-CH₃),3.19(3H,s,-N-CH₃),3.15-3.03(2H,m,Phenyl-CH₂-CH₂-).

实施例33：溴代-2-甲基-2-（4-溴苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物33)的制备

化合物33的制备过程与化合物31相似，最终得到化合物33(Yield:84%)。

化合物33，C₁₈H₁₉Br₂NO₂，MW；361；白色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ7.63-7.61(2H,d,J=8.4Hz,H-Phenyl),7.54-7.51(2H,d,J=8.4Hz,H-Phenyl),6.61(1H,s,H-Phenyl),6.48(1H,s,H-Phenyl),5.94-5.92(2H,m,-O-CH₂-O-),5.37-5.33(1H,d,J=15.6Hz,-N-CH₂-Phenyl),5.26-4.22(1H,d,J=15.6Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.81-4.76(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.51-4.47(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.09-4.05(2H,t,J=6.0Hz,-N-CH₂-CH₂-),3.24(3H,s,-N-CH₃),3.11-3.09(2H,t,J=6.0Hz,Phenyl-CH₂-CH₂-).

实施例34：溴代-2，2-二-（4-溴苯甲基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物34)的制备

化合物34的制备过程与化合物31相似，最终得到化合物34(Yield:82%)。

化合物34，C₂₄H₂₂Br₃NO₂，MW；516；白色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ7.60(4H,d,J=9.0Hz,H-Phenyl),7.54(4H,d,J=9.0Hz,H-Phenyl),6.71(1H,s,H-Phenyl),6.61(1H,s,H-Phenyl),6.03(2H,s,-O-CH₂-O-),5.53(2H,s,J=14.4Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.98(2H,s,J=14.4Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.22(2H,s,-N-CH₂-Phenyl),4.07(2H,t,J=6.0Hz,-N-CH₂-CH2-),3.24(2H,t,J=6.0Hz,-CH₂-CH₂-Phenyl).

实施例35：溴代-2-（4-溴苯甲基）-2-苯乙基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物35)的制备

化合物34的制备过程与化合物31相似，最终得到化合物35(Yield:59%)。

化合物35，C₂₅H₂₅Br₂NO₂，MW；451；白色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ7.72-7.68(2H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),7.53-7.49(2H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),7.26-7.15(5H,m,H-Phenyl),6.58(1H,s,H-Phenyl),6.46(1H,s,H-Phenyl),5.93(2H,s,-O-CH₂-O-),5.77-5.47(2H,m,-N-CH₂-CH₂-Phenyl),4.96-4.91(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.46-4.41(1H,d,J=15.0Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.24-4.08(2H,m,-N-CH₂-CH₂-),3.59-3.46(2H,m,-CH₂-CH₂-Phenyl),3.32-3.25(2H,m,-CH₂-CH₂-Phenyl),3.06(2H,s,Phenyl-CH₂-N-).

实施例36：溴代-1-苯基-2-甲基-2-苯乙基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物36)的制备

原料a与苯甲醛经上述合成途径合成得到中间体e后，与碘甲烷反应制得相应的f后，再与4-溴苄溴在乙腈中按1:1的比例于回流状态下反应6-8h，TLC监视反应，待反应完全后旋干，残渣经DCM/MeOH（60:1）体系硅胶柱层析，最终得到化合物36(Yield:92%)。

化合物36，C₂₄H₂₃Br₂NO₂，MW；437；白色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ7.62-7.53(4H,m,H-Phenyl),7.47-7.39(4H,m,H-Phenyl),6.78(1H,s,H-Phenyl),6.33-6.29(2H,d,J=9.9Hz,H-Phenyl),5.98-5.89(2H,m,-O-CH₂-O-),5.48-5.43(1H,d,J=12.6Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.92-4.87(1H,d,J=12.6Hz,-N-CH₂-Phenyl),4.28-4.22(1H,m,Phenyl-CHN-Phenyl),3.48-3.41(2H,m,-CH₂-CH₂-N-),3.33-3.26(2H,m,-CH₂-CH₂-Phenyl),2.93(3H,s,N-CH₃).

实施例37：溴代-1-（4-硝基苯基）-2-甲基-2-苯乙基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物37)的制备

原料a与4-硝基苯甲醛经上述合成途径合成得到中间体e后，与碘甲烷反应制得相应的f后，再与4-溴苄溴在乙腈中按1:1的比例于回流状态下反应6-8h，TLC监视反应，待反应完全后旋干，残渣经DCM/MeOH（60:1）体系硅胶柱层析，最终得到化合物37(Yield:70%)。

化合物37，C₂₄H₂₂Br₂N₂O₄，MW；482；白色粉末，易溶于二氯甲烷、丙酮、乙醇。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃-d₁),δ8.23-8.21(2H,d,J=8.1Hz,H-Phenyl),7.58(4H,m,H-Phenyl),6.95(1H,s,H-Phenyl),6.80(1H,s,H-Phenyl),6.30(1H,s,H-Phenyl),5.96-5.92(2H,d,J=10.8Hz,-O-CH₂-O-),5.19(2H,s,-N-CH2-Phenyl),3.91(2H,m,-N-CH₂-CH₂-),3.45(2H,m,Phenyl-CH₂-CH₂-),3.33-3.26(1H,m,Phenyl-CHN-Phenyl),2.99(3H,s,-N-CH₃).

