CN1071666A - 四氢小檗碱型季铵化合物及其制备方法 - Google Patents

四氢小檗碱型季铵化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明为抗心律失常药四氢小檗碱型季铵化合 物及其制备方法，化合物的通式如下，
式中R，R′，X的定义如说明书所述，原小檗碱 经钾硼氢还原得四氢原小檗碱(I)，I与卤烃在丙酮、 乙醇中反应制得新药四氢小檗碱季铵化合物。该化 合物具有强的抗心律失常作用，并显示抗室颤效应， 对心肌缺血损伤具有防治作用，口服方便。

Description

本发明涉及抗心律失常新药四氢小檗碱型季铵化合物（Tetrahydroprotoberberine  Quaternary  Ammonium  Compounds）及其制备方法。
当今，心血管疾病已成为威协人类身体健康的主要疾病之一，心律失常又是常见的心血管疾病，现有的抗心律失常药如：奎尼丁、利多卡因、氟卡胺、英卡胺、心律平、心得安、胺碘酮等虽有一定的疗效，但是还存在各种不同的缺点，例如，胺碘酮属于延长动作电位的药物，虽然药效较好，但长期服用毒副作用大，易引起肺纤维化、甲状腺功能改变，故不宜长期服用，对于防治心脏猝死（诱发室颤）受到限制;又如利多卡因等虽然抗心律失常有效，但不能口服，用药不方便，且抗室颤效应不强，为克服现有药物的缺点，人们致力于研究开发新的抗心律失常药，Fukuda  H.等人在Chem  Pharm  Bull  1970;18：1  299曾报道某些原小檗碱类生物碱是一类分布较广的天然产物，具有广泛的生理活性，尤其是小檗碱、巴马汀、小檗红碱具有很好的心血管药理活性。本发明的目的在于研究从中草药的有效成分如小檗碱等中寻找疗效高、服用方便并且毒副作用小的新型抗心律失常药。
本发明者以原小檗碱类生物碱为先导物进行结构修饰，发明了具有抗心律失常作用的新药对氯苄基四氢小檗碱季铵化合物（Ⅰ  13）本发明揭示的此化合物的同系物如下式表示：
Figure 911075119_IMG11
本发明还揭示了上述四氢小檗碱型季铵化合物的制备方法，本发明的方法是将原小檗碱用四氢硼钾还原为四氢原小檗碱，再与相应的卤烃反应制得四氢小檗碱型季铵化合物，在后者的反应中曾有人采取了另一种方法，如上田耕一郎在日本特许公报53-130  697但此方法反应时间长、得率低，而本发明方法收率高、产物纯度好。在上述第二步与卤烃的反应中，发明人按不同化合物的需要分别采用了下列方法：（A）：与过量的卤烃于100-110℃反应1.5-10小时;（B）四氢原小檗碱与卤烃在丙酮中回流加热制备（适于含有硝基的芳香卤烃）;（C）在无水乙醇中回流加热制备（适于含有杂环的卤烃）。
本发明的制备方法如下式表示
Figure 911075119_IMG12
式中R、R、X如前述定义。
本发明化合物Ⅰ13对多种实验性的心率失常模型均显示明显的抗心律失常作用，并同时有抗室颤活性及抗心肌缺血作用，且药效持久，是一种新型口服有效的抗心律失常药。其同系物亦呈现抗心律失常较好活性。
抗心律失常新药Ⅰ13的主要药效学研究
Ⅰ13具有明显而强大的抗心律失常作用，并显示抗室颤效应。对心肌缺血损伤具有防治作用，尚有其他药理作用。
Ⅰ13的抗心律失常作用。
