CN109790148A - 具有usp30抑制剂活性的氰基取代的杂环 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类式(I)的氰基取代的杂环，其具有作为脱泛素化酶尤其是泛素C‑端水解酶30或泛素特异性肽酶30(USP30)的抑制剂的活性，在包括癌症和牵涉线粒体功能障碍的病况的各种治疗领域具有效用。

Description

具有USP30抑制剂活性的氰基取代的杂环
本发明涉及一类氰基取代的杂环，其具有脱泛素化酶、尤其是泛素C-端水解酶30或泛素特异性肽酶30(USP30)的抑制剂活性；其用途；制备其的方法和含有所述抑制剂的组合物。这些抑制剂用于包括癌症和牵涉线粒体功能障碍的病况的各种治疗领域。
泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白质，其对于在细胞中调节蛋白质功能是重要的。泛素化和脱泛素化是酶促介导的过程，其使得泛素通过脱泛素化酶(DUBs)共价结合靶标蛋白质或者从靶标蛋白质裂解，人类细胞中存在大约95种DUBs，基于序列同源性划分为各子家族。USP家族的特征是其共有的Cys和His区，其含有对其DUB活性关键的Cys和His残基。泛素化和脱泛素化过程已牵涉于许多细胞功能的调节中，包括细胞循环进展，细胞凋亡，细胞表面受体的修饰，DNA转录和DNA修复的调节。从而，泛素系统已牵涉于许多疾病状态的发病机理中，包括炎症，病毒感染，代谢功能障碍，CNS障碍，和肿瘤生成。
泛素是线粒体动力学的主要调节剂。线粒体是动力学细胞器，其生物起源、融合和分裂事件通过翻译后调节经由许多关键因子比如线粒体融合蛋白的泛素化来调节。虽然泛素连接酶比如parkin泛素连接酶已知使得许多线粒体蛋白质泛素化，直至最近脱泛素化酶还是难于把握。USP30是线粒体外膜中存在的517个氨基酸的蛋白质(Nakamura et al.,MolBiol 19:1903-11,2008)。它是携带线粒体寻址信号且已显示使许多线粒体蛋白质脱泛素化的唯一脱泛素化酶。已展示的是，USP30对抗parkin泛素连接酶介导的线粒体自噬并且USP30活性的降低能够援救线粒体自噬中parkin泛素连接酶介导的缺陷。
线粒体功能障碍能够定义为是减少的线粒体含量(线粒体自噬或线粒体生物起源)，是氧化磷酸化和线粒体活性降低，但还是反应性氧类(ROS)产生的调节。于是，线粒体功能障碍在很大数量的衰老过程和病理学状况中扮演角色，包括但不限于神经变性疾病(例如帕金森病(PD)，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，多发性硬化)，癌症，糖尿病，代谢性疾病，心血管病，精神病学疾病(例如精神分裂症)，和骨关节炎。
例如，帕金森病在全世界影响大约1千万人(帕金森病基金会)并且特征是黑质中的多巴胺能神经元损失。PD的精确机理是不清楚的；然而线粒体功能障碍越来越多地被认为是PD中多巴胺能神经元易感性的关键决定因素并且是家族和散发病以及毒素诱导的帕金森症的特征。Parkin泛素连接酶是已牵涉早期发作型PD的许多蛋白质中的一种。虽然绝大多数PD病例与α-突触核蛋白缺陷有关，10％的帕金森症病例与特定基因缺陷有关，其中之一就是泛素E3连接酶parkin泛素连接酶中的缺陷。Parkin泛素连接酶和蛋白质激酶PTEN-诱导的推定激酶1(PINK1)合作地将受损线粒体的线粒体膜蛋白质泛素化，引起线粒体自噬。线粒体自噬失调引起增加的氧化应激，其已描述为PD的特征。因此抑制USP30可以是治疗PD的有用策略。例如，具有导致活性降低的parkin泛素连接酶突变的PD患者能通过抑制USP30得到治疗性补偿。
已报告的是，USP30的耗尽增强线粒体的线粒体自噬清除以及增强parkin泛素连接酶诱导的细胞死亡。USP30也已显示调节BAX/BAK-依赖性的细胞凋亡，其独立于parkin泛素连接酶过表达。USP30的耗尽使得癌细胞对BH-3模拟物比如ABT-737敏化，而不需要parkin泛素连接酶过表达。从而，USP30的抗凋亡作用已被展示和因此USP30是抗癌疗法的潜在靶标。
在批准蛋白酶体抑制剂硼替佐米用于治疗多发性骨髓瘤之后，泛素-蛋白酶体系统已成为有意义的癌症治疗靶标。用硼替佐米的扩展治疗受到与其有关的毒性和药物抗性的限制。然而，靶向蛋白酶体上游的泛素-蛋白酶体途径的特定方面比如DUBs的治疗策略经预测具有更佳的耐受(Bedford et al.,Nature Rev 10:29-46,2011)。
相应地需要化合物，其是USP30抑制剂，用于治疗其中指示抑制USP30的适应症。
在PCT申请WO 2016/046530，WO 2016/156816，WO 2017/009650，WO 2017/093718，WO 2017/103614和PCT/GB2017/050830中各系列的氰基取代杂环被公开为脱泛素化酶抑制剂。Falgueyret et al.,J.Med.Chem.2001,44,94-104和PCT申请WO 01/77073提及氰基吡咯烷充当组织蛋白酶K和L的抑制剂，在治疗骨质疏松症和其它骨吸收有关病况中有潜在效用。PCT申请WO 2015/179190提及N-酰基乙醇胺水解酸酰胺酶抑制剂，在治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病中有潜在效用。PCT申请WO 2013/030218提及喹唑啉-4-酮化合物充当泛素特异性蛋白酶比如USP7的抑制剂，在治疗癌症、神经变性疾病、炎性病症和病毒感染中有潜在效用。PCT申请WO 2014/068527，WO 2014/188173，WO 2015/017502，WO 2015/061247，WO2016/019237和WO 2016/192074提及Bruton’s酪氨酸激酶的抑制剂，在治疗疾病比如自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症中有潜在效用。PCT申请WO 2009/026197，WO 2009/129365，WO2009/129370和WO 2009/129371提及氰基吡咯烷充当组织蛋白酶C的抑制剂，在治疗COPD中有潜在效用。美国专利申请US 2008/0300268提及多芳族化合物充当酪氨酸激酶受体PDGFR的抑制剂。
根据第一方面，本发明提供式(I)化合物：
其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
X选自O，N(Rh)，和C(Ri)(Rj)；
Ra选自氢，氟，任选经取代的C1-C3烷基，和任选经取代的C1-C3烷氧基；或Ra与Rb或Ri连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基环；
Rb，Rc，Rd和Re各自独立地选自氢和任选经取代的C1-C3烷基；或形成一个或多个螺环基团，其中Rb与Rc连接或Rd与Re连接或Rb与Ra连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基环；
Rf和Rg各自独立地选自氢，氟，氰基，任选经取代的C1-C3烷基，和任选经取代的C1-C3烷氧基；或形成螺环基团，其中Rf与Rg连接或Rg与Ri连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基环；
在X是O或N(Rh)的情况下，Ra、Rf和Rg都不是氟或任选经取代的C1-C3烷氧基；
Rh选自氢，任选经取代的C1-C3烷基，任选经取代的C(O)C1-C3烷基，任选经取代的S(O)2C1-C3烷基，和任选经取代的3至6-元环；
Ri和Rj各自独立地选自氢，氟，氰基，任选经取代的C1-C3烷基，任选经取代的C1-C3烷氧基，和任选经取代的3至6-元环；或形成螺环基团，其中Ri与Rj连接或Ri与Ra或Rg连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基环；
环A是5至10-元单环或双环的杂芳基或杂环基环，其是未经取代的或用一个或多个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代；
n是0或1；
Q1选自Q1a和Q1b；
Q1a选自氧代，卤代，氰基，硝基，羟基，SR4，NR2R3，CONR2R3，C0-C3亚烷基-NR4COR5，NR4CONR5R6，COR4，C(O)OR4，SO2R4，SO2NR4R5，NR4SO2R5，NR4SO2NR5R6，NR4C(O)OR5，任选经取代的C1-C6烷基，任选经取代的C1-C6烷氧基，和任选经取代的C2-C6烯基；
Q1b选自共价键，氧原子，硫原子，OR7，SO，SO2，CO，C(O)O，C0-C3亚烷基-C(O)NR4-C0-C3亚烷基，C0-C3亚烷基-NR4-C0-C3亚烷基，C0-C3亚烷基-NR4C(O)-C0-C3亚烷基，NR4CONR5，SO2NR4，NR4SO2，NR4SO2NR5，NR4C(O)O，NR4C(O)OR7，任选经取代的C1-C6亚烷基，和任选经取代的C2-C6亚烯基；
R1是3至10-元单环或双环的杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环；
R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自氢和任选经取代的C1-C6烷基；
R7是任选经取代的C1-C6亚烷基；
R1是未经取代的或用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代，氰基，氧代，硝基，羟基，SR8，任选经取代的C1-C6烷基，任选经取代的C1-C6烷氧基，任选经取代的C2-C6烯基，任选经取代的C2-C6炔基，Q2a-R11，Q2a-O-Q2b-R11，Q2a-S-Q2b-R11，Q2a-SO-Q2b-R11，Q2a-NR8CONR9R10，Q2a-NR8CONR9-Q2a-R11，Q2a-NR8R9，Q2a-NR8-Q2b-R11，Q2a-COR8，Q2a-CO-Q2b-R11，Q2a-NR8COR9，Q2a-NR8CO-Q2b-R11，Q2a-NR8C(O)OR9，Q2a-NR8C(O)O-Q2b-R11，Q2a-SO2R8，Q2a-SO2-Q2b-R11，Q2a-CONR8R9，Q2a-CONR8-Q2b-R11，Q2a-CO2R8，Q2a-CO2-Q2b-R11，Q2a-SO2NR8R9，Q2a-SO2NR8-Q2b-R11，Q2a-NR8SO2R9，Q2a-NR8SO2-Q2b-R11，Q2a-NR8SO2NR9R10，和Q2a-NR8SO2NR9-Q2b-R11；
Q2a和Q2b各自独立地选自共价键，任选经取代的C1-C6亚烷基，和任选经取代的C2-C6亚烯基；
R8，R9和R10各自独立地选自氢和任选经取代的C1-C6烷基；和
R11选自任选经取代的杂环基，任选经取代的杂芳基，任选经取代的芳基，和任选经取代的环烷基；
用于在哺乳动物中治疗其中抑制USP30已知或能够显示产生有益效果的障碍或病况。
除非另有指定，术语"取代的"意指被一个或多个定义的基团取代。在基团可以选自多于一个备择对象的情况下，所选基团可以是相同或不同的。术语"独立地"意指在多于一个取代基选自多于一种可能取代基的情况下，那些取代基可以是相同或不同的。
除非另有指定，烷基、烯基和烷氧基(包括相应二价残基)可以是直链或支化的并且含有1至6个碳原子和一般1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，戊基和己基。烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基和正丁氧基。
Cx-Cy烷基是指具有x-y个碳原子的饱和脂族烃基团，其可以是线性或支化的。例如，C1-C6烷基含有1至6个碳原子和包括C1，C2，C3，C4，C5和C6。"支化的"意指基团中存在至少一个碳分支点。例如，叔丁基和异丙基都是支化的基团。C1-C6烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，2-甲基-1-丙基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-3-丁基，2,2-二甲基-1-丙基，2-甲基-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2,2-二甲基-1-丁基，3,3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基和正己基。C1-C6烷基、C1-C4烷基和C1-C3烷基在Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、Q1a的定义内和在R1取代基的定义内可以是未经取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。取代的C1-C6烷基的实例因此包括CF3，CH2CF3，CH2CN，CH2OH和CH2CH2OH。
Cx-Cy亚烷基或部分可以是线性或支化的并且是指二价烃基团，具有比前文所定义的Cx-Cy烷基少一个的氢原子。C1-C6亚烷基可以包括介入杂原子比如氧，和因此包括亚烷基氧基。亚烷基氧基如本文所用也拓展至实施方式，其中所述氧原子或氧原子(例如单个氧原子)位于亚烷基链当中，例如CH2CH2OCH2或CH2OCH2。C1-C6亚烷基的实例包括亚甲基，亚甲基氧基，亚乙基，亚乙基氧基，正亚丙基，正亚丙基氧基，正亚丁基，正亚丁氧基，甲基亚甲基和二甲基亚甲基。除非另有说明，C1-C6亚烷基、C1-C4亚烷基和C1-C3亚烷基在R7、Q1b、Q2a和Q2b的定义中可以是未经取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。
C2-C6烯基是指线性或支化的烃链残基，含有至少两个碳原子和至少一个双键，并且包括C2-C4烯基。烯基的实例包括乙烯基，丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-己烯基，2-甲基-1-丙烯基，1,2-丁二烯基，1,3-戊二烯基，1,4-戊二烯基和1-己二烯基。除非另有指定，C2-C6烯基在Q1a的定义中和在R1的定义中可以是未经取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。
C2-C6亚烯基是指线性或支化的烃基团，具有比前文所定义的C2-C6烯基少一个的氢原子。C2-C6亚烯基的实例包括亚乙烯基，亚丙烯基和亚丁烯基。除非另有说明，C2-C6亚烯基和C2-C4亚烯基在Q1b、Q2a、Q2b取代基的定义中可以是未经取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。
C2-C6炔基是指线性或支化的烃链残基，含有至少两个碳原子和至少一个三键。烯基的实例包括乙炔基，丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基和1-己炔基。除非另有指定，C2-C6炔基在R1取代基的定义中可以是未经取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。
C1-C6烷氧基是指基团或基团部分，具有根据上文Cx-Cy烷基定义的-O-Cx-Cy烷基。C1-C6烷氧基含有1至6个碳原子和包括C1、C2、C3、C4、C5和C6。C1-C6烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，戊氧基和己氧基。烷氧基如本文所用也拓展至实施方式，其中所述氧原子或氧原子(例如单个氧原子)位于烷基链中，例如CH2CH2OCH3或CH2OCH3。从而，烷氧基可以通过碳连接至分子的其余部分例如-CH2CH2OCH3，或另选地，烷氧基通过氧连接至分子的其余部分例如-OC1-6烷基。在一种情况下，烷氧基通过氧连接至分子的其余部分，但是烷氧基含有其它氧原子，例如OCH2CH2OCH3。除非另有指定，C1-C6烷氧基和C1-C3烷氧基在Ra、Rf、Rg、Ri、Rj、Q1a的定义中和在R1取代基的定义中可以是未经取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。取代的C1-C6烷氧基的实例因此包括OCF3，OCHF2，OCH2CF3，CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
术语卤代是指氯，溴，氟或碘，尤其是氯或氟。卤代烷基和卤代烷氧基可以含有一个或多个卤代取代基。实例是三氟甲基和三氟甲氧基。术语"氧代"意指＝O。术语"硝基"意指NO2和包括SF5(已知模拟硝基)。
本文公开的和在Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，R1，R11和环A定义内的环烷基，杂环基，芳基和杂芳基环可以是单环或双环。双环环系包括桥连、稠合和螺环系。尤其是，双环环系是稠合环系。取代基如果存在可以连接至任何适宜的环原子，其可以是碳原子，或在杂芳基和杂环系的情况下是杂原子。
"环烷基"是指单环饱和的或部分不饱和的非芳族环，其中全部环原子是碳，和具有所指的环原子数。例如C3-C10环烷基是指单环或二环烃环，含有3至10个碳原子。C3-C10环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和十氢萘基。双环环烷基包括桥连环系比如二环庚烷和二环辛烷。除非另有指定，环烷基在Ra、Rb、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、R1、R11的定义中可以是未经取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。
"芳基"基团/部分是指任意单环或二环烃基团，包含至少一个芳族基团和具有5至10个碳原子环成员。芳基的实例包括苯基和萘基。双环环可以是稠合芳族环，其中两个环均是芳族，例如萘基。优选的芳基是苯基和萘基，更优选苯基。除非另有指定，芳基在Rh、Ri、Rj、R1和R11的定义中可以是未经取代的或用一个或多个本文定义的取代基取代。
"杂芳基"如本文所用意指多不饱和的、单环或双环的5至10元芳族部分，含有至少1个且多至5个杂原子，特别是1、2或3个选自N、O和S的杂原子，并且剩余环原子是碳原子，呈技术人员已知的稳定组合。杂芳基环氮和硫原子是任选氧化的，而氮原子是任选季铵化的。杂芳基环能够是单个芳族环或稠合双环，其中双环环系能够是芳族，或稠环之一是芳族而另一个是至少部分饱和的。一个环是芳族而另一个是至少部分饱和的稠环的实例包括四氢吡啶并吡嗪基，四氢喹啉基和四氢异喹啉基。在这种情况下，双环环与其作为取代基的基团例如氰基吡咯烷核心的附着是经由双环中的芳族环。在特定实例中，双环杂芳基中整个稠合环系是芳族。双环杂芳基能够在稠环之一中具有至少一个杂原子。例如，双环环，其中芳族环稠合至部分饱和的环，可以在芳族环或部分饱和的环中含有至少一个杂原子。双环环到基团的附着是可以经由含杂原子的环或仅含碳的环的取代基。杂芳基到基团的附着点是能够经由碳原子或杂原子(例如氮)的取代基。在其中环A是杂芳基环的情况，与氰基吡咯烷核心的附着是经由芳族环中的碳环原子，其中所述芳族环可以稠合至其它芳族或部分饱和的环。
实例包括吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，吲嗪基，异吲哚基，嘌呤基，呋咱基，咪唑基，吲唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁二唑基，四唑基，噻二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，萘啶基，蝶啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，三嗪基，二氢吡啶基，二氢吡咯并吡啶基，喹喔啉基，二氢苯并噁嗪基，四氢吡嗪基，四氢喹啉基，噁唑并吡啶基，和四氢异喹啉基。除非另有指定，Rh、Ri、Rj、R1、R11和环A定义中的杂芳基可以是未经取代的或用一个或多个本文定义的取代基取代。
"杂环基"或"杂环"如本文描述环所用意指，除非另有说明，单环饱和的或部分不饱和的、非芳族环或双环饱和的或部分不饱和的环，其中双环环系是非芳族，单环或双环环具有例如3至10个成员或5至10个成员，其中至少1个成员和多至5个成员，特别是1、2或3个环成员是选自N、O和S的杂原子，和剩余环原子是碳原子，呈本领域技术人员已知的稳定组合。杂环氮和硫原子是任选氧化的，而氮原子是任选季铵化的。如本文所用，杂环可以是与又一环系的稠环以形成双环，也即杂环碳中的一个或两个与另一环系共用。在其中杂环基是双环环的情况下，第二环能够是芳族例如稠合的苯基、吡啶基、吡唑基等。杂环基可以通过碳或杂原子连接至分子的其余部分和在其中杂环基是双环环的情况下，连接可以经由含杂原子的环或稠合的环。在其中环A是杂环基环的情况下，与氰基吡咯烷核心的附着是经由非芳族环中的碳环原子，其中所述非芳族环可以稠合至可以是芳族或非芳族的其它环。杂环基的实例包括氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基，2,5-二氢呋喃基)，二氧杂环戊烷基，吗啉基，噁唑烷基，噁嗪烷基，吲哚啉基，异吲哚啉基，哌嗪基，四氢呋喃基，硫吗啉基，二氢吡喃基(例如3,4-二氢吡喃基，3,6-二氢吡喃基)，高哌嗪基，二噁烷基，六氢嘧啶基，吡唑啉基，吡唑烷基，4H-喹嗪基，奎宁环基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，噻唑烷基，苯并吡喃基，四氢喹啉基，二氢吡咯并吡啶基，二氢苯并噁嗪基，吡咯并吡啶基，二氢萘啶基，二氢异喹啉基和四氢异喹啉基。除非另有指定，Rh、Ri、Rj、R1、R11和环A定义中的杂环基可以是未经取代的或用一个或多个本文定义的取代基取代。
用于任何基团的"任选经取代的"意指所述基团如果希望可以被一个或多个可以是相同或不同的取代基(例如1、2、3或4个取代基)取代。
在Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10，Q1a定义中和在R1取代基定义中的"取代的"和"任选经取代的"C1-C6烷基(包括C1-C4烷基，C1-C3烷基和C1-C2烷基)和C1-C6烷氧基(包括C1-C4烷氧基，C1-C3烷氧基和C1-C2烷氧基)和C2-C6烯基(包括C2-C4烯基)和C2-C6炔基(包括C2-C4炔基)的，和在R7，Q1b，Q2a和Q2b定义中的C1-C6亚烷基(包括C1-C3亚烷基)和C2-C6亚烯基的，适宜取代基的实例包括C1-C6烷氧基，卤代，羟基，硫醇，氰基，氨基和硝基，尤其是卤代(优选氟或氯)，羟基和氰基。
在Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，R1，R11和环A定义中的"取代的"和"任选经取代的"环即环烷基，杂环基，芳基和杂芳基环的适宜取代基的实例包括卤代，氰基，氧代，硝基，氨基，酰胺，羟基，C1-C6烷基或C1-C3烷基，C1-C6烷氧基或C1-C3烷氧基，芳基，杂芳基，杂环基，C3-C6环烷基，C1-3烷基氨基，C2-6烯基氨基，二-C1-C3烷基氨基，C1-C3酰基氨基，二-C1-C3酰基氨基，羧基，C1-C3烷氧羰基，甲酰胺基，一-C1-3氨基甲酰基，二-C1-3氨基甲酰基或上述任何基团，其中烃基部分本身被卤代尤其是氟，羟基，氰基，氨基和硝基取代。在含有氧原子的基团比如羟基和烷氧基中，氧原子能够用硫替换形成基团比如巯基(SH)和硫烷基(S-烷基)。可选取代基因此包括基团比如S-甲基。在硫烷基中，硫原子可以被进一步氧化形成亚砜或砜，和从而可选取代基因此包括基团比如S(O)-烷基和S(O)2-烷基。
对于"取代的"和"任选经取代的"环来说适宜取代基的实例包括尤其是，卤代，氧代，氰基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，杂环基，环烷基，杂芳基或芳基，其中烷基或烷氧基任选被一个或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基选自卤代，羟基，硫醇，氰基，氨基和硝基。尤其是，本文公开的"取代的"和"任选经取代的"环的适宜取代基包括氟，氯，氧代，氰基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，其中烷基或烷氧基任选用一个或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基选自卤代，羟基，硫醇，氰基，氨基和硝基，尤其是一个或多个氟。
取代的基团从而包括例如Br，Cl，F，CN，Me，Et，Pr，叔-Bu，OMe，OEt，OPr，C(CH3)3，CH(CH3)2，CF3，OCF3，C(O)NHCH3，环丙基，苯基，等。在芳基的情况下，取代可以呈芳基环中相邻碳原子的环形式，例如环状缩醛比如O-CH2-O。
用于本发明的式(I)化合物的优选实施方式定义如下。
Ra可以代表氢。Ra可以代表C1-C3烷基。Ra可以代表C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。Ra可以代表甲基或取代的甲基。在X是C(Ri)(Rj)的情况下，Ra可以代表氟。在X是C(Ri)(Rj)的情况下，Ra可以代表任选经取代的C1-C3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)。在一种实施方式中，在Ra不是氢的情况下，Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh或Ri和Rj如果存在则各自代表氢。Ra定义中的烷基可以是未经取代的或用一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷氧基，卤代，羟基，硫醇，氰基，氨基，酰胺基和硝基。尤其是，烷基任选用氟取代。
Rb可以代表氢。Rb可以代表C1-C3烷基。Rb可以代表C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。Rb可以代表甲基或取代的甲基。在Rb代表C1-C3烷基的情况下，和Ra、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh或Ri和Rj如果存在则各自代表氢。Rb定义中的烷基可以是未经取代的或用一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷氧基，卤代，羟基，硫醇，氰基，氨基，酰胺基和硝基。尤其是，烷基任选用氟取代。
在一种实施方式中，在Rb不是氢的情况下，Rc是氢。在Rc不是氢的情况下，Rb可以是氢，从而Rb和Rc之一氢。
在又一实施方式中，Rb和Rc可以各自代表甲基。