药理实验实施例1-37

应用棋盘式稀释法体外药敏实验测试化合物1-37协同抗真菌药物抗耐药真菌作用

下述试验实施例中的菌种为临床分离得到的耐药白色念珠菌103菌，购自长海医院。所有实验用菌均于沙堡葡萄糖琼脂培养基（SDA）划板活化，于30℃培养2周后，分别挑取单克隆再次划板活化，取第二次所得单克隆置SDA斜面，于30℃培养2周后在4℃下保存。培养液为RPMI1640液体培养液，均按照标准方法进行培养前处理。抗真菌药物氟康唑由大连辉瑞药业有限公司提供；二甲亚砜（DMSO）购置于中国医药集团上海化学试剂公司。所用的仪器有Multiskan MK3型酶标检测仪（芬兰Labsystems）；隔水式电热恒温培养箱（上海跃进医疗器械厂）；MJX型智能菌酶培养箱（宁波江南仪器厂）；THZ-82A台式恒温振荡器（上海跃进医疗器械厂）；SW-CT-IF型超净化工作台（苏州安泰空气技术有限公司）；倒置显微镜（Amersham Pharmacia）；微量加样器（芬兰Finnpette）；96孔细胞培养板（丹麦Nunclon公司）。

实验步骤：

真菌悬液的配置

实验前，用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取耐药白色念珠菌103菌少量，接种至1ml YEPD培养液，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至1ml YEPD培养液中，用上述方法再次活化，16h后，用血细胞计数板计数，以RPMI1640培养液调整菌液浓度至1×10³-5×10³CFU/ml。

药敏反应板的制备

取无菌96孔板，于每排1号孔加RPMI1640液体培养基100μl作空白对照；3-12号孔各加新鲜配制的菌液100μl；2号孔分别加菌液160μl和受试化合物溶液40μl；12号孔不含药物，只加菌液100μl作阳性生长对照。2-11号孔进行倍比稀释，使各孔的最终药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125μg/ml，各孔中DMSO含量均低于1％。每次配制药敏板的同时均制备一块质控菌药敏板（质控菌：根据NCCLS M27-A方案的建议，我们采用近平滑念珠菌ATCC18062为质控菌，每次配制药敏板的同时均制备一块质控菌药敏板，其MIC参考值如下：唑类抗真菌药物：MIC₈₀值0.25-1.0μg/ml；AmB：MIC₈₀值0.5-2.0μg/ml。每次试验均以此菌株为参照菌株，只有当其MIC₈₀值界于上述范围时，方认为试验操作准确可靠。如同时试验菌株生长良好，则可认为试验成功，结果可接受。），各药敏板均于30℃恒温箱培养。

体外药敏实验方法的选取

我们在对氢化异喹啉衍生物协同抗真菌药物抗耐药白色念珠菌作用体外活性评价时，选择了棋盘式微量稀释法。棋盘式微量稀释法是体外药敏实验的延伸，即合用的两种药物于96孔板上以二维棋盘的纵（A至H）横（2至11）两方向分别进行二倍的倍比稀释。例如化合物1与另一种抗真菌药物氟康唑合用后，使得氟康唑的终浓度为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125g/ml，化合物1的终浓度为16、8、4、2、1g/ml。实验所用试剂、药物、实验操作步骤同上述体外药敏实验。

评价标准

部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index，FICI)是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数。抑菌浓度分数(FIC)，分别为每一种药物联合抑菌时所需最低抑菌浓度(MIC)与单用时MIC的比值.而FIC指数（FICI）则等于两种药物FIC之和。当MIC₈₀值高于检测最高限时以最高限浓度的两倍值用以计算FICI。很多文献报道当FICI≤0.5时两药的相互作用确定为协同作用，且FIC指数越小，协同作用越强；0.5<FICI≤1时两药的相互作用确定为相加作用；1<FICI≤4时为无关作用；当FICI>4时两药产生拮抗作用。本专利选用目前国外期刊采用的最新标准：当FICI≤0.5时，两药的相互作用确定为协同作用；0.5<FICI≤4时为无关作用；当FICI>4时两药产生拮抗作用。

测试结果

氢化异喹啉衍生物与氟康唑（FCZ）单独用药与联合用药抗临床分离耐药白色念珠菌103菌的测定结果如下：

化合物1-37协同FCZ抗耐药白念珠菌103菌的FICI与MIC₈₀测定结果

实验结论：

应用棋盘式稀释法体外药敏实验测试化合物1-37（即式Ⅰ化合物）协同氟康唑抗耐药白色念珠菌103菌作用，我们发现氢化异喹啉衍生物对氟康唑产生耐药的白色念珠菌103菌有明显的协同作用，可作为抗真菌药物抗耐药真菌增效剂的药物用途。

实施例38：溴代-13-（4-溴苯甲基）小檗碱(化合物38)的制备

称取二氢小檗碱（337mg,1mmol）和4-溴苄溴（250mg,1mmol）于100ml的圆底烧瓶内，加入溶解有少许碘的乙腈（40ml）后，置于油浴内回流4h以上，TLC检测反应，待反应完全后冷却至室温，过滤收集滤液，减压浓缩除去溶剂后残渣用适量乙醚洗涤，过滤后滤渣经二氯甲烷/甲醇体系（80:1）中性氧化铝柱层析，最终得到黄色粉末（357mg,61%）。

化合物38，C₂₇H₂₃Br₂NO₄，MW：504；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.10(1H,s,H-8),8.10(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.77(1H,d,J=9.3Hz,H-11),7.52-7.55(2H,m,H-Phenyl),7.10-7.19(3H,m,H-Phenyl),6.90(1H,s,H-4),6.07(2H,s,H-14),4.91(2H,s,H-6),4.71(2H,s,H-CH₂-Ph),4.11(3H,s,H-OCH₃),4.01(3H,s,H-OCH₃),3.17(2H,s,H-5)。