1.对麻醉大鼠由左冠状动脉的结扎-再灌注而诱发的心律失常及室颤，Ⅰ13由iv或po给药，均可有效地抑制。由iv途径;对抗心律失常及室颤的ED50分别为0.22及0.16mg/kg，治疗指数为26及35。由po途径：对抗心律失常及室颤的ED50分别为16.5及20mg/kg;治疗指数为70及92。iv利多卡因的ED50为2.23mg/kg。Ⅰ13的抗心律失常的活性比利多卡因强10倍。po心律平的ED50为19.3mg/kg，Ⅰ13比它略强些。
（见表1-4）
2.狗由iv哇巴因诱发的心律失常（室速），Ⅰ13具有强的抑制作用，Ⅰ13静脉滴注0.1mg/kg/min，x  30min的抑制心律失常的药效，与静滴利多卡因0.4mg/kg/min相仿。揭示它的药效比利多卡因强4倍。Ⅰ13的药效持久，在4小时内，无心律失常再发生，而利多卡因均复发室早、室速、甚至室颤。
（见表5，图1）
3.Langendorff装置的离体大鼠心脏，由低灌及起搏，而后再灌注诱发心律失常。3umol/L即有效地抑制室速及室颤。
（见图2）
4.由L-甲状腺素长期注射诱发心室肥大的心肌病模型。在低灌-再灌或结扎-再灌后，均使离体或在体心脏引起很高的室颤发生率。Ⅰ13  100mg/kg在1小时前灌服，均十分显著地抑制室颤及室速。
（见表6）
5.电击家兔心室引起室颤的致室颤阈（VFT）Ⅰ13iv及po均十分显著地提高VFT.Ⅰ13  1.5mg/kg  iv提高VFT的幅度及药效-时间面积，均与利多卡因15mg/kg  iv相似。Ⅰ13提高VFT的作用为利多卡因的10倍。（见表7-9，图3）
6.poⅠ13后抗心律失常药效的持久性。
大鼠灌服Ⅰ13  100mg/kg  1，3及6小时后取出心脏，安于Langendorff装置上，虽经离体灌流平衡及低灌-再灌等约30分钟的无药灌流液冲洗，仍显示出它的抗心律失常药效。揭示在灌流液中无药液后，仍保持有明显的持久性。药效比血药浓度更为持久。
（见图.4）
7.Ⅰ13的心肌电生理效应。
对Vmax的影响
Ⅰ13在1-30umol/L范围内，剂量依从地抑制Vmax，抑制幅度从7%-48%。3umol/L抑制正常豚鼠乳头肌的Vmax达20%。缺氧心肌的Vmax已下降，Ⅰ13仍可使它再次降低。对部分结扎腹主动脉而造成的大鼠左室肥厚，以及L-甲状腺素引起的心室肥大的心肌病模型中，未给药时，Vmax未改变，而Ⅰ13均使肥厚心肌Vmax抑制。（见表10-12）
对APD影响
Ⅰ13在低浓度（0.3umol/L），已明显地延长APD50，在0.3-3umol/L浓度范围内，延长APD50及APD90（1-3umol/L）。浓度在10-30umol/L范围内，APD又趋缩短，比正常缩短21-25%。
前述二种肥厚心肌模型，APD均比正常心肌延长，Ⅰ13并不使APD更趋延长
Ⅰ13对APD呈现二相性效应。低浓度延长，高浓度使缩短。对正常组织延长而对肥厚心肌无延长作用。（见表10-12）
对动作电位及静止电位均无影响。
对家兔心室肌单相动作电位（MAP）的作用，亦证实Ⅰ13能延长APD。
家兔心肌梗塞24小时后，APD缩短。Ⅰ13使它恢复正常，亦使MAP的幅度提高到正常。
电生理学研究证实：Ⅰ13是一类新型抗心律失常药，具有抗心律失常药的Ⅰa，Ⅰb及Ⅲ类特征。表1：静脉注射Ⅰ13对麻醉大鼠再灌性心律失常的影响
Figure 911075119_IMG13
Figure 911075119_IMG14
Figure 911075119_IMG19
Figure 911075119_IMG20
Figure 911075119_IMG21
Figure 911075119_IMG24
附图说明：
图1.