Rd可以代表氢。Rd可以代表C1-C3烷基。Rd可以代表C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。Rd可以代表甲基或取代的甲基。在Rd代表C1-C3烷基的情况下，和Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh或Ri和Rj如果存在则各自代表氢。Rd定义中的烷基可以是未经取代的或用一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷氧基，卤代，羟基，硫醇，氰基，氨基，酰胺基和硝基。尤其是，烷基任选用氟取代。
在一种实施方式中，在Rd不是氢的情况下，Re是氢。在Re不是氢的情况下，Rd可以是氢，从而Rd和Re之一是氢。
在又一实施方式中，Rd和Re可以各自代表甲基。
Rf可以代表氢。Rf可以代表氰基。Rf可以代表C1-C3烷基。Rf可以代表C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。Rf可以代表甲基或取代的甲基。When X是C(Ri)(Rj)，Rf可以代表氟。在X是C(Ri)(Rj)的情况下，Rf可以代表任选经取代的C1-C3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)。在Rf不是氢的情况下，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、和Rh或Ri和Rj如果存在则可以各自代表氢。Rf定义中的烷基可以是未经取代的或用一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷氧基，卤代，羟基，硫醇，氰基，氨基，酰胺基和硝基。尤其是，烷基任选用氟取代。
在一种实施方式中，在Rf不是氢的情况下，Rg是氢。在Rg不是氢的情况下，Rf可以是氢，从而Rf和Rg之一是氢。
在又一实施方式中，Rf和Rg可以各自代表氟。另选地，Rf和Rg可以各自代表甲基。
Rh仅在X代表N(Rh)时存在。Rh可以代表氢。Rh可以代表C1-C3烷基。Rh可以代表C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。Rh可以代表甲基或取代的甲基。Rh可以代表3至6-元杂环基，环烷基，杂芳基或芳基环。在Rh不是氢的情况下，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf和Rg可以各自代表氢。Rh定义中的烷基可以是未经取代的或用一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷氧基，卤代，羟基，硫醇，氰基，氨基，酰胺基和硝基，其中烷基和烷氧基可以任选用卤代取代。
Ri和Rj仅在X代表C(Ri)(Rj)时存在。Ri可以代表氢。Ri可以代表氟。Ri可以代表氰基。Ri可以代表C1-C3烷基。Ri可以代表C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。Ri可以代表甲基或取代的甲基。Ri可以代表C1-C3烷氧基。Ri可以代表C1-C2烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)。Ri可以代表甲氧基或取代的甲氧基。Ri可以代表3至6-元杂环基，环烷基，杂芳基或芳基环。
在一种实施方式中，在Ri不是氢的情况下，Rj是氢。在Rj不是氢的情况下，Ri可以是氢，从而Ri和Rj之一是氢。
另选地，Rb和Rc可以一起形成螺环环。此外或另选，Rd和Re可以一起形成螺环环。此外或另选，Rf和Rg可以一起形成螺环环。此外或另选，如果存在则Ri和Rj可以一起形成螺环环。在这种情况下，优选Rb/Rc，Rd/Re，Rf/Rg和Ri/Rj中仅一种形成螺环环，其中其余基团可以各自代表氢。螺环环能够含有3、4、5或6个碳环原子，尤其是3或4个碳环原子。螺环环与氰基吡咯烷核心共享一个环原子。螺环环可以是未经取代的或用选自下述的取代基取代：卤代，氰基，氧代，硝基，氨基，酰胺基，羟基，C1-C6烷基或C1-C3烷基，C1-C6烷氧基或C1-C3烷氧基，其中烷基和烷氧基可以任选用卤代取代。
连接至氰基吡咯烷核心碳环原子的相邻R基团可以一起形成任选经取代的C3-C4环烷基环。例如，Ra与Rb一起，Ra与Ri一起，和Rg与Ri一起。在这种情况下，优选存在一个环烷基而其余R基团各自代表氢。C3-C4环烷基环可以是未经取代的或用选自下述的取代基取代：卤代，氰基，氧代，硝基，氨基，酰胺基，羟基，C1-C6烷基或C1-C3烷基，C1-C6烷氧基或C1-C3烷氧基，其中烷基和烷氧基可以任选用卤代取代。
在此处描述的全部情况下，X代表O，N(Rh)或C(Ri)(Rj)。
X可以代表O。
X可以代表N(Rh)。在X代表N(Rh)的情况下，Rh代表氢，任选经取代的C1-C3烷基，任选经取代的C(O)C1-C3烷基，任选经取代的S(O)2C1-C3烷基或任选经取代的3至6-元环。3至6-元环可以是环烷基，芳基，杂环基或杂芳基环。
尤其是，Rh代表C1-C3烷基，C(O)C1-C3烷基，S(O)2C1-C3烷基或5或6-元芳基或杂芳基环。
另选地，X可以代表C(Ri)(Rj)。在X代表C(Ri)(Rj)的情况下，Ri和Rj各自独立地代表氢，氟，氰基，任选经取代的C1-C3烷基，任选经取代的C1-C3烷氧基，任选经取代的3至6-元环，螺环基团，其中Ri与Rj连接或Ri与Ra或Rg连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基环。
Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，和Rh或Ri和Rj(如果存在)之一可以不是氢而其余的各自代表氢。
Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，和Rh或Ri和Rj(如果存在)中两个可以不是氢而其余的各自代表氢。
Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，和Rh或Ri和Rj(如果存在)中三个可以不是氢而其余的各自代表氢。
Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，和Rh或Ri和Rj(如果存在)中四个可以不是氢而其余的各自代表氢。
Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，和Rh或Ri和Rj(如果存在)中五个可以不是氢而其余的各自代表氢。
Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，和Rh或Ri和Rj(如果存在)中六个可以不是氢而其余的各自代表氢。
在Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，和Rh或Ri和Rj(如果存在)中一、二、三、四、五或六个不是氢的情况下，则其它R基团代表按照上文定义的基团。尤其是，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，和Rh或Ri和Rj(如果存在)中一、二、三或四个不是氢，而其余的各自代表氢。更特别地，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，和Rh或Ri和Rj(如果存在)中一个或两个不是氢，而其余的各自代表氢。
在一种实施方式中，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，和Rh或Ri和Rj如果存在则各自代表氢。
在本文定义的式(I)中，环A代表5至10-元(例如5，6，7，8，9或10-元)单环或双环杂芳基或杂环基环。
环A可以代表5至10-元杂芳基或杂环基环，其用一个或多个(例如1、2、3或4)Q1(R1)n，尤其是一个或两个Q1(R1)n取代。
尤其是，环A可以代表5至6-元杂芳基或杂环基环，其用一个或多个(例如1、2、3或4个)Q1(R1)n取代。
另选地，环A可以代表9至10-元双环杂芳基或杂环基环，其用一个或多个(例如1、2、3或4个)Q1(R1)n取代。
环A可以包含一个或多个(例如1、2、3或4个)独立选自氮、氧和硫的杂原子。尤其是，环A含有至少一个氮原子，例如1、2或3个氮原子，优选1或2个氮杂原子。
环A可以选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基，2,5-二氢呋喃基)，二氧杂环戊烷基，吗啉基，噁唑烷基，噁嗪烷基，吲哚啉基，异吲哚啉基，哌嗪基，四氢呋喃基，硫吗啉基，二氢吡喃基(例如3,4-二氢吡喃基，3,6-二氢吡喃基)，高哌嗪基，二噁烷基，六氢嘧啶基，吡唑啉基，吡唑烷基，4H-喹嗪基，奎宁环基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，噻唑烷基，苯并吡喃基，四氢喹啉基二氢吡咯并吡啶基，二氢苯并噁嗪基，吡咯并吡啶基，二氢萘啶基，二氢异喹啉基，四氢异喹啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，吲嗪基，异吲哚基，嘌呤基，呋咱基，咪唑基，吲唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁二唑基，四唑基，噻二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，萘啶基，蝶啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，三嗪基，二氢吡啶基，二氢吡咯并吡啶基，喹喔啉基，二氢苯并噁嗪基，和四氢吡嗪基。
尤其是，环A选自咪唑并吡啶基，三唑基，苯并咪唑基和噁唑基。
环A可以用一个或多个Q1(R1)n取代，其中Q1(R1)n的各具体值可以是相同或不同的，其中：
n是0或1；
Q1代表Q1a或Q1b(也即，在n是0的情况下，Q1是Q1a和在n是0的情况下，Q1是Q1b)；其中
Q1a选自氧代，卤代，氰基，硝基，羟基，SR4，NR2R3，CONR2R3，C0-C3-亚烷基-NR4COR5，NR4CONR5R6，COR4，C(O)OR4，SO2R4，SO2NR4R5，NR4SO2R5，NR4SO2NR5R6，NR4C(O)OR5，任选经取代的C1-C6烷基，任选经取代的C1-C6烷氧基，任选经取代的C2-C6烯基；
Q1b选自共价键，氧原子，硫原子，OR7，SO，SO2，CO，C(O)O，C0-C3-亚烷基-C(O)NR4-C0-C3亚烷基，C0-C3-亚烷基-NR4-C0-C3亚烷基，C0-C3-亚烷基-NR4C(O)-C0-C3亚烷基，NR4CONR5，SO2NR4，NR4SO2，NR4SO2NR5，NR4C(O)O，NR4C(O)OR7，任选经取代的C1-C6亚烷基，或任选经取代的C2-C6亚烯基；
R1代表任选经取代的3至10-元单环或双环杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环；
R2和R3各自独立地代表氢或任选经取代的C1-C6烷基，其中R2和R3不能均是氢；
R4，R5和R6各自独立地代表氢或任选经取代的C1-C6烷基；
R7代表任选经取代的C1-C6亚烷基；
优选，在R1是含氮杂芳基环的情况下Q1b不是-NH-。
环A可以用1、2、3或4个Q1(R1)n取代。例如，环A可以用1、2或3个Q1(R1)n取代。尤其是，环A用1或2个Q1(R1)n取代。Q1(R1)n的各具体值可以是相同或不同的。更特别地，环A用1个Q1(R1)n取代。Q1，R1和n如本文所定义。
尤其是，Q1a可以选自氧代，卤代(例如氟，氯或溴)，氰基，硝基，羟基，SR4(例如硫醇)，NR2R3(例如N,N-二甲基氨基)，CONR2R3，C0-C3-亚烷基-NR4COR5(例如N-乙酰基)，NR4CONR5R6，COR4(例如乙酰基)，C(O)OR4(例如甲氧羰基或乙氧基羰基)，SO2R4(例如甲基磺酰基)，SO2NR4R5(例如二甲基氨基磺酰基)，NR4SO2R5，NR4SO2NR5R6，NR4C(O)OR5，任选经取代的C1-C4烷基(例如丙基，异丁基或叔丁基)，任选经取代的C1-C2烷基(例如甲基，乙基或CF3)任选经取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基或OCF3)和任选经取代的C2-C6烯基，其中烷基，烷氧基，烯基可以是未经取代的或用一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷氧基，卤代，羟基，硫醇，氰基，氨基和硝基。
Q1b可以选自共价键，氧原子，硫原子，OR7，SO，SO2，CO，C(O)O，C0-C3-亚烷基-C(O)NR4-C0-C3亚烷基，C0-C3-亚烷基-NR4-C0-C3亚烷基，C0-C3-亚烷基-NR4C(O)-C0-C3亚烷基，NR4CONR5，SO2NR4，NR4SO2，NR4SO2NR5，NR4C(O)O，NR4C(O)OR7，任选经取代的C1-C6亚烷基，或任选经取代的C2-C6亚烯基，条件是在R1是含氮杂芳基环的情况下Q1b不是NH。亚烷基或亚烯基任选用一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷氧基，卤代，羟基，硫醇，氰基，氨基和硝基。
尤其是，Q1b是共价键。
R1代表3至10-元单环或双环杂环基，环烷基，杂芳基或芳基环。R1可以选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，十氢萘基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，吲嗪基，异吲哚基，嘌呤基，呋咱基，咪唑基，吲唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁二唑基，四唑基，噻二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，萘啶基，蝶啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，三嗪基，二氢吡啶基，二氢吡咯并吡啶基，喹喔啉基，二氢苯并噁嗪基，四氢吡嗪基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基，2,5-二氢呋喃基)，二氧杂环戊烷基，吗啉基，噁唑烷基，噁嗪烷基，吲哚啉基，异吲哚啉基，哌嗪基，四氢呋喃基，硫吗啉基，二氢吡喃基(例如3,4二氢吡喃基，3,6-二氢吡喃基)，高哌嗪基，二噁烷基，六氢嘧啶基，吡唑啉基，吡唑烷基，4H-喹嗪基，奎宁环基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，噻唑烷基，苯并吡喃基，四氢喹啉基，二氢吡咯并吡啶基，二氢苯并噁嗪基，吡咯并吡啶基，二氢萘啶基，二氢异喹啉基和四氢异喹啉基。
R1可以代表任选经取代的5或6-元杂环基，环烷基或芳基环。
另选地，R1可以代表任选经取代的9或10元双环杂环基，环烷基，杂芳基或芳基环。
尤其是，R1选自取代的或未经取代的苯基。
在一种实施方式中，R1不是二氢吡唑并噁嗪基或吡唑基。
在本文描述的全部情况中，R1可以任选用一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤代，氰基，氧代，硝基，羟基，SR8，任选经取代的C1-C6烷基，任选经取代的C1-C6烷氧基，任选经取代的C2-C6烯基，任选经取代的C2-C6炔基，Q2a-R11，Q2a-O-Q2b-R11，Q2a-S-Q2b-R11，Q2a-SO-Q2b-R11，Q2a-NR8CONR9R10，Q2a-NR8CONR9-Q2a-R11，Q2a-NR8R9，Q2a-NR8-Q2b-R11，Q2a-COR8，Q2a-CO-Q2b-R11，Q2a-NR8COR9，Q2a-NR8CO-Q2b-R11，Q2a-NR8C(O)OR9，Q2a-NR8C(O)O-Q2b-R11，Q2a-SO2R8，Q2a-SO2-Q2b-R11，Q2a-CONR8R9，Q2a-CONR8-Q2b-R11，Q2a-CO2R8，Q2a-CO2-Q2b-R11，Q2a-SO2NR8R9，Q2a-SO2NR8-Q2b-R11，Q2a-NR8SO2R9，Q2a-NR8SO2-Q2b-R11和Q2a-NR8SO2NR9R10，Q2a-NR8SO2NR9-Q2b-R11；
其中Q2a和Q2b各自独立地代表共价键，任选经取代的C1-C6亚烷基或任选经取代的C2-C6亚烯基；
R8，R9和R10各自独立地代表氢或任选经取代的C1-C6烷基；
和R11代表任选经取代的杂环基，任选经取代的杂芳基，任选经取代的芳基，或任选经取代的环烷基。
尤其是，R1是未经取代的或用氰基，Q2a-R11或Q2a-O-Q2b-R11取代，其中Q2a是共价键，Q2b是共价键和R11是苯基，也即R1可以用氰基，苯基或O-苯基取代。
R11可以代表C3-C4环烷基环或5或6-元芳基或杂芳基环，其可以是未经取代的或用选自下述的取代基取代：卤代，氰基，氧代，硝基，氨基，酰胺基，羟基，C1-C6烷基或C1-C3烷基，C1-C6烷氧基或C1-C3烷氧基，其中烷基和烷氧基可以任选用卤代取代。
在某些实例中，R11是苯基。
R1可以用一个或多个(例如1、2、3或4个)，尤其是一个或两个取代基取代，所述取代基独立选自卤代，氰基，氧代，硝基，羟基，SR8，任选经取代的C1-C6烷基，任选经取代的C1-C6烷氧基，任选经取代的C2-C6烯基，任选经取代的C2-C6炔基，Q2a-NR8CONR9R10，Q2a-NR8R9，Q2a-COR8，Q2a-NR8COR9，Q2a-NR8C(O)OR9，Q2a-SO2R8，Q2a-CONR8R9，Q2a-CO2R8，Q2a-SO2NR8R9，Q2a-NR8SO2R9和Q2a-NR8SO2NR9R10；
其中Q2a代表共价键，任选经取代的C1-C6亚烷基或任选经取代的C2-C6亚烯基；
R8，R9和R10各自独立地代表氢或任选经取代的C1-C6烷基。
R1可以是未经取代的，一取代的或二取代的。
在某些情况下，R1代表3至10-元杂环基，环烷基，杂芳基或芳基环，其选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，十氢萘基，苯基，萘基，萘基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，吲嗪基，异吲哚基，嘌呤基，呋咱基，咪唑基，吲唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁二唑基，四唑基，噻二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，萘啶基，蝶啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，三嗪基，二氢吡啶基，二氢吡咯并吡啶基，喹喔啉基，二氢苯并噁嗪基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基，2,5-二氢呋喃基)，二氧杂环戊烷基，吗啉基，噁唑烷基，噁嗪烷基，吲哚啉基，异吲哚啉基，哌嗪基，四氢呋喃基，硫吗啉基，二氢吡喃基(例如3,4-二氢吡喃基，3,6-二氢吡喃基)，高哌嗪基，二噁烷基，六氢嘧啶基，吡唑啉基，吡唑烷基，4H-喹嗪基，奎宁环基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，噻唑烷基，苯并吡喃基，四氢喹啉基，二氢吡咯并吡啶基，二氢苯并噁嗪基，吡咯并吡啶基，二氢萘啶基，二氢异喹啉基和四氢异喹啉基，其是未经取代的或用一个或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基选自卤代，氰基，氧代，硝基，羟基，SR8，任选经取代的C1-C6烷基，任选经取代的C1-C6烷氧基，任选经取代的C2-C6烯基，任选经取代的C2-C6炔基，Q2a-R11，Q2a-O-Q2b-R11，Q2a-S-Q2b-R11，Q2a-SO-Q2b-R11，Q2a-NR8CONR9R10，Q2a-NR8CONR9-Q2a-R11，Q2a-NR8R9，Q2a-NR8-Q2b-R11，Q2a-COR8，Q2a-CO-Q2b-R11，Q2a-NR8COR9，Q2a-NR8CO-Q2b-R11，Q2a-NR8C(O)OR9，Q2a-NR8C(O)O-Q2b-R11，Q2a-SO2R8，Q2a-SO2-Q2b-R11，Q2a-CONR8R9，Q2a-CONR8-Q2b-R11，Q2a-CO2R8，Q2a-CO2-Q2b-R11，Q2a-SO2NR8R9，Q2a-SO2NR8-Q2b-R11，Q2a-NR8SO2R9，Q2a-NR8SO2-Q2b-R11和Q2a-NR8SO2NR9R10，Q2a-NR8SO2NR9-Q2b-R11；
其中Q2a和Q2b各自独立地代表共价键，任选经取代的C1-C6亚烷基或任选经取代的C2-C6亚烯基；
R8，R9和R10各自独立地代表氢或任选经取代的C1-C6烷基；
和R11代表任选经取代的杂环基，任选经取代的杂芳基，任选经取代的芳基，或任选经取代的环烷基。
R1可以代表苯基，其中苯基环是未经取代的或用一个或多个、尤其是一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤代，氰基，氧代，硝基，羟基，SR8，任选经取代的C1-C6烷基，任选经取代的C1-C6烷氧基，任选经取代的C2-C6烯基，任选经取代的C2-C6炔基，Q2a-R11，Q2a-O-Q2b-R11，Q2a-S-Q2b-R11，Q2a-SO-Q2b-R11，Q2a-NR8CONR9R10，Q2a-NR8CONR9-Q2a-R11，Q2a-NR8R9，Q2a-NR8-Q2b-R11，Q2a-COR8，Q2a-CO-Q2b-R11，Q2a-NR8COR9，Q2a-NR8CO-Q2b-R11，Q2a-NR8C(O)OR9，Q2a-NR8C(O)O-Q2b-R11，Q2a-SO2R8，Q2a-SO2-Q2b-R11，Q2a-CONR8R9，Q2a-CONR8-Q2b-R11，Q2a-CO2R8，Q2a-CO2-Q2b-R11，Q2a-SO2NR8R9，Q2a-SO2NR8-Q2b-R11，Q2a-NR8SO2R9，Q2a-NR8SO2-Q2b-R11和Q2a-NR8SO2NR9R10，Q2a-NR8SO2NR9-Q2b-R11；
其中Q2a和Q2b各自独立地代表共价键，任选经取代的C1-C6亚烷基或任选经取代的C2-C6亚烯基；
R8，R9和R10各自独立地代表氢或任选经取代的C1-C6烷基；
和R11代表任选经取代的杂环基，任选经取代的杂芳基，任选经取代的芳基，或任选经取代的环烷基。
R1可以代表苯基，其中苯基环是未经取代的或用氰基，-Q2a-R11或-Q2a-O-Q2b-R11取代，其中Q2a和Q2b各自代表共价键和R11代表苯基。
根据用于本发明的式(I)化合物的第二方面：
X选自O，N(Rh)，和C(Ri)(Rj)；
Ra选自氢，氟，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基；或Ra与Rb或Ri连接从而形成C3-C4环烷基环；
Rb，Rc，Rd和Re各自独立地选自氢和C1-C3烷基；或形成一个或多个螺环基团，其中Rb与Rc连接或Rd与Re连接或Rb与Ra连接从而形成C3-C4环烷基环；
Rf和Rg各自独立地选自氢，氟，氰基，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基；或形成螺环基团，其中Rf与Rg连接或Rg与Ri连接从而形成C3-C4环烷基环；
在X是O或N(Rh)的情况下，Ra、Rf和Rg都不是氟或C1-C3烷氧基；
Rh选自氢，C1-C3烷基，C(O)C1-C3烷基，和S(O)2C1-C3烷基；
Ri和Rj各自独立地选自氢，氟，氰基，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基；或形成螺环基团，其中Ri与Rj连接或Ri与Ra或Rg连接从而形成C3-C4环烷基环；
环A是5至10-元单环或双环的杂芳基或杂环基环，其是未经取代的或用1至6个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代；
n是0或1；
Q1选自Q1a和Q1b；
Q1a选自氧代，卤代，氰基，硝基，羟基，SR4，NR2R3，CONR2R3，C0-C3-亚烷基-NR4COR5，NR4CONR5R6，COR4，C(O)OR4，SO2R4，SO2NR4R5，NR4SO2R5，NR4SO2NR5R6,
NR4C(O)OR5，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，和C2-C6烯基；
Q1b选自共价键，氧原子，硫原子，OR7，SO，SO2，CO，C(O)O，C0-C3-亚烷基-C(O)NR4-C0-C3亚烷基，C0-C3-亚烷基-NR4-C0-C3亚烷基，C0-C3亚烷基-NR4C(O)-C0-C3亚烷基，NR4CONR5，SO2NR4，NR4SO2，NR4SO2NR5，NR4C(O)O，NR4C(O)OR7，C1-C6亚烷基，和C2-C6亚烯基；
R1是3至10-元单环或双环的杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环；
R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自氢和C1-C6烷基；
R7是C1-C6亚烷基；
R1是未经取代的或用1至6个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代，氰基，氧代，硝基，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，R11和O-R11；和
R11是5至6-元芳基或杂芳基环，其可以是未经取代的或用1至5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代，氰基，氧代，硝基，氨基，酰胺基，羟基，C1-C6烷基，和C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基可以任选用卤代取代。
根据第三方面，本发明提供式(I)化合物：
其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
X选自O，N(Rh)，和C(Ri)(Rj)；
Ra选自氟，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基；或Ra与Rb或Ri连接从而形成C3-C4环烷基环；
X，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj和环A如本文所定义，尤其是，在本发明第二、第三、第四、第五和第六方面的第一、第二和第三优选实施方式中所定义；和
在X是O或N(Rh)的情况下，Ra、Rf和Rg都不是氟或C1-C3烷氧基。
在优选的实施方式中，X是C(Ri)(Rj)，和最优选X是CH2；
Ra选自氟，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基；和最优选Ra是氟；和Ri和Rj各自独立地选自氢和C1-C3烷基；和最优选各自是氢。