实施例39：溴代-13-（3-溴苯甲基）小檗碱(化合物39)的制备

化合物39的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（374mg,64%）。

化合物39，C₂₇H₂₃Br₂NO₄，MW：504；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.09(1H,s,H-8),8.10(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.77(1H,d,J=9.3Hz,H-11),7.46-7.49(2H,m，H-Phenyl),7.28-7.33(1H,m,H-Phenyl),7.10-7.19(3H,m,H-Phenyl),6.90(1H,s,H-4),6.07(2H,s,H-14),4.91(2H,s,H-6),4.71(2H,s,H-CH₂-Ph),4.11(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.17(2H,s,H-5)。

实施例40：溴代-13-（2-溴苯甲基）小檗碱(化合物40)的制备

化合物40的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（351mg,60%）。

化合物40，C₂₇H₂₃Br₂NO₄，MW：504；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.17(1H,s,H-8),8.10(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.77(1H,d,J=9.3Hz，H-11),7.61(1H,d,J=9.3Hz,H-Phenyl),7.24-7.30(2H,m,H-Phenyl),7.17(1H,s,H-Phenyl),6.71-6.86(1H,m,H-Phenyl),6.70(1H,s,H-4),6.07(2H,s,H-14),4.91(2H,s,H-6),4.71(2H,s,H-CH₂-Ph),4.11(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.17(2H,s,H-5)。

实施例41：溴代-13-（4-氯苯甲基）小檗碱(化合物41)的制备

化合物41的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（319mg,59%）。

化合物41，C₂₇H₂₃BrClNO₄，MW：460；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.10(1H,s,H-8),8.08(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.74(1H,d,J=9.3Hz,H-11),7.39-7.42(2H,m,H-Phenyl),7.17-7.22(3H,m,H-Phenyl),6.90(1H,s,H-4),6.07(2H,s,H-14),4.91(2H,s,H-6),4.71(2H,s,H-CH₂-Ph),4.11(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.17(2H,s,H-5)。

实施例42：溴代-13-（3-氯苯甲基）小檗碱(化合物42)的制备

化合物42的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（319mg,59%）。

化合物42，C₂₇H₂₃BrClNO₄，MW：460；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.13(1H,s,H-8),8.10(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.65(2H,d,J=8.4Hz,H-11),7.35(1H,t,J=7.5Hz,H-Phenyl),7.23(1H,t,J=7.5Hz,H-Phenyl),7.17(1H,s,H-Phenyl),6.85(1H,d,J=7.5Hz,H-Phenyl),6.72(1H,s,H-4),6.06(2H,s,H-14),4.91(2H,s,H-6),4.71(2H,s,H-CH₂-Ph),4.11(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.17(2H,s,H-5)。

实施例43：溴代-13-（2-氯苯甲基）小檗碱(化合物43)的制备

化合物43的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（330mg,61%）。

化合物43，C₂₇H₂₃BrClNO₄，MW：460；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.13(1H,s,H-8),8.10(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.77(1H,d,J=9.3Hz,H-11),7.32-7.40(3H,m,H-Phenyl),7.11-7.17(2H,m,H-Phenyl),6.90(1H,s,H-4),6.07(2H,s,H-14),4.91(2H,s,H-6),4.71(2H,s,H-CH₂-Ph),4.11(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.17(2H,s,H-5)。

实施例44：溴代-13-（4-氟苯甲基）小檗碱(化合物44)的制备

化合物44的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（272mg,52%）。

化合物44，C₂₇H₂₃BrFNO₄，MW：444；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.09(1H,s,H-8),8.09(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.76(1H,d,J=9.3Hz,H-11),7.16-7.21(5H,m,H-Phenyl),6.94(1H,s,H-4),6.08(2H,s,H-14),4.89(2H,s,H-6),4.77(2H,s,H-CH₂-Ph),4.12(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.17(2H,s,H-5)。

实施例45：溴代-13-（3-氟苯甲基）小檗碱(化合物45)的制备

化合物45的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（314mg,60%）。

化合物45，C₂₇H₂₃BrFNO₄，MW：444；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.08(1H,s,H-8),8.08(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.76(1H,d,J=9.3Hz,H-11),7.36-7.44(1H,m,H-Phenyl),7.17(1H,s,H-Phenyl),7.00-7.14(3H,m,H-Phenyl),6.93(1H,s,H-4),6.08(2H,s,H-14),4.89(2H,s,H-6),4.77(2H,s,H-CH₂-Ph),4.12(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.17(2H,s,H-5)。

实施例46：溴代-13-（2-氟苯甲基）小檗碱(化合物46)的制备

化合物46的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（288mg,55%）。

化合物46，C₂₇H₂₃BrFNO₄，MW：444；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.09(1H,s,H-8),8.10(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.68(2H,d,J=9.3Hz,H-11),7.31-7.37(2H,m,H-Phenyl),7.16(1H,s,H-Phenyl),7.05-7.10(1H,m,H-Phenyl),6.82-6.86(2H,m,H-4),6.06(2H,s,H-14),4.89(2H,s,H-6),4.66(2H,s,H-CH₂-Ph),4.11(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.14(2H,s,H-5)。

实施例47：溴代-13-（4-硝基苯甲基）小檗碱(化合物47)的制备

化合物47的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（309mg,56%）。

化合物47，C₂₇H₂₃BrN₂O₆，MW：471；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.12(1H,s,H-8),8.06-8.20(3H,m,H-12),7.73(1H,d,J=9.3Hz,H-11),7.48(2H,d，J=8.1Hz,H-Phenyl),7.17(1H,s,H-Phenyl),6.84(1H,s,H-4)6.07(2H,s,H-14),4.93(4H,s,H-CH₂-Ph,H-6),4.14(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.18(2H,s,H-5)。