图1  Ⅰ13（iv  3mg/kg）与利多卡因（iv  12mg/kg）的药效-时间曲线（狗的哇巴因诱发室速模型）
其中纵座标表示室速，横座标表示时间（分）
○表示Ⅰ13化合物，●表示利多卡因
图2  Ⅰ13对Langendorff大鼠灌流心脏再灌性心律失常的药效及动力学（A）对照组Ke＝0.014/min，（o）实测值（B）Ⅰ13  1μmol/L  Ke＝0.020/min，（o）实测值（C）Ⅰ13  3μmol/L  Ke＝0.030/min，（X）实测值，（D）Ⅰ13  10μml/L  Ke＝0.484/min，（△）实测值。
其中纵座标表示心律失常分数
横座标表示再灌注时间（分）
图3  Ⅰ13（iv  1.5和4.5mg/kg）和利多卡因（iv  15mg/kg）提高麻醉兔颤阈值效应时间过程的比较
其中纵座标表示室颤阀值变化值
横座标表示时间（分）
●表示Ⅰ13化合物（用量4.5mg/kg）
○表示Ⅰ13化合物（用量1.5mg/kg）
×表示利多卡因（用量1.5mg/kg）
图4  口服Ⅰ13和美西律对Langendorff大鼠灌流心脏再灌性心律失常影响的时效关系。
（A）对照组.Ke＝0.035，（B）Ⅰ13100mg/kg，实验前6小时口服，（C）美西律10mg/kg，实验前1小时口服，Ke＝0.075，（D）Ⅰ13  100mg/kg，实验前3小时口服，Ke＝0.056，（E）Ⅰ13  30mg/kg，实验前1小时口服，Ke＝0.144，（F）Ⅰ13  100mg/kg，实验前1小时口服，Ke＝0.556
其中纵座标表示心律失常分数
横座标表示再灌注时间（分）
实施例1
7-（4-氯苄基）-7，8，13，13a-四氢小檗碱氯化物（Ⅰ13）的制备。
在250ml三颈瓶中，投入四氢原小檗碱（Ⅰ）54g，对氯氯苄33g，硝基甲烷约80ml，升温回流6小时，反应液冰箱放置过夜，抽滤，无水乙醚洗涤数次，得白色结晶63.0g（粗品），用甲醇重结晶得白色晶体46g，收率56.3%，mp208-210℃
元素分析：C27H27Cl2NO4·1 1/2 H2O
理论值%：C61.48  H5.73  N2.66
实验值%：C61.53  H5.56  N2.59
红外光谱（IRνKBr maxcm-1）
2907（CH2），2827（OCH3），1603，1490（芳环），1282，1235，1096，1032（醚键），9132
Figure 911075119_IMG25
MS（m/z）464（M+），338，308，278，176，164，149，125
′HNMR（δ，ppm，CD3OD）3.86（S，3H，10-OCH3），3.93（S，3H，9-OCH3），4.29（S，2H， ）6.02（S，2H，-O-CH2-O-），6.89（1S，1H，4位芳氢）7.06（S，1H，1位芳氢），7.45（S，1H，12位芳氢）
7.54（S，1H，11位芳氢），7.17-7.27（m，4H，苄基芳氢）
实施例2
（H-双苯骈（a，g）-喹嗪-5，8，13，13a-四氢2，3，9，10-四甲氧基-7-苯甲氯化物（Ⅱ6）
四氢巴马汀·3g（0.008mol/L），加入氯化苄10ml，在100-110℃油浴加热1.5小时，冷后加入无水乙醚充分搅匀，滤出固体用醚洗涤，干燥得Ⅱ6  4g。甲醇-无水乙醚重结晶得白色结晶3.8g（93.4%），mp175-176℃。
元素分析，C28H32ClNO4·H2O，
计算值%  C67.26，H6.85，N2.80;
实测值%  C67.30，H6.76，N2.42。
′HNMR（δ，ppm）3.83（3H，9-OCH3），3.55（1H，8′位a键氢），3.90（9H，2，3，10-三甲氧基），4.25（1H，8位e键氢），4.19（2H，
Figure 911075119_IMG27
），6.78（1H，4位芳氢），6.80（1H，1位芳氢），6.85（2H，11，12位芳氢），7.59（5H，苄基苯环氢）。
MS（m/z）446（M+），335（THP），91（
Figure 911075119_IMG28
），164（
Figure 911075119_IMG29
），149（
Figure 911075119_IMG30
），192
Figure 911075119_IMG31
。
化合物Ⅰ1-9，Ⅱ1-5，7-9用同法制得。
Ⅰ6′HNMR（δ，ppm）3.88（3H，10-OCH3），3.93（3H，9-OCH3），4.0（2H，N-CH2，6.01（2H，2，3CH2，6.75（1H，4-芳氢），7.19（2H，11，12位芳氢），7.49（5H，苄基环芳氧）。
MS（m/z）430（M+），339（THB），91（
Figure 911075119_IMG32
），164（ ），149（
Figure 911075119_IMG34
），175（
Figure 911075119_IMG35
），176（
Figure 911075119_IMG36
）。
实施例3.
