KR20100107469A

KR20100107469A - 당뇨병 치료용 옥타하이드로퀴놀리진

Info

Publication number: KR20100107469A
Application number: KR1020107015983A
Authority: KR
Inventors: 임마뉴엘 아도르잔; 레온하르트 바우어; 클라우스 프로벨; 클레멘스 페른신
Original assignee: 55파마 드러그 디스커버리 앤드 디벨롭먼트 아게
Priority date: 2007-12-19
Filing date: 2008-12-17
Publication date: 2010-10-05
Also published as: MA32012B1; BRPI0821160A2; CA2710006A1; AP2010005317A0; JP2011506485A; AU2008338287B2; MX2010006173A; ZA201003316B; IL205752A0; WO2009076693A1; AU2008338287A1; CN101918402A; EP2222673A1; US20110003808A1; NZ585307A; EA201070750A1

Abstract

본 발명은, 당뇨병 및 합병증의 치료 또는 예방, 고지혈증의 치료 또는 예방, 당뇨성 이상지혈증의 치료, 대사성 증후군의 치료 또는 예방, 대사 기능 부전과 관련있는 질환의 치료, 비만이나 비만 관련 질환의 치료를 위한, 신규한 옥타하이드로퀴놀리진에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 상기 화합물을 단독으로, 또는 인간 또는 동물에게 전술한 질환이나 증후군에 대한 개선된 치료 또는 예방을 제공하기 위한 목적의 다른 약물 또는 화합물과 조합하여 포함하는, 약학 조성물 및 키트를 포함한다.

Description

당뇨병 치료용 옥타하이드로퀴놀리진{OCTAHYDROQUINOLIZINES FOR ANTIDIABETIC TREATMENT}

본 발명은 당뇨병 및 합병증의 치료 또는 예방, 고지혈증의 치료 또는 예방, 당뇨성 이상지질혈증의 치료, 대사성 증후군의 치료 또는 예방, 대사 기능 장애와 관련있는 질환의 치료, 비만이나 비만 관련 질환의 치료를 위한 신규한 옥타하이드로퀴놀리진에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 상기 화합물을 단독으로, 또는 인간 또는 동물에게 전술한 질환이나 증후군에 대한 개선된 치료 또는 예방을 제공하기 위한 목적의 다른 약물 또는 화합물과 조합하여 포함하는, 약학 조성물 및 키트를 포함한다.

당뇨병은 고혈당 및 글루코스 대사 이상이 특징인 만성 질환이다. 고혈당은 글루코스를 낮추는 호르몬인 인슐린의 결핍이나 인슐린 작용에 대한 말초 조직의 내성과 이를 보완하기 위한 부적절한 수준의 인슐린 분비로 인해 초래된다. 당뇨병에는 2가지 주요 형태, 즉 1형 및 2형 당뇨병이 있다. 1형 당뇨병은 인슐린을 생산하는 췌장의 베타 세포가 영구적으로 파괴되는 자가면역 질환이다. 통상적으로, 1형 당뇨병은 청소년기에 발병하며, 외인성 인슐린을 주사하여 치료받지 않는다면 생명에 위협이 된다. 2형 당뇨병은 대개 말초 인슐린 내성, 상대적인 인슐린 결핍 및 초기에 경증의 고혈당이 특징적인 대사성 장애이다. 1형 당뇨병과는 대조적으로, 2형 당뇨병은 진단받기 전에는 수년간 간과될 수 있다. 2형 당뇨병의 위험 인자는 비만, 나이, 2형 당뇨병을 가진 직계 가족, 임신성 당뇨병 이력, 고혈압 및 고트리글리세라이드혈증(hypertriglyceridaemia)이다. 인슐린 내성과 2형 당뇨병 발병에 가장 크게 작용하는 인자는 주요 위험 인자인 비만과 관련된 생활 방식이다. 2형 당뇨병 환자들의 약 90%는 과체중이거나 비만이다. 지방량 증가, 특히 복부 지방의 증가는 인슐린 내성을 유발하고, 인슐린 내성은 췌장의 베타 세포가 인슐린을 생산하도록 보다 강하게 압박하게 되어, 췌장이 피로해지며, 시간이 흐름에 따라 인슐린 생산은 감소되고, 명백한 당뇨병이 발병하게 된다. 개발도상국에서는, 2형 당뇨병이 당뇨병 환자의 약 90%를 차지한다.

참고문헌: Report of World Health Organisation : Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia . WHO / IDF consultation , WHO , Geneva , 2006

당뇨병은 전세계적으로 보건 부담을 점차 증가시키고 있다. 이 질환은 세계적으로 가장 일반적인 질환들 중 하나이며, 개발도상국에서의 주된 사망 요인 중 하나이다. 현재, 당뇨병 환자의 수가 가장 많은 것으로 추산되는 국가 3곳은 인도, 중국 및 미국이다. 당뇨병 환자의 수가 이미 많음에도 불구하고, 그 수는 놀라운 속도로 계속 증가하고 있다. 전세계적으로 당뇨병 이환율은 2000년도에서 2030년 사이에 2배가 될 것으로 예상된다(2000년도에 2.8%, 2030년에는 최소 4.4%). 당뇨병 환자의 총 수는 2000년도에 1억 7천 백만 명에서 2030년에 3억 6천 6백만 명 이상으로 증가할 것으로 예측되고 있으며, 상대적으로 증가 폭이 가장 큰 국가는 개발도상국인 중동, 아프리카 및 인도로 예상된다. 또한, 아마 환경 위험 인자의 변화로 인해 1형 당뇨병도 현저하게 증가하고 있지만, "당뇨병 유행"은 주로 2형 당뇨병 환자 수의 증가로 인한 것이다. 이는 인구 증가, 노화, 도시화 및 비만과 신체적 비활동성 증가로 인한 것이다. 세계의 일부 지역에서는, 과체중(체중 지수, BMI > 25) 및 비만(BMI > 30)이 고지방 및 고단백질 식이의 과잉 섭취 등의 빠른 문화적 사회적 변화와 연계되어 유행병 수준으로 증가하고 있다. 이러한 유행병에 대한 인류적 및 경제적 비용은 막대하다. 체중과 연계되어 증가하고 있는 당뇨병 발병률과 당뇨병과 관련있는 심혈관 질환이 현세기에서 가장 중요한 공중 보건학적 논제가 될 것으로 예상되고 있으며, 막대학 재정적 부담이 될 것이다. 현재, 당뇨병의 매년 직접 의료 비용은 적어도 1,530억 내지 2,860억 달러에 달라는 것으로 추산된다. 이러한 진행 측면으로 볼 때, 약학적 접근 방법 뿐만 아니라 식이 변화 및 행동 변화 등의 유효한 개입도 매우 필요하다.

참조문헌: Zimmet P, Alberti KG M M, Shaw J: Global and societal implications of the diabetes epidemic . Nature 414, 782-787, 2001; Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H: Global prevalence of diabetes , estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 27, 1047-1053, 2004

확립되어 있는 치료 요법으로 당뇨병 환자가 단기간 동안은 거의 정상적인 생활이 가능하지만, 질병이 오래 지속되면 조직, 특히 신경 및 혈관에 심각한 손상이 초래된다. 그로 인한 당뇨병 합병증으로는 관상 동맥 및 말초 혈관 질환, 뇌혈관 질환, 당뇨성 신경 장애, 당뇨병 족부 질환, 신장병 및 망막증이 있다. 이는, 장애의 누적율과 사망율 증가를 유발한다. 실제 모든 선진화된 사회에서는, 당뇨병이 실명, 신부전 및 하지 절단의 주된 요인으로 꼽히고 있으며, 당뇨병 관리에 소비되는 비용의 거의 절반은 합병증 관리 비용이다. 당뇨병에서 합병증이 유발되는 메카니즘은 완전히 규명된 것은 아니지만, 많은 연구들에서, 혈당의 초기 엄격한 관리를 목적으로 하는 강력한 요법이 합병증 발병과 중증도를 경감시키는 것으로 명확하게 확인되었다. 조기의 강력한 개입은 초기 비용을 증가시키기는 하지만, 합병증으로 인한 장기간의 인류적 경제적 비용은 감소된다. 이는, 초기의 생활 방식 개입 뿐만 아니라, 초기 약물 요법 및 혈당을 거의 정상 수준으로 조절하고자 하는 타겟 수준 설정이 필요한 이유를 강조한다. 따라서, 혈당 조절에 대한 추가적인 개선과 최적화에 기여하는 임의의 새로운 약물 또는 약물 조합은 당뇨병에 대한 의학적 경제적 부담을 감소시키고, 후기 합병증을 예방하기 위한 유용한 도구이다.

참조문헌: DCCT Research Group : The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long - term complications insulin-dependent diabetes mellitus , N Engl J Med 329, 977-986, 1993; UK Prospective Diabetes Study ( UKPDS ) Group : Intensive blood - glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes ( UKPDS 33). Lancet 352, 837-853, 1998

UK Prospective Diabetes Study Group , UKPDS : Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes ( UKPDS 34). Lancet 352, 854-65, 1998

1형 및 2형 당뇨병 모두 의학적으로 입증된 치료법이 없어, 주된 치료 목표는 당뇨병으로 인한 질병률과 사망률을 낮추는 것이다. 이는, 글루코스의 경시적 통제에 유용한 리드아웃 파라미터로서 HbA_1c를 이용한 효과적인 고혈당 치료를 통해 달성할 수 있다. 1형 당뇨병의 경우, 외인성 인슐린을 이용한 치료가 기본이므로, 혈당 조절의 개선은 주로 보다 정교한 인슐린 주사 요법에 의해 대부분 이루어진다. 2형 당뇨병은 만성적인 진행성 질환으로, 이의 병태생리성은 환자들에서 1형 당뇨병에 비해 보다 두드러지게 바뀐다. 이는, 2형 당뇨병의 예방, 진단, 검색 및 치료를 위한 다목적 전략을 시사한다. 치료 및 성과를 최상화하기 위해서는, 생활 방식 관리 외에도, 혈압 관리, 심혈관 위험 예방 및 당뇨병 합병증 검사, 약물이 필요하다. 이러한 측면에서, 2형 당뇨병 치료에 다양한 경구 약물들을 이용할 수 있다. 이들 약물들은 여러가지 작용 메카니즘을 통해 혈당에 작용한다. 국제 당뇨병 재단의 2형 당뇨병에 대한 시계적 지침에 따르면, 치료 권고안은 다음과 같다: 인슐린에 민감하게 반응하는 비구아니드 메트포민은 2형 당뇨병의 1차 경구 요법을 위한 선택 약물이다. 이의 주된 효과는 간에서의 글루코스 분비를 감소시킴으로써 혈당증을 낮추는 것이다. 메트포민이 혈당 농도를 충분하게 조절하지 못하면, 설포닐우레아 및/또는 PPAR감마 작용제를 첨가한다. 설포닐우레아는 인슐린 분비를 증대시키지만, PPAR감마 작용제(티아졸리딘디온)는 근육, 지방 및 간의 인슐린 민감성을 증가시킨다. 부가적인 치료 옵션은 알파-글루코시다제 저해제, 엑세나티드(exenatide), 글리니드(glinide) 또는 프람린티드(pramlintide)이다. 알파-글루코시다제 저해제는 소장에서 다당류의 소화율을 늦추어, 글루코스의 장 흡수를 지연시키고 식후 혈당 농도를 낮춘다. 글리니드(glinide)는 설포닐우레아 처럼 인슐린 분비를 자극하지만 반감기는 짧다. 엑세나티드(글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제)는 글루코스 매개 인슐린 분비를 증가시키며, 프람린티드(아밀린 작용제)는 위 공복화를 지연시키고 글루카곤 생산을 저해한다. 만일 약물과 생활 방식-개입으로 혈당 조절 유지를 할 수 없다면, 질병 발생의 후기 단계에서는 인슐린 요법이 필요하다.