实施例48：溴代-13-（3-硝基苯甲基）小檗碱(化合物48)的制备

化合物48的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（320mg,58%）。

化合物48，C₂₇H₂₃BrN₂O₆，MW：471；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.10(1H,s,H-8),8.08(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.74(1H,d,J=9.3Hz,H-11),7.39-7.42(2H,m,H-Phenyl),7.17-7.22(3H,m,H-Phenyl),6.90(1H,s,H-4),6.07(2H,s,H-14),4.91(2H,s,H-6),4.71(2H,s,H-CH₂-Ph),4.11(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.17(2H,s,H-5)。

实施例49：溴代-13-（2-硝基苯甲基）小檗碱(化合物49)的制备

化合物49的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（342mg,62%）。

化合物49，C₂₇H₂₃BrN₂O₆，MW：471；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.12(1H,s,H-8),8.06-8.13(3H,m,H-12,H-Phenyl),7.80(1H,d,J=9.3Hz,H-11),7.55-7.65(2H,m,H-Phenyl,H-6),7.17(1H,s,H-1),6.90(1H,s,H-4)6.07(2H,s,H-14),4.93(4H,s,H-CH₂-Ph,H-6),4.14(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.17(2H,s,H-5)。

实施例50：溴代-13-（4-甲基苯甲基）小檗碱(化合物50)的制备

化合物50的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（317mg,61%）。

化合物50，C₂₈H₂₆BrNO₄，MW：440；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ10.14(1H,s,H-8),8.18(2H,d,J=8.7Hz,H-Phenyl),8.08(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.74(1H,d,J=9.3Hz,H-11),7.88(2H,d,J=8.7Hz,H-Phenyl),7.17(1H,s,H-1),6.86(1H,s,H-4),6.06(2H,s,H-14),4.93(4H,s,H-6,H-CH₂-Ph),4.69(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.17(2H,s,H-5),2.26(3H,s,CH₃)。

实施例51：溴代-13-（3-甲基苯甲基）小檗碱(化合物51)的制备

化合物51的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（328mg,63%）。

化合物51，C₂₈H₂₆BrNO₄，MW：440；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.08(1H,s,H-8),8.08(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.76(1H,d,J=9.3Hz,H-11),7.20-7.25(1H,m,H-Phenyl),7.17(1H,s,H-Phenyl),7.06-7.10(2H,m,H-Phenyl),6.98(1H,s,H-1),6.90(1H,d,J=7.2Hz,H-4),6.07(2H,s,H-14),4.90(2H,s,H-6),4.69(2H,s,H-CH₂-Ph),4.12(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.17(2H,s,H-5),2.26(3H,s,H-CH₃)。

实施例52：氯代-13-（2-甲基苯甲基）小檗碱(化合物52)的制备

化合物52的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（290mg,61%）。

化合物52，C₂₈H₂₆ClNO₄，MW：440；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.04(1H,s,H-8),8.08(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.69(1H,d,J=9.3Hz,H-11),7.37-7.40(1H,m,H-Phenyl),7.19-7.24(1H,m,H-Phenyl),7.16(1H,s,H-Phenyl),7.05-7.08(H,m,H-Phenyl),6.77(1H,s,H-1),6.60-6.64(1H,m,H-4),6.05(2H,s,H-14),4.90(2H,s,H-6),4.69(2H,s,H-CH₂-Ph),4.12(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.17(2H,s,H-5),2.26(3H,s,H-CH₃)。

实施例53：溴代-13-（4-氰基苯甲基）小檗碱(化合物53)的制备

化合物53的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（335mg,63%）。

化合物53，C₂₈H₂₃BrN₂O₄，MW：451；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.09(1H,s,H-8),8.08(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.72-7.77(2H,m,H-11,H-Phenyl),7.65(1H,s,H-Phenyl),7.56-7.58(2H,m,H-Phenyl),7.17(1H,s,H-1),6.88(1H,s,H-4),6.06(2H,s,H-14),4.89(2H,s,H-6),4.66(2H,s,H-CH₂-Ph),4.11(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.16(2H,s,H-5)。

实施例54：溴代-13-（3-氰基苯甲基）小檗碱(化合物54)的制备

化合物54的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（319mg,60%）。

化合物54，C₂₈H₂₃BrN₂O₄，MW：451；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.12(1H,s,H-8),8.08(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.72-7.77(2H,m,H-11,H-Phenyl),7.65(1H,s,H-Phenyl),7.56-7.58(2H,m,H-Phenyl),7.17(1H,s,H-1),6.88(1H,s,H-4),6.06(2H,s,H-14),4.89(2H,s,H-6),4.66(2H,s,H-CH₂-Ph),4.11(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.16(2H,s,H-5)。

实施例55：溴代-13-（2-氰基苯甲基）小檗碱(化合物55)的制备

化合物55的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（308mg,58%）。

化合物55，C₂₈H₂₃BrN₂O₄，MW：451；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.09(1H,s,H-8),8.08(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.76(1H,d,J=9.3Hz,H-11),7.20-7.25(1H,m,H-Phenyl),7.17(1H,s,H-Phenyl),7.06-7.10(2H,m,H-Phenyl),6.98(1H,s,H-1),6.90(1H,d,J=7.2Hz,H-4),6.07(2H,s,H-14),4.90(2H,s,H-6),4.69(2H,s,H-CH₂-Ph),4.12(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.15(2H,s,H-5)。

实施例56：氯代-13-（4-叔丁基苯甲基）小檗碱(化合物56)的制备

化合物56的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（269mg,52%）。

化合物56，C₃₁H₃₂ClNO₄，MW：482；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.02(1H,s,H-8),8.08(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.78(1H,d,J=9.3Hz,H-11),7.20-7.25(1H,m,H-Phenyl),7.17(1H,s,H-Phenyl),7.06-7.10(2H,m,H-Phenyl),6.98(1H,s,H-1),6.90(1H,d,J=7.2Hz,H-4),6.07(2H,s,H-14),4.90(2H,s,H-6),4.69(2H,s,H-CH₂-Ph),4.12(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.17(2H,s,H-5),1.24(9H,s,H-C(CH₃)₃₎。