6H-苯骈[g]-1，3-苯骈次甲二氧[5，6-a-]-喹嗪-5，8，13，13a-四氢-9，10-二甲氧基-7-苯甲基溴化物（Ⅰ10）。
四氢原小檗碱10.2g（0.03mol/L），对硝基溴化苄6.6g（0.03mol/L），加入丙酮200ml，水浴上回流加热5小时。反应毕，趁热滤出析出的产物，以丙酮洗涤数次，得Ⅰ10  12.6g。以甲醇重结晶得淡黄白色细针状结晶11.8g（70.2%），mp185-186℃。
元素分析C27H27BrN2O6，
计算值%  C58.48，H4.90，N5.04;
实测值%  C58.48，H4.90，N4.68。
′HNMR（δ，ppm）3.92（3H，10-OCH3），3.98（3H，9-OCH3），4.46（2H，
Figure 911075119_IMG37
），5.0（2H，8位-CH2-），6.25（2H，-O-CH2-O-），6.87，6.95（2H，1，4位氢），8.1-8.5（4H，对硝基苄基芳氢）。
Ⅰ11，Ⅱ10，Ⅱ11用同法制得。
实施例4
6H-苯骈[g]-1，3-苯骈次甲二氧[5，6-a]-喹嗪-5，8，13，13a-四氢-9，10-二甲氧基-7-吗啡啉乙基氯化物（Ⅰ12）。
四氢原小檗碱1g（0.03mol/L），N-氯乙基-吗啡啉2g（0.01mol/L），加入无水乙醇25ml，回流加热45小时。滤去少量不溶物，滤液减压浓缩，放置，析出结晶，滤出，以无水乙醇重结晶得白色细针状结晶Ⅰ12  0.6g（38.5%）mp250-251℃。
元素分析C26H33ClN2O5，
计算值%  C63.86，H6.80，N5.73;
实测值%  C64.04，H7.13，N5.38。
实施例5
7，8，13，13a-四氢原小檗碱（1）的制备
称取原小檗碱20g，投入1000ml三颈瓶中，再加入95%乙醇500ml，加热至回流，原小檗碱全部溶解，少量多次加入KBH46g，约1小时加完，然后停止加热，继续搅拌3小时后，反应液室温放置。抽滤，干燥得白色结晶14.0g（粗品），用苯重结晶得白色结晶11.0g。收率55%，mp175-177℃。

Claims (5)

1、一种抗心律失常药四氢小檗碱季铵化合物(QuaternaryAmmo-niumCompounds)，其特征在于，结构式为：
Figure 911075119_IMG2
Ⅰ1-13 R=2，3-O-CH2-O-   Ⅱ1-13R=2，3(CH3O)2-
NO          R            X
Ⅰ1.Ⅱ1    -CH3          I
Ⅰ2.Ⅱ2    -G2H5         Br
Ⅰ3.Ⅱ3    -CH2CH=CH2    Br
Ⅰ4.Ⅱ4    -CH2COOC2H5   Br
Ⅰ5.Ⅱ5    -CH2CH2OH     Cl
Ⅰ6.Ⅱ6
Figure 911075119_IMG3
CH2- Cl
Ⅰ7.Ⅱ7
Figure 911075119_IMG4
CH2- Br
Ⅰ8.Ⅱ8
Figure 911075119_IMG5
OCH2CH2- Br
Ⅰ9.Ⅱ9
Figure 911075119_IMG6
O(CH2)4- Br
Ⅰ10.Ⅱ10 NO2
Figure 911075119_IMG7
CH2- Br
Ⅰ11.Ⅱ11 NO2
Figure 911075119_IMG8
COCH Br
Ⅰ12.Ⅱ12
Figure 911075119_IMG9
CH2CH2- Cl
Ⅰ13.Ⅱ13 Cl CH2- Cl
2、一种如权利要求1所述的四氢小檗碱季铵化合物的制备方法其特征在于，包括下列步骤：
（1）将原小檗碱用钾硼氢还原为四氢原小檗碱;
（2）四氢原小檗碱与相应的卤烃反应得四氢小檗碱型季铵化合物。
3、根据权利要求2所述的制备四氢小檗碱季铵化合物的方法，其特征在于四氢原小檗碱与相应的卤烃反应可以采用过量的卤烃于100-110℃反应1.5-10小时。
4、根据权利要求2所述的制备四氢小檗碱型季铵化合物的方法，其特征在于四氢原小檗碱与相应的卤烃反应可以在丙酮中回流加热。
5、根据权利要求2所述的制备四氢小檗碱型季铵化合物的方法，其特征在于四氢原小檗碱与相应的卤烃反应可以在乙醇中回流加热制备。
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