참조문헌: International Diabetes Foundation , Clinical Guidelines Task Force : Global guideline for type 2 diabetes , 2005. www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf ; Nathan DM , Buse JB , Davidson MB , Heine RJ , Holman RR , Sherwin R, Zinman B: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes : a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy : a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes . Diabetes Care 29, 1963-1972, 2006

환자들간에 병태생리적 차이는 있지만, 2형 당뇨병은 시간 경과에 따라 혈당증이 악화되는 진행성 질병이다. 단일 요법시 환자 4명 중 거의 3명은 혈당 목표치에 도달하는데 실패하기 때문에, 대부분의 환자들에게는 시간 경과에 따라 2종 이상의 약물 요법이 필수적일 것이며, 여러가지 작용 메카니즘의 약물 조합이 대부분의 사례들에서 최상의 치료 성공을 가져다 줄 것이다. 그렇지만, 여러가지 합병증에 대한 수많은 약물 요법은 여전히 성공하지 못하고 있으며, 대부분의 개별 환자들은 최상의 건강 관리 상태를 제공하기 위한 혈당 수치 유지에 실패하여, 보다 우수한 새로운 약물을 계속적으로 필요로하고 있다. 혈당 조절에서 치료 타겟에 대한 만족스럽지 않은 성능과는 별도로, 많은 글루코스 강하 약물의 처방은 부작용 문제로 인해 한계가 있다. 2형 당뇨병에서 1차 경구 요법으로 권고되는 메트포민은 비교적 양호하게 허용된다. 메트포민의 가장 일반적인 부작용은 위장 문제이지만, 메트포민은 매우 드물게 유산 산증과도 관련있는데 이 역시 매우 위험한 부작용이다. 위장관 문제는 2형 당뇨병의 다른 약물 클래스에서 훨씬 더 빈번하다. 글루코시다제 저해제인 엑세나티드나 프람린티드를 복용하는 환자의 1/3 이상이 치료를 중단시키는 흔한 요인인 위장 부작용을 겪는다. 위장관 부작용은 설포닐우레아 및 글리니드에서는 문제가 되지 않지만, 이들 약물들은 인슐린 분비를 유도하는 것으로 작용하여, 극단적인 경우 생명을 위협할 수 있는 저혈당 위험성을 가지고 있다. 마지막으로, 우호적인 인슐린 민감성 작용 메카니즘으로 인해 초기에 효과가 강한 티아졸리딘디온은 체액 저류(fluid retention)를 유도하는 것으로 밝혀졌으며, 최근에는 심근 경색과 심혈관으로 인한 사망 위험성을 증가시킬 수 있는 것으로 의심받고 있다. 치료 목표 달성에 만족스럽지 않은 효능, 잦은 부작용 문제, 그리고 다수의 사례들에서의 고비용은 현재의 2형 당뇨병 약물 치료 옵션에서 해결되지 않고 있는 문제점들이다. 2형 당뇨병의 놀라운 유행성 측면에서 이용가능한 약학적 툴을 고려하면, 치료 지수가 보다 높은, 즉 부작용 대비 효능이 개선된 새로운 약물이 시급이 필요한 실정이다.

참조문헌: Nathan DM , Buse JB , Davidson MB , Heine RJ , Holman RR , Sherwin R, Zinman B: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes : a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy : a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes . Diabetes Care 29, 1963-1972, 2006; Nissen SE, Wolski K: Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes . N Engl J Med 356, 2457-2471, 2007

신규한 글루코스 강하제를 탐색함에 있어, 초기의 전임상 연구 및 특정화는 통상적으로 당뇨병 상태를 모방하는 대사 변형을 가진 설치류 혈통을 대상으로 한 연구를 기초로 이루어진다. 이러한 동물에서, 글루코스 항상성은 통상적으로 식후 혈당증에 의해 가중되며, 글루코스 부하 검사(glucose tolerance test: GTT)에 의해 글루코스 용액의 투여 후 혈중 글루코스 증가를 측정한다. GTT에서, 글루코스는 정맥내(IVGTT), 복막내(IPGTT) 또는 경구(OGTT)로 투여될 수 있는데, 경구 투여가 가장 최상의 생리적 접근법이다. 2형 당뇨병 모델로서 가장 많이 사용되는 설치류는, 혈당증 증가의 원인이 유전적 결함, 식이 개입 또는 독성 약제의 투여인 동물이다. 각각에 특별한 접근 방식에는 장점과 단점이 있다. 통상적으로 사용되는 유전자 모델은 과식과 고도 비만을 유발하는 유전자 결함을 가지고 있는 랫과 마우스(예, ZDF 랫, db/db 마우스)이다. 이들 동물에서, 매우 심각한 인슐린 내성은 고혈당을 발생시키는 추진력이 되므로, 인슐린 민감화를 통해 작용하는 일부 약제에 대해 강한 반응을 보인다. 이것은 2형 당뇨병을 가진 고도 비만 환자의 상태를 적절하게 모방하고 있지만, 인슐린 내성의 우세로 인해 종종 인슐린 민감화 이외의 다른 메카니즘을 통해 작용하는 약물의 글루코스 강하 작용은 이 모델에서 입증하기 어렵다. 널리 사용되는 다른 모델은 인슐린 생산 세포를 파괴하는 물질(스트렙토조톡신, 알록산)이 주입된 설치류인데, 적절하게 투여되면, 상대적인 인슐린 결핍을 유발한다. 그러나, 이 모델에는 2형 당뇨병의 주요 특징인 1차 인슐린 내성 요소가 결핍되어 있다. 식이 모델, 특히 고지방 함량이 높은 식이(고지방 식이, HFD)를 섭취한 동물은 일반적인 과체중 환자에서의 2형 당뇨병의 발병을 더욱 자극한다. 대사 교란의 정도는 제한적이기 때문에, 이들 모델은 2형 당뇨병 발명의 초기 단계에서만 비교가능하다. 글루코스 항상성에 대한 HFD-유발성 교란 범위는 혈통 차이가 있으며, 예컨대 C57/BL 마우스가 다른 혈통에 비해 더 쉽게 HFD-유발성 대사가 교란되기 쉽다. 또한, 교란 정도와 특징들 역시 식이 조성물에 의해 조절할 수 있다. 통상적으로, HFD는 (칼로리의) 약 60%가 지방 함량이며, 인간이 먹기에는 너무 기름진 비율로 탄수화물과 단백질이 함유되어 있다. 또한, HFD에는 탄수화물이 거의 완전히 들어 있지 않아서, 단기간내에 중증의 대사 증상을 유도하는 효과는 있지만, 비만 환자의 상태를 적절하게 모방하진 못한다.

참조문헌: Surwit RS , Kuhn CM , Cochrane C, McCubbin JA , Feinglos MN : Diet-induced type II diabetes in C57BL /6J mice . Diabetes 37, 1163-1167, 1988; Winzell MS , Ahren B: The high - fat diet - fed mouse : a model for studying mechanisms and treatment of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes . Diabetes 53 ( Suppl 3), S215 -219, 2004 Burcelin R, Crivelli V, Dacosta A, Roy-Tirelli A, Thorens B: Heterogeneous metabolic adaptation of C57BL /6J mice to high - fat diet. Am J Physiol 282, E834 - E842 , 2002

총괄하여, 당뇨병 치료 분야의 전술한 실패를 극복하기 위해 사용할 수 있는 화합물, 화합물 조합 및 치료법에 대해 달성하지 못한 요구가 여전히 있는 실정이다. 본 발명은 상기한 내용과 그외 주요 목표에 관한 것이다.

놀랍게도, 전술한 치료 분야에서의 약물로서의 치환된 신규 옥타하이드로퀴놀리진의 치료학적 용도는 결정적으로 이것의 뚜렷한 화학적 특성, 특히 이것의 치환 패턴에 의존한다는 것을, 본 발명의 범위내에서 확인할 수 있었다. 따라서, 벡본 프래임워크의 화학적 유사성에도 불구하고, 특이적인 구조 변화는 여러가지 옥타하이드로퀴놀리진 유도체의 약학적 유용성에 놀라운 변화를 가져다준다. 이러한 것으로는, 예컨대 입체화학적인 구조 변화, 벡본에서의 치환기의 위치 및 이의 입체적 특성, 치환기의 산성/염기성 특징, 특정 위치에 방향족 또는 비방향족 기의 삽입 및 옥타하이드로퀴놀리진 벡본에 연결된 다양한 치환기의 배좌 유연성(conformational flexibility)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

이전에 공지된 옥타하이드로퀴놀리진[WO2007 /050802 A ( Adolor Corp [ US ], Dolle Roland E [ US ], Le Bourdonnec Bertrand [ US ], 3 May 2007); Kubo H. et al., Biol . Pharm . Bull . 23(9), 1114-1117 (2000)]에 비해, 본 발명의 신규 화합물은 당뇨병 및 전술한 질환의 치료를 목표로 하는, 동물 모델에서 입증된 생물학적 활성에서 실질적인 우수성을 나타낸다. 이러한 이점으로는, 예컨대, 탁월한 용량-활성 상관관계 및/또는 약리학적 프로파일, 뮤라인 당뇨병 모델에서의 급성 독성의 완전한 또는 현저한 감소, 및/또는 설치류 또는 비-설치류 동물 모델에서의 비우호적인 부작용의 완전한 또는 현저한 감소가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 동물 모델에서 부작용을 나타내는 화합물은 정상적으로는 임상 개발에서 제외되며, 당뇨병 및 관련 질환의 인간 치료에 사용하는 것은 적합하지 않다.

본원에 기술된 화합물은 당뇨병 및 관련 질환의 신규한 치료 또는 예방을 가능하게 한다. 기술된 화합물들은, 특히, 당뇨병 요법에서 선례가 없는 특정 작용 모드로 인해, 현재 기술에 따른 항당뇨병 치료의 치료적 효과를 크게 훼손하는 부작용이 없는, 치료학적 우수성을 나타낸다. 이러한 점으로는 예컨대 지금까지 알려진 부작용: 예컨대 글루코시다제 저해제 또는 엑세나티드와 같은 글루카곤 유사 펩타이드1(GLP-1) 모방체의 치료 용도로 사용하였을 때 관찰되는 장 부작용; 인슐린 및/또는 설포닐우레아와 같은 인슐린 분비 약물의 사용시 나타나는 생명을 위협하는 저혈당증; 비구아니드로 치료받은 환자가 겪을 수 있는 위험한 유산 산증; 예로서 글립틴과 같은 다이펩티딜 펩티다제 IV를 저해함으로써 작용하는 약물 분야에서의 원하지 않는 위장 또는 면역 조절 부작용이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

따라서, 본 발명에 기술된 화합물들은 전술한 치료학적 용도에 있어서의 예측하지 못했던 실질적인 진전을 이룬다.

본 발명은 치환된 옥타하이드로퀴놀리진 유도체, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이의 약학적 사용 방법에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 식 I의 화합물에 관한 것이다.

R¹ = C₁-C₆ 알킬, 페닐, 치환된 페닐

R² = H, C₁-C₆ 알킬, 알킬-사이클로알킬

R³ = (R³¹)_k, k = 0,1,2,3

R³¹ = H, F, Cl, Br, CF₃, C₁-C₆ 알킬

(R³²)_k, k = 4,5

R³² = H, F

X = 카르보닐, R⁹, CR⁴CN, CHR⁵, CH(COH(CH₃)₂), CR⁴(OR⁶), CR⁶(OR⁴), CR⁶벤질옥시, CR⁶(2-메톡시에톡시), CR⁶[(2-메톡시에톡시)메톡시], CR⁶[(2-메톡시에톡시)에톡시], CR⁴(CO)OR⁴, CR⁴ (CO)N(R⁴)₂, CR⁴(CO)R⁵, CR⁴(CO)R⁴, CR⁴(CH₂)_k(Y)_m (CH₂)_nZ , C(OR⁴)(CH₂)_k(Y)_m (CH₂)_nZ, C(O트리메틸실릴)(CH₂)_k(Y)_m (CH₂)_n Z,

k = 1, 2, 3, 4; m = 0, 1; n = 0, 1, 2, 3

Y= C R⁴ R⁶, 1,1-사이클로펜틸, 1,1-사이클로헥실,

Z= R⁵, R⁶,R⁷, R⁸, CN, (CO) OR⁶, (CO)R⁴ , OR⁶, OR⁷, O(CO)R⁵ , (CO)R⁵, (CO)R⁸ , O (CH₂)_{2 또는 3}R⁵ , O (CH₂)_{2 또는 3}R⁶ , O (CH₂)_{2 또는 3}R⁷, O (CH₂)_{2 또는 3}R⁸ , O(CH₂)_{2 또는 3}OR⁶ , O(CH₂)_{2 또는 3}OR⁷ ,NR⁴ (CO) OR⁶,NR⁴ (CO)R⁵, NR⁴ (CH₂)_{2 또는 3}R, NR⁴ (CH₂)_{2 또는 3}R⁶, NR⁴ (CH₂)_{2 또는 3}R⁷, NR⁴ (CH₂)_{2 또는 3}R⁸, NR⁴ (CH₂)_{2 또는 3}OR⁶, NR⁴ (CH₂)_{2 또는 3}OR⁷