实施例57：溴代-13-（4-甲氧基苯甲基）小檗碱(化合物57)的制备

化合物57的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（295mg,55%）。

化合物57，C₃₁H₃₂ClNO₄，MW：456；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.07(1H,s,H-8),8.08(1H,d,J=9.3Hz,H-12),7.78(1H,d,J=9.3Hz,H-11),7.20-7.25(1H,m,H-Phenyl),7.17(1H,s,H-Phenyl),7.06-7.10(2H,m,H-Phenyl),6.98(1H,s,H-1),6.90(1H,d,J=7.2Hz,H-4),6.07(2H,s,H-14),4.90(2H,s,H-6),4.69(2H,s,H-CH₂-Ph),4.12(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.72(3H,m,H-O-CH₃),3.17(2H,s,H-5)。

实施例58：溴代-13-苯甲基-小檗碱(化合物58)的制备

化合物58的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（298mg,59%）。

化合物58，C₂₇H₂₄BrNO₄，MW：426；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.03(1H,s,H-8),8.08(1H,d,J=9.6Hz,H-12),7.77(1H,d,J=9.6Hz,H-11),7.26-7.37(3H,m,H-Phenyl),7.14-7.17(3H,m,H-Phenyl),6.96(1H,s,H-4),6.07(2H,s,H-14),4.87(2H,t,J=5.6Hz,H-6),4.74(2H,s,H-CH₂-Ph),4.11(3H,s,H-O-CH₃),4.02(3H,s H-O-CH₃),3.14(2H,t J=5.6Hz,H-5)。

实施例59：溴代-13-（4-甲氧苯甲酰基苯甲基）-小檗碱(化合物59)的制备

化合物59的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（299mg,61%）。

化合物59，C₂₉H₂₆BrNO₆，MW：484；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.14(1H,s,H-8),8.08(1H,d,J=9.6Hz,H-12),7.85-7.93(2H,m,H-11,H-Phenyl),7.71-7.77(1H,m,H-Phenyl),7.30-7.35(2H,m,H-Phenyl),7.17(1H,s,H-1),6.86(1H,d,J=7.5Hz,H-4),6.06(2H,s,H-14),4.91(2H,s,H-5),4.71(2H,s,H-CH₂-Ph),4.11(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.69(3H,s,H-COO-CH₃),3.17(2H,s,H-5)。

实施例60：溴代-13-（4-乙氧苯甲酰基苯甲基）-小檗碱(化合物60)的制备

化合物60的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（306mg,63%）。

化合物60，C₃₀H₂₈BrNO₆，MW：498；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.05(1H,s,H-8),8.06(1H,d,J=9.6Hz,H-12),7.90-7.93(2H,m,H-11,H-Phenyl),7.70-7.73(1H,m,H-Phenyl),7.29-7.32(2H,m,H-Phenyl),7.16(1H,s,H-1),6.86(1H,s,H-4),6.06(2H,s,H-14),4.86(2H,s,H-6),4.82(2H,s,H-CH₂-Ph),4.28(3H,q,J=7.2Hz,H-CH₂-CH₃),4.10(3H,s,H-O-CH₃),4.00(3H,s,H-O-CH₃),3.14(2H,s,H-5),1.28(2H,t,J=7.2Hz,H-CH₂-CH₃)。

实施例61：溴代-13-（4-异丙氧苯甲酰基苯甲基）-小檗碱(化合物61)的制备

化合物61的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（339mg,66%）。

化合物61，C₃₁H₃₀BrNO₆，MW：512；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.06(1H,s,H-8),8.06(1H,d,J=9.6Hz,H-12),7.90-7.92(2H,m,H-11，H-Phenyl),7.70-7.74(1H,m,H-Phenyl),7.30-7.32(2H,m,H-Phenyl),7.17(1H,s,H-1),6.88(1H,s,H-4),6.08(2H,s,H-14),5.12(1H,m,H-CH(CH₃)₂),4.88(2H,s,H-6),4.83(2H,s,H-CH₂-Ph),4.10(3H,s,H-O-CH₃),4.01(3H,s,H-O-CH₃),3.16(2H,s,H-5),1.29(6H,d,J=6.3Hz,H-CH(CH₃)₂)。

实施例62：溴代-13-（4-N,N-二甲胺甲酰基苯甲基）-小檗碱(化合物62)的制备

化合物62的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（202mg,35%）。

化合物62，C₃₀H₂₉BrN₂O₅，MW：497；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.06(1H,s,H-8),8.10(1H,d,J=9.6Hz,H-12),7.79(1H,d,J=9.6Hz,H-11),7.34-7.40(2H,m,H-Phenyl),7.20-7.24(2H,m,H-Phenyl),7.17(1H,s,H-1),6.95(1H,s,H-4),6.08(2H,s,H-14),4.88(2H,s,H-6),4.78(2H,s,H-CH₂-Ph),4.11(3H,s,H-O-CH₃),4.02(3H,s,H-O-CH₃),3.17(2H,s,H-5),2.92(6H,d,J=18.9Hz,H-N(CH₃)₂)。

实施例63：溴代-13-乙氧甲酰基小檗碱(化合物63)的制备

化合物63的制备过程与化合物38相似，最终得到黄色粉末（249mg,30%）。

化合物63，C₂₃H₂₂ClNO₆，MW：408；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.82(1H,s,H-8),7.88(1H,d,J=9.0Hz,H-12),7.73(1H,d,J=9.0Hz,H-11),7.21(1H,s,H-1),6.89(1H,s,H-4),6.13(2H,s,H-14),5.38(2H,m,H-6),4.40(2H,q,J=7.5Hz,H-CH₂CH₃),4.08(3H,s,H-O-CH₃),4.02(3H,s,H-O-CH₃),3.38(2H,m,H-5),1.19(3H,t,J=7.5Hz,H-CH₂-CH₃)。