在又一优选的实施方式中，X是O；和Ra是C1-C3烷基。
根据第四方面，本发明提供式(I)化合物：
其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
环A是5至7-元单环，杂芳基或杂环基环，其包含1至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，和是未经取代的或用1至6个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代；和
X，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Q1，R1，和n如本文所定义，尤其是本发明第二，第三，第四，第五和第六方面的第一，第二和第三优选实施方式中定义。
在优选的实施方式中，杂芳基或杂环基环选自吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，二氢呋喃基，2,3-二氢呋喃基，2,5-二氢呋喃基，二氧杂环戊烷基，吗啉基，噁唑烷基，噁嗪烷基，哌嗪基，四氢呋喃基，硫吗啉基，二氢吡喃基，3,4-二氢吡喃基，3,6-二氢吡喃基，高哌嗪基，二噁烷基，六氢嘧啶基，吡唑啉基，吡唑烷基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，噻唑烷基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，呋咱基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁二唑基，四唑基，噻二唑基，吡嗪基，三嗪基，二氢吡啶基，和四氢吡嗪基。
更优选，杂芳基环选自三唑基，噁唑基，和噁二唑基。最优选，杂芳基环选自1,3,4-三唑基，噁唑基，和1-氧杂-3,4-二唑基。
根据第五方面，本发明提供式(I)化合物：
其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
环A是9至10-元双环的杂芳基或杂环基环，其包含1至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；
在环A是9-元杂芳基的情况下，至少一个杂原子是O或S；和
环A是未经取代的或用1至6个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代；和
X，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Q1，R1和n如本文所定义，尤其是本发明第二，第三，第四，第五和第六方面的第一，第二和第三优选实施方式所定义。
在优选的实施方式中，杂芳基或杂环基环选自苯并吡喃基，二氢苯并噁嗪基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噻唑并吡啶基，二氢苯并噁嗪基，噁唑并吡啶基，4H-喹嗪基，苯并吡喃基，四氢喹啉基，二氢苯并噁嗪基，二氢异喹啉基，四氢异喹啉基，萘啶基，蝶啶基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，和二氢苯并噁嗪基。
更优选，杂芳基环选自噁唑并吡啶基和苯并噁唑基。最优选，杂芳基环选自噁唑并[4,5-b]吡啶基，噁唑并[5,4-b]吡啶基，和苯并噁唑基。
根据第六方面，本发明提供式(I)化合物：
其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
环A是9-元双环的杂芳基或杂环基环，具有1至4个各自独立选自氮、氧和硫的Z原子，而其余的Z原子是碳；
环A是未经取代的或用1至6个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代；和
X，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Q1，R1和n如本文所定义，尤其是本发明第二，第三，第四，第五和第六方面的第一，第二和第三优选实施方式所定义。
在优选的实施方式中，杂芳基环选自吲哚啉基，二氢吡咯并吡啶基，吡咯并吡啶基，吲哚基，吲嗪基，嘌呤基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，咪唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，二氢吡咯并吡啶基，和噁唑并吡啶基。
更优选，杂芳基环选自咪唑并吡啶基，苯并咪唑基，噁唑并吡啶基，和苯并噁唑基。最优选，杂芳基环选自咪唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，苯并咪唑基，噁唑并[4,5-b]吡啶基，噁唑并[5,4-b]吡啶基，和苯并噁唑基。
在更优选的实施方式中，Z*是氮。
根据用于本发明的式(I)化合物第二，第三，第四，第五和第六方面的第一优选实施方式：
X是O；和
Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf和Rg各自独立地选自氢和C1-C3烷基。优选，各自独立地选自氢，甲基和乙基。更优选，1，2或3个是甲基而其余是氢。最优选，各自是氢。
根据用于本发明的式(I)化合物第二，第三，第四，第五和第六方面的第二优选实施方式：
X是N(Rh)；和
Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg和Rh各自独立地选自氢和C1-C3烷基。优选，各自独立地选自氢，甲基和乙基。更优选，1，2或3个是甲基而其余是氢。最优选，各自是氢。
根据用于本发明的式(I)化合物的第二，第三，第四，第五和第六方面的第三优选实施方式：
X是C(Ri)(Rj)；
Ra选自氢，氟，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基；和
Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri和Rj各自独立地选自氢和C1-C3烷基。
优选，Ra选自氢，氟，甲基，乙基，甲氧基，和乙氧基。更优选，Ra选自氢和氟。
优选，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri和Rj各自独立地选自氢，甲基和乙基。更优选，1，2或3个是甲基而其余是氢。最优选，各自是氢。
在用于本发明的式(I)化合物的第二，第三，第四，第五和第六方面的优选实施方式中：
优选，环A是5至7-元单环的杂芳基或杂环基环，或9至10-元双环的杂芳基或杂环基环，其包含1至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，和是未经取代的或用1至6个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代。
更优选，环A选自吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，二氢呋喃基，2,3-二氢呋喃基，2,5-二氢呋喃基，二氧杂环戊烷基，吗啉基，噁唑烷基，噁嗪烷基，吲哚啉基，异吲哚啉基，哌嗪基，四氢呋喃基，硫吗啉基，二氢吡喃基，3,4-二氢吡喃基，3,6-二氢吡喃基，高哌嗪基，二噁烷基，六氢嘧啶基，吡唑啉基，吡唑烷基，4H-喹嗪基，奎宁环基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，噻唑烷基，苯并吡喃基，四氢喹啉基二氢吡咯并吡啶基，二氢苯并噁嗪基，吡咯并吡啶基，二氢异喹啉基，四氢异喹啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，吲嗪基，异吲哚基，嘌呤基，呋咱基，咪唑基，吲唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁二唑基，四唑基，噻二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，萘啶基，蝶啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，三嗪基，二氢吡啶基，二氢吡咯并吡啶基，喹喔啉基，二氢苯并噁嗪基，噁唑并吡啶基，和四氢吡嗪基；其是未经取代的或用1至4个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代。
最优选，环A选自咪唑并吡啶基，三唑基，苯并咪唑基，噁唑基，噁唑并吡啶基，苯并噁唑基和噁二唑基，其是未经取代的或用1至4个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代。
在用于本发明的式(I)化合物的第二，第三，第四，第五和第六方面的各优选实施方式中：
优选，环A是未经取代的或用1至6个、更优选1至4个和最优选1或2个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代；其中
(i)n是0，和Q1选自卤代，氰基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，和乙氧基；或
(ii)n是1；Q1是共价键或氧；和R1选自苯基和5至6-元单环杂芳基；其中
R1是未经取代的或用1至5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代，氰基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，R11，和O-R11；和
R11选自苯基和5至6-元单环杂芳基，其各自可以是未经取代的或用1至5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代，氰基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，和乙氧基。
在用于本发明的式(I)化合物的第二，第三，第四，第五和第六方面的各优选实施方式中：
更优选，环A是未经取代的或用1至6个、更优选1至4个和最优选1或2个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代；其中
(i)n是0，和Q1选自氟，氯，氰基，和甲基；或
(ii)n是1；Q1是共价键或氧；和R1选自苯基和5至6-元单环杂芳基，其包含1至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；最优选吡唑基和吡啶基；其中
R1是未经取代的或用1至5个，优选1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自氟，氯，氰基，甲基，R11，和O-R11；最优选选自氰基，甲基，R11，和O-R11；和
R11选自苯基和5至6-元单环杂芳基，其包含1至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；最优选吡啶基；其各自可以是未经取代的或用1至5个，优选1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自氟，氯，氰基，和甲基，和最优选氰基。
在本发明全部优选实施方式的备择方面中，环A不用NH2或C(O)NH2取代，或其中环A用含氮杂芳基环取代，取代不经由NH连接体；R2和R3不能均是氢；和在R1是含氮杂芳基环的情况下Q1b不是NH。
根据本发明全部方面的优选式(I)化合物选自：
3-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-1-腈；
2-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉-4-腈；
3-(4-(3-氰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-腈；
2-(4-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吗啉-4-腈；
2-(4-(3-氰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吗啉-4-腈；
2-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吗啉-4-腈；
3-(4-(2-苯氧基苯基)噁唑-2-基)哌啶-1-腈；
3-(4-([1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)哌啶-1-腈；
(R)-3-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
3-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
(R)-4-(5-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-[2,4'-联吡啶]-2'-腈；
(R)-4-(5-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)皮考啉腈；
(R)-2'-(5-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-[4,4'-联吡啶]-2-腈；
3-(6-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
(R)-3-氟-3-(5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-1-腈；
(S)-3-(5-(3-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
3-(5-(1H-吡唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)皮考啉腈；
(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)皮考啉腈；
3-(6-(3-氰基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
(R)-6-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)皮考啉腈；
(R)-3-(5-(3-氰基苯基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
(R)-6-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)嘧啶-4-腈；
(R)-2-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)嘧啶-4-腈；
(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)皮考啉腈；
(R)-2-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)异烟腈；
(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-6-基)皮考啉腈；
3-(6-(3-氰基苯基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
3-(6-(3-氰基苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)皮考啉腈；和
(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)皮考啉腈；
或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成和碱盐(包括二-盐)。
适宜的酸加成盐形成自形成非毒性盐的酸。
实例包括乙酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，碳酸氢盐/碳酸盐，硫酸氢盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，乙二磺酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，葡糖醛酸盐，羟苯酰苯酸盐，盐酸盐/氯化物，氢溴酸盐/溴化物，氢碘酸盐/碘化物，磷酸氢盐，羟乙基磺酸盐，D和L-乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，甲基硫酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，乳清酸盐，棕榈酸盐，磷酸盐，糖质酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐硫酸盐，D-和L-酒石酸盐，和甲苯磺酸盐。
适宜的碱盐形成自形成非毒性盐的碱。实例包括铝盐，铵盐，精氨酸盐，N,N'-二苄基乙二胺盐，钙盐，胆碱盐，二乙胺盐，二乙醇胺盐，甘氨酸盐，赖氨酸盐，镁盐，葡甲胺盐，乙醇胺盐，钾盐，钠盐，氨丁三醇盐和锌盐。
适宜盐的综述可参见Stahl and Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,Wiley-VCH,Weinheim,Germany(2002)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以容易制备：视情况将式(I)化合物的溶液和所希望的酸或碱一起混合。盐可以从溶液沉淀和通过过滤收集或者可以通过蒸发溶剂回收。
按照本发明的药物可接受的溶剂化物包括水合物和溶剂化物，其中结晶溶剂可以是同位素取代的，例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6。
本发明范围还包括包合物、药物-主体包合配合物，其中与前述溶剂化物不同的是药物和主体以非化学计量的量存在。复合物综述可参见J.Pharm Sci,64(8),1269-1288byHaleblian(August 1975)。
下文全部提及式(I)化合物之处都包括其盐和式(I)化合物及其盐的溶剂化物和包合物。
本发明包括前文定义的式(I)化合物的全部多晶型物。
本发明范围还包括式(I)化合物的所谓"前药"。从而，式(I)化合物的不具有或几乎不具有药理学活性的某些衍生物本身能够在给药至体内或体表后代谢的情况下产生具有希望活性的式(I)化合物。这种衍生物称为"前药"。
按照本发明的前药能够例如制备如下：将式(I)化合物中存在的适当官能团替换为本领域技术人员已知为"前药部分"的某些部分，描述于例如"Design of Prodrugs"by HBundgaard(Elsevier,1985)。
最终，某些式(I)化合物可以本身充当其它式(I)化合物的前药。
式(I)化合物的含有氮原子的某些衍生物还可以形成相应N-氧化物，并且所述化合物在本发明范围以内。
含有一个或多个不对称碳原子的式(I)化合物能够作为两个或更多个旋光异构体存在。在式(I)化合物含有烯基或亚烯基的情况下，可能存在几何顺式/反式(或Z/E)异构体，而在化合物含有例如酮基或肟基团的情况下，可以发生互变异构现象('互变异构')。从而，单个化合物可以展示多于一种类型的异构现象。
本发明范围内包括式化合物的全部旋光异构体、几何异构体和互变异构体形式，包括展示多于一种类型异构现象的化合物，及其一种或多种的混合物。
顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员熟知的常规技术例如分步结晶和色谱法来分离。
制备/分离单独对映体的常规技术包括从适宜光学纯前体手性合成或者用例如手性高效液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。另选地，外消旋体(或外消旋前体)可以与适宜的光学活性化合物例如醇反应，或在其中式(I)化合物含有酸性或碱性部分的情况下与碱或酸比如1-苯基乙基胺或酒石酸反应。所得非对映体的混合物可以通过色谱和/或分步结晶来分离和非对映异构体之一或者两种通过技术人员熟知的手段转化为相应纯对映体。本发明手性化合物(及其手性前体)可以以富对映体形式获得，使用色谱法、一般是HPLC，在不对称树脂上进行，流动相组成是烃、一般是庚烷或己烷，含有0至50％体积异丙醇，一般2％至20％和0至5％体积的烷基胺、一般是0.1％二乙胺。浓缩洗脱物提供富集的混合物。本发明包括式(I)化合物的全部晶型，包括外消旋体和其外消旋混合物(混合体)。立体异构混合体可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离-参见例如"Stereochemistry of Organic Compounds"by E.L.Eliel and S.H.Wilen(Wiley,NewYork,1994)。
尤其是，式(I)化合物含有在被Ra取代的环碳原子位置的手性中心，从而所述立体中心能够以(R)或(S)构型存在。立体异构体绝对构型(R)和(S)的命名按照IUPAC命名，其取决于取代基的性质和序列规则程序的应用。式(I)化合物从而可以以下述对映体构型之一存在：
在优选方面，式(I)化合物具有绝对立体化学构型：
在又一优选的方面，式(I)化合物具有绝对立体化学构型：
本发明范围包括式(I)化合物的各自这些(R)和(S)立体异构体，呈单独形式或其混合物。在式(I)化合物分离为单个立体异构体的情况下，化合物可以以至少80％，优选至少90％，更优选至少95％，例如96％、96％、98％、99％或100％的对映体过量存在。
根据本发明的又一方面，提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括将式II胺与溴化氰反应以形成式(I)的N-CN化合物的步骤：
其中Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，X和环A如本文所定义。
根据本发明的又一方面提供式(II)化合物，其中Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，X和环A如本文所定义，及其单独的异构体。
本发明也包括式(I)化合物的全部药学上可接受的同位素变型。同位素变型定义为其中至少一个原子被具有相同原子数但原子质量不同于自然界通常存在的原子质量的原子替换。
适于包含入本发明化合物的同位素的实例包括氢同位素比如2H和3H，碳同位素比如13C和14C，氮同位素比如15N，氧同位素比如17O和18O，磷同位素比如32P，硫同位素比如35S，氟同位素比如18F，和氯同位素比如36Cl。
同位素可以是放射性的或非放射性的。在一种实施方式中，化合物不含放射性的同位素。所述化合物优选用于治疗用途。在又一实施方式中，然而，化合物可以含有一种或多种放射性同位素。含有所述放射性同位素的化合物可以用于诊断领域。
某些同位素标记的式(I)化合物，例如掺入放射性同位素的那些，用于药物和/或基底组织分布研究。放射性同位素也即3H和14C对于该意图特别有用，原因是它们易于掺入和易于检测。用更重的同位素也即2H取代可以提供某些治疗优势，导致更高的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，于是可以在某些环境下是优选的。用正电子发射同位素比如11C、18F、15O和13N取代能够用于正电子发射断层照相(PET)研究，以检查受体占有率。同位素标记的式(I)化合物能够一般通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过类似所附实例和制备中描述的那些的过程制备，用适当的同位素标记的试剂代替原先所用非标记的试剂。
式(I)化合物可以以晶型或无定形形式存在和某些晶型可以作为多晶型物存在，其包括在本发明范围内。式(I)化合物的多晶型形式可以用许多常规分析技术表征和区分，包括但不限于近红外谱，拉曼谱，X射线粉末衍射，示差扫描量热法，热重分析和固态核磁共振。
相应地，在进一步的实施方式中，本发明提供根据任意所描述的实施方式的化合物，其呈晶型。化合物可以是50％至100％结晶的，和更特别至少50％结晶的，或至少60％结晶的，或至少70％结晶的，或至少80％结晶的，或至少90％结晶的，或至少95％结晶的，或至少98％结晶的，或至少99％结晶的，或至少99.5％结晶的，或至少99.9％结晶的，例如100％结晶的。化合物可以另选呈无定形形式。
本文描述的发明涉及任意所公开化合物的全部晶型，溶剂化物和水合物，无论怎样制备。在任意本文公开化合物具有酸或碱性中心比如羧酸或氨基的情况下，则本文包括所述化合物的全部盐形式。在药物应用的情况下，盐应视为药学上可接受的盐。
本发明涉及化合物及其盐的任何溶剂化物。优选的溶剂化物是如下形成的溶剂化物：向本发明化合物的固态结构(例如晶体结构)掺入非毒性的药学上可接受的溶剂分子(下文称为溶剂化溶剂)。所述溶剂的实例包括水，醇(比如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。溶剂化物能够制备如下：将本发明化合物与含有溶剂化溶剂的溶剂或溶剂混合物重结晶。溶剂化物在任何给定情况下是否已形成能够如下确定：用熟知和标准技术比如热重分析(TGE)、示差扫描量热法(DSC)和X射线晶体学分析化合物晶体。
溶剂化物能够是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。特别的溶剂化物可以是水合物，和水合物实例包括半水合物、一水合物和二水合物。关于溶剂化物和用来制备和表征它们的方法的更详细讨论参见Bryn等人，Solid-State Chemistry of Drugs,SecondEdition,published by SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3。
本发明化合物可以在体内代谢。式(I)化合物的代谢物也属于本发明范围内。术语‘代谢物’是指在细胞或有机体优选哺乳动物中衍生自任何本发明化合物的全部分子。优选该术语涉及分子，其不同于在生理学条件下在任意所述细胞或有机体中存在的任何分子。
本文定义的治疗可以作为唯一疗法应用或者除了本发明化合物之外还可以牵涉常规手术或放射疗法或化学疗法。另外，式(I)化合物还能够与治疗剂组合使用，所述治疗剂是治疗与癌症有关的病况的现有治疗剂，包括小分子治疗剂或基于抗体。