R⁴= H, C₁-C₆ 알킬

R⁵=

R⁶= H, C₁-C₆ 알킬, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜틸메틸렌, 사이클로헥실메틸렌

R⁷= 페닐, 모노플루오로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 모노플루오로-모노클로로페닐, 디플루오로-모노클로로페닐, 모노플루오로-모노메틸페닐, 메틸-페닐, 디메틸페닐

R⁸=

R⁸¹= 각각 독립적으로, (F, Cl, CF₃, C₁-C₆ 알킬)_{0,1 또는 2}

R⁹=

다른 구현예에서, 본 발명은 식 II의 화합물에 관한 것이다:

R¹ = 메틸, 페닐

R² = H, 메틸

R³ = H, F, Cl, CF₃, 디플루오로, 트리플루오로, 디클로로, 모노플루오로-모노클로로, 메틸, 디메틸, 모노플루오로-모노메틸

X = 카르보닐, R⁹, CR⁴CN, CHR⁵, CH(COH(CH₃)₂), CR⁴ (OR⁶), CR⁶ (OR⁴),

CR⁶벤질옥시, CR⁶(2-메톡시에톡시),

CR⁶[(2-메톡시에톡시)메톡시], CR⁶[(2-메톡시에톡시)에톡시]

CR⁴(CO)OR⁴, CR⁴ (CO)N(R⁴)₂, CR⁴(CO)R⁵, CR⁴(CO)R⁴

CR⁴(CH₂)_k(Y)_m (CH₂)_n Z , C(OR⁴)(CH₂)_k(Y)_m (CH₂)_n Z ,

C(O트리메틸실릴)(CH₂)_k(Y)_m (CH₂)_n Z

k=1, 2, 3; m=0, 1; n=0, 1, 2,

Y= C R⁴ R⁶, 1,1-사이클로펜틸, 1,1-사이클로헥실,

Z= R⁵, R⁶,R⁷, R⁸, CN, (CO) OR⁶, (CO)R⁴ , OR⁶, (CO)R⁵ ,

(CO)R⁸, NR⁴ (CO)R⁵

R⁴= H, C₁-C₆ 알킬

R⁵=

R⁶= H, C₁-C₆ 알킬, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,

R⁷= 페닐, 모노플루오로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 모노플루오로-모노클로로페닐, 디플루오로-모노클로로페닐, 모노플루오로-모노메틸페닐, 메틸페닐, 디메틸페닐

R⁸=

R⁹=

다른 구현예에서, 본 발명은 표 1에 나열된 식 I 및 II의 화합물(도 1 내지 29)에 관한 것이다.

또다른 구현예는 보다 바람직한 구현예를 포함한다. 보다 바람직한 구현예는 별(*) 표시된 표 1에 나열된 화합물(도 1 내지 29)로서, 하기 생성물 번호(PN) 29 , 79 , 83 , 111 , 131 , 135 , 139 , 143 , 147 , 156 , 158 , 160 , 162 , 166 , 168 , 190 , 194 , 224 , 230 , 249 , 287, 320 를 포함한다.

본 발명의 다른 측면은 약물 물질로서의 식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.

본 발명의 다른 측면은 당뇨병 치료 또는 예방용 약학 조성물의 제조에 있어서의 청구항 1항 내지 3항에 따른 식 I 또는 II의 화합물의 용도이다.

본 발명의 다른 측면은 고지혈증 치료 또는 예방용 약학 조성물의 제조에 있어서의 청구항 1항 내지 3항에 따른 식 I 또는 II의 화합물의 용도이다.

본 발명의 다른 측면은 당뇨성 이상지질혈증의 치료 또는 예방용 약학 조성물의 제조에 있어서의 청구항 1항 내지 3항에 따른 식 I 또는 II의 화합물의 용도이다.

본 발명의 다른 측면은 대사성 증후군의 치료 또는 예방용 약학 조성물의 제조에 있어서의 청구항 1항 내지 3항에 따른 식 I 또는 II의 화합물의 용도이다.

본 발명의 다른 측면은 비만 치료 또는 예방용 약학 조성물의 제조에 있어서의 청구항 1항 내지 3항에 따른 식 I 또는 II의 화합물의 용도이다.

본 발명의 다른 측면은 대사 기능 부전과 관련있는 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물의 제조에 있어서의 청구항 1항 내지 3항에 따른 식 I 또는 II의 화합물의 용도이다.

도 1 내지 29는 표 1에 도시된 식 I 및 II의 화합물을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 화합물의 효과 데이타이다.

식 I 및 II의 화합물에 대한 설명

본 발명은 일반적으로 치환된 옥타하이드로퀴놀리진 화합물, 이 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이의 약학적 사용 방법에 관한 것이다.

본원에서, 용어 "입체이성체"는 공간에서의 원자나 기의 배열은 다르지만 동일한 화학적 조성을 가지고 있는 화합물을 의미한다. 본원에서, 용어 "부분 입체이성체"는 하나 이상의 키랄 센터가 특정한 입체화학성을 가지고 있는, 2개 이상의 키랄 센터를 가지고 있는 입체이성체를 의미한다. 별도로 언급된 경우를 제외하고는, 입체이성체 혼합물은 라세믹이거나 또는 광학적으로 농화된 상태일 수 있는 입체이성체 및/또는 부분 입체이성체를 여러가지 상대적인 함량으로 포함할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대 일반적인 무기산(예, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 설팜산, 황산) 또는 유기산(예, 아스코르브산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 하이드로말레산, 푸마르산, 옥살산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 락트산, 말산, 페닐아세트산, 설파닐릭산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 이소티올산)으로부터 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조되는 염, 예컨대 무독성의 무기 또는 유기 산으로부터 형성되는 모 화합물의 통상적인 염 또는 4급 암모늄염을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

용어 "유효량"은 특정 질환, 장애 또는 예를 들어 당뇨병 관련 병리학적 증상 등의 부작용의 증상들을 예방하거나 치료하기에 치료학적으로 유효할 수 있는 본원에 기술된 산물의 임의 양을 의미한다.

본원에서, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 유효한 의학적 판단 범위내에서 과도한 조사, 독성, 알레르기 반응 또는 다른 합병증이나 합리적인 위험-효과(risk-benefit) 비율에 상응하는 문제 없이 동물과 인간의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 조성물, 물질 및/또는 투약 형태를 지칭한다. 상기 용어는 특히 수의학적 용도를 망라한다.

본원에서, 용어 "투약 단위"는 특정 개체의 치료를 위한 단일 투여분으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이다. 각 단위는 적절한 약학적 담체와 조합하여 바람직한 치료 효과(들)를 발생시키도록 계산된 본 발명에서 청구하는 활성 물질의 미리 계산된 양을 함유할 수 있다. 본 발명의 투약 단위 형태는 달성할 특정 치료 효과(들), 활성 화합물(들)의 고유 특징, 및 그러한 활성 화합물(들)을 컴파운팅하는 분야의 고유 한계에 따라 결정될 수 있다.

용어 "치료" 또는 "치료하는"은 본원에서, 비제한적으로, 예방(예, 예방학적), 치유 또는 경감 치료를 의미한다. 본원에서와 같이, 용어 "환자"는 포유류 등의 동물, 바람직하게는 인간을 의미한다.

본 발명의 화합물은 순수한 화합물로서 투여될 수도 있지만, 본 발명의 한가지 이상의 화합물, 바람직하게는 본원에 기술된 식 I 또는 II의 하나 이상의 화합물을 유효량으로, 조성물의 다른 성분과 혼용가능하며 수여체에게 무해한 측면에서 약학적으로 허용가능한 담체 1종 이상과 함께, 포함하는, 약학 조성물로서, 활성 성분을 제공하는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 의학 분야에서 잘 확립되어 있는 임의의 표준 기법에 의해 유효량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 환자 신체의 해당 작용 부위(들)에 활성 성분(들)을 접촉시키는 임의 수단에 의해 제공될 수 있다. 화합물은 개별 치료제로서 또는 치료 및/또는 예방제와 조합하여 약제와 함께 사용가능한 임의의 표준 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로, 화합물은 약학 조성물에서 단독 활성 성분으로서 투여될 수 있거나, 또는 용해성, 화학 특성, 투여 경로 또는 표적 요법에 의한 효과적인 치료에 이로운 다른 수단에 의해 결정될 수 있는 양의, 다른 치료 활성 성분 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 사용될 수 있다.

예방 또는 치료에 가장 적합할 수 있는 본 발명의 화합물의 투여량은, 사용되는 특정 화합물, 투약 형태 및 치료중인 특정 환자의 생리적 특징에 따라 달라질 것이다. 통상적으로, 낮은 투여량을 먼저 사용할 수 있으며, 필요한 경우, 각각의 개별적인 상황하에서 원하는 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가시킬 수 있다. 통상적으로 경구 투여시에는 비경구 투여 보다 높은 투여량이 필요할 수 있다. 본 발명의 산물의 적정 투여량은 당해 분야의 당업자라면 용이하게 알 수 있지만, 일반적인 지침에 따라 본원에서, 예컨대 본 발명의 화합물, 즉 본원에 기술된 식 I 또는 II의 화합물의 1일 투여량은 환자의 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 500 mg의 범위(그리고, 범위 및 범위에 포함되는 구체적인 투여량의 모든 조합 및 서브-조합)일 수 있다. 바람직하게는 1일 투여량은 환자의 체중 1 kg 당 본 발명의 화합물, 바람직하게는, 식 I 또는 II의 화합물 약 0.01 내지 약 250 mg일 수 있다.

제조 방법

별도로 언급된 경우를 제외하고는, 하기 물질과 용매가 사용된다:

HPLC: 아세토니트릴(ACN) LC-MS 등급(Fisher Scientific 또는 Fluka); Water, LC-MS 등급(Fisher Scientific 또는 Fluka); 포름산, 퓨리스(puriss). p.a.(per analysis) (LC-MS에 대한 용리액 첨가제, Fluka); 화학 시약에 대한 건식 용매: N,N-디메틸포름아미드(DMF), 퓨리스., 앱솔루트, 오버 분자체(over molecular sieve) H₂O =0.01%, =99.8% (GC) (Fluka); 디에틸 에테르(DEE), 퓨리스., 분자체 상에 건조(분자체 상에 건조) H₂O =0.005%, =99.8% (GC) (Fluka); 테트라하이드로퓨란(THF), 퓨리스., 앱솔루트, 오버 분자체 H₂O =0.005%, =99.5% (GC) (Fluka); 1,2-디메톡시에탄(DME), 퓨리스., 분자체 상에 건조(Fluka); 디클로로메탄(DCM), 퓨리스., 분자체 상에 건조 H₂O =0.005% (Fluka); 메탄올(MeOH), 퓨리스., 분자체 상에 건조 H₂O =0.01% (Fluka); 아세토니트릴, 퓨리스., 분자체 상에 건조 H₂O =0.01% (Fluka); 에틸 아세테이트, 퓨리스., 분자체 상에 건조 H₂O =0.005% (Fluka)

별도로 언급된 경우를 제외하고는, 하기 물질과 용매가 추출 및/또는 컬럼 크로마토그래피에 사용되었다:

페트롤 에테르(PE): bp: 40-60℃, 베이커 레인스트(Baker reinst)(Baker); 에틸 아세테이트(EtOAc), 메탄올(MeOH), 디에틸 에테르(Et₂O): GPR Rectapur(VWR Prolabo); 사이클로헥산(CyclH): Normapur(VWR Prolabo); 디클로로메탄(CH₂Cl₂): 합성용 (Merck Darmstadt) 또는 GPR Rectapur (VWR Prolabo); 톨루엔 (Tol): 베이커 분석 (Baker) 또는 Normapur (VWR Prolabo); 에탄올 (EtOH): 앱솔루트, 99.9% (Australco)

별도로 언급된 경우를 제외하고는, 하기 시약이 화학 반응에 사용되었다:

3-클로로프로피온알데하이드 디에틸아세탈, tech., =90% (GC) (Fluka); 1-메틸벤질 시아니드, 96% (Aldrich); 소듐 하이드라이드(NaH), 60% 미네랄 오일 현탁액(Aldrich); 리튬알루미늄하이드라이드(LAH), 시약 등급, 95%, 분말(Aldrich); 황산(H₂SO₄), 95-97%, 베이커 분석(Baker; 수돗물로 사용 농도로 희석); 소듐 하이드록사이드(NaOH), 베이커 분석(Baker); 3-부텐-2-온(메틸 비닐 케톤), 99% (Aldrich); 염산(HCl), 37-38%, 베이커 분석(Baker; 수돗물로 사용 농도로 희석); 포타슘 카보네이트 안하이드로스, purum p.a., =99,0% (Fluka); 소듐 하이드로겐 카보네이트(NaHCO₃) (Fluka); 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트, purum p.a. =99.8% (Fluka); 메틸리튬(MeLi) 용액, purum, 쿠멘/THF 중의 ~1 M (Aldrich); 조드메탄(Jodmethane)(MeI), purum: =99.0% (GC) (Fluka), 벤질 클로라이드(BnCl), 퓨리스., =99.5% (GC) (Fluka); 소듐 설페이트(Na₂SO₄), p.a., ACS, ISO, 무수(Roth); 마그네슘 설페이트 무수(MgSO₄), 퓨리스. p.a., 건조제, =98% (KT) (Fluka); 암모늄 클로라이드(NH₄Cl), purum p.a., =99% (Fluka); 소듐 카보네이트(NaCO₃), purum, =98.0% (T) (Fluka); 닌하이드린, 97% (Aldrich); 디에틸 에테르 중의 2-메틸-2-페닐프로필마그네슘 클로라이드 용액 0.5　M (Aldrich); 디에틸 에테르 중의 이소부틸마그네슘 클로라이드 용액(Aldrich); 테트라하이드로퓨란 중의 0.5 M (1,3-디옥산-2-일에틸)마그네슘 브로마이드 용액 (Aldrich); 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(MEMCl), 테크니컬 등급(Aldrich); 트리에틸아민(TEA), 퓨리스. p.a., =99.5% (GC) (Aldrich); 디페닐아세토니트릴, 98% (Aldrich); 피페리딘, 퓨리스., p.a., =99% (GC/T) (Fluka); 소듐 시아노보로하이드라이드, purum, =95% (RT) (Fluka); 암모늄 하이드록사이드 용액, purum, ~28% 수용액 (Fluka); 에틸렌 글리콜, 무수, 99,8% (Aldrich); 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄, 95% (Aldrich); p-톨루엔설포닐-메틸 이소시아니드, purum, =98% (HPLC) (Fluka); (2-브로모에틸)메틸 에테르, 95% (Aldrich); 4-플루오로페닐아세토니트릴, 99% (Aldrich); 3-아미노-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(Fluorochem); 4-클로로아세토페논, 97% (Aldrich); 3-아미노-1,2,4-트리아졸, purum, =95% (NT) (Fluka); 소듐 보로하이드라이드, purum p.a., =96% (가스-체적) (Fluka); tert-부틸리튬, 펜탄 중의 1,7 M 용액 (Aldrich); 리튬 디이소프로필아미드, THF/헵탄/에틸벤젠 중의 1,8 M 용액 (Aldrich); 3-아미노-5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸, (UkrOrgSynthesis Ltd.); 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, purum, =98% (GC) (Fluka); 트리에틸 오르소포르메이트, purum, =98% (GC) (Fluka); p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(Aldrich); 포타슘 tert-부톡시드, 시약 등급, 95% (Aldrich); 빙초산, 99-100%, 베이커 분석 (Baker); 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 98% (Aldrich); 펜에틸마그네슘 클로라이드, THF 중의 1.0 M 용액(Aldrich); 사이클로헥실마그네슘 클로라이드, 2.0 M 디에틸에테르 용액(Aldrich); 2-브로모프로판, purum, =99% (GC) (Fluka); 아세틸 클로라이드, 퓨리스.p.a. =99% (T) (Fluka); 아세트 안하이드라이드, 퓨리스.p.a. =99% (NT) (Fluka); 모르폴린, 퓨리스.p.a. =99% (GC) (Fluka); 벤질마그네슘 클로라이드, 2.0 M THF 용액(Aldrich); 1-메틸피페라진 purum =99% (GC) (Fluka); 5-아미노테트라졸, 97% (Aldrich); 소듐 클로라이드(NaCl), purum p.a. =99,5% (AT) (Fluka); 디신나말아세톤, 98% (Aldrich); 디에틸아민, =99,5% (Aldrich); 2-아미노피리딘, purum, =98% (NT) (Fluka); 1-피롤리딘카르보닐 클로라이드, 97% (Aldrich); 피롤리딘, purum, =98% (GC) (Fluka); 1-브로모-2-사이클로헥실에탄, 98% (Aldrich); 사이클로펜틸 브로마이드, 99% (GC) (Aldrich); 디메틸카르바밀 클로라이드, 98% (GC, T) (Fluka); 아세톤, 베이커 분석 (Baker); N-메틸아닐린, purum, >98% (GC) (Fluka); 사이클로헥산메틸아민, 98% (Aldrich); 하이드로겐, 5.0 (Messer Schweiz AG); 메틸마그네슘 브로마이드, 3.0 M 디에틸 에테르 용액(Aldrich); 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 1.0 M 디클로로메탄 용액(Aldrich); 클로로트리메틸실란, 퓨리스.; =99% (Fluka); 마그네슘, 그리그나드 반응용 purum (Fluka); 사이클로펜틸 브로마이드 99% (Aldrich); 2-아미노피리미딘 97% (Aldrich); 2-아미노벤즈이미다졸, 테크니컬, =97% (Fluka); 사이클로펜틸아민 99% (Aldrich); 2-아미노티아졸 97% (Aldrich); 1,3-옥사졸-2-아민(bionet Key Organics LTd.); 2,5-디메틸피롤 98% (Aldrich); 활성화된 차콜 상의 팔라듐(Pd/C), 퓨리스.; 10% (Pd) (Fluka); 보론 트리브로마이드 용액, 디클로로메탄 중의 ~1 M (Fluka); O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 97% (Aldrich); 포타슘 하이드록사이드(KOH), purum p.a., =85%, 펠렛(Fluka); 파라포름알데하이드, purum =95% (Fluka); 트리페닐포스핀, purum =95% (Sigma-Aldrich); 디에틸 아조디카르복실레이트 용액(DEAD), purum 톨루엔 중의 ~40% (Aldrich).

별도로 언급된 경우를 제외하고는, 반응 혼합물은 통상적인 과정을 진행한 다음 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(CC)에 의해 정제한다(실리카겔 60, 0.06-0.2 mm, Roth 또는 Merck; Davisil LC60A 60-200μ Grace Davison). CC 방법 A에서, CH₂Cl₂/MeOH의 농도 구배를 사용하고, CC 방법 B에서는 PE/EtOAc의 농도 구배를 사용하고, CC 방법 C에서는 PE/EtOAc 농도 구배 + 1% TEA를 사용하고, CC 방법 D에서는 CyclH/EtOAc 농도 구배 + 1% TEA를 사용하고, CC 방법 E에서는 CH₂Cl₂/MeOH 농도 구배 + 0.1% NH₄OH (28% 수용액)을 사용하고, CC 방법 F에서는 CyclH/EtOAc의 농도 구배를 사용하고, CC 방법 G에서는 Tol/EtOAc 농도 구배 + 1% TEA를 사용한다. 용출액은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 테스트하여, 단일 스팟 산물 또는 한정된 입체이성체 혼합물로서 통합하고, 감압 하에 건조물로 증발시킨다(조 온도 20-40 ℃); TLC 플레이트: TLC 실리카 겔 60 F₂₅₄ 유리 플레이트 20*20 cm 멀티포멧 프리-스코드 5*10 cm (Merck) 또는 GraceResolv 실리카 TLC 플레이트, 유기 바인더가 있는 하드 레이어, 254 nm 플루오레센트 인디케이터, 20*20 cm 크기의 플레이트(Grace Davison); UV에 의해 검출 및/또는 닌하이드린 용액으로 염색(100 ml 에탄올에 0.2 g, 가열).

별도로 언급된 경우를 제외하고는, 반응 생성물은 HPLC/MS 또는 MS 직접 주입에 의해 동정 및/또는 특정화한다. HPLC/MS: 장치: SCL-10AVP, 콘트롤러; DGU-20A5, 탈기장치, FCV-10ALVP, 저압 농도 구배 혼합 유닛, LC-10ADVP 펌프, SIL10AP, 500　㎕ 시린지 및 400　㎕ 주입 루프가 장착된 자동샘플러, SPD-M10AVP, PDA 검출기, LCMS 2010A MS 검출기(Shimadzu); SmartMix, 350 ㎕ 혼합 챔버가 장측된 농도 구배 혼합기(Knauer); N₂ LCMS 1, 질소 발생기(Claind); E2M28, 2단계 회전식 진공 펌프(Edwards); 소프트웨어: LabSolutions - LCMSolution Ver. 3.41 (Shimadzu); 샘플 준비: 샘플을 칭량하여 아세토니트릴에 용해한 다음 아세토니트릴/물(+0.1% 포름산) = 9: 1 혼합물에 0.5-0.05 mg/ml의 농도로 최종 부피 1 ml로 희석한다. 주입 부피는 샘플 0.5 ㎍을 주입할 수 있게 조절(1 - 10 ㎕)한다. 용매: 용매 A: 물 + 0.1% 포름산, 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산. MS 직접 주입: 장치: LCMS 2010A MS 검출기(Shimadzu); N₂ LCMS 1, 질소 발생기(Claind); E2M28, 2단계 회전식 진공 펌프(Edwards); 소프트웨어: LabSolutions - LCMSolution Ver. 3.41 (Shimadzu); 샘플 준비: 샘플을 칭량하여 0.1% 포름산이 함유된 아세토니트릴/물에 용해한 다음 1 ppm으로 희석한다. 샘플을 MS(직접 주입 모드)에 연속 주입한다.

반응 생성물과 입체이성체는 하기 실시예들에 언급된 바와 같은 하기 방법을 적용하여 주입(RTT)한 후 상대적인 체류 시간(분)으로 HPLC/MS로, 또는 MS 직접 주입에 의해 특정화한다. 검출되는 이온들은 베이스 피크(100%)에 대한 상대적인 퍼센트로 세기를 나타낸다. HPLC/MS 방법 A: 컬럼: Synergi 4μ Fusion-RP 80A 150x2.0 mm, 시큐러티 가드 카트리지 Fusion-RP 4 x 2.0 mm (Phenomenex Inc.); 유속: 0.5 ml/min; 선형 농도 구배(%A는 100%로 잔량): 10% B에서 출발, 10분에 50% B까지, 그런 후 2 분에 100% B로 올린 다음 10분간 100% B 유지, 그런 후 3 분 동안 10% B로 내리고, 10 분간 10% B에서 평형화; 총 운영 시간: 35 분; PDA 검출기: 파장: 190 - 600 nm, 샘플링 속도: 1.56 Hz, MS 검출기: 이온화 모드: ESI 파지티브, 무게 범위: 150 - 500 ± 0.5 m/z; 스캔 속도: 500 amu/sec; 검출기 전압: 1.25 kV; 가열 블록 온도: 200　℃; CDL 온도: 250 ℃; 분사 기체 유속: 1.5 L/min; 건조 가스압: 0.1 MPa. 방법 B: 컬럼: Synergi 4μ Polar-RP 80A 150x2.0 mm, 시큐러티 가드 카트리지 Polar-RP 4 x 2.0 mm (Phenomenex Inc.); 유속: 0.5 ml/min; 선형 농도 구배(%A는 100%의 잔량): 10% B에서 출발, 10분에 50% B까지, 그런 후 2 분에 100% B로 올린 다음 10분간 100% B 유지, 그런 후 3 분 동안 10% B로 내리고, 10 분간 10% B에서 평형화; 총 운영 시간: 35 분; PDA 검출기: 파장: 190 - 600 nm, 샘플링 속도: 1.56 Hz, MS 검출기: 이온화 모드: ESI 파지티브, 무게 범위: 100 또는 150 - 500 또는 600 ± 0.5 m/z; 스캔 속도: 500 amu/sec; 검출기 전압: 1.25 kV; 가열 블록 온도: 200　℃; CDL 온도: 250 ℃; 분사 기체 유속: 1.5 L/min; 건조 가스압: 0.1 MPa. MS 직접 주입: MS 검출기: 10 ㎕/min으로 연속 주입, 이온화 모드: ESI 파지티브, 무게 범위: 150 - 700 ± 0.5 m/z; 스캔 속도: 500 amu/sec; 검출기 전압: 1.3 - 1.5 kV; 가열 블록 온도: 200　℃; CDL 온도: 250 ℃; 분사 가스 유속: 1.5 L/min; 건조 가스압: 0.1 MPa.