实施例64：溴代-12-溴小檗碱(化合物64)的制备

称取盐酸小檗碱（371mg,1mmol）和溴水（10mmol）于100ml的圆底烧瓶内，加入醋酸（40ml）于室温搅拌0.5h，过滤得到红色粉末（424mg,86%）。

化合物64，C₂₀H₁₇Br₂NO₄，MW：414；红色粉末，易溶于二氯甲烷用于甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ9.99(1H,s,H-8),8.51(1H,s,H-13),8.48(1H,s,H-11),7.92(1H,s,H-1),7.09(1H,s,H-4),6.17(2H,s,H-14),4.95(2H,t,J=6.0Hz,H-5),4.08(6H,s,H-O-CH₃),3.20(2H,t,J=6.0Hz,H-6)。

实施例65：溴代-N-（2-硝基苯甲基）-四氢小檗碱(化合物65)的制备

称取四氢小檗碱（339mg,1mmol）和2-硝基苄溴（216mg,1mmol）于100ml的圆底烧瓶内，加入溶解有少许碘的乙腈（40ml）后，置于油浴内回流4h以上，TLC检测反应，待反应完全后冷却至室温，过滤收集滤液，减压浓缩除去溶剂后残渣用适量乙醚洗涤，过滤后滤渣经二氯甲烷/甲醇体系（80:1）中性氧化铝柱层析，最终得到黄色粉末（316mg,65%）。

化合物65，C₂₇H₂₇BrN₂O₆，MW：475；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ8.12-8.15(1H,m,H-Phenyl),7.82-7.86(2H,m,H-12,H-Phenyl),7.56-7.58(1H,m,H-11),7.05-7.08(1H,m,H-Phenyl),6.92-6.94(3H,m,H-4,H-Phenyl),6.06(2H,d,J=9.6Hz,H-14),5.06(2H,m,H-8),4.48(1H,m,H-N-CH-),4.36(1H,m,H-CH₂-Ph),4.19(2H,m,H-6),3.87(3H,s,H-O-CH₃),3.74(3H,s,H-O-CH₃),3.64-3.71(3H,m,H-5,H-CH₂-Ph),3.38(1H,m,H-13),3.23(1H,m,H-13)。

实施例66：溴代-N-（4-硝基苯甲基）-四氢小檗碱(化合物66)的制备

化合物66的制备过程与化合物65相似，最终得到黄色粉末（366mg,66%）。

化合物66，C₂₇H₂₇BrN₂O₆，MW：475；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ8.35-8.38(2H,d,J=8.7Hz,H-Phenyl),7.78-7.81(2H,d,J=8.7Hz,H-Phenyl),7.03-7.09(2H,m,H-Phenyl),6.94-6.96(2H,m,H-Phenyl),6.06(2H,d,J=9.6Hz,H-14),5.06(2H,m,H-8),4.48(1H,m,H-N-CH-),4.36(1H,m H-CH₂-Ph),4.19(2H,mH-6),3.87(3H,s,H-O-CH₃),3.74(3H,s,H-O-CH₃),3.64-3.71(3H,m,H-5,H-CH₂-Ph),3.38(1H,m,H-13),3.23(1H,m,H-13)。

实施例67：溴代-N-（2-氟苯甲基）-四氢小檗碱(化合物67)的制备

化合物67的制备过程与化合物65相似，最终得到黄色粉末（348mg,66%）。

化合物67，C₂₇H₂₇BrFNO₄，MW：448；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ7.58-7.60(1H,m,H-Phenyl),7.36-7.42(3H,m,H-Phenyl),7.04-7.09(2H,m,H-Phenyl),6.94-6.97(2H,m,H-Phenyl),6.06(2H,d,J=9.6Hz,H-14),5.06(2H,m,H-8),4.48(1H,m,H-N-CH-),4.36(1H,m,H-CH₂-Ph),4.19(2H,m,H-6),3.87(3H,s,H-O-CH₃),3.74(3H,s,H-O-CH₃),3.64-3.71(3H,m,H-5,H-CH₂-Ph),3.38(1H,m,H-13),3.23(1H,m,H-13)。

实施例68：溴代-N-（2-氯苯甲基）-四氢小檗碱(化合物68)的制备

化合物68的制备过程与化合物65相似，最终得到黄色粉末（365mg,67%）。

化合物68，C₂₇H₂₇BrClNO₄，MW：464；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ7.66-7.69(1H,m,H-Phenyl),7.57-7.58(1H,m,H-Phenyl),7.47-7.51(2H,m,H-Phenyl),7.05-7.09(2H,m,H-Phenyl),6.95-7.04(2H,m,H-Phenyl),6.06(2H,d,J=9.6Hz,H-14),5.06(2H,m,H-8),4.48(1H,m,H-N-CH-),4.36(1H,m,H-CH₂-Ph),4.19(2H,m,H-6),3.87(3H,s H-O-CH₃),3.74(3H,s,H-O-CH₃),3.64-3.71(3H,m,H-5,H-CH₂-Ph),3.38(1H,m,H-13),3.23(1H,m,H-13)。