根据又一方面，本发明提供药物组合物，包含如本文所定义的式(I)化合物或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明药物组合物包含任何本发明化合物和与之组合的任何药学上可接受的载体，助剂或媒介物。药学上可接受的载体的实例是本领域技术人员已知的和包括但不限于防腐剂，填料，崩解剂，润湿剂，乳化剂，助悬剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂，抗菌剂，抗真菌剂，润滑剂和分散剂，取决于给药模式和剂型的性质。组合物可以呈例如下述形式：片剂，胶囊，粉末，颗粒，酏剂，糖锭，栓剂，糖浆剂和包括悬浮液和溶液的液体制剂。术语"药物组合物"在本发明的上下文中意指组合物，包含活性剂和额外包含一种或多种药学上可接受的载体。组合物可以还含有选自例如下述的成分：稀释剂，助剂，赋形剂，媒介物，防腐剂，填料，崩解剂，润湿剂，乳化剂，助悬剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂，抗菌剂，抗真菌剂，润滑剂和分散剂，取决于给药模式和剂型的性质。
式(I)化合物是脱泛素化酶USP30的抑制剂。
根据又一方面，本发明提供如本文所定义的式(I)化合物、其互变异构体、或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，用作药物。
根据又一方面，本发明提供在哺乳动物中治疗其中抑制USP30已知或能够显示产生有益效果的障碍或病况的方法，包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物、其互变异构体、或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。
根据又一方面，本发明提供如本文所定义的式(I)化合物、其互变异构体、或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗其中抑制USP30已知或能够显示产生有益效果的障碍或病况。
术语"治疗"或"处理"或"疗法"包括预防和意指改善、减轻症状，暂时或永久消除症状的原因，或预防或减缓指名障碍或病况的症状出现。本发明化合物用于治疗人类和非人类动物。
化合物的剂量是量，其有效预防患者所患障碍的症状出现或治疗患者所患障碍的某些症状。"有效量"或"治疗有效量"或"有效剂量"意指量，其足以引起希望的药理学或治疗效果，从而引起障碍的有效预防或治疗。预防障碍表现为，以医学显著的程度延缓障碍的症状发作。治疗障碍表现为，与障碍有关的症状减少或改善障碍症状的复发。
得益于USP30活性的障碍或病况选自牵涉线粒体功能障碍的病况和癌症。
在本发明全部方面的一个优选实施方式中，得益于USP30活性的障碍或病况是牵涉线粒体功能障碍的病况。
线粒体缺陷导致线粒体功能障碍，线粒体是存在于除了红血细胞以外的每一种细胞体内的专门腔室。在线粒体失效的情况下，细胞内产生越来越少的能量并且随之而来的是细胞损伤或甚至细胞死亡。如果该过程在整个身体中重复，则该过程所发生于其中的受试者的生命受到严重危害。线粒体疾病最通常出现在能量要求很高的器官比如脑、心脏、肝、骨骼肌肉、肾和内分泌系统和呼吸系统中。
牵涉线粒体功能障碍的病况可以选自牵涉线粒体自噬缺陷的病况，牵涉线粒体DNA突变的病况，牵涉线粒体氧化应激的病况，牵涉线粒体膜电势缺陷的病况，线粒体生物起源，牵涉线粒体形状或形态缺陷的病况，和牵涉溶酶体贮藏缺陷的病况。
尤其是，牵涉线粒体功能障碍的病况可以选自神经变性疾病；多发性硬化(MS)；线粒体肌病；脑病；乳酸性酸中毒；似卒中发作(MELAS)综合征；Leber遗传性视神经病变(LHON)；癌症(包括例如乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，肾癌，胃癌，结肠癌，睾丸癌，头颈癌，胰癌，脑癌，黑色素瘤，骨癌或组织器官的其它癌症和血液细胞癌比如淋巴瘤和白血病，多发性骨髓瘤，结直肠癌，和非小细胞肺癌)；神经病，共济失调，视网膜色素变性，母系遗传性Leigh综合征(NARP-MILS)；Danon病；糖尿病；糖尿病性肾病；代谢性疾病；心力衰竭；导致心肌梗死的缺血性心脏病；精神病学疾病例如精神分裂症；多硫酸酯酶缺乏症(MSD)；粘脂病II(ML II)；粘脂病III(ML III)；粘脂病IV(ML IV)；GMl-神经节苷脂沉积症(GM1)；神经元腊样脂褐质症(NCL1)；阿耳珀病；Barth综合征；Beta-氧化缺陷；卡尼汀-酰基-卡尼汀缺乏症；卡尼汀缺乏症；肌酸缺乏综合征；辅酶Q10缺乏症；复合体I缺乏症；复合体II缺乏症；复合体III缺乏症；复合体IV缺乏症；复合体V缺乏症；COX缺乏症；慢性进行性外部眼肌麻痹综合征(CPEO)；CPT I缺乏症；CPT II缺乏症；戊二酸尿类型II；Kearns-Sayre综合征；乳酸性酸中毒；长链酰基-CoA脱氢酶缺乏症(LCHAD)；Leigh病或综合征；致死性婴儿心肌病(LIC)；Luft病；戊二酸尿类型II；中链酰基-CoA脱氢酶缺乏症(MCAD)；肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)综合征；线粒体细胞病；线粒体隐性共济失调综合征；线粒体DNA耗尽综合征；肌神经胃肠道障碍和脑病；Pearson综合征；丙酮酸脱氢酶缺乏症；丙酮酸羧化酶缺乏症；POLG突变；中链/短链3-羟基酰基-CoA脱氢酶(M/SCHAD)缺乏症；超长链酰基-CoA脱氢酶(VLCAD)缺乏症；和年龄依赖性的认知功能和肌肉强度下降。
牵涉线粒体功能障碍的病况可以是CNS障碍，例如神经变性疾病。
神经变性疾病包括但不限于帕金森病，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，亨廷顿舞蹈病，缺血，卒中，具有Lewy体的痴呆，和额颞性痴呆。
尤其是，本发明化合物可以用于治疗帕金森病，包括但不限于涉及α-突触核蛋白、parkin泛素连接酶和PINK1中突变的PD，其中parkin泛素连接酶突变的常染色体隐性青少年帕金森病(AR-JP)。
在用于治疗牵涉线粒体功能障碍的病况的情况下，本发明化合物或如本文描述的其药物组合物可以与一种或多种额外试剂相组合。化合物可以与一种或多种额外试剂相组合，所述试剂选自左旋多巴，多巴胺激动剂，一氨基加氧酶(MAO)B抑制剂，儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，抗胆碱能药，利鲁唑，金刚烷胺，胆碱酯酶抑制剂，美金刚，丁苯那嗪，抗精神病药，地西泮，氯硝西泮，抗抑郁药，和抗惊厥药。
在本发明全部方面的又一优选实施方式中，得益于USP30活性的障碍或病况是癌症。癌症可以与线粒体功能障碍有关联。优选的癌症包括例如乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，肾癌，胃癌，结肠癌，睾丸癌，头颈癌，胰癌，脑癌，黑色素瘤，骨癌或组织器官的其它癌症和血液细胞癌比如淋巴瘤和白血病，多发性骨髓瘤，结直肠癌，和非小细胞肺癌。
尤其是，本发明化合物可以用于治疗其中凋亡途径失调的癌症和更特别是其中BCL-2家族蛋白质突变、或过表达或表达不足的癌症。
提及‘治疗’之处包括治愈性、治标性和预防性，和包括针对命名障碍或病况改善、减轻症状，暂时或持久消除症状起因，或预防或减缓症状出现的手段。本发明化合物用于治疗人类和其它哺乳动物。
本发明化合物或如本文描述的其药物组合物，可以单独或与一种或多种额外药物试剂组合使用。化合物可以与额外的抗-肿瘤治疗剂例如化疗药或其它调节蛋白的抑制剂相组合。在一种实施方式中，额外的抗-肿瘤治疗剂是BH-3模拟物。在又一实施方式中，BH-3模拟物可以选自但不限于ABT-737，ABT-199，ABT-263和奥巴克拉中的一种或多种。在又一实施方式中，额外的抗-肿瘤试剂是化疗药剂。化疗药剂可以选自但不限于奥拉帕尼，丝裂霉素C，顺铂，卡铂，奥沙利铂，离子化辐射(IR)，喜树碱，伊立替康，托泊替康，替莫唑胺，紫杉类药物，5-氟嘧啶，吉西他滨，和多柔比星。
本发明药物组合物可以以任何适宜有效的方式给予，比如口服，肠胃外，局部，吸入，鼻内，直肠，阴道内，眼和andial。适于递送本发明化合物的药物组合物和及其制备方法将对本领域技术人员来说是明显的。所述组合物和及其制备方法可以参见例如"Remington's Pharmaceutical Sciences",19th Edition(Mack Publishing Company,1995)。
口服给药
本发明化合物可以口服给予。口服给药可以牵涉吞咽，从而化合物进入胃肠道，或可以使用颊给药或舌下给药，从而化合物直接从口进入血流。
适于口服给药的配制剂包括固体配制剂比如片剂，含有颗粒、液体或粉末的胶囊，糖锭(包括液体填充的)，咀嚼剂，多颗粒和纳米颗粒，凝胶，膜(包括粘膜粘合剂)，胚珠，喷雾剂和液体配制剂。
液体配制剂包括悬浮液，溶液，糖浆剂和酏剂。所述配制剂可以用作软胶囊或硬胶囊中的填料和一般包含载体例如水、乙醇、丙二醇、甲基纤维素或适宜的油，和一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体配制剂还可以通过例如从小袋重构固体来制备。
本发明化合物还可以用于快速溶解，快速崩解剂型中比如描述于Expert Opinionin Therapeutic Patents,11(6),981-986by Liang and Chen(2001)的那些。
典型片剂可以用配制剂化学家已知的标准过程制备，例如直接压缩、造粒(干法、湿法或熔化)，熔化凝结或挤出。片剂配制剂可以包含一个或多个层和可以是包覆或未包覆的。
适于口服给药的赋形剂的实例包括载体，例如纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、甘露醇和枸橼酸钠，造粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和明胶，崩解剂，例如羟乙酸淀粉钠和硅酸盐，润滑剂，例如硬脂酸镁和硬脂酸，润湿剂，例如月桂基硫酸钠，防腐剂，抗氧化剂，调味剂和着色剂。
口服给药的固体配制剂可以配制以立即释放和/或调节释放。调节释放配制剂包括延缓、维持、脉冲、受控双重、靶向和程序释放。适宜的调节释放技术的细节比如高能分散、渗透和包覆的颗粒可参见Verma et al,Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)。其它调节释放配制剂描述于US专利号6,106，864。
肠胃外给药
本发明化合物还可以直接给予至血流、至肌肉或至内脏器官。肠胃外给药的适宜手段包括静脉内，动脉内，腹腔内，鞘内，心/脑室内，尿道内，胸骨内，颅内，肌内和皮下。肠胃外给药的适宜装置包括针(包括显微针)注射器，无针式注射器和输注技术。
肠胃外配制剂一般是水溶液，其可以含有赋形剂比如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选缓冲至pH 3至9)，但是对于某些应用，它们可以更适宜地配制为无菌非水溶液或干燥形式从而与适宜媒介物比如无菌、无热原水结合使用。
在无菌条件下例如通过冻干制备肠胃外配制剂，可以用本领域技术人员熟知的标准药物技术容易地实现。
用于制备肠胃外溶液的式(I)化合物的溶解度可以通过适宜处理增加，例如使用高能喷雾-干燥分散液(参见WO 01/47495)和/或使用适当的配制技术比如使用溶解度-增强剂。
用于肠胃外给药的配制剂可以配制以立即释放和/或调节释放。调节释放配制剂包括延缓、维持、脉冲、受控双重、靶向和程序释放。
本发明药物组合物也包括组合物和方法，其在本领域中已知绕过血脑屏障或能够直接注射至脑中。适宜的注射区域包括大脑皮质，小脑，中脑，脑干，下丘脑，脊髓和室组织，和PNS区域包括颈动脉体和肾上腺髓质。
剂量
化合物有效剂量的大小当然随着待治疗病况的严重性和给药途径而变化。适当剂量的选择属于医师的能力。日剂量范围是约10μg至约100mg每kg人类和非人类动物体重，和通常可以是约10μg至30mg每kg体重每剂。上述剂量可以每天给予1次至3次。
例如，口服给药可以需要5mg至1000mg比如5至500mg的总日剂量，而静脉内给药可以仅需要0.01至30mg/kg体重比如0.1至10mg/kg体重更优选0.1至1mg/kg体重。总日剂量可以以单次给药或分开给药给予。
技术人员也将理解，在某些病况的治疗中，本发明化合物可以"视需要"(也即需要或希望)按单次给药服用。
合成方法
式(I)化合物可以用下文一般反应方案和代表性实施例描述的方法制备。视情况，方案中的单个转化可以以不同顺序完成。
全部化合物由液相色谱-质谱(LCMS)或1H NMR或两者表征。
缩写：
CDI 碳酰二咪唑
d 二重峰(NMR信号)
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ES 电喷雾
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
m 多重峰(NMR信号)
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
NaOEt 乙醇钠
psi 磅每平方英寸
PTS 对甲苯磺酰基
rt 室温
s 单峰(NMR信号)
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 三甲基甲硅烷基
分析方法：
实施例1 3-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-1-腈
步骤a.在rt向5-溴吡啶-2,3-二胺(CAS号38875-53-5；1.000g，5.32mmol)的1,4-二噁烷：水(7:3，13ml)溶液加入Na2CO3(1.691g，15.957mmol)和苯基取代硼酸(1.297g，10.64mmol)。反应混合物脱气10分钟随后加入Pd(Ph3)4(0.307g，0.265mmol)。反应混合物在90℃加热16小时。所得混合物冷却至rt和用水稀释(50ml)。所得混合物用EtOAc萃取(3x50ml)。经合并的有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(4％MeOH/DCM)产生5-苯基吡啶-2,3-二胺(1.3g，定量)。LCMS：方法C，1.474分钟，MS：ES+186.2。
步骤b.在rt向5-苯基吡啶-2,3-二胺(0.208g，1.125mmol)的无水DMF(5ml)溶液加入3-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(CAS号118156-93-7；0.300g，1.406mmol)和焦亚硫酸钠(0.267g，1.406mmol)。反应混合物在120℃加热16小时。所得混合物冷却至rt和用水稀释(25ml)和用EtOAc萃取(3x 25ml)。经合并的有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(36％EtOAc/己烷)产生3-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.100g，0.264mmol)，LCMS：方法A，4.405分钟，MS：ES+379.13。
步骤c.在0℃向3-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.100g，0.264mmol)的DCM(5ml)溶液加入TFA(0.5ml)。在rt搅拌反应混合物1.5小时。减压浓缩所得反应混合物和用DCM(20ml)共沸蒸馏。减压干燥所获得的物质产生6-苯基-2-(哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶TFA盐(0.1g，定量)。LCMS：方法A，3.389分钟，MS：ES+279.13。
步骤d.在rt向6-苯基-2-(哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶TFA盐(0.100g，0.254mmol)的THF(5ml)溶液加入K2CO3(0.073g，0.508mmol)。在rt将溴化氰(0.033g，0.305mmol)加入反应混合物。在rt搅拌反应混合物30min。所得混合物倾至水中(20ml)和用EtOAc萃取(3x20ml)。经合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(95％EtOAc/己烷)产生标题化合物。LCMS：方法A，3.469分钟，MS：ES+304.1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.63-12.95(m，1H)，8.56-8.64(m，1H)，8.06-8.21(m，1H)，7.72-7.74(m，2H)，7.48-7.52(m，2H)，7.37-7.42(m，1H)，3.71-3.75(m，1H)，3.33-3.45(m，2H)，3.28-3.32(m，1H)，3.09-3.18(m，1H)，2.16-2.20(m，1H)，1.81-1.90(m，2H)，1.70-1.75(m，1H)。
实施例2 2-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉-4-腈
步骤a.在rt向5-溴吡啶-2,3-二胺(CAS号38875-53-5；0.100g，0.539mmol)的1,4-二噁烷(5ml)溶液加入4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸(CAS号189321-66-2；0.120g，0.539mmol)和DIPEA(0.3ml，1.595mmol)。加入T3P(50％，在EtOAc中；0.676g，1.063mmol)和反应混合物在120℃加热16小时。所得混合物冷却至rt和与用相同方法以相同规模制备的三个其它批次合并。混合物倾至水中(150ml)和用EtOAc萃取(2x100ml)。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(2％MeOH/DCM)产生2-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.654g，1.707mmol)。LCMS：方法C，2.038分钟，MS：ES+383.3，385。
步骤b.在rt向2-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.350g，0.913mmol)的DMF：水(1:1，8ml)溶液加入K3PO4(0.582g，2.748mmol)和苯基取代硼酸(0.168g，1.374mmol)。反应混合物脱气10分钟，随后加入PdCl2(dppf)(0.067g，0.091mmol)。反应混合物在120℃加热16小时然后冷却至rt和过滤。减压蒸发滤液，在60℃加热。获得的残余物溶于10％MeOH/DCM(3x 20ml)和过滤。经合并的滤液在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，产生2-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.965g，定量)。该物质用于后续步骤不加进一步纯化。LCMS：方法C，2.039分钟，MS：ES+381.41。
步骤c，d.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例1步骤c，d描述的程序。LCMS：方法B，3.364分钟，MS：ES+306.32；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.98-13.34(m，1H)，8.63-8.69(m，1H)，8.05-8.29(m，1H)，7.73-7.74(m，2H)，7.49-7.52(m，2H)，7.38-7.42(m，1H)，4.99-5.09(m，1H)，3.99-4.01(m，1H)，3.76-3.88(m，2H)，3.51-3.62(m，1H)，3.40-3.42(m，2H)。
实施例3 3-(4-(3-氰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-腈
步骤a.在rt向搅拌的3-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(CAS号118156-93-7；0.300g，1.407mmol)和3-溴苯-1,2-二胺(CAS号1575-36-6；0.264g，1.407mmol)的无水DMF(5.0ml)溶液加入焦亚硫酸钠(0.267g，1.407mmol)。反应混合物在125℃加热1.5小时。所得混合物冷却至rt和倾至水中(50ml)和用EtOAc萃取(2x 50ml)。经合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(2％MeOH/DCM)产生3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.325g，0.854mmol)。LCMS：方法C，2.266分钟，MS：ES+380.00，382.00。
步骤b-d.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例2步骤b-d描述的程序。LCMS：方法B，3.539分钟，MS：ES+328.5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，drop of TFA)δppm：8.23(s，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.59-7.65(m，2H)，3.78-3.81(m，1H)，3.37-3.55(m，3H)，3.09-3.16(m，1H)，2.21-2.23(m，1H)，1.84-1.99(m，2H)，1.70-1.73(m，1H)。
实施例4 2-(4-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吗啉-4-腈
步骤a.在0℃向搅拌的3-溴-2-硝基苯胺(0.500g，2.303mmol)和4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸(CAS号189321-66-2；0.692g，2.995mmol)的DCM(5ml)溶液滴加吡啶(0.911g，11.519mmol)随后POCl3(1.06g，6.911mmol)。所得反应混合物缓慢地温热至rt和搅拌45分钟然后用饱和NaHCO3溶液淬灭(30ml)和用DCM萃取(3x 50ml)。经合并的有机层用盐水溶液(50ml)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩产生2-((3-溴-2-硝基苯基)氨基甲酰基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.910g，2.115mmol)。该物质用于后续步骤，不加进一步纯化。LCMS：方法C，2.275分钟，MS：ES+430.60，432.60。
步骤b.在rt向搅拌的2-((3-溴-2-硝基苯基)氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.900g，2.091mmol)的THF：水(1:1，14ml)溶液加入铁粉(0.584g，10.46mmol)随后NH4Cl(0.559g，10.456mmol)。所得反应混合物在60℃加热18小时然后冷却至rt，过滤通过C盐床和用EtOAc洗涤(100ml)。滤液用EtOAc萃取(3x 100ml)。经合并的有机层用盐水溶液洗涤(50ml)，在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物用正戊烷洗涤和减压浓缩产生2-((2-氨基-3-溴苯基)氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.830g，2.075mmol)。该物质用于后续步骤，不加进一步纯化。LCMS：方法C，1.943分钟，MS：ES+400.50，402.50。
步骤c.将搅拌的2-((2-氨基-3-溴苯基)氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.800g，1.998mmol)的乙酸(8ml)溶液在40℃加热3小时。减压浓缩所得反应混合物。获得的残余物通过快速柱色谱法纯化(25％EtOAc/己烷)产生2-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.650g，1.701mmol)。LCMS：方法C，1.892分钟，MS：ES+382.50，384.40。
步骤d-f.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例2步骤b-d描述的程序。LCMS：方法B，3.722分钟，MS：ES+305.5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.53-12.75(m，1H)，8.07(d，J＝7.6Hz，2H)，7.46-7.57(m，3H)，7.34-7.41(m，2H)，7.28-7.32(m，1H)，4.89-5.01(m，1H)，4.00-4.03(m，1H)，3.84-3.90(m，1H)，3.66-3.79(m，1H)，3.49-3.54(m，1H)，3.38-3.43(m，2H)。
实施例5 2-(4-(3-氰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吗啉-4-腈
用类似实施例4描述的程序合成。LCMS：方法A，4.014分钟，MS：ES+330.02；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.85(s，1H)，8.52(s，1H)，8.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.52(m，2H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，4.98-5.00(m，1H)，3.97-3.99(m，1H)，3.82-3.87(m，1H)，3.72-3.76(m，1H)，3.46-3.52(m，1H)，3.32-3.40(m，2H)。
中间体A[1,1'-联苯]-3-羧亚胺酰胺
步骤a.在0℃向[1,1'-联苯]-3-腈(CAS号24973-50-0；2.000g，11.17mmol)的MeOH(15ml)溶液加入SOCl2(2.4ml，33.51mmol)。在rt搅拌反应混合物24小时。将氨气吹入反应混合物中1小时和所得混合物在rt搅拌48小时。过滤收集获得的黄色沉淀和用MeOH洗涤(20ml)。粗制产品通过快速柱色谱法纯化(10％MeOH/DCM)产生[1,1'-联苯]-3-羧亚胺酰胺(2.000g，10.20mmol)。LCMS：方法C，1.479分钟，MS：ES+197.23。
实施例6 2-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吗啉-4-腈