별도로 언급된 경우를 제외하고는, RT는 실온 또는 주변 온도이고, 전형적으로 20 내지 25 ℃이다.

실시예들

실시예 1: 하기 Frank D. King , J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1, 447-453 (1986)의 공정에 따라 생성물 번호 1 및 2 의 생성물의 제조

건조 DMF (100 ml) 및 소듐 하이드라이드 현탁물 60% (4.1 g, 0.17 mol)에, 70 ℃, 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에서, 메틸페닐아세토니트릴(10 ml, 0.075 mol)을 첨가하였다. 1시간 동안 70 ℃에서 교반한 다음, 3-클로로프로피온알데하이드 디에틸 아세탈(13.2 g, 0.079 mol)을 점적하였다. 1시간 동안 70 ℃에서 교반한 다음 RT로 냉각하고, 반응물을 1L의 빙수에 부었다. 생성물을 Et₂O (3 x 200 ml)로 추출하였다. 조합한 Et₂O 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 여과하고, 진공 증발시켜, 다음 단계에 바로 사용되는 조 생성물 약 19.1 g을 건조물로 수득하였다. 건식 무활성 대기(아르곤) 하에, 건조 THF(115 ml) 및 LAH (2.43 g, 0.065 mol) 현탁물에, 빙수로 냉각하면서, 농축 황산(1.6 ml, 0.03 mol)을 점적하였다. 1시간 0 ℃에서 교반한 후, 이전 단계에서 수득한 조 생성물(19.1 g, 0.073 mol)의 건조 THF (19 ml) 용액을 점적하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 RT에서 교반하였다. 0 ℃로 냉각한 다음, 1 M NaOH (11.3 ml)를 첨가하고, 형성되는 침전물을 흡입 여과에 의해 옮기고, Et₂O로 침전물을 헹구었다. 여과물은 진공 하에 증발시켜, 약 16 g의 조 생성물을 건조물로 수득하고, 이를 65 ml Et₂O에 용해하였다. 여기에, 메틸비닐케톤(6.1 ml, 0.073 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2.5 M HCl 350 ml에 점적하였다. 분별 깔때기로 층을 분리하고, 수층을 취하여 2시간 환류하였다. 각얼음을 넣은 후, 혼합물을 소듐 카보네이트 고체로 중화한 다음 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 하에 용매를 제거하여 건조시켰다. 조 생성물(11.2 g)은 CC 방법 C로 정제하여, 1 (2.9 g) 및 2 (5.1 g)를 수득하였다.

HPLC/MS 방법 A: 1 : RTT = 2.7 [ms: 262.1 (M+H₃O⁺), 244.1 (35%, M+H⁺)]; 2 : RTT = 3.6 [ms: 262.1 (M+H₃O⁺), 244.1 (25%, M+H⁺)]

실시예 2: 생성물 3 , 4 , 302 , 303 , 312 및 313 의 제조

생성물 1 , 2 , 149 , 150 , 296 또는 297 을 각각 건조 DEE에 용해한 다음, 건조 DEE 중의 1 당량 LAH 교반 현탁물에 건식의 무활성 대기(아르곤) 하에 RT에서 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, NaOH로 염기성화한 다음 Et₂O로 3번 추출하였다. 조합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 감압 증발하여, 각각 3 , 4 , 302 , 303 , 312 또는 313 을 건조물로 수득하였다.

HPLC/MS 방법 A: 3 : 입체이성체 I: RTT = 2.9 [ms: 246.1 (M+H⁺)], 입체이성체 II: RTT = 3.4 [ms: 246.1 (M+H⁺)]; 4 : 입체이성체 I: RTT = 3.9 [ms: 246.1 (M+H⁺)], 입체이성체 II: RTT = 4.6 [ms: 246.1 (M+H⁺)]; HPLC/MS 방법 B: 303 : 입체이성체 I: RTT = 8.9 [ms: 260.2 (M+H⁺)], 입체이성체 II: RTT = 9.1 [ms: 260.2 (M+H⁺)]; 313 : RTT = 10.7 [ms: 302.3 (M+H⁺)]

실시예 3: 생성물 5 , 6 , 17 - 20 , 45 - 52 의 제조

생성물 3 , 4 , 9 - 12 , 27 - 30 , 39 - 42 각각을 건조 DMF에 용해하고, 2 당량의 NaH를 첨가하여, 반응 혼합물을 45분간 RT에서 교반하였다. 1.2 내지 5 당량의 MeI를 첨가하여, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 5 , 6 , 17 - 20 , 45 - 52 를 건조물로 수득하였다. 생성물 각각 5 , 6 , 17 - 20 은 CC 방법 B로 정제하고, 생성물 47 및 49 각각은 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 5 : 입체이성체 I: RTT = 4.6 [ms: 260.1 (M+H⁺)], 입체이성체 II: RTT = 6.2 [ms: 260.1 (M+H⁺)]; 6 : 입체이성체 I: RTT = 7.1 [ms: 260.1 (M+H⁺)], 입체이성체 II: RTT = 8.4 [ms: 260.1 (M+H⁺)]; 17 : RTT = 6.0 [ms: 274.1 (M+H⁺), 242.1 (4%, M+H⁺-MeOH)]; 18 : RTT = 7.7 [ms: 274.2 (M+H⁺)]; 19 : RTT = 7.3 [ms: 274.1 (M+H⁺), 242.2 (8%, M+H⁺-MeOH)]; 20 : RTT = 8.9 [ms: 274.1 (M+H⁺)]; 49 : RTT = 10.9 [ms: 316.2 (M+H⁺)]; HPLC/MS 방법 B: 47 : RTT = 12.2 [ms: 374.3 (M+H⁺)]

실시예 4: 생성물 7 , 8 , 21 - 24 의 제조

생성물 3 , 4 , 9 - 12 각각을 건조 DMF에 용해하고, 2 당량의 NaH를 첨가하여, 반응 혼합물을 45분간 RT에서 교반하였다. 1.2 내지 5 당량의 BnCl을 첨가하여, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 7 , 8 , 21 - 24 를 건조물로 수득하였다. 생성물 각각 7 , 8 , 21 - 24 는 CC 방법 B로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 7 : 입체이성체 I: RTT = 10.7 [ms: 336.1 (M+H⁺)], 입체이성체 II: RTT = 11.4 [ms: 336.1 (M+H⁺)]; 8 : 입체이성체 I: RTT = 11.4 [ms: 336.1 (M+H⁺)], 입체이성체 II: RTT = 12.2 [ms: 336.1 (M+H⁺)]; 21 : RTT = 11.3 [ms: 350.2 (M+H⁺), 242.1 (4%, M+H⁺-BnOH)]; 22 : RTT = 11.8 [ms: 350.2 (M+H⁺)]; 23 : RTT = 11.6 [ms: 350.1 (M+H⁺), 242.1 (3%, M+H⁺-BnOH)]; 24 : RTT = 12.3 [ms: 350.1 (M+H⁺)]

실시예 5: 생성물 9 - 12 , 198 , 202 및 203 의 제조

생성물 1 , 2 , 197 , 149 또는 150 각각을 건조 DEE에 건조 무활성 대기(아르곤) 하에 용해하고, -70 ℃로 냉각하였다. 2 당량의 MeLi를 첨가하고, -70 ℃에서 1시간 동안 교반하지 않고 두었다. 1시간 동안 RT로 가열한 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 수용액으로 가수분해하고, Et₂O로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 9 , 10 , 11 , 12 , 198 , 202 또는 203 각각을 건조물로 수득하였다. 생성물 9 - 12 , 198 , 203 각각을 CC 방법 A로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 9 : RTT = 3.3 [ms: 260.1 (M+H⁺), 242.1 (4%, M+H⁺-H₂O)]; 10 : RTT = 4.5 [ms: 260.1 (M+H⁺)]; 11 : RTT = 5.1 [ms: 260.1 (M+H⁺),242.1 (2%, M+H⁺-H₂O)]; 12 : RTT = 5.6 [ms: 260.1 (M+H⁺)]; 203 : RTT = 6.5 [ms: 274.2 (M+H⁺)]; MS 직접 주입: 198 : [ms: 322.3 (M+H⁺)]

실시예 6: 생성물 13 - 16 , 177 및 178 의 제조

생성물 1 또는 2 , 149 또는 150 각각을 건조 DEE에 용해하고, 2 당량의 벤질마그네슘 클로라이드 용액을 첨가하여, 1.5시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 13 , 14 , 15 , 16 , 177 또는 178 을 건조물로 수득하였다. 생성물 각각 13 - 16 및 178 은 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 13 : RTT = 10.1 [ms: 336.3 (M+H⁺)]; 14 : RTT = 9.7 [ms: 336.3 (M+H⁺), 318.3 (8%, M+H⁺-H₂O)]; 15 : RTT = 10.2 [ms: 336.3 (M+H⁺)]; 16 : RTT = 10.6 [ms: 336.3 (M+H⁺), 318.3 (8%, M+H⁺-H₂O)]; HPLC/MS 방법 B: 178 : RTT = 13.0 [ms: 350.3 (M+H⁺)]

실시예 7: 생성물 25 및 26 의 제조

생성물 3 또는 4 각각을 건조 DMF에 용해하고, 2 당량의 NaH를 첨가하여, 반응 혼합물을 45분간 RT에서 교반하였다. 1.2 내지 5 당량의 MEMCl을 첨가하여, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 25 또는 26 을 건조물로 수득하였다. 생성물 25 및 26 은 CC 방법 C로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 25 : 입체이성체 I: RTT = 7.8 [ms: 334.2 (M+H⁺)], 입체이성체 II: RTT = 8.5 [ms: 334.1 (M+H⁺)]; 26 : 입체이성체 I: RTT = 8.7 [ms: 334.1 (M+H⁺)], 입체이성체 II: RTT = 9.5 [ms: 334.1 (M+H⁺)]

실시예 8: 생성물 27 - 30 , 155 , 156 , 183 , 184 , 189 및 190 의 제조

생성물 1 또는 2 , 149 - 154 각각을 건조 DEE에 용해하고, 1.2 당량의 (1,3-디옥산-2-일에틸)마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하여, 반응 혼합물을 1.5시간 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 27 , 28 , 29 , 30 , 155 , 156 , 183 , 184 , 189 및 190 을 건조물로 수득하였다. 생성물 각각 27 - 30 은 CC 방법 B로 정제하고, 생성물 155 , 156 , 184 및 190 각각은 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 27 : RTT = 8.3 [ms: 360.1 (M+H⁺)]; 28 : RTT = 7.8 [ms: 360.1 (M+H⁺), 342.2 (3%, M+H⁺-H₂O)]; 30 : RTT = 9.0 [ms: 360.2 (M+H⁺), 342.2 (4%, M+H⁺-H₂O)]; 155 : RTT = 9.0 [ms: 374.1 (M+H⁺)]; 156 : RTT = 9.0 [ms: 374.1 (M+H⁺)]; HPLC/MS 방법 B: 29 : RTT = 10.6 [ms: 360.3 (M+H⁺)]; 184 : RTT = 12.2 [ms: 408.3, 410.2 (37%) (M+H⁺)]; 190 : RTT = 11.3 [ms: 392.3 (M+H⁺)]

실시예 9: 생성물 31 - 34 의 제조

생성물 1 또는 2 각각을 건조 DEE에 용해하고, 1.2 당량의 4-메틸벤질마그네슘 클로라이드 용액을 첨가하여, 반응 혼합물을 1.5시간 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 31 및 32 또는 33 및 34 를 건조물로 수득하였다.