实施例69：溴代-N-（2-甲基苯甲基）-四氢小檗碱(化合物69)的制备

化合物69的制备过程与化合物65相似，最终得到黄色粉末（293mg,61%）。

化合物69，C₂₈H₃₀ClNO₄，MW：444；黄色粉末，易溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ7.40-7.45(2H,m,H-Phenyl),7.33-7.36(1H,m,H-Phenyl),7.19-7.22(1H,m,H-Phenyl),7.08-7.11(2H,m,H-Phenyl),6.97-7.00(2H,m,H-Phenyl),6.06(2H,d,J=9.6Hz,H-14),5.06(2H,m,H-8),4.48(1H,m,H-N-CH),4.36(1H,m,H-CH₂-Ph),4.19(2H,m,H-5),3.87(3H,s,H-O-CH₃),3.74(3H,s,H-O-CH₃),3.64-3.71(3H,m,H-5,H-CH₂-Ph),3.38(1H,m,H-13),3.23(1H,m,h-13)。

药理实验实施例38-69

应用棋盘式稀释法体外药敏实验测试化合物38-69协同氟康唑抗耐药真菌作用

下述试验实施例中的菌种为临床分离得到的耐药白色念珠菌103菌、100菌、J28菌、953菌，购自长海医院。所有实验用菌均于沙堡葡萄糖琼脂培养基（SDA）划板活化，于30℃培养2周后，分别挑取单克隆再次划板活化，取第二次所得单克隆置SDA斜面，于30℃培养2周后在4℃下保存。培养液为RPMI1640液体培养液，均按照标准方法进行培养前处理。抗真菌药物氟康唑注射液由大连辉瑞药业有限公司提供；二甲亚砜（DMSO）购置于中国医药集团上海化学试剂公司。所用的仪器有Multiskan MK3型酶标检测仪（芬兰Labsystems）；隔水式电热恒温培养箱（上海跃进医疗器械厂）；MJX型智能菌酶培养箱（宁波江南仪器厂）；THZ-82A台式恒温振荡器（上海跃进医疗器械厂）；SW-CT-IF型超净化工作台（苏州安泰空气技术有限公司）；倒置显微镜（Amersham Pharmacia）；微量加样器（芬兰Finnpette）；96孔细胞培养板（丹麦Nunclon公司）。

实验步骤：

真菌悬液的配置

实验前，用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取耐药白色念珠菌103菌、100菌、J28菌、953菌少量，接种至1ml YEPD培养液，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至1ml YEPD培养液中，用上述方法再次活化，16h后，用血细胞计数板计数，以RPMI1640培养液调整菌液浓度至1×10³-5×10³CFU/ml。

药敏反应板的制备

取无菌96孔板，于每排1号孔加RPMI1640液体培养基100μl作空白对照；3-12号孔各加新鲜配制的菌液100μl；2号孔加菌液160μl和受试化合物溶液40μl；12号孔不含药物，只加菌液100μl作阳性生长对照。2-11号孔进行倍比稀释，使各孔的最终药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125μg/ml，各孔中DMSO含量均低于1％。每次配制药敏板的同时均制备一块质控菌药敏板（质控菌：根据NCCLS M27-A方案的建议，我们采用近平滑念珠菌ATCC18062为质控菌，每次配制药敏板的同时均制备一块质控菌药敏板，其MIC参考值如下：氟康唑（FCZ）：MIC₈₀值0.25-1.0μg/ml；AmB：MIC值0.5-2.0μg/ml。每次试验以此菌株为参照菌株，只有当其MIC₈₀值界于上述范围时，方认为试验操作准确可靠。如同时试验菌株生长良好，则可认为试验成功，结果可接受。），各药敏板于30℃恒温箱培养。

体外药敏实验方法的选取

我们在对小檗碱衍生物协同氟康唑抗耐药真菌作用体外活性评价时，选择了棋盘式微量稀释法。棋盘式微量稀释法是体外药敏实验的延伸，即合用的两种药物于96孔板上以二维棋盘的纵（A至H）横（2至11）两方向分别进行二倍的倍比稀释。例如化合物1与一种抗真菌药物氟康唑合用后，使得氟康唑的终浓度为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125g/ml，化合物1的终浓度为16、8、4、2、1g/ml。实验所用试剂、药物、实验操作步骤同上述体外药敏实验。

评价标准

部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index，FICI)是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数。抑菌浓度分数(FIC)，分别为每一种药物联合抑菌时所需最低抑菌浓度(MIC)与单用时MIC的比值.而FIC指数（FICI）则等于两种药物FIC之和。当MIC值高于检测最高限时以最高限浓度的两倍值用以计算FICI。很多文献报道当FICI≤0.5时两药的相互作用确定为协同作用，且FIC指数越小，协同作用越强；0.5<FICI≤1时两药的相互作用确定为相加作用；1<FICI≤4时为无关作用；当FICI>4时两药产生拮抗作用。本专利选用目前国外期刊采用的最新标准：当FICI≤0.5时，两药的相互作用确定为协同作用；0.5<FICI≤4时为无关作用；当FICI>4时两药产生拮抗作用。

测试结果

小檗碱衍生物与氟康唑（FCZ）单独用药与联合用药抗临床分离耐药白色念珠菌103菌、100菌、J28菌、953菌的测定结果如下：

化合物38-69协同FCZ抗耐药白念珠菌103菌的FICI与MIC₈₀测定结果

化合物38-69协同FCZ抗耐药白念珠菌953菌的FICI与MIC₈₀测定结果

化合物38-69协同FCZ抗耐药白念珠菌100菌的FICI与MIC₈₀测定结果

化合物38-69协同FCZ抗耐药白念珠菌J28菌的FICI与MIC₈₀测定结果

实验结论：

应用棋盘式稀释法体外药敏实验测试化合物38-69（即式Ⅰa化合物）协同氟康唑抗耐药白色念珠菌103菌、100菌、J28菌、953菌作用，我们发现小檗碱衍生物均对氟康唑产生耐药的白色念珠菌103菌、100菌、J28菌、953菌有明显的协同抗菌作用，可作为提高氟康唑抗菌谱的增效剂。