步骤a.在rt向4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸(CAS号189321-66-2；0.500g，2.164mmol)的无水DMF(3ml)溶液加入K2CO3(1.190g，8.66mmol)和碘甲烷(0.922g，6.49mmol)。在rt搅拌反应混合物36小时然后倾至1M HCl中(20ml)和用EtOAc萃取(3x50ml)。经合并的有机相用水洗涤(50ml)，在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，产生4-(叔丁基)2-甲基吗啉-2,4-二羧酸酯(0.624g，定量)。该物质用于后续步骤不加进一步纯化。LCMS：方法C，1.756分钟，MS：ES+246.48。
步骤b.在rt向4-(叔丁基)2-甲基吗啉-2,4-二羧酸酯(0.624g，2.54mmol)的MeOH(1ml)溶液加入一水合肼(3.72ml)。反应混合物在50℃加热5小时。所得混合物冷却至rt和倾至水中(50ml)然后用EtOAc萃取(3x 25ml)。经合并的有机相用水洗涤(50ml)，在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，产生2-(肼羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.539g，2.200mmol)。LCMS：方法C，1.426分钟，MS：ES+246.48。
步骤c.在rt向2-(肼羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.399g，1.628mmol)和[1,1'-联苯]-3-羧亚胺酰胺(中间体A；0.351g，1.790mmol)的EtOH(6ml)溶液加入NaOEt(0.332g，4.885mmol)。反应混合物在80℃加热40小时。所得混合物冷却至rt，倾至盐水溶液中(100ml)和用EtOAc萃取(3x 50ml)。经合并的有机相用水洗涤(50ml)，在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(60％EtOAc/己烷)产生2-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.225g，0.554mmol)。LCMS：方法C，2.203分钟，MS：ES+407.60。
步骤d，e.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例1步骤c，d描述的程序。LCMS：方法B，3.934分钟，MS：ES+332.43；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：14.33-14.40(m，1H)，8.25-8.29(m，1H)，7.97-8.0(m，1H)，7.81-7.83(m，1H)，7.70-7.77(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，7.49-7.59(m，2H)，7.41-7.45(m，1H)，4.73-4.98(m，1H)，3.91-4.04(m，1H)，3.73-3.87(m，2H)，3.58-3.60(m，1H)，3.35-3.50(m，2H)。
中间体B 3-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯
步骤a.在0℃向搅拌的1-((苄氧基)羰基)哌啶-3-羧酸(CAS号78190-11-1；3.000g，11.390mmol)的MeCN(20ml)溶液加入CDI(2.210g，13.670mmol)。在rt搅拌反应混合物1小时。在rt将氨溶液(30％，在水中；40ml)缓慢加至反应混合物和搅拌16小时。所得混合物用水稀释(50ml)，用饱和NaHCO3溶液碱化和用EtOAc萃取(3x 50ml)。经合并的有机相用柠檬酸水溶液洗涤(50ml)，在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(4％MeOH/DCM)产生3-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯(2.700g，10.30mmol)。LCMS：方法C，1.585分钟，MS：ES+263.39。
实施例7 3-(4-(2-苯氧基苯基)噁唑-2-基)哌啶-1-腈
步骤a.在rt向1-(2-氟苯基)乙-1-酮(CAS号445-27-2；0.500g，3.620mmol)和苯酚(0.374g，3.981mmol)的DMA(5ml)溶液加入K2CO3(0.450g，3.258mmol)。反应混合物在155℃加热4小时。所得混合物冷却至rt和与通过相同方法以相同规模制备的1个其它批次合并。反应混合物倾至水中(50ml)和用EtOAc萃取(3x 50ml)。经合并的有机层用盐水溶液洗涤(50ml)，在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(1％EtOAc/己烷)产生1-(2-苯氧基苯基)乙-1-酮(0.850g，4.01mmol)。LCMS：方法C，2.275分钟，MS：ES+213.33；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.87(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.37-7.47(m，3H)，7.15-7.21(m，2H)，7.03-7.05(m，2H)，6.92-6.94(m，1H)，2.66(s，3H)。
步骤b.在0℃向搅拌的1-(2-苯氧基苯基)乙-1-酮(0.750g，3.53mmol)的THF(10ml)溶液分批加入三溴化苯基三甲基铵(1.460g，3.887mmol)。在rt搅拌反应混合物16小时。所得混合物用水稀释(30ml)和用EtOAc萃取(3x 50ml)。经合并的有机相用盐水溶液洗涤(30ml)，在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(3％EtOAc/己烷)，提供2-溴-1-(2-苯氧基苯基)乙-1-酮(0.900g，3.10mmol)。LCMS：方法C，2.417分钟，MS：ES+291.00，293.00；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.93-7.98(m，1H)，7.42-7.49(m，3H)，7.16-7.24(m，2H)，7.10-7.24(m，2H)，6.83-6.89(m，1H)，4.67(s，2H)。
步骤c.在rt向搅拌的2-溴-1-(2-苯氧基苯基)乙-1-酮(0.500g，1.72mmol)和3-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯(中间体B，0.540g，2.06mmol)的EtOAc(10ml)溶液分批加入三氟甲磺酸银(0.515g，2.060mmol)。反应混合物在80℃加热24小时。所得混合物冷却至rt，用水稀释(50ml)和用EtOAc萃取(3x 50ml)。经合并的有机相用盐水溶液洗涤(50ml)，在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(5％EtOAc/己烷)产生3-(4-(2-苯氧基苯基)噁唑-2-基)-哌啶-1-羧酸苄酯(0.405g，0.890mmol)。LCMS：方法C，2.849分钟，MS：ES+455.75。
步骤d.在rt向搅拌的3-(4-(2-苯氧基苯基)噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.380g，0.830mmol)的EtOH(10ml)溶液加入10％Pd/C(50％水分；0.076g)。反应混合物用H2气体在rt吹扫5小时。所得反应混合物仔细过滤通过C盐hyflow，用EtOAc洗涤(100ml)。经合并的滤液用4M HCl/1,4-二噁烷(1ml)酸化。减压浓缩所得有机相产生4-(2-苯氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)噁唑HCl盐(0.220g，0.617mmol)。该物质用于后续步骤而不加进一步纯化。LCMS：方法C，1.725分钟，MS：ES+321.48。
步骤e.在0℃向4-(2-苯氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)噁唑HCl盐(0.210g，0.588mmol)的THF：DMF(5:1，10ml)溶液加入K2CO3(0.406g，2.940mmol)。在0℃搅拌反应混合物5分钟，随后加入溴化氰(0.074g，0.708mmol)。反应混合物温热至rt，搅拌2小时然后倾至水中(50ml)和用EtOAc萃取(3x 50ml)。经合并的有机相用盐水洗涤(30ml)，在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(0.120g，0.347mmol)。LCMS：方法A，5.469分钟，MS：ES+346.00；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.25(s，1H)，8.11(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.32-7.34(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.02-7.05(m，2H)，6.94-6.96(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.35-3.42(m，1H)，3.30-3.32(m，1H)，3.19-3.24(m，1H)，3.12-3.16(m，1H)，2.06-2.07(m，1H)，1.66-1.79(m，3H)。
实施例8 3-(4-([1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)哌啶-1-腈
步骤a.在rt向(3-乙酰基苯基)取代硼酸(CAS号204841-19-0；1.253g，7.64mmol)和溴苯(1.00g，6.37mmol)的1,4-二噁烷：水(8:2，10ml)溶液加入Na2CO3(2.006g，19.1mmol)。反应混合物脱气30分钟，随后加入Pd(PPh3)4(0.367g，0.318mmol)。反应混合物在90℃加热1.5小时。所得反应混合物冷却至rt，倾至水中(50ml)和用EtOAc萃取(4x30ml)。经合并的有机层用盐水溶液洗涤(50ml)，在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(9％EtOAc/己烷)，提供1-([1,1'-联苯]-3-基)乙-1-酮(0.850g，4.336mmol)。LCMS：方法C，2.599分钟，MS：ES+197.20；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.21(s，1H)，7.95-7.97(m，1H)，7.80-7.83(m，1H)，7.64-7.66(m，2H)，7.55-7.58(m，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.39-7.43(m，1H)，2.68(s，3H)。
步骤b.在rt向搅拌的1-([1,1'-联苯]-3-基)乙-1-酮(0.790g，4.030mmol)的THF(5ml)溶液加入三溴化苯基三甲基铵(1.662g，4.433mmol)。在rt搅拌反应混合物1小时。所得混合物用水稀释(25ml)和用EtOAc萃取(3x 30ml)。经合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供1-([1,1'-联苯]-3-基)-2-溴乙-1-酮(1.1g，定量)。该物质用于后续步骤不加进一步纯化。MS：ES+275.0，277.0。
步骤c.将1-([1,1'-联苯]-3-基)-2-溴乙-1-酮(0.650g，2.37mmol)和3-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯(中间体B，0.621g，2.37mmol)的混合物在150℃加热5小时。所得混合物冷却至rt和用EtOAc稀释(20ml)，用饱和NaHCO3溶液稀释(20ml)和用EtOAc萃取(3x 20ml)。经合并的有机相用盐水洗涤(20ml)，在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)产生3-(4-([1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.160g，0.365mmol)。LCMS：方法C，3.312分钟，MS：ES+439.20。
步骤d.在rt向搅拌的3-(4-([1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.180g，0.410mmol)的EtOH(10ml)溶液加入催化量的浓HCl随后10％Pd/C(50％水分；0.036g)。在100psi H2气压力下在rt搅拌反应混合物16小时。所得反应混合物仔细过滤通过C盐hyflow和减压浓缩滤液产生4-([1,1'-联苯]-3-基)-2-(哌啶-3-基)噁唑(0.200g，定量)。该物质用于后续步骤而不加进一步纯化。LCMS：方法C，2.085分钟，MS：ES+305.20。
步骤e.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例1步骤d描述的程序。LCMS：方法B，4.594分钟，MS：ES+330.68；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.69(s，1H)，8.05(s，1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70-7.78(m，2H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.54(m，3H)，7.38-7.42(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.38-3.44(m，1H)，3.30-3.33(m，1H)，3.21-3.26(m，1H)，3.12-3.17(m，1H)，2.05-2.10(m，1H)，1.65-1.82(m，3H)。
实施例9(R)-3-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟哌啶-1-腈
步骤a.在0℃在氮下向搅拌的1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-羧酸(0.400g，1.62mmol)的丙酮(4ml)溶液加入K2CO3(0.670g，4.86mmol)随后加入碘甲烷(0.689g，4.86mmol)和所得混合物在rt搅拌12h。减压浓缩所得反应混合物和粗制物用水稀释(50ml)和用EtOAc萃取(3x 50ml)。合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，产生1-(叔丁基)3-甲基3-氟哌啶-1,3-二羧酸酯(0.400g，1.53mmol；粗制)。LCMS：方法C，1.933分钟，MS：ES+262.58。
步骤b.在0℃向搅拌的1-(叔丁基)3-甲基3-氟哌啶-1,3-二羧酸酯(0.800g，3.07mmol；粗制)的MeOH(10ml)溶液滴加水合肼(0.383g，7.66mmol)和在rt搅拌所得混合物16h。减压浓缩反应混合物，粗制物用水稀释(50ml)和用DCM萃取(2x 150ml)。合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，产生3-氟-3-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.825g，3.16mmol；粗制)。粗制物用于后续步骤，不加进一步纯化。LCMS：方法C，1.503分钟，MS：ES+262.43。
步骤c.在0℃向搅拌的[1,1'-联苯]-3-羧酸(0.285g，1.44mmol；粗制)的THF(3ml)溶液加入DIPEA(0.70ml，3.85mmol)随后加入HATU(0.730g，1.92mmol)。在相同温度搅拌15分钟后，在0℃加入3-氟-3-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.25g，0.96mmol)的THF(2ml)溶液和在rt继续搅拌3h。所得反应混合物用水稀释(50ml)和用EtOAc萃取(3x 50ml)。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(4x 50ml)，在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，产生3-(2-([1,1'-联苯]-3-羰基)肼-1-羰基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.62g，1.41mmol；粗制)。粗制物用于后续步骤，不加进一步纯化。LCMS：方法C，2.285分钟，MS：ES-440.48
步骤d.在0℃向搅拌的3-(2-([1,1'-联苯]-3-羰基)肼-1-羰基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.600g，1.36mmol)的DCM(5ml)溶液加入三乙胺(0.413g，0.57ml，4.09mmol)随后加入甲苯磺酰氯(0.388g，2.05mmol)。所得混合物在rt搅拌2h。所得反应混合物用水稀释(50ml)和用DCM萃取(2x 50ml)。合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供粗制物，将其通过柱色谱法纯化(二氧化硅，25％EtOAc/己烷)，产生3-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.420g，0.99mmol)。LCMS：方法C，2.609分钟，MS：ES+424.48。
步骤e，f.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例1步骤c，d描述的程序。
步骤g.通过手性SFC分离外消旋体提供作为第二洗脱异构体的标题化合物，其在下述条件下进行：Waters SFC 200和UV检测器，用Chiralpak IC 250×21mm，5μM，柱流速是75.0ml/min，流动相：(A)液体二氧化碳和(B)IPA，在11分钟内25％B的等度梯度。LCMS：方法A，4.402分钟，MS：ES+349.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.31(s，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，2H)，7.73(t，J＝7.6Hz，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，2H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，4.04-3.99(m，1H)，3.85(dd，J＝29.6Hz，14.4Hz，1H)，3.46-3.43(m，1H)，3.27-3.22(m，1H)，2.38-2.25(m，1H)，2.01-1.92(m，1H)，1.79-1.76(m，1H)。
实施例10 3-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟哌啶-1-腈
合成标题化合物，使用类似实施例9步骤a-f描述的程序。LCMS：方法A，4.510分钟，MS：ES+349.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝7.6Hz，2H)，7.53(t，J＝8.0Hz，2H)，7.46(t，J＝7.2Hz，1H)，3.98-3.94(m，1H)，3.85(dd，J＝29.2Hz，14.0Hz，1H)，3.46-3.43(m，1H)，3.28-3.25(m，1H)，2.38-2.25(m，1H)，1.99-1.95(m，1H)，1.79-1.76(m，1H)。
中间体(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-羧酸
步骤a.向1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-羧酸(CAS号934342-39-9；285.3g，1.15mol)的MeCN(1.4L，含有1.5％的水)溶液加入D-缬氨醇(107.1g，1.04mol)的MeCN(1.4L，含有1.5％的水)溶液。固体沉淀和在回流下搅拌混合物直至固体完全溶解，然后在rt继续搅拌16小时。滤出获得的固体和用MeCN洗涤(500ml)。结晶物质样品的绝对立体化学通过单晶X射线衍射测定为(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-羧酸的(R)-2-氨基-3-甲基丁烷-1-醇(D-缬氨醇)盐。
步骤b.收集的固体悬浮于DCM和用0.5M盐酸溶液处理。有机相用0.5M盐酸溶液洗涤2次，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩，提供110g的标题产品(37％收率)，98％ee(该物质的对映体过量通过用苯胺衍生化样品来检查)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm：4.14(bs，1H)，3.98-4.02(d，1H)，3.30-3.50(m，1H)，2.91(bs，1H)，1.95-2.08(m，2H)，1.59-1.80(m，2H)，1.45(s，9H)。
相反的对映体可以用L-缬氨醇制备。
实施例11(R)-4-(5-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-[2,4'-联吡啶]-2'-腈
步骤a-d.前4个步骤按照类似实施例9步骤a-d描述的程序，在步骤a中使用(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-羧酸和在步骤c中使用2-溴异烟酸甲酯(CAS号26156-48-9)。
步骤e.在rt向搅拌的(R)-3-(5-(2-溴吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.160g，0.38mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-皮考啉腈(0.129g，0.56mmol)的DMF-水(5:1；6ml)溶液加入NaHCO3(0.094g，1.13mmol)。反应混合物用氮脱气15分钟和将PdCl2(dppf)(0.027，0.04mmol)加入反应混合物。所得反应混合物在90℃加热1h。冷却至rt之后，反应混合物倾至冰-水中(100ml)和用EtOAc萃取(2x 100ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(40％EtOAc/己烷)，提供(R)-3-(5-(2'-氰基-[2,4'-联吡啶]-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.160g，0.36mmol)。LCMS：方法C，1.763分钟，MS：ES+451.66。
步骤f，g.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例1步骤c，d描述的程序。LCMS：方法A，3.510分钟，MS：ES+376；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.07(d，J＝5.2Hz，1H)，8.95(d，J＝5.2Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.82(s，1H)，8.55(dd，J＝4.8Hz，1.6Hz，1H)，8.21(dd，J＝5.2Hz，1.2Hz，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.87(dd，J＝29.6Hz，14.0Hz，1H)，3.49-3.46(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，2.50-2.26(m，2H)，2.04-1.95(m，1H)，1.82-1.79(m，1H)。
实施例12(R)-4-(5-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)皮考啉腈
步骤a.在rt向搅拌的(R)-3-(5-(2-溴吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(合成描述于实施例11，步骤a-d；0.200g，0.47mmol)的DMF(5ml)溶液加入Zn(CN)2(0.110g，0.94mmol)。反应混合物用氮脱气10分钟和将Pd(PPh3)4(0.054g，0.05mmol)加入反应团块和所得反应混合物在90℃加热4h。反应混合物冷却至rt，倾至冰冷水中(100ml)和用EtOAc萃取(2x 100ml)。经合并的有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得粗制残余物通过快速柱色谱法纯化(20％EtOAc/正己烷)，提供(R)-3-(5-(2-氰基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.110g，0.29mmol)。LCMS：方法C，1.729分钟，MS：ES(MH-56)318.3。
步骤b，c.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例1步骤c，d描述的程序。LCMS：方法A，3.075分钟，MS：ES+316.1(MH+18)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.03(d，J＝4.8Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.37(dd，J＝5.2Hz，1.6Hz，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.83(dd，J＝30.0Hz，14.4Hz，1H)，3.48-3.44(m，1H)，3.28-3.23(m，1H)，2.50-2.27(m，2H)，1.99-1.93(m，1H)，1.80-1.77(m，1H)。