HPLC/MS 방법 A: 31 : RTT = 11.0 [ms: 350.3 (M+H⁺)]; 32 : RTT = 10.6 [ms: 350.3 (M+H⁺), 332.3 (9%, M+H⁺-H₂O)]; 33 : RTT = 11.1 [ms: 350.3 (M+H⁺)]; 34 : RTT = 11.4 [ms: 350.3 (M+H⁺), 332.3 (8%, M+H⁺-H₂O)]

실시예 10: 생성물 35 - 38 의 제조

생성물 1 또는 2 각각을 건조 DEE에 용해하고, 1.2 당량의 2-메틸-2-페닐프로필마그네슘 클로라이드 용액을 첨가하여, 반응 혼합물을 1.5시간 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 35 및 36 또는 37 및 38 을 건조물로 수득하였다. 생성물 각각 35 - 38 은 CC 방법 B로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 35 : RTT = 11.9 [ms: 378.2 (M+H⁺)]; 36 : RTT = 11.8 [ms: 378.2 (M+H⁺), 360.2 (7%, M+H⁺-H₂O)]; 37 : RTT = 12.1 [ms: 378.2 (M+H⁺)]; 38 : RTT = 12.3 [ms: 378.2 (M+H⁺), 360.2 (6%, M+H⁺-H₂O)]

실시예 11: 생성물 39 - 42 의 제조

생성물 1 또는 2 각각을 건조 DEE에 용해하고, 1.2 당량의 이소부틸마그네슘 클로라이드 용액을 첨가하여, 반응 혼합물을 1.5시간 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 39 및 40 또는 41 및 42 를 건조물로 수득하였다. 생성물 각각 39 - 41 은 CC 방법 B로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 39 : RTT = 9.7 [ms: 302.2 (M+H⁺)]; 40 : RTT = 9.2 [ms: 302.2 (M+H⁺), 284.1 (8%, M+H⁺-H₂O)]; 41 : RTT = 9.9 [ms: 302.2 (M+H⁺)]; 42 : RTT = 10.3 [ms: 302.2 (M+H⁺), 284.2 (11%, M+H⁺-H₂O)]

실시예 12: 생성물 43 및 44 의 제조

생성물 3 또는 4 각각을 건조 DMF에 용해하고, 2 당량의 NaH를 첨가하여, 반응 혼합물을 45분간 RT에서 교반하였다. 1.2 내지 5 당량의 (2-브로모에틸)메틸에테르를 첨가하여, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 43 또는 44 를 건조물로 수득하였다. 생성물 44 를 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 44 : 입체이성체 I: RTT = 7.3 [ms: 304.2 (M+H⁺)], 입체이성체 II: RTT = 8.4 [ms: 304.2 (M+H⁺)]

실시예 13: 생성물 53 - 56 의 제조

생성물 1 또는 2 각각을 건조 DEE에 건조 무활성 대기(아르곤) 하에 용해하고, -70 ℃로 냉각하였다. 2 당량의 tert-BuLi를 첨가하고, 반응 혼합물을 -70 ℃에서 1시간 동안 교반하지 않고 두었다. 1시간 동안 RT로 가열한 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 수용액으로 가수분해하고, Et₂O로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 53 및 54 또는 55 및 56 각각을 건조물로 수득하였다.

HPLC/MS 방법 A: 55 : RTT = 9.2 [ms: 302.2 (M+H⁺)]; 56 : RTT = 9.9 [ms: 302.2 (M+H⁺), 284.1 (4%, M+H⁺-H₂O)]

실시예 14: 생성물 57 - 60 의 제조

생성물 9 - 12 각각을 건조 DMF에 용해하고, 3 당량의 NaH를 첨가하여, 반응 혼합물을 45분간 RT에서 교반하였다. 5 당량의 (2-브로모에틸)메틸에테르를 첨가하여, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 57 - 60 을 건조물로 수득하였다. 생성물 60 은 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 60 : RTT = 9.3 [ms: 318.2 (M+H⁺)]

실시예 15: 생성물 61 - 64 , 208 및 209 의 제조

생성물 9 - 12 , 3 또는 4 각각을 건조 DMF에 용해하고, 3 당량의 NaH를 첨가하여, 반응 혼합물을 45분간 RT에서 교반하였다. 5 당량의 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄을 첨가하여, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 61 - 64 , 208 또는 209 를 건조물로 수득하였다. 생성물 64 및 209 는 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 64 : RTT = 9.6 [ms: 362.2 (M+H⁺)]; 209 : 입체이성체 I: RTT = 8.6 [ms: 348.1 (M+H⁺), 370.1 (13%, (M+Na⁺)], 입체이성체 II: RTT = 9.2 [ms: 348.1 (M+H⁺)]

실시예 16: 생성물 65 - 68 의 제조

생성물 1 또는 2 각각을 건조 DEE에 용해하고, 1.2 당량의 페닐에틸마그네슘 클로라이드 용액을 첨가하여, 반응 혼합물을 1.5시간 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 65 및 66 또는 67 및 68 을 건조물로 수득하였다. 생성물 각각 65 및 67 은 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 65 : RTT = 11.0 [ms: 350.1 (M+H⁺)]; 66 : RTT = 10.8 [ms: 350.1 (M+H⁺), 332.1 (3%, M+H⁺-H₂O)]; 67 : RTT = 11.1 [ms: 350.1 (M+H⁺)]; 68 : RTT = 11.4 [ms: 350.1 (M+H⁺), 332.1 (4%, M+H⁺-H₂O)]

실시예 17: 생성물 69 - 72 의 제조

생성물 1 또는 2 각각을 건조 DEE에 용해하고, 1.2 당량의 사이클로헥실마그네슘 클로라이드 브로마이드 용액을 첨가하여, 반응 혼합물을 1.5시간 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 69 및 70 또는 71 및 72 를 건조물로 수득하였다. 생성물 71 은 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 69 : RTT = 10.6 [ms: 328.2 (M+H⁺)]; 70 : RTT = 10.1 [ms: 328.2 (M+H⁺), 310.2 (12%, M+H⁺-H₂O)]; 71 : RTT = 10.5 [ms: 328.2 (M+H⁺)]; 72 : RTT = 10.9 [ms: 328.2 (M+H⁺), 310.2 (12%, M+H⁺-H₂O)]

실시예 18: 생성물 73 - 76 의 제조

건식 무활성 대기(아르곤) 하에서, 2 당량의 사이클로헥실에틸 브로마이드를 건조 THF 2 당량에 용해하였다. 여기에 tert-BuLi를 첨가하여, -70 ℃에서 30분간 교반하지 않고 두었다. 건조 THF에 용해시킨 생성물 1 또는 2 각각을 첨가하고, -70 ℃에서 1시간 동안 교반하지 않고 두었다. 1시간 동안 RT로 가열한 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 수용액으로 가수분해하고, Et₂O로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 73 및 74 또는 75 및 76 각각을 건조물로 수득하였다. 생성물 75 는 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 76 : RTT = 12.6 [ms: 356.2 (M+H⁺), 338.2 (3%, M+H⁺-H₂O)]; HPLC/MS 방법 B: 73 : RTT = 15.0 [ms: 356.3 (M+H⁺)]; 74 : RTT = 14.6 [ms: 356.3 (M+H⁺), 338.3 (7%, M+H⁺-H₂O)]; 75 : RTT = 14.8 [ms: 356.3 (M+H⁺)]

실시예 19: 생성물 77 - 80 , 125 - 128 , 157 , 158 , 185 , 186 , 191 , 192 의 제조

생성물 27 - 30 , 45 - 48 , 155 , 156 , 183 , 184 , 189 또는 190 각각을 5% HCl 수용액에 용해하고, 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 소듐 카보네이트 고체(pH11)로 염기성화한 다음 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 감압 증발하여, 각각 77 - 80 , 125 - 128 , 157 , 158 , 185 , 186 , 191 또는 192 를 건조물로 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 79 : RTT = 10.1 [ms: 302.3 (M+H⁺)]; 127 : RTT = 10.8 [ms: 316.2 (M+H⁺), 334.3 (26%, M+H₃O⁺)]; 158 : RTT = 10.6 [ms: 316.3 (M+H⁺)]; 192 : RTT = 10.9 [ms: 334.3 (M+H⁺)]

실시예 20: 생성물 81 - 84 , 159 , 160 , 187 , 188 의 제조

생성물 77 - 80 , 157 , 158 , 185 또는 186 각각을 메탄올에 용해하고, 2 당량의 모르폴린 및 2 당량의 아세트산을 첨가하였다. 1시간 후, 4 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하여, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 감압 증발하여, 각각 81 - 84 , 159 , 160 , 187 또는 188 을 건조물로 수득하였다. 생성물 81 - 84 , 159 , 160 및 188 은 CC 방법 E로 정제하였다. 81 - 84 , 159 , 160 , 187 또는 188 은 순수 생성물로 제공하였다.

HPLC/MS 방법 A: 83 : RTT = 5.1 [ms: 187.3 (M+2H⁺), 207.7 (17%, M+ACN+2H⁺), 373.2 (69%, M+H⁺)]; HPLC/MS 방법 B: 81 : RTT = 3.8 [ms: 187.2 (M+2H⁺), 207.9 (53%, M+ACN+2H⁺), 373.3 (93%, M+H⁺)]; 82 : RTT = 3.0 [ms: 187.3 (M+2H⁺), 207.7 (36%, M+ACN+2H⁺), 373.3 (73%, M+H⁺)]; 84 : RTT = 4.1 [ms: 187.2 (94%, M+2H⁺), 207.7 (56%, M+ACN+2H⁺), 373.3 (M+H⁺)]; 159 : RTT = 4.4 [ms: 194.3 (M+2H⁺), 214.8 (38%, M+ACN+2H⁺), 387.4 (66%, M+H⁺)]; 160 : RTT = 5.3 [ms: 194.3 (38%, M+2H⁺), 214.8 (39%, M+ACN+2H⁺), 387.3 (M+H⁺)]; 188 : RTT = 8.7 [ms: 211.3 (59%, M+2H⁺); 231.8 (63%, M+ACN+2H⁺); 421.4, 423.4 (34%) (M+H⁺)]

실시예 21: 생성물 85 - 88 의 제조

생성물 77 - 80 각각을 메탄올에 용해하고, 2 당량의 모르폴린 및 2 당량의 아세트산을 첨가하였다. 1시간 후, 4 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하여, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 감압 증발하여, 각각 85 - 88 을 건조물로 수득하였다. 생성물 87 및 188 은 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 87 : RTT = 7.1 [ms: 186.2 (M+2H⁺), 206.9 (31%, M+ACN+2H⁺), 371.4 (94%, M+H⁺)]

실시예 22: 생성물 89 - 92 의 제조

생성물 77 - 80 각각을 메탄올에 용해하고, 2 당량의 디에틸아민 및 2 당량의 아세트산을 첨가하였다. 1시간 후, 4 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하여, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 감압 증발하여, 각각 89 - 92 를 건조물로 수득하였다. 생성물 91 은 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 91 : RTT = 6.1 [ms: 180.2 (M+2H⁺), 200.8 (24%, M+ACN+2H⁺), 359.3 (60%, M+H⁺)]

실시예 23: 생성물 93 - 96 , 161 및 162 의 제조

생성물 77 - 80 , 157 또는 158 각각을 메탄올에 용해하고, 1.3 당량의 N-메틸아닐린 및 1.3 당량의 아세트산을 첨가하였다. 1시간 후, 4 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하여, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 감압 증발하여, 각각 93 - 96 , 161 또는 162 를 건조물로 수득하였다. 생성물 95 및 162 는 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 95 : RTT = 7.7 [ms: 197.3 (M+2H⁺), 217.8 (26%, M+ACN+2H⁺), 393.2 (68%, M+H⁺)]; HPLC/MS 방법 B: 162 : RTT = 10.0 [ms: 204.3 (M+2H⁺), 224.8 (66%, M+ACN+2H⁺), 407.3 (99%, M+H⁺)]

실시예 24: 생성물 97 - 100 의 제조

생성물 1 또는 2 각각을 메탄올에 용해하고, 1.3 당량의 사이클로헥실메틸아민 및 1.3 당량의 아세트산을 첨가하였다. 1시간 후, 3 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하여, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 감압 증발하여, 각각 97 및 98 또는 99 및 100 을 건조물로 수득하였다. 생성물 99 및 100 은 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 99 : RTT = 8.8 [ms: 171.2 (3%, M+2H⁺), 191.9 (51%, M+ACN+2H⁺), 341.3 (M+H⁺)]; 100 : RTT = 9.0 [ms: 171.3 (6%, M+2H⁺), 191.7 (83%, M+ACN+2H⁺), 341.3 (M+H⁺)]

실시예 25: 생성물 101 - 104 의 제조

모르폴린을 CH₂Cl₂에 용해하고, 아세트 안하이드라이드를 얼음/물 냉각하에 점적하였다. RT에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 증발수로 1회, 15% HCl로 1회, 마지막으로 포화된 소듐 카보네이트 용액으로 헹구었다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과 및 감압 증발하여, 추가적으로 변환하기에 충분히 순수한 4-아세틸모르폴린을 건조물로 수득하였다.