此处描述的实施例只用于说明(作为例证)，技术人员所做的各种修改或变更也应包括在专利申请的实质和范围内以及附加权利要求范畴之内。

Claims (3)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐；所述化合物选自：

溴代-2-(4-乙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-2-(4-异丙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

氯代-1-(2,4-二氟苯基)-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2,4-二氟苯基)-2-(4-乙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2,4-二氟苯基)-2-(4-异丙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2-呋喃基)-2-(2,3-二甲氧基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2-呋喃基)-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2-呋喃基)-2-(4-溴苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2-呋喃基)-2-(4-叔丁基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2-呋喃基)-2-(4-乙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2-呋喃基)-2-(4-异丙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-(2,3-二甲氧基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-(4-溴苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-(4-叔丁基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-(4-乙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-(4-异丙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-甲基-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-甲基-2-(4-溴苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-甲基-2-(4-乙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-甲基-2-(4-异丙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-2-甲基-2-(2，3-二甲氧基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉

溴代-2-甲基-2-(4-溴苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉

溴代-2，2-二-(4-溴苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉

溴代-2-(4-溴苯甲基)-2-苯乙基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉

或

溴代-1-苯基-2-甲基-2-苯乙基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。

2.一种化合物或其药学上可接受的盐；所述化合物选自：

溴代-13-(4-氰基苯甲基)小檗碱

溴代-13-(3-氰基苯甲基)小檗碱

溴代-13-(2-氰基苯甲基)小檗碱

溴代-13-(4-异丙氧苯甲酰基苯甲基)-小檗碱

溴代-13-(4-N,N-二甲胺甲酰基苯甲基)-小檗碱

溴代-N-(2-硝基苯甲基)-四氢小檗碱

溴代-N-(2-氟苯甲基)-四氢小檗碱

或

溴代-N-(2-氯苯甲基)-四氢小檗碱。

3.一种化合物的用途，其特征在于，用于制备抗耐药真菌的药物组合物；所述的药物组合物中包含选自下述的化合物和氟康唑：

溴代-2-(2,3-二甲氧基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-2-(4-溴苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-2-(4-叔丁基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-2-(4-乙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-2-(4-异丙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2,4-二氟苯基)-2-(2,3-二甲氧基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

氯代-1-(2,4-二氟苯基)-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2,4-二氟苯基)-2-(4-溴苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2,4-二氟苯基)-2-(4-叔丁基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2,4-二氟苯基)-2-(4-乙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2,4-二氟苯基)-2-(4-异丙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2-呋喃基)-2-(2,3-二甲氧基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2-呋喃基)-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2-呋喃基)-2-(4-溴苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2-呋喃基)-2-(4-叔丁基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2-呋喃基)-2-(4-乙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(2-呋喃基)-2-(4-异丙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-(2,3-二甲氧基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-(4-溴苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-(4-叔丁基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-(4-乙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-(4-异丙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-甲基-2-(2,3-二甲氧基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-甲基-2-苯甲基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-甲基-2-(4-溴苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-甲基-2-(4-叔丁基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-甲基-2-(4-乙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-1-甲基-2-(4-异丙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉

溴代-2-甲基-2-(4-叔丁基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉

溴代-2-甲基-2-(2，3-二甲氧基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉

溴代-2-甲基-2-(4-溴苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉

溴代-2，2-二-(4-溴苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉

溴代-2-(4-溴苯甲基)-2-苯乙基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉

溴代-1-苯基-2-甲基-2-苯乙基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉

溴代-1-(4-硝基苯基)-2-甲基-2-苯乙基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉

溴代-13-(4-溴苯甲基)小檗碱

溴代-13-(3-溴苯甲基)小檗碱

溴代-13-(2-溴苯甲基)小檗碱

溴代-13-(4-氯苯甲基)小檗碱

溴代-13-(3-氯苯甲基)小檗碱

溴代-13-(2-氯苯甲基)小檗碱

溴代-13-(4-氟苯甲基)小檗碱

溴代-13-(3-氟苯甲基)小檗碱

溴代-13-(2-氟苯甲基)小檗碱

溴代-13-(4-硝基苯甲基)小檗碱

溴代-13-(3-硝基苯甲基)小檗碱

溴代-13-(2-硝基苯甲基)小檗碱

溴代-13-(4-甲基苯甲基)小檗碱

溴代-13-(3-甲基苯甲基)小檗碱

氯代-13-(2-甲基苯甲基)小檗碱

溴代-13-(4-氰基苯甲基)小檗碱

溴代-13-(3-氰基苯甲基)小檗碱

溴代-13-(2-氰基苯甲基)小檗碱

氯代-13-(4-叔丁基苯甲基)小檗碱

溴代-13-(4-甲氧基苯甲基)小檗碱

溴代-13-苯甲基-小檗碱

溴代-13-(4-甲氧苯甲酰基苯甲基)-小檗碱

溴代-13-(4-乙氧苯甲酰基苯甲基)-小檗碱

溴代-13-(4-异丙氧苯甲酰基苯甲基)-小檗碱

溴代-13-(4-N,N-二甲胺甲酰基苯甲基)-小檗碱

溴代-13-乙氧甲酰基小檗碱

溴代-12-溴小檗碱

溴代-N-(2-硝基苯甲基)-四氢小檗碱

溴代-N-(4-硝基苯甲基)-四氢小檗碱

溴代-N-(2-氟苯甲基)-四氢小檗碱

溴代-N-(2-氯苯甲基)-四氢小檗碱

或

溴代-N-(2-甲基苯甲基)-四氢小檗碱。