实施例13(R)-2'-(5-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-[4,4'-联吡啶]-2-腈
步骤a.在0℃向搅拌的4-溴皮考啉酸乙酯(CAS号62150-47-4；0.700g，3.04mmol)的乙醇(7ml)溶液滴加水合肼(0.456g，9.12mmol)。反应温度从0℃提高至rt和搅拌额外的30分钟。减压除去乙醇。向粗制反应加水(50ml)和产品在EtOAc中萃取(2x 50ml)。合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供4-溴皮考啉酰肼(0.620g，2.88mmol，粗制)。粗制固体直接用于后续步骤，不加纯化。LCMS：方法C，1.291分钟，MS：ES+216.13。
步骤b.在0℃向搅拌的(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-羧酸(0.686g，2.78mmol)的THF溶液加入DIPEA(1.00g，7.75mmol)和TBTU(1.300g，4.05mmol)和在相同温度搅拌1h。将4-溴皮考啉酰肼(0.600g，2.78mmol)加入反应混合物。反应温度升至rt和搅拌5h。加水(50ml)和混合物用EtOAc萃取(2x 50ml)。经合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅；40％EtOAc/正己烷)，提供(R)-3-(2-(4-溴皮考啉酰)肼-1-羰基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.900g，2.02mmol)。LCMS：方法C，1.624分钟，MS：ES+447.30。
步骤c.在0℃向搅拌的(R)-3-(2-(4-溴皮考啉酰)肼-1-羰基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.870g，1.96mmol)的DCM(9ml)溶液分批加入DIPEA(0.156g，1.21mmol)随后PTS-Cl(0.557g，2.93mmol)和硫酸钠(0.555g，3.91mmol)。使反应温度达到rt和继续搅拌1h。将水(100ml)加入反应团块和用EtOAc萃取(2x 100ml)。合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(20％EtOAc/正己烷)，提供(R)-3-(5-(4-溴吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.750g，1.76mmol)。LCMS：方法C，1.748分钟，MS：ES+427.45。
步骤d.向搅拌的(R)-3-(5-(4-溴吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.300g，0.70mmol)的DMF：水(30:1，3.1ml)溶液加入NaHCO3(0.177g，2.11mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)皮考啉腈(0.323g，1.40mmol)。反应混合物用氮脱气15分钟，随后加入PdCl2(dppf)(0.051g，0.07mmol)和将所得混合物加热至100℃持续2小时。将水(50ml)加入反应团块和用EtOAc萃取(2x 50ml)。经合并的有机萃取物进一步用水洗涤(3x 50ml)，在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(30％EtOAc/正己烷)，提供(R)-3-(5-(2'-氰基-[4,4'-联吡啶]-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.310g，0.69mmol)。LCMS：方法C，1.801分钟，MS：ES+(MH-56)395.4。
步骤e，f.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例1步骤c，d描述的程序。LCMS：方法A，3.195分钟，MS：ES+376.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.02(d，J＝5.2Hz，1H)，8.96(d，J＝5.2Hz，1H)，8.74(d，J＝5.6Hz，2H)，8.35(dd，J＝4.8Hz，1.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝5.2Hz，1.6Hz，1H)，4.12-3.82(m，2H)，3.49-3.45(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，2.50-2.25(m，2H)，2.00-1.95(m，1H)，1.81-1.78(m，1H)。
实施例14 3-(6-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟哌啶-1-腈
步骤a.在rt向搅拌的5-溴-2-硝基苯胺(CAS号5228-61-5；0.700g，3.23mmol)和1H-吡唑-5-基取代硼酸(CAS号376584-63-3；0.720g，6.45mmol)的DMF：水(2:1；9ml)溶液加入Na2CO3(1.03g，9.68mmol)。反应混合物用氮脱气20分钟和加入PdCl2(dppf)(0.166g，0.23mmol)。混合物在微波辐射下在130℃加热1h。反应混合物冷却至rt，倾至水中(40ml)和用EtOAc萃取(2x 40ml)。合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(60％EtOAc/己烷)，提供2-硝基-5-(1H-吡唑-5-基)苯胺(0.69g，定量)。LCMS：方法C，1.568分钟，MS：ES+205.38。
步骤b.向搅拌的2-硝基-5-(1H-吡唑-5-基)苯胺(0.522g，2.56mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-羧酸(CAS号934342-39-9；0.758g，3.07mmol)的DCM(20ml)溶液加入吡啶(1.03ml，12.79mmol)。反应混合物冷却至0℃和将POCl3(0.74ml，7.68mmol)滴加入反应混合物。在0℃搅拌反应混合物1小时。反应混合物倾至饱和NaHCO3水溶液中(40ml)和用DCM萃取(2x 40ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，产生3-氟-3-((2-硝基-5-(1H-吡唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.27g，2.93mmol；粗制)。该粗制物直接用于后续步骤，不加进一步纯化。LCMS：方法C，2.162分钟，MS：ES+434.63。
步骤c.在0℃将水合肼(6.3ml，5vol)滴加至甲酸(12.15g，263.97mmol)和在rt搅拌20分钟。在0℃将上述溶液(6ml)滴加至3-氟-3-((2-硝基-5-(1H-吡唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.27g，2.93mmol)和锌屑(1.92g，29.33mmol)在MeOH：THF混合物(1:1，60ml)中的悬浮液和在rt搅拌16小时。反应混合物倾至水：EtOAc混合物中(1:1，100ml)和用固体NaHCO3碱化。分离有机层和水层用EtOAc萃取(50ml)。合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，获得3-((2-氨基-5-(1H-吡唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，粗制)，其用于后续步骤，不加进一步纯化。LCMS：方法C，1.707分钟，MS：ES+404.51。
步骤d.将搅拌的3-((2-氨基-5-(1H-吡唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.970g，2.40mmol)的乙酸(9.7ml，10vol)溶液在60℃加热45分钟。反应混合物冷却至rt，倾至饱和NaHCO3水溶液中(100ml)和用EtOAc萃取(2x 50ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(70％EtOAc/己烷)，产生3-(6-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.346g，0.90mmol)。LCMS：方法C，1.752分钟，MS：ES+386.53。
步骤e，f.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例1步骤c，d描述的程序。LCMS：方法B，2.958分钟，MS：ES+311.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6+drop TFA)δppm：8.14(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(s，1H)，3.98-3.92(m，1H)，3.76(dd，J＝34.0Hz，14.4Hz，1H)，3.53-3.50(m，1H)，3.25-3.22(m，1H)，2.35-2.33(m，1H)，2.28-2.22(m，1H)，2.05-2.98(m，1H)，1.82-1.79(m，1H)。
实施例15(R)-3-氟-3-(5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-1-腈
步骤a.在rt向搅拌的6-溴-3-硝基吡啶-2-胺(CAS号84487-04-7；0.500g，2.29mmol)的DME-水-EtOH混合物(5:0.25:0.25；5.5ml)溶液加入Na2CO3(0.360g，3.44mmol)和苯基取代硼酸(0.550g，4.59mmol)。反应混合物用氮气脱气15分钟和在相同温度将Pd(PPh3)4(0.053g，0.05mmol)加入反应混合物。所得反应混合物在微波辐射下在100℃加热30分钟然后冷却至rt。在相似反应条件下用500mg(各)的6-溴-3-硝基吡啶-2-胺进行两个平行反应和在后处理之前合并全部3个批次。经合并的混合物倾至水中(50ml)和用EtOAc萃取(2x 50ml)。合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(3％EtOAc/己烷)产生3-硝基-6-苯基吡啶-2-胺(0.280g，1.34mmol)。LCMS：方法C，1.979分钟，MS：ES+216.28。
步骤b.在0℃向搅拌的3-硝基-6-苯基吡啶-2-胺(0.800g，3.72mmol)，1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-羧酸(CAS号934342-39-9；1.10g，4.47mmol)和吡啶(1.49ml，18.6mmol)的DCM(8ml)溶液滴加POCl3(1.06ml，11.16mmol)。反应混合物缓慢地温热至rt和搅拌16小时。反应混合物倾至水中(50ml)和用DCM萃取(2x 50ml)。合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(24％EtOAc/己烷)产生3-氟-3-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.600g，1.35mmol)。LCMS：方法C，2.424分钟，MS：ES+445.58。
步骤c.在rt向搅拌的3-氟-3-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.510g，1.15mmol)的EtOH：水混合物(5:1；6ml)溶液加入NH4Cl(0.904g，17.22mmol)和所得混合物回流15分钟。在rt加入铁粉(0.224g，4.02mmol)和加热至回流持续额外的2小时。冷却至rt之后，将混合物倾至水中(50ml)和用EtOAc萃取(2x 50ml)。合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(26.5％EtOAc/己烷)产生3-((3-氨基-6-苯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.245g，0.59mmol)。LCMS：方法C，2.121分钟，MS：ES+415.57。
步骤d.将搅拌的3-((3-氨基-6-苯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.220g，0.53mmol)的乙酸(0.3ml)溶液在60℃加热1h。冷却至rt之后，反应混合物倾至饱和NaHCO3水溶液中(30ml)和用EtOAc萃取(3x 30ml)。合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供3-氟-3-(5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.145g，0.366mmol；粗制)。该粗制用于后续步骤，不加进一步纯化。LCMS：方法C，2.173分钟，MS：ES+397.43。
步骤e，f.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例1步骤c，d描述的程序。
步骤g.通过手性SFC分离外消旋体提供作为第二洗脱异构体的标题化合物，其在下述条件下进行：Waters SFC 200和UV检测器，用Chiralpak IC 250×21mm，5μM，柱流速是75.0ml/min，流动相：(A)液体二氧化碳和(B)IPA，在11分钟内25％B的等度梯度。LCMS：方法B，3.543分钟，MS：ES+340.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.11(d，J＝7.6Hz，3H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，2H)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，3.8-3.73(m，2H)，3.84-3.45(m，2H)，3.33-3.24(m，2H)，1.99-1.96(m，1H)，1.78-1.75(m，1H)。
实施例16(S)-3-(5-(3-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-腈
标题化合物合成为外消旋体，使用类似实施例15步骤a-f描述的程序，在步骤a中用3-氰基苯基取代硼酸(CAS号150255-96-2)。通过手性SFC分离外消旋体提供作为第一洗脱异构体的标题化合物，其在下述条件下进行：Waters SFC 200和UV检测器，用ChiralpakIC 250×21mm，5μM，柱流速是75.0ml/min，流动相：(A)液体二氧化碳和(B)IPA，在11分钟内25％B的等度梯度。LCMS：方法A，3.316分钟，MS：ES+347.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：13.50(br，1H)，8.55(s，1H)，8.48(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，3.92-3.74(m，2H)，3.49-3.46(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，2.42-2.19(m，2H)，2.01-1.92(m，1H)，1.79-1.75(m，1H)。
实施例17 3-(5-(1H-吡唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-腈
标题化合物合成为外消旋体，使用类似实施例15步骤a-f描述的程序，在步骤a中用(1-(叔-丁氧基羰基)-1H-吡唑-3-基)取代硼酸(CAS号1162261-97-3)。LCMS：方法A，2.298分钟，MS：ES+348；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(t，J＝8.4Hz，1H)，4.04-3.82(m，2H)，3.49-3.46(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，2.50-2.19(m，2H)，2.04-1.95(m，1H)，1.81-1.78(m，1H)。
实施例18(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)皮考啉腈
步骤a.在0℃向搅拌的1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-羧酸(0.200g，0.81mmol)和5-溴-3-硝基吡啶-2-胺(CAS号6945-68-2；0.264g，1.21mmol)的吡啶(5ml)溶液加入POCl3(0.7ml，8.09mmol)和在rt搅拌40分钟。所得反应混合物倾至水中(100ml)和用EtOAc萃取(2x 100ml)。合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供粗制残余物，将其通过柱色谱法纯化(15％EtOAc/己烷)，获得3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.180g，0.40mmol)。LCMS：方法C，1.745分钟，MS：ES+447.5。
步骤b.在rt向搅拌的3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.160g，0.36mmol)的THF：水(1:1；3ml)溶液加入铁粉(0.100g，1.79mmol)随后乙酸(1.6ml，10vol.)。所得反应混合物在130℃加热5小时。反应混合物倾倒入水中(100ml)，用固体NaHCO3碱化(pH～10)和用EtOAc萃取(2x 100ml)。合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供3-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.14g，0.35mmol；粗制)，其用于后续步骤，不加进一步纯化。LCMS：方法C，1.660分钟，MS：ES+399.3。
步骤c.在rt向搅拌的3-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.110g，0.28mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)皮考啉腈(CAS号741709-62-6；0.095g，0.41mmol)的MeCN：水(5:4；9ml)溶液加入KOAc(0.108g，1.11mmol)。反应混合物用氮脱气20分钟和将PdCl2(dppf)(0.020g，0.03mmol)加入反应混合物。所得反应混合物在80℃加热5h。混合物冷却至rt，倾至水中(100ml)和用EtOAc萃取(2x 100ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供粗制残余物。粗制残余物通过柱色谱法纯化(70％EtOAc/正己烷)，提供3-(6-(2-氰基吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.046g，0.11mmol)。LCMS：方法C，1.570分钟，MS：ES+423.42。
步骤d，e.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例1步骤c，d描述的程序。LCMS：方法A，2.730分钟，MS：ES+348.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：13.86(brs，1/2H；互变异构体)，13.62(brs，1/2H；互变异构体)，8.96(s，1H)，8.84(d，J＝5.2Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.60(s，1H)，8.24(dd，J＝5.2Hz，1.2Hz，1H)，3.92-3.75(m，2H)，3.50-3.47(m，1H)，3.31-3.27(m，1H)，2.50-2.19(m，2H)，2.01-1.92(m，1H)，1.80-1.76(m，1H)。
实施例19(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)皮考啉腈
标题化合物用类似实施例18描述的程序合成，在步骤a中用2-氨基-6-溴-3-硝基吡啶(CAS号84487-04-7)。LCMS：方法A，3.316分钟，MS：ES+347.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：13.50(br，1H)，8.55(s，1H)，8.48(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，3.92-3.74(m，2H)，3.49-3.46(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，2.42-2.19(m，2H)，2.01-1.92(m，1H)，1.79-1.75(m，1H)。
实施例20 3-(6-(3-氰基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-腈
步骤a.在0℃向搅拌的1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-羧酸(1.0g，4.05mmol)和5-溴-3-硝基吡啶-2-胺(1.3g，6.07mmol)的吡啶(15ml)溶液滴加POCl3(1.85g，12.15mmol)和在rt搅拌所得混合物1小时。反应混合物用水稀释(50ml)和用EtOAc萃取(3x 50ml)。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(30ml)，在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(12％EtOAc/己烷)，产生3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，2.47mmol)。LCMS：方法C，1.816分钟，MS：ES+447.3，449.3。
步骤b.向搅拌的3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.400g，0.90mmol)和(3-氰基苯基)取代硼酸(CAS号150255-96-2；0.197g，1.35mmol)的MeCN：水混合物(1:1；8ml)溶液加入KOAc(0.351g，3.583mmol)。所得混合物用氮脱气15分钟，随后加入PdCl2(dppf)(0.065g，0.09mmol)和所得混合物在80℃加热12小时。反应混合物冷却至rt，用水稀释(30ml)和用EtOAc萃取(2x 30ml)。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(20ml)，在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供粗制物，将其通过快速柱色谱法纯化(SiO2；30％EtOAc/己烷)，提供3-((5-(3-氰基苯基)-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.200g，0.43mmol)。LCMS：方法C，1.836分钟，MS：ES+470.35。
步骤c.在rt向搅拌的3-((5-(3-氰基苯基)-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.190g，0.40mmol)的THF：水(1:1；4ml)溶液加入NH4Cl(0.226mg，4.05mmol)和铁粉(0.218g，4.051mmol)和所得混合物在60℃加热4小时，冷却至rt，用水稀释(30ml)和用EtOAc萃取(3×30ml)。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(20ml)，在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供3-((3-氨基-5-(3-氰基苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.180g，0.41mmol；粗制)。粗制物用于后续步骤，不加进一步纯化。LCMS：方法C，1.591分钟，MS：ES+440.50。
步骤d-f.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例15步骤d-f描述的程序。LCMS：方法B，3.279分钟，MS：ES+347.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6+drop TFA)δppm：8.89(s，1H)，8.55(s，1H)，8.32(s，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，3.89-3.78(m，2H)，3.51-3.45(m，1H)，3.25-3.22(m，1H)，2.50-2.33(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.85-1.75(m，1H)。
实施例21(R)-6-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)皮考啉腈