1.6 당량의 4-아세틸모르폴린을 건조 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 THF에 용해하고, -70 ℃로 냉각하였다. 1.9 당량의 LDA 용액을 첨가하고, 20분간 -78 ℃에 두었다. 생성물 1 또는 2 각각을 건조 THF에 용해하고, 이를 -78 ℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가열한 다음, RT에서 1시간 두었다. 이를 -78 ℃로 냉각시킨 후, 2 당량의 LAH를 첨가하고, RT로 가온하고 밤새 교반하였다. 5 당량의 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트를 첨가하고, 침전물을 여과한 다음, 여과물을 진공 증발하여, 101 및 102 또는 103 및 104 각각의 건조물로 수득하였다. 생성물 103 및 104 를 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 103 : RTT = 4.3 [ms: 180.2 (87%, M+2H⁺), 200.9 (53%, M+ACN+2H⁺), 359.2 (M+H⁺)]; 104 : RTT = 3.2 [ms: 180.3 (M+2H⁺), 200.8 (29%, M+ACN+2H⁺), 359.2 (92%, M+H⁺)]

실시예 26: 생성물 105 - 108 , 248 , 249 의 제조

생성물 77 - 80 , 157 또는 158 각각을 아세톤에 용해하고, 10 당량의 PCC를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물과 CH₂Cl₂로 분별하고, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 건조시켰다. 잔류물을 1% TEA가 함유된 CyclH/EtOAc (1:1) 혼합물에 다시 용해한 다음, 알루미늄 옥사이드 상에 여과하여, 105 - 108 , 248 또는 249 를 각각 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 107 : RTT = 10.6 [ms: 300.1 (M+H⁺)]; 249 : RTT = 10.4 [ms: 314.3 (M+H+)]

실시예 27: 생성물 109 - 112 , 129 - 132 , 242 및 243 의 제조

생성물 77 - 80 , 125 - 128 , 157 또는 158 각각을 메탄올에 용해하고, 0　℃로 냉각시킨 후, 10 당량의 소듐 보로하이드라이드를 첨가하였다. RT에서 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 감압 증발하여, 각각 109 - 112 , 129 - 132 , 242 또는 243 을 건조물로 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 109 : RTT = 8.4 [ms: 304.2 (M+H⁺)]; 111 : RTT = 9.0 [ms: 304.2 (M+H⁺)]; 131 : RTT = 10.4 [ms: 318.2 (M+H⁺)]; 243 : RTT = 9.3 [ms: 318.3 (M+H+)]

실시예 28: 생성물 113 - 116 의 제조

생성물 109 - 112 를 각각 건조 DMF에 용해한 다음 3 당량의 소듐 하이드라이드를 교반하면서 첨가하였다. 45분 후, 1.1 당량의 1-피롤리딘카보닐 클로라이드를 첨가하여, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발수로 퀀칭한 다음, 수층을 Et₂O로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 113 - 116 각각을 건조물로 수득하였다. 생성물 113 및 115 는 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 113 : RTT = 11.9 [ms: 401.2 (M+H⁺)]; 115 : RTT = 12.2 [ms: 401.2 (M+H⁺)]

실시예 29: 생성물 117 - 120 의 제조

생성물 109 - 112 를 각각 건조 DMF에 용해한 다음 3 당량의 소듐 하이드라이드를 교반하면서 첨가하였다. 45분 후, 1.1 당량의 N,n-디메틸카바밀 클로라이드를 첨가하여, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발수로 퀀칭한 다음, 수층을 Et₂O로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 117 - 120 각각을 건조물로 수득하였다. 생성물 119 는 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 119 : RTT = 11.4 [ms: 375.2 (M+H⁺)]

실시예 30: 생성물 121 - 124 , 272 및 273 의 제조

생성물 77 - 80 , 157 또는 158 각각을 DMF/AcOH = 9:1에 용해하고, 10 당량의 2-아미노피리딘을 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 95 ℃로 가열하였다. RT로 냉각한 후, 10 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 감압 증발하여, 건조하였다. 조 생성물을 건조 DEE에 용해하고, 3 당량의 LAH를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, Et₂O로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 감압 증발하여, 각각 121 - 124 , 272 또는 273 을 건조물로 수득하였다. 생성물 123 및 273 각각은 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 123 : RTT = 8.4 [ms: 190.8 (M+2H⁺), 211.4 (59%, M+ACN+2H⁺), 380.3 (40%, M+H⁺)]; 273 : RTT = 8.3 [ms: 197.8 (M+2H+), 218.2 (27%, M+ACN+2H+), 394.3 (82%, M+H+)]

실시예 31: 생성물 133 - 136 의 제조

생성물 125 - 128 각각을 메탄올에 용해하고, 10 당량의 5-아미노테트라졸과 5 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 133 - 136 을 건조물로 수득하였다. 생성물 135 는 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 135 : RTT = 10.8 [ms: 385.3 (M+H⁺)]

실시예 32: 생성물 137 - 140 의 제조

생성물 125 - 128 각각을 메탄올에 용해하고, 10 당량의 3-아미노-1,2,4-트리아졸과 10 당량의 아세트산을 첨가하였다. 2시간 후, 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 소듐 바이카보네이트 용액에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 137 - 140 을 건조물로 수득하였다. 생성물 139 는 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 139 : RTT = 8.9 [ms: 192.7 (91%, M+2H⁺), 213.2 (M+ACN+2H⁺), 384.3 (88%, M+H⁺)]

실시예 33: 생성물 141 - 144 , 268 및 269 의 제조

생성물 109 - 112 , 242 또는 243 각각을 건조 DMF에 용해하고, 40 당량의 NaH를 첨가한 후, RT에서 30분간 교반하였다. 사이클로펜틸 브로마이드를, DMF:사이클로펜틸 브로마이드 = 1:1의 비율이 되도록 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 141 - 144 , 268 또는 269 를 건조물로 수득하였다. 생성물 143 은 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 143 : RTT = 13.1 [ms: 372.3 (M+H⁺)]; 269 : RTT = 13.5 [ms: 386.4 (M+H+)]

실시예 34: 생성물 145 - 148 , 270 및 271 의 제조

생성물 109 - 112 , 242 또는 243 각각을 건조 DMF에 용해하고, 40 당량의 NaH를 첨가한 후, RT에서 30분간 교반하였다. 2-브로모프로판을, DMF:2-브로모프로판 = 1:1의 비율이 되도록 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 145 - 148 , 270 또는 271 을 건조물로 수득하였다. 생성물 147 및 271 은 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 147 : RTT = 11.8 [ms: 346.3 (M+H⁺)]; 271 : RTT = 12.1 [ms: 360.3 (M+H+)]

실시예 35: Frank D. King , J. Chem . Soc . Perkin Trans .1, 447-453 (1986) 방법에 따른 생성물 149 및 150 의 제조

촉매량의 디신남알아세톤이 함유된 3-부텐-2-온을 교반하면서, 여기에 무수 하이드로겐 클로라이드 기체를 버블링하였다. 반응 혼합물이 붉게 되면, 형성된 4-클로로-2-부타논을 증발(bp: 62℃, 92mbar)에 의해 정제하였다. 4-클로로-2-부타논을 CH₂Cl₂에 용해하고, 1 당량의 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, 1 당량의 트리에틸오르소포르메이트 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 반응 혼합물을 포화된 소듐 바이카보네이트 용액에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 포타슘 카보네이트 상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 형성된 2-(2-클로로에틸)-2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산을 증발(bp: 86-90℃, 22mbar)에 의해 정제하였다.

메틸페닐아세토니트릴을 건조 DMF 및 2.3 당량의 NaH 현탁물에 70 ℃, 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 첨가하였다. 1시간 동안 70 ℃에서 교반한 다음, 1.2 당량의 2-(2-클로로에틸)-2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산을 점적하였다. 3시간 동안 70 ℃에서 교반한 다음 RT로 냉각하고, 반응 혼합물을 1L의 빙수에 부었다. 생성물을 Et₂O로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 여과하고, 진공 증발시켜, 다음 단계에 바로 사용되는 조 생성물을 건조물로 수득하였다. 건식 무활성 대기 하에, 건조 DEE 및 1.5 당량의 LAH 현탁물 냉각액(5　℃)에, 이전 단계에서 수득한 조 생성물의 건조 DEE 용해물을 점적하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 빙수로 냉각시키고, 기체 발생이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 물을 점적하였다. 형성되는 침전물을 여과하고, 여과물을 Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 조 아민을 건조물로 수득하고, 이를 Et₂O에 용해하였다. 1 당량의 3-부텐-2-온을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 2.5 M HCl 용액에 점적하였다. 상을 분리하고, 수층을 취하여 4시간 동안 환류하였다. 각얼음을 넣은 후, 혼합물을 소듐 카보네이트 고체로 중화한 다음 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 하에 용매를 제거하여 149 및 150 을 건조물로 수득하였다. 생성물 149 및 150 은 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 149 : RTT = 8.6 [ms: 258.3 (M+H⁺), 276.2 (3%, M+H₃O⁺)]; 150 : RTT = 9.2 [ms: 258.3 (M+H⁺), 276.3 (3%, M+H₃O⁺)]

실시예 36: Frank D. King , J. Chem . Soc . Perkin Trans .1, 447-453 (1986)에 따른 생성물 151 및 152 의 제조

4-클로로아세토페논을 건조 DME에 용해하고, 앱솔루트 에탄올(촉매량)과 1.3 당량의 p-톨루엔설포닐메틸이소시아니드를 첨가하였다. 여기에, 2 당량의 포타슘-tert-부톡시드를 교반 및 냉각 중에 4번에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반한 다음, 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 농축된 반응 혼합물을 알루미늄 옥사이드에서 여과하고, PE로 추출하였다. 여과물을 진공 증발시켜, 원하는 2-(4-클로로페닐)프로판니트릴을 건조물로 수득하였다.

2-(4-클로로페닐)프로판니트릴을, 70 ℃, 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 DMF 및 2.3 당량의 NaH 현탁물에 첨가하였다. 1시간 동안 70 ℃에서 교반한 다음, 1.2 당량의 2-(2-클로로에틸)-2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산을 점적하였다. 3시간 동안 70 ℃에서 교반한 다음 RT로 냉각하고, 반응 혼합물을 1L의 빙수에 부었다. 생성물을 Et₂O로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 여과하고, 진공 증발시켜, 다음 단계에 바로 사용되는 조 생성물을 건조물로 수득하였다. 건식 무활성 대기 하에, 건조 DEE 및 1.5 당량의 LAH 현탁물 냉각액(5　℃)에, 이전 단계에서 수득한 조 생성물의 건조 DEE 용해물을 점적하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 빙수로 냉각시키고, 기체 발생이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 물을 점적하였다. 형성되는 침전물을 여과하고, 여과물을 Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 조 아민을 건조물로 수득하고, 이CC 방법 E에 의해 정제하였다. 정제된 이전 단계의 아민을 Et₂O에 용해하고, 1 당량의 3-부텐-2-온을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 2.5 M HCl 용액에 점적하였다. 상을 분리하고, 수층을 취하여 4시간 동안 환류하였다. 각얼음을 넣은 후, 혼합물을 소듐 카보네이트 고체로 중화한 다음 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 하에 용매를 제거하여 151 및 152 를 건조물로 수득하였다. 생성물 151 및 152 는 CC 방법 F로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 151 : RTT = 10.7 [ms: 292.2, 294.2 (42%) (M+H⁺); 310.2 (9%, M+H₃O⁺)]; 152 : RTT = 11.1[ms: 292.2, 294.2 (37%) (M+H⁺); 310.2 (4%, M+H₃O⁺)]