在rt向搅拌的6-溴皮考啉腈(CAS号122918-25-6；0.400g，2.19mmol)的1,2-DME-DMF混合物(8:1，9ml)溶液加入六丁基二锡(1.900g，3.28mmol)。反应混合物用氮脱气30分钟，随后加入Pd(PPh3)4(0.224g，0.19mmol)和所得混合物在100℃加热8小时。反应混合物冷却至rt，用冰水稀释(100ml)和用EtOAc萃取(2x 100ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。获得的残余物通过快速柱色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，提供6-(三丁基甲锡烷基)-皮考啉腈(0.350g，0.89mmol)。LCMS：方法C，3.515分钟，MS：ES+395.58。
标题化合物用类似实施例18描述的程序合成，在步骤a中用2-氨基-6-溴-3-硝基吡啶(CAS号84487-04-7)和在步骤c中用6-(三丁基甲锡烷基)-皮考啉腈(上文描述)。LCMS：方法A，3.264分钟，MS：ES+348；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：13.85(brs，1/2H；互变异构体)，13.45(brs，1/2H；互变异构体)，8.72-8.67(m，1H)，8.37(br，1H)，8.26-8.22(m，2H)，8.11-8.09(m，1H)，3.92-3.75(m，2H)，3.50-3.47(m，1H)，3.31-3.30(m，1H)，2.50-2.22(m，2H)，2.01-1.98(m，1H)，1.80-1.77(m，1H)。
实施例22(R)-3-(5-(3-氰基苯基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氟哌啶-1-腈
步骤a.在rt向搅拌的2-氨基-4-溴苯酚(0.400g，2.13mmol)的DCM(10.0ml)溶液加入EDC.HCl(0.611g，3.19mmol)和HOBt(0.430g，3.19mmol)。搅拌反应混合物1小时，随后加入1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-羧酸(CAS号934342-39-9；0.525g，2.13mmol)。反应在rt搅拌16小时然后倾至水中(50ml)和用DCM萃取(2x 100ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，产生3-((5-溴-2-羟基苯基)氨基甲酰基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.43g，1.03mmol；粗制)。其用于后续步骤，不加进一步纯化。LCMS：方法C，2.236分钟，MS：ES+417.19；
步骤b.在rt向搅拌的3-((5-溴-2-羟基苯基)氨基甲酰基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.430g，1.03mmol；粗制)的THF(5ml)溶液加入三苯基膦(0.541g，2.06mmol)。在搅拌20分钟之后，将DIAD(0.42g，2.06mmol)加入反应混合物和所得混合物在70℃搅拌4小时。反应倾至水中(50ml)和用EtOAc萃取(2x 50ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供粗制残余物，将其通过combi-flash色谱法纯化(15％EtOAc/正己烷)，获得3-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.25g，0.62mmol)。LCMS：方法C，2.493分钟，MS：ES+399.32；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.89(s，1H)，7.52(d，J＝8Hz1H)，7.46(d，J＝8.8Hz 1H)，4.26-4.39(m，1H)，3.87-3.91(m，1H)，3.70-3.86(m，1H)，3.10-3.16(m，1H)，2.25-2.39(m，2H)，1.94-2.00(m，1H)，1.76-1.79(m，1H)，1.42(s，9H)。
步骤c-e.标题化合物从上述中间体合成为外消旋体，使用类似实施例18步骤c-e描述的程序。对映体通过制备型手性SFC分离和第一洗脱异构体指定为标题化合物。LCMS：方法A，4.173分钟，MS：ES+347.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.27(s，2H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92-7.87(m，2H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，3.99-3.83(m，2H)，3.48-3.45(m，1H)，3.29-3.24(m，1H)，2.50-2.24(m，2H)，2.04-1.95(m，1H)，1.81-1.77(m，1H)。
实施例23(R)-6-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)嘧啶-4-腈
步骤a.向搅拌的(R)-3-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(根据实施例22步骤a和b制备，在步骤a中用(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-羧酸；0.700g，1.75mmol)的DMF(10ml)溶液加入KOAc(0.343g，3.50mmol)和二(频哪醇基)二硼(0.668g，2.63mmol)随后加入PdCl2(dppf).DCM配合物(0.143g，0.18mmol)和所得混合物在80℃加热4小时。冷却至rt之后，混合物倾至水中(10ml)和用EtOAc萃取(3x 10ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物用正己烷(3x 10ml)洗涤纯化和减压浓缩经合并的有机萃取物，获得(R)-3-氟-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.900g，粗制)，其用于后续步骤，不加进一步纯化。LCMS：方法C，2.196分钟，MS：ES+447.52。
步骤b.在rt向搅拌的(R)-3-氟-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.400g，0.90mmol；粗制)的1,4-二噁烷：水混合物(8:1，10ml)溶液加入Cs2CO3(0.584g，1.79mmol)和4,6-二氯嘧啶(CAS号1193-21-1；0.200g，1.34mmol)。反应通过用氮吹扫脱气5分钟，随后加入PdCl2(dppf)(0.032g，0.044mmol)和所得混合物在100℃加热5小时。冷却至rt之后，混合物倾至水中(10ml)和用EtOAc萃取(3x 15ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，提供(R)-3-(5-(6-氯嘧啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.200g，0.46mmol)。LCMS：方法C，2.044分钟，MS：ES+433.39。
步骤c.向搅拌的(R)-3-(5-(6-氯嘧啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.200g；0.42mmol)的DMF(5ml)溶液加入Zn(CN)2(0.065g，0.56mmol)，Pd2(dba)3(0.042g，0.05mmol)和dppf(0.051g，0.09mmol)和所得混合物在130℃在微波辐射下加热1小时。冷却至rt之后，混合物倾至水中(5ml)和用EtOAc萃取(3x 5ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供(R)-3-(5-(6-氰基嘧啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.200g，粗制)，其用于后续步骤，不加纯化。LCMS：方法C，1.943分钟，MS：ES+424.4。
步骤d，e.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例1步骤c，d描述的程序。LCMS：方法B，3.827分钟，MS：ES+349.5(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.48(s，1H)，8.95(s，1H)，8.80(s，1H)，8.49(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，4.00-3.83(m，2H)，3.48-3.45(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，2.50-2.25(m，2H)，2.04-1.95(m，1H)，1.81-1.77(m，1H)
实施例24(R)-2-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)嘧啶-4-腈
步骤a.在rt向搅拌的(R)-3-氟-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(根据实施例23步骤a制备；0.08g，0.18mmol)的1,4-二噁烷：水混合物(4:1；5ml)溶液加入2-氯-嘧啶-4-腈(0.025mg，0.18mmol)随后加入Cs2CO3(0.116g，0.39mmol)。所得反应混合物脱气(氮吹扫通过混合物)10分钟，随后加入PdCl2(dppf)(0.007g，0.01mmol)和所得混合物在80℃加热4小时。反应混合物冷却至rt，用水稀释(5ml)和用EtOAc萃取(3x 5ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(30％EtOAc/己烷)，产生(R)-3-(5-(4-氰基嘧啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯。(0.07g，0.17mmol)。LCMS：方法C，1.902分钟，MS：ES+424.37。
步骤b，c.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例1步骤c，d描述的程序。LCMS：方法B，3.930分钟，MS：ES+349.4(M-H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.29(d，J＝5.2Hz，1H)，8.76(d，J＝1.2Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，8.12(d，J＝4.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，3.95-3.82(m，2H)，3.48-3.44(m，1H)，3.29-3.24(m，1H)，2.50-2.27(m，2H)，2.00-1.97(m，1H)，1.80-1.76(m，1H)
实施例25(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)皮考啉腈
步骤a.向搅拌的(R)-3-氟-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(根据实施例23步骤a制备；0.200g，0.45mmol)的1,4-二噁烷：水(4:1，10ml)溶液加入Cs2CO3(0.292g，0.90mmol)和4-溴-皮考啉腈(0.123g，0.67mmol)。反应混合物用氮脱气10分钟，随后加入PdCl2(dppf)和反应加热至80℃持续4小时。反应混合物冷却至rt，倾至水中(5ml)和用EtOAc萃取(3x 5ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供粗制物，将其通过柱色谱法纯化(20％EtOAc/正己烷)，获得(R)-3-(5-(2-氰基-吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.110g，0.261mmol)。LCMS：方法C，1.914分钟，MS：ES+423.5。
步骤b，c.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例1步骤c，d描述的程序。LCMS：方法B，3.965分钟，MS：ES+348.3(M-H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.84(d，J＝4.0Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.49(s，1H)，8.20(dd，J＝4.0Hz，1.2Hz，1H)，8.10-8.03(m，2H)，4.00-3.84(m，2H)，3.49-3.46(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，2.50-2.25(m，2H)，2.04-1.95(m，1H)，1.81-1.78(m，1H)。
实施例26(R)-2-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)异烟腈
标题化合物用类似实施例25描述的程序合成，在步骤a中用2-溴-4-氰基吡啶。LCMS：方法B，3.983分钟，MS：ES+348.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.96(d，J＝5.2Hz，1H)，8.65(s，2H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝4.8Hz，1H)，3.96-3.83(m，2H)，3.48-3.45(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，2.50-2.26(m，2H)，2.04-1.98(m，1H)，1.81-1.77(m，1H)。
实施例27(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-6-基)皮考啉腈
标题化合物用类似实施例25描述的程序合成，在步骤a中用2-氨基-5-溴苯酚。LCMS：方法A，3.705分钟，MS：ES+348；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.86(d，J＝5.2Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.48(s，1H)，8.21(dd，J＝5.2Hz，1.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，3.95-3.82(m，2H)，3.48-3.45(m，1H)，3.29-3.23(m，1H)，2.50-2.34(m，2H)，2.01-1.98(m，1H)，1.80-1.77(m，1H)。
实施例28 3-(6-(3-氰基苯基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-腈
步骤a.在0℃向搅拌的1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-羧酸(0.500g，2.02mmol)的THF(8ml)溶液加入DIPEA(0.523g，4.05mmol)随后TBTU(0.975g，3.04mmol)。在rt搅拌1小时之后，将3-氨基-5-溴吡啶-2-醇(0.383g，2.02mmol)加入和在rt继续搅拌16小时。反应混合物倾至水中(50ml)和用EtOAc萃取(3x 50ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(30％EtOAc/己烷)，提供3-((5-溴-2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酰基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.466g，1.12mmol)。LCMS：方法C，1.944分钟，MS：[M-56]：362.2
步骤b.在rt在氮下向搅拌的3-((5-溴-2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酰基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.450g，1.08mmol)的CHCl3(12ml)溶液加入TEA(0.87g，8.61mmol)，三苯基膦(0.85g 3.23mmol)和六氯乙烷(0.625g 2.64mmol)和搅拌18小时。所得混合物倾至水中(100ml)和用DCM萃取(2x 100ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(15％EtOAc/己烷)产生3-(6-溴噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.240g，0.60mmol)。LCMS：方法C，2.341分钟，MS：[M-56]：344.02
步骤c.在rt向搅拌的3-(6-溴噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.200g，0.50mmol)的1,4-二噁烷：水混合物(4:1；8ml)溶液加入(3-氰基-苯基)取代硼酸(0.110g，0.750mmol)和K2CO3(0.207g，1.50mmol)。反应混合物用氮脱气30分钟，随后加入PdCl2(dppf)(0.018g，0.03mmol)。所得反应混合物在75℃加热1小时。反应混合物冷却至rt，倾至水中(50ml)和用EtOAc萃取(2x 50ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，获得3-(6-(3-氰基苯基)噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.205g，0.49mmol)。LCMS：方法C，2.281分钟，MS：ES+423.4
步骤d，e.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例1步骤c，d描述的程序。LCMS：方法A，3.836分钟，MS：ES+348(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(t，J＝8.4Hz，1H)，4.04-3.82(m，2H)，3.49-3.46(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，2.50-2.19(m，2H)，2.04-1.95(m，1H)，1.81-1.78(m，1H)。
实施例29 3-(6-(3-氰基苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-腈
标题化合物用类似实施例28描述的程序合成，在步骤a中用2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶(CAS号39903-01-0)。LCMS：方法A，3.646分钟，MS：ES+348；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.05(d，J＝1.6Hz，1H)，8.78(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(t，J＝8.0Hz，1H)，4.01-3.83(m，2H)，3.50-3.47(m，1H)，3.30-3.26(m，1H)，2.50-2.24(m，2H)，2.05-1.92(m，1H)，1.82-1.79(m，1H)。
实施例30(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)皮考啉腈
标题化合物用类似实施例28描述的程序合成，在步骤c中用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)皮考啉腈(CAS号741709-62-6)。LCMS：方法B，3.513分钟，MS：ES+349.5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.06(d，J＝1.2Hz，1H)，8.97(d，J＝1.2Hz，1H)，8.91(d，J＝4.0Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.29(d，J＝4.0Hz，1H)，3.97-3.83(m，2H)，3.50-3.45(m，1H)，3.30-3.29(m，1H)，2.50-2.29(m，2H)，2.01-1.98(m，1H)，1.82-1.79(m，1H)。
实施例31(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)皮考啉腈
步骤a.在0℃向搅拌的(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-羧酸(1.000g，4.05mmol)的DCM(10ml)溶液加入草酰氯(0.76ml，8.91mmol)和催化量DMF(0.044g，0.61mmol)，温热至rt和搅拌30分钟。减压浓缩反应团块和溶于THF：MeCN混合物(1:1；10ml)。冷却溶液至0℃之后，在氮下滴加TMS-重氮甲烷(0.6M，在己烷中；23.5ml，14.1mmol)。反应团块在0℃搅拌2.5小时随后加入48％含水HBr(6.71ml，39.8mmol)。反应温热至rt和再搅拌10分钟。所得反应混合物倾至水中(50ml)和用EtOAc萃取(2x 50ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(6％EtOAc/正己烷)，提供(R)-3-(2-溴乙酰基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.627g，1.94mmol)。LCMS：方法C，1.739分钟，MS：ES+324.4
步骤b.在rt向搅拌的4-溴吡啶-2-胺(CAS号84249-14-9；0.214g，1.24mmol)的乙醇(3ml)溶液加入(R)-3-(2-溴乙酰基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.200g，0.62mmol)和所得混合物在100℃加热5小时。减压浓缩反应混合物，粗制物倾至水中(30ml)和用EtOAc萃取(2x 30ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(28％EtOAc/正己烷)，获得(R)-3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.165g，0.42mmol)。LCMS：方法C，1.775分钟，MS：ES+398.4
步骤c.在rt向搅拌的(R)-3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.150g，0.38mmol)的DMF：水(4:1；5ml)溶液加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)皮考啉腈(0.129g，0.57mmol)和NaHCO3(0.095g，1.13mmol)。反应团块脱气15分钟，随后加入PdCl2(dppf)(0.028g，0.04mmol)和所得混合物加热至100℃持续3小时。反应混合物冷却至rt，倾至水中(25ml)和用EtOAc萃取(2x 25ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(100％EtOAc/正己烷)，提供(R)-3-(7-(2-氰基-吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.095g，0.23mmol)。LCMS：方法C，1.719分钟，MS：ES+422.5
步骤d，e.标题化合物合成自上述中间体，使用类似实施例1步骤c，d描述的程序。LCMS：方法B，3.180分钟，MS：ES+347.5(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.84(d，J＝5.2Hz，1H)，8.31(d，J＝6.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(s，1H)，7.77(dd，J＝5.2Hz，1.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.2Hz，1.6Hz，1H),3.75-3.53(m，3H)，3.21(t，J＝10.8Hz，1H)，2.36-2.24(m，3H)，1.80-1.76(m，1H)。
本发明化合物的生物学活性
缩写：
TAMRA 羧基四甲基若丹明
PCR 聚合酶链反应
PBS 磷酸缓冲盐水
EDTA 乙二胺四乙酸
三 2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇
NP-40 Nonidet P-40，辛基苯氧基聚乙氧基乙醇
BSA 牛血清白蛋白
PNS 周围神经系统
BH3 Bcl-2同源性区域3
PTEN 磷酸酶和张力蛋白(tensin)同系物
在体外USP30抑制测试
USP30生物化学动力学测试。在黑色384孔板(小体积，Greiner 784076)中以21μl的最终反应体积重复进行反应。将USP30 CD(57-517，#64-0057-050 Ubiquigent)稀释于反应缓冲剂(40mM Tris，pH 7.5，0.005％吐温20，0.5mg/ml BSA，5mMβ-巯基乙醇)中达到0，0.005，0.01，0.05，0.1和0.5μl/孔的当量。优化缓冲液的最佳温度，pH，还原剂，盐，温育时间和洗涤剂。加入作为荧光偏振底物的50nM的TAMRA标记的肽引发反应，所述肽经由异肽键连接至泛素。反应在室温下温育和每2分钟读取，持续120分钟。读数在Pherastar Plus(BMGLabtech)上进行。激发λ为540nm；发射λ为590nm。
USP30生物化学IC50测试