실시예 37: Frank D. King , J. Chem . Soc . Perkin Trans .1, 447-453 (1986)에 따른 생성물 153 및 154 의 제조

p-플루오로벤질 시아니드를, 70 ℃, 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 DMF 및 1.03 당량의 NaH 현탁물에 첨가하였다. 1시간 동안 80 ℃에서 교반한 다음, 1.1 당량의 2-(2-클로로에틸)-2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산을 점적하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 80 ℃에서 교반한 다음 70 ℃로 냉각하고, 반응 혼합물에 1.03 당량의 소듐 하이드라이드를 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 5 당량의 MeI를 점적하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 35 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 1L의 빙수에 부었다. 생성물을 Et₂O로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 여과하고, 진공 증발시켜, 다음 단계에 바로 사용되는 조 생성물을 건조물로 수득하였다. 건식 무활성 대기 하에, 건조 DEE 및 1.5 당량의 LAH 현탁물 냉각액(5　℃)에, 이전 단계에서 수득한 조 생성물의 건조 DEE 용해물을 점적하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 빙수로 냉각시키고, 기체 발생이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 물을 점적하였다. 형성되는 침전물을 여과하고, 여과물을 Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 조 아민을 건조물로 수득하고, 이CC 방법 E에 의해 정제하였다. 정제된 이전 단계의 아민을 Et₂O에 용해하고, 0.5 당량의 3-부텐-2-온을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 2.5 M HCl 용액에 점적하였다. 상을 분리하고, 수층을 취하여 2.5시간 동안 환류하였다. 각얼음을 넣은 후, 혼합물을 소듐 카보네이트 고체로 중화한 다음 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 하에 용매를 제거하여 153 및 154 를 건조물로 수득하였다. 생성물 153 및 154 는 CC 방법 F로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 153 : RTT = 9.2 [ms: 276.2 (M+H⁺)]; 154 : RTT = 9.5 [ms: 276.2 (M+H⁺)]

실시예 38: 생성물 163 및 164 의 제조

생성물 157 또는 158 각각을 메탄올에 용해하고, 여기에 2 당량의 N-메틸피페라진과 2 당량의 아세트산을 첨가하였다. 1시간 후, 4 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 소듐 바이카보네이트 용액에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 163 또는 164 를 각각 건조물로 수득하였다. 생성물 164 를 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 164 : RTT = 2.6 [ms: 200.8 (63% M+2H⁺), 221.3 (37%, M+ACN+2H⁺), 400.3 (M+H⁺)]

실시예 39: 생성물 165 , 166 , 193 및 194 의 제조

생성물 157 , 158 , 191 또는 192 각각을 DMF/AcOH = 9:1에 용해하고, 여기에 10 당량의 3-아미노-1,2,4-트리아졸을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 2시간 동안 95　℃로 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 10 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 50　℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 소듐 바이카보네이트 용액에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 165 , 166 , 193 또는 194 를 각각 건조물로 수득하였다. 생성물 166 및 194 를 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 166 : RTT = 7.3 [ms: 192.8 (10%, M+2H⁺), 213.3 (36%, M+ACN+2H⁺), 366.2 (9%, M+H⁺-H₂O), 384.2 (M+H⁺)]; 194 : RTT = 7.9 [ms: 201.7 (63%, M+2H⁺), 222.3 (83%, M+ACN+2H⁺), 384.3 (3%, M+H⁺-H₂O), 402.3 (M+H⁺)]

실시예 40: 생성물 167 및 168 의 제조

생성물 157 또는 158 각각을 DMF/AcOH = 9:1에 용해하고, 10eq. 5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-3-아민을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 2시간 동안 95　℃로 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 10 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 50　℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 소듐 바이카보네이트 용액에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 167 또는 168 을 각각 건조물로 수득하였다. 생성물 168 을 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 168 : RTT = 11.7 [ms: 452.3 (M+H⁺)]

실시예 41: 생성물 169 및 170 의 제조

모르폴린을 CH₂Cl₂에 용해하고, 무수 아세트산을 빙수 냉각하면서 점적하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 증발수로 1회, 15% HCl로 1회, 마지막으로 포화된 소듐 카보네이트 용액으로 헹구었다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 감압 증발하여, 추가적으로 변환하기에 충분히 순수한 4-아세틸모르폴린을 건조물로 수득하였다.

1.6 당량의 4-아세틸모르폴린을 건조 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 THF에 용해하고, -78 ℃로 냉각하였다. 1.9 당량의 LDA 용액을 첨가하고, 20분간 -78 ℃에 두었다. 생성물 149 또는 150 각각을 건조 THF에 용해하고, 이를 -78 ℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 NH₄Cl 수용액으로 가수분해하고, Et₂O로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 169 또는 170 을 건조물로 수득하였다. 생성물 170 을 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 170 : RTT = 10.5 [ms: 387.2 (M+H⁺)]

실시예 42: 생성물 171 및 172 의 제조

생성물 169 또는 170 각각을, 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 THF에 용해하고, -78 ℃로 냉각하였다. LAH를 -78 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 여기에, 5 당량의 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트를 첨가한 다음, 침전물을 여과하고, 여과물을 진공 증발시켜, 171 또는 172 를 각각 건조물로 수득하였다. 생성물 172 는 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 172 : RTT = 4.7 [ms: 187.2 (96%, M+2H⁺), 207.9 (18%, M+CAN+2H⁺), 373.2 (M+H⁺)]

실시예 43: 생성물 173 및 174 의 제조

피롤리딘을 CH₂Cl₂에 용해하고, 1 당량의 TEA를 첨가하였다. 1.2 당량의 무수 아세트산을 빙수 냉각하면서 점적하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 포호된 Na₂CO₃ 용액에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 감압 증발하여, 추가적으로 변환하기에 충분히 순수한 N-아세틸피롤리딘을 건조물로 수득하였다.

10 당량의 N-아세틸피롤리딘을 건조 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 THF에 용해하고, -70 ℃로 냉각하였다. 10 당량의 LDA 용액을 첨가하고, 1시간 동안 -70 ℃에 두었다. 생성물 149 또는 150 각각을 건조 THF에 용해하고, 이를 -70 ℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음, 밤새 -70 ℃에 두었다. 반응 혼합물을 RT로 승온시킨 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 수용액으로 가수분해하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 각각 173 또는 174 를 건조물로 수득하였다. 생성물 174 를 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 174 : RTT = 11.1 [ms: 371.3 (M+H⁺)]

실시예 44: 생성물 175 및 176 의 제조

생성물 173 또는 174 각각을, 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 THF에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 2 당량의 LAH를 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 여기에, 5 당량의 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트를 첨가한 다음, 침전물을 여과하고, 여과물을 진공 증발시켜, 175 또는 176 을 각각 건조물로 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 176 : RTT = 5.1 [ms: 179.3 (M+2H⁺), 199.7 (16%, M+CAN+2H⁺), 357.3 (42%, M+H⁺)]

실시예 45: 생성물 179 - 182 의 제조

생성물 149 또는 150 각각을 건조 DME에 용해하고, 앱솔루트 에탄올(촉매량 및 1.3 당량의 p-톨루엔설포닐메틸이소시아니드를 첨가하였다. 여기에, 4 당량의 포타슘-tert-부톡시드를 교반 및 냉각 중에 일부씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반한 다음, 물로 희석하고, Et₂O로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 감압 증발하여, 각각 179 및 180 또는 181 및 182 를 건조물로 수득하였다. 생성물 181 및 182 를 CC 방법 F로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 181 : RTT = 9.9 [ms: 269.2 (M+H⁺)]; 182 : RTT = 10.3 [ms: 269.3 (M+H⁺)]

실시예 46: 생성물 195 및 196 의 제조

생성물 157 또는 158 각각을 DMF/AcOH = 9:1에 용해하고, 10 당량의 5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-아민을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 5시간 동안 50　℃로 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 Na₂CO₃ 용액에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발하여, 195 또는 196 을 각각 건조물로 수득하였다. 생성물 196 을 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 196 : RTT = 7.5 [ms: 199.8 (M+2H⁺), 220.4 (42%, M+ACN+2H⁺), 380.3 (3%, M+H⁺-H₂O), 398.3 (59%, M+H⁺)]

실시예 47: Frank D. King , J. Chem . Soc . Perkin Trans .1, 447-453 (1986)에 따른 생성물 197 의 제조

70 ℃, 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 DMF 및 2.3 당량의 NaH 현탁물에 디페닐아세토니트릴을 첨가하였다. 1시간 동안 70 ℃에서 교반한 후, 1.05 당량의 3-클로로프로피온-알데하이드 디에틸 아세탈을 점적하였다. 1시간 동안 70 ℃에서 교반하고 RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 빙수에 부은 다음 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발시켜 건조하였다. 조 생성물은 다음 단계에 바로 사용한다. 건조 THF 중의 0.9 당량의 LAH 현탁물에, 0.4 당량의 농축 H₂SO₄를 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 냉각하면서 점적하였다. 1시간 동안 0 ℃로 교반한 후, 이전 단계에서 수득한 조 생성물의 건조 THF 용액을 점적하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 RT에서 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 1M NaOH 용액을 첨가하고, 형성되는 침전물을 흡인 여과에 의해 이동시켜, Et₂O를 사용하여 침전물을 헹구었다. 여과물을 진공 증발시켜, 조 아민을 건조물로 수득한 다음, 이를 Et₂O에 용해하였다. 1 당량의 3-부텐-2-온을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 2.5 M HAl에 점적하고, 수층을 2시간 환류하였다. 각얼음을 첨가하고, 혼합물을 Na₂CO₃로 중화한 다음, CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 용매를 진공하에 제거하여, 197 을 건조물로 수득하였고, 이는 CC 방법 B로 정제하였다.

MS 직접 주입: 197 : [ms: 324.2 (M+H₃O⁺), 306.2 (60%, M+H⁺)]

실시예 48: 생성물 199 의 제조

생성물 197 을 메탄올에 용해하고, 2 당량의 피페리딘과 2 당량의 아세트산을 첨가하였다. 1시간 후, 4 당량의 소듐 시아노브로하이드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO₃ 용액에 넣고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 199 를 건조물로 수득하였고, 이는 CC 방법 D로 정제하였다.

MS 직접 주입: 199 : [ms: 375.3 (M+H⁺)]

실시예 49: 생성물 200 및 201 의 제조

생성물 3 또는 4 각각을 건조 DMF에 용해하고, 5 당량의 NaH를 첨가한 다음 RT에서 45분간 교반하였다. 5 당량의 이소부틸브로마이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 200 또는 201 각각을 건조물로 수득하였다. 생성물 201 을 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 201 : 입체이성체 I: RTT = 10.8 [ms: 302.1 (M+H⁺)], 입체이성체 II: RTT = 11.9 [ms: 302.2 (M+H⁺)]

실시예 50: 생성물 204 - 207 의 제조

생성물 1 또는 2 각각을 건조 에탄-1,2-디올에 용해하고, 농축 H₂SO₄ (2%)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 3일간 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Na₂CO₃로 중화한 다음 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 204 및 206 또는 205 및 207 각각을 건조물로 수득하였다. 생성물 205 및 207 을 CC 방법 C로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 A: 205 : RTT = 8.1 [ms: 288.1 (M+H⁺)]; 207 : RTT = 5.1 [ms: 350.1 (M+H⁺), 288.1 (78%, M-HOCH₂CH₂OH+H⁺), 372.1 (8%, (M+Na⁺)]

실시예 51: 생성물 210 - 213 의 제조

생성물 179 - 182 각각을, 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 THF에 용해하고, -78 ℃로 냉각하였다. 5 당량의 DIBAL-H 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 밤새 -78 ℃에 두었다. 반응 혼합물을 1.2 M HCl 용액에 넣고, 15분간 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물에 Na₂CO₃을 넣어 염기성화한 다음 Et₂O로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 210 - 213 각각을 건조물로 수득하였다. 생성물 212 를 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 212 : RTT = 9.3 [ms: 290.3 (M+H₃O⁺), 272.3 (37%, M+H⁺)]

실시예 52: 생성물 214 - 217 의 제조

생성물 179 - 182 각각을 건조 THF에 용해하고, 건식 무활성 대기 하에, 건조 THF 및 1.5 당량의 LAH 현탁물 냉각액(5　℃)에, 점적하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 빙수로 냉각시키고, 기체 발생이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 물을 점적하였다. 형성되는 침전물을 여과하고, 여과물을 Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 214 - 217 을 건조물로 수득하였다. 생성물 216 을 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 216 : RTT = 3.7 [ms: 157.8 (15% M+ACN+2H⁺), 273.3 (M+H⁺)]

실시예 53: 생성물 218 - 221 , 236 및 237 의 제조

생성물 210 - 213 , 234 또는 235 각각을 메탄올에 용해하고, 7 당량의 3-아미노-1,2,4-트리아졸 및 7 당량의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO₃ 용액에 넣고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 218 221 , 236 또는 237 을 건조물로 수득하였다. 생성물 220 및 237 을 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 220 : RTT = 8.0 [ms: 170.8 (23%, M+2H⁺), 191.3 (M+ACN+2H⁺), 340.3 (77%, M+H⁺)]; 237 : RTT = 9.2 [ms: 199.8 (63%, M+2H⁺), 