在96孔聚丙烯V底型板(Greiner#651201)中，以最终浓度的21倍(对于100μM的最终浓度为2100μM)在50％DMSO中制备稀释板。典型8点稀释系列将是100，30，10，3，1，0.3，0.1，0.03μM(最终)。在黑色384孔板(小体积，Greiner 784076)中以21μl的最终反应体积重复进行反应。将1μl的50％DMSO或稀释化合物加入板中。将USP30稀释于反应缓冲剂(40mMTris，pH 7.5，0.005％吐温20，0.5mg/ml BSA，5mMβ-巯基乙醇)中达到0.05μl/孔的当量并将10μl的稀释USP30加入化合物。将酶和化合物在室温温育30分钟。加入作为荧光偏振底物的50nM的TAMRA标记的肽引发反应，所述肽经由异肽键连接至泛素。在加入底物之后立即和在室温下温育2小时之后读取反应。读数在Pherastar Plus(BMG Labtech)上进行。激发λ为540nm；发射λ为590nm。
在USP30生物化学IC50测试中示范性化合物的活性
范围：
0.01<A<0.1μM；
0.1<B<1μM；
1<C<10μM；

Claims (30)

1.式(I)的化合物：
其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
X选自O，N(Rh)，和C(Ri)(Rj)；
Ra选自氢，氟，任选经取代的C1-C3烷基，和任选经取代的C1-C3烷氧基；或Ra与Rb或Ri连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基环；
Rb，Rc，Rd和Re各自独立地选自氢和任选经取代的C1-C3烷基；或形成一个或多个螺环基团，其中Rb与Rc连接或Rd与Re连接、或Rb与Ra连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基环；
Rf和Rg各自独立地选自氢，氟，氰基，任选经取代的C1-C3烷基，和任选经取代的C1-C3烷氧基；或形成螺环基团，其中Rf与Rg连接或Rg与Ri连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基环；
在X是O或N(Rh)的情况下，Ra、Rf和Rg都不是氟或任选经取代的C1-C3烷氧基；
Rh选自氢，任选经取代的C1-C3烷基，任选经取代的C(O)C1-C3烷基，任选经取代的S(O)2C1-C3烷基，和任选经取代的3至6-元环；
Ri和Rj各自独立地选自氢，氟，氰基，任选经取代的C1-C3烷基，任选经取代的C1-C3烷氧基，和任选经取代的3至6-元环；或形成螺环基团，其中Ri与Rj连接或Ri与Ra或Rg连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基环；
环A是5至10-元单环或双环的杂芳基或杂环基环，其是未经取代的或用一个或多个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代；
n是0或1；
Q1选自Q1a和Q1b；
Q1a选自氧代，卤代，氰基，硝基，羟基，SR4，NR2R3，CONR2R3，C0-C3亚烷基-NR4COR5，NR4CONR5R6，COR4，C(O)OR4，SO2R4，SO2NR4R5，NR4SO2R5，NR4SO2NR5R6，NR4C(O)OR5，任选经取代的C1-C6烷基，任选经取代的C1-C6烷氧基，和任选经取代的C2-C6烯基；
Q1b选自共价键，氧原子，硫原子，OR7，SO，SO2，CO，C(O)O，C0-C3亚烷基-C(O)NR4-C0-C3亚烷基，C0-C3亚烷基-NR4-C0-C3亚烷基，C0-C3亚烷基-NR4C(O)-C0-C3亚烷基，NR4CONR5，SO2NR4，NR4SO2，NR4SO2NR5，NR4C(O)O，NR4C(O)OR7，任选经取代的C1-C6亚烷基，和任选经取代的C2-C6亚烯基；
R1是3至10-元单环或双环的杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环；
R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自氢和任选经取代的C1-C6烷基；
R7是任选经取代的C1-C6亚烷基；
R1是未经取代的或用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代，氰基，氧代，硝基，羟基，SR8，任选经取代的C1-C6烷基，任选经取代的C1-C6烷氧基，任选经取代的C2-C6烯基，任选经取代的C2-C6炔基，Q2a-R11，Q2a-O-Q2b-R11，Q2a-S-Q2b-R11，Q2a-SO-Q2b-R11，Q2a-NR8CONR9R10，Q2a-NR8CONR9-Q2a-R11，Q2a-NR8R9，Q2a-NR8-Q2b-R11，Q2a-COR8，Q2a-CO-Q2b-R11，Q2a-NR8COR9，Q2a-NR8CO-Q2b-R11，Q2a-NR8C(O)OR9，Q2a-NR8C(O)O-Q2b-R11，Q2a-SO2R8，Q2a-SO2-Q2b-R11，Q2a-CONR8R9，Q2a-CONR8-Q2b-R11，Q2a-CO2R8，Q2a-CO2-Q2b-R11，Q2a-SO2NR8R9，Q2a-SO2NR8-Q2b-R11，Q2a-NR8SO2R9，Q2a-NR8SO2-Q2b-R11，Q2a-NR8SO2NR9R10，和Q2a-NR8SO2NR9-Q2b-R11；
Q2a和Q2b各自独立地选自共价键，任选经取代的C1-C6亚烷基，和任选经取代的C2-C6亚烯基；
R8，R9和R10各自独立地选自氢和任选经取代的C1-C6烷基；和
R11选自任选经取代的杂环基，任选经取代的杂芳基，任选经取代的芳基，和任选经取代的环烷基；
用于在哺乳动物中治疗其中抑制USP30已知或能够显示产生有益效果的障碍或病况。
2.根据权利要求1的应用的化合物，其中：
X选自O，N(Rh)，和C(Ri)(Rj)；
Ra选自氢，氟，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基；或Ra与Rb或Ri连接从而形成C3-C4环烷基环；
Rb，Rc，Rd和Re各自独立地选自氢和C1-C3烷基；或形成一个或多个螺环基团，其中Rb与Rc连接或Rd与Re连接或Rb与Ra连接从而形成C3-C4环烷基环；
Rf和Rg各自独立地选自氢，氟，氰基，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基；或形成螺环基团，其中Rf与Rg连接或Rg与Ri连接从而形成C3-C4环烷基环；
在X是O或N(Rh)的情况下，Ra、Rf和Rg都不是氟或C1-C3烷氧基；
Rh选自氢，C1-C3烷基，C(O)C1-C3烷基，和S(O)2C1-C3烷基；
Ri和Rj各自独立地选自氢，氟，氰基，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基；或形成螺环基团，其中Ri与Rj连接或Ri与Ra或Rg连接从而形成C3-C4环烷基环；
环A是5至10-元单环或双环的杂芳基或杂环基环，其是未经取代的或用1至6个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代；
n是0或1；
Q1选自Q1a和Q1b；
Q1a选自氧代，卤代，氰基，硝基，羟基，SR4，NR2R3，CONR2R3，C0-C3-亚烷基-NR4COR5，NR4CONR5R6，COR4，C(O)OR4，SO2R4，SO2NR4R5，NR4SO2R5，NR4SO2NR5R6，NR4C(O)OR5，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，和C2-C6烯基；
Q1b选自共价键，氧原子，硫原子，OR7，SO，SO2，CO，C(O)O，C0-C3-亚烷基-C(O)NR4-C0-C3亚烷基，C0-C3-亚烷基-NR4-C0-C3亚烷基，C0-C3亚烷基-NR4C(O)-C0-C3亚烷基，NR4CONR5，SO2NR4，NR4SO2，NR4SO2NR5，NR4C(O)O，NR4C(O)OR7，C1-C6亚烷基，和C2-C6亚烯基；
R1是3至10-元单环或双环的杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环；
R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自氢和C1-C6烷基；
R7是C1-C6亚烷基；
R1是未经取代的或用1至6个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代，氰基，氧代，硝基，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，R11，和O-R11；并且
R11是5至6-元芳基或杂芳基环，其可以是未经取代的或用1至5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代，氰基，氧代，硝基，氨基，酰胺基，羟基，C1-C6烷基，和C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基可以任选用卤代取代。
3.根据权利要求1或权利要求2的应用的化合物，其中
Ra选自氢，氟，甲基，乙基，甲氧基，和乙氧基。
4.根据权利要求3的应用的化合物，其中
Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri和Rj各自独立地选自氢，甲基，和乙基。
5.根据权利要求1至4中任一项的应用的化合物，其中
环A是5至7-元单环杂芳基或杂环基环，或9至10-元双环的杂芳基或杂环基环，其包含1至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，并且是未经取代的或用1至6个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代。
6.根据权利要求5的应用的化合物，其中
环A选自吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，二氢呋喃基，2,3-二氢呋喃基，2,5-二氢呋喃基，二氧杂环戊烷基，吗啉基，噁唑烷基，噁嗪烷基，吲哚啉基，异吲哚啉基，哌嗪基，四氢呋喃基，硫吗啉基，二氢吡喃基，3,4-二氢吡喃基，3,6-二氢吡喃基，高哌嗪基，二噁烷基，六氢嘧啶基，吡唑啉基，吡唑烷基，4H-喹嗪基，奎宁环基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，噻唑烷基，苯并吡喃基，四氢喹啉基二氢吡咯并吡啶基，二氢苯并噁嗪基，吡咯并吡啶基，二氢异喹啉基，四氢异喹啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，吲嗪基，异吲哚基，嘌呤基，呋咱基，咪唑基，吲唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁二唑基，四唑基，噻二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，萘啶基，蝶啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，三嗪基，二氢吡啶基，二氢吡咯并吡啶基，喹喔啉基，二氢苯并噁嗪基，噁唑并吡啶基，和四氢吡嗪基；其是未经取代的或用1至4个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代。
7.根据权利要求6的应用的化合物，其中
环A选自咪唑并吡啶基，三唑基，苯并咪唑基，噁唑基，噁唑并吡啶基，苯并噁唑基，和噁二唑基，其是未经取代的或用1至4个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代。
8.根据权利要求1至7中任一项的应用的化合物，其中
(i)n是0，和Q1选自卤代，氰基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，和乙氧基；或
(ii)n是1；Q1是共价键或氧；和R1选自苯基和5至6-元单环杂芳基；其中
R1是未经取代的或用1至5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代，氰基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，R11，和O-R11；和
R11选自苯基和5至6-元单环杂芳基，其各自可以是未经取代的或用1至5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代，氰基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，和乙氧基。
9.根据权利要求1至8中任一项的应用的化合物，其中
环A不是用NH2或C(O)NH2取代的，或其中环A是用含氮杂芳基环取代的，该取代并非经由NH连接体；
R2和R3不能均是氢；和
在R1是含氮杂芳基环的情况下Q1b不是NH。
10.式(I)化合物，其选自：
3-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-1-腈；
2-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉-4-腈；
3-(4-(3-氰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-腈；
2-(4-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吗啉-4-腈；
2-(4-(3-氰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吗啉-4-腈；
2-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吗啉-4-腈；
3-(4-(2-苯氧基苯基)噁唑-2-基)哌啶-1-腈；
3-(4-([1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)哌啶-1-腈；
(R)-3-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
3-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
(R)-4-(5-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-[2,4'-联吡啶]-2'-腈；
(R)-4-(5-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)皮考啉腈；
(R)-2'-(5-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-[4,4'-联吡啶]-2-腈；
3-(6-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
(R)-3-氟-3-(5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-1-腈；
(S)-3-(5-(3-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
3-(5-(1H-吡唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)皮考啉腈；
(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)皮考啉腈；
3-(6-(3-氰基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
(R)-6-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)皮考啉腈；
(R)-3-(5-(3-氰基苯基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
(R)-6-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)嘧啶-4-腈；
(R)-2-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)嘧啶-4-腈；
(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)皮考啉腈；
(R)-2-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)异烟腈；
(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-6-基)皮考啉腈；
3-(6-(3-氰基苯基)噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
3-(6-(3-氰基苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-腈；
(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)皮考啉腈；
和
(R)-4-(2-(1-氰基-3-氟哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)皮考啉腈；
其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。
11.式(I)的化合物：
其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
X选自O，N(Rh)，和C(Ri)(Rj)；
Ra选自氟，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基；或Ra与Rb或Ri连接从而形成C3-C4环烷基环；
X，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj和环A如权利要求1至9中任一项所定义；和
在X是O或N(Rh)的情况下，Ra、Rf和Rg都不是氟或C1-C3烷氧基。
12.根据权利要求11的化合物，其中：
(i)X是C(Ri)(Rj)；
Ra选自氟，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基；和
Ri和Rj各自独立地选自氢和C1-C3烷基；或
(ii)X是O；和
Ra是C1-C3烷基。
13.根据权利要求12的化合物，其中X是CH2，和Ra是氟。
14.式(I)的化合物：
其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
环A是5至7-元单环，杂芳基或杂环基环，其包含1至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，并且是未经取代的或用1至6个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代；和
X，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Q1，R1和n如权利要求1至9和11至13中任一项所定义。
15.根据权利要求14的化合物，其中杂芳基或杂环基环选自吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，二氢呋喃基，2,3-二氢呋喃基，2,5-二氢呋喃基，二氧杂环戊烷基，吗啉基，噁唑烷基，噁嗪烷基，哌嗪基，四氢呋喃基，硫吗啉基，二氢吡喃基，3,4-二氢吡喃基，3,6-二氢吡喃基，高哌嗪基，二噁烷基，六氢嘧啶基，吡唑啉基，吡唑烷基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，噻唑烷基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，呋咱基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁二唑基，四唑基，噻二唑基，吡嗪基，三嗪基，二氢吡啶基，和四氢吡嗪基。
16.根据权利要求15的化合物，其中杂芳基环选自三唑基，噁唑基，和噁二唑基。
17.式(I)的化合物：
其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
环A是9至10-元双环的杂芳基或杂环基环，其包含1至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；
在环A是9-元杂芳基的情况下，至少一个杂原子是O或S；和
环A是未经取代的或用1至6个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代；和
X，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Q1，R1和n如权利要求1至9和11至13中任一项所定义。
18.根据权利要求17的化合物，其中杂芳基或杂环基环选自苯并吡喃基，二氢苯并噁嗪基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噻唑并吡啶基，二氢苯并噁嗪基，噁唑并吡啶基，4H-喹嗪基，苯并吡喃基，四氢喹啉基，二氢苯并噁嗪基，二氢异喹啉基，四氢异喹啉基，萘啶基，蝶啶基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，和二氢苯并噁嗪基。
19.根据权利要求18的化合物，其中杂芳基环选自噁唑并吡啶基和苯并噁唑基。
20.式(I)的化合物：
其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
环A是9-元双环的杂芳基或杂环基环，具有1至4个各自独立选自氮、氧和硫的Z原子并且剩余的Z原子是碳；
环A是未经取代的或用1至6个可以相同或不同的Q1(R1)n基团取代；和
X，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Q1，R1和n如权利要求1至9和11至13中任一项所定义。
21.根据权利要求20的化合物，其中杂芳基环选自吲哚啉基，二氢吡咯并吡啶基，吡咯并吡啶基，吲哚基，吲嗪基，嘌呤基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，咪唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，二氢吡咯并吡啶基，和噁唑并吡啶基。
22.根据权利要求20或权利要求21的化合物，其中Z*是氮。
23.在哺乳动物中治疗其中抑制USP30已知或能够显示产生有益效果的障碍或病况的方法，包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求1至22中任一项所定义的化合物，其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。
24.如权利要求1至22中任一项所定义的化合物、其互变异构体、或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗其中抑制USP30已知或能够显示产生有益效果的障碍或病况。
25.根据权利要求1至10中任一项的应用的化合物、根据权利要求23的方法、或根据权利要求24的用途，其中所述障碍或病况选自癌症和牵涉线粒体功能障碍的病况。
26.根据权利要求25的应用的化合物、方法或用途，其中所述牵涉线粒体功能障碍的障碍或病况选自CNS障碍；神经变性疾病；多发性硬化(MS)；线粒体肌病；脑病；乳酸性酸中毒；似卒中发作(MELAS)综合征；Leber遗传性视神经病变(LHON)；癌症(包括乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，肾癌，胃癌，结肠癌，睾丸癌，头颈癌，胰癌，脑癌，黑色素瘤，骨癌或组织器官的其它癌症和血液细胞癌比如淋巴瘤和白血病，多发性骨髓瘤，结直肠癌和非小细胞肺癌)；神经病；共济失调；视网膜色素变性；母系遗传性Leigh综合征(NARP-MILS)；Danon疾病；糖尿病；糖尿病性肾病；代谢性疾病；心力衰竭；导致心肌梗死的缺血性心脏病；精神病学疾病；精神分裂症；多硫酸酯酶缺乏症(MSD)；粘脂病II(ML II)；粘脂病III(ML III)；粘脂病IV(ML IV)；GMl-神经节苷脂沉积症(GM1)；神经元腊样脂褐质症(NCL1)；阿耳珀病；Barth综合征；Beta-氧化缺陷；卡尼汀-酰基-卡尼汀缺乏症；卡尼汀缺乏症；肌酸缺乏综合征；辅酶Q10缺乏症；复合体I缺乏症；复合体II缺乏症；复合体III缺乏症；复合体IV缺乏症；复合体V缺乏症；COX缺乏症；慢性进行性外部眼肌麻痹综合征(CPEO)；CPTI缺乏症；CPTII缺乏症；戊二酸尿类型II；Kearns-Sayre综合征；乳酸性酸中毒；长链酰基-CoA脱氢酶缺乏症(LCHAD)；Leigh病或综合征；致死性婴儿心肌病(LIC)；Luft病；戊二酸尿类型II；中链酰基-CoA脱氢酶缺乏症(MCAD)；肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)综合征；线粒体细胞病；线粒体隐性共济失调综合征；线粒体DNA耗尽综合征；肌神经胃肠道障碍和脑病；Pearson综合征；丙酮酸脱氢酶缺乏症；丙酮酸羧化酶缺乏症；POLG突变；中链/短链3-羟基酰基-CoA脱氢酶(M/SCHAD)缺乏症；超长链酰基-CoA脱氢酶(VLCAD)缺乏症；和年龄依赖性的认知功能和肌肉强度下降。
27.根据权利要求26的应用的化合物、方法或用途，其中神经变性疾病选自帕金森病，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，亨廷顿舞蹈病，缺血，卒中，具有Lewy体的痴呆，额颞性痴呆；和涉及α突触核蛋白、parkin泛素连接酶和PINK1突变的帕金森病，parkin泛素连接酶突变的常染色体隐性青少年帕金森病(AR-JP)。
28.根据权利要求25的应用的化合物、方法或用途，其中所述癌症选自乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，肾癌，胃癌，结肠癌，睾丸癌，头颈癌，胰癌，脑癌，黑色素瘤，骨癌，组织器官癌，血液细胞癌，淋巴瘤，白血病，多发性骨髓瘤，结直肠癌，非小细胞肺癌；其中凋亡途径失调的癌症；和其中BCL-2家族蛋白质突变或过表达或表达不足的癌症。
29.根据权利要求11至22中任一项的化合物，用作药物。
30.药物组合物，包含根据权利要求11至22中任一项的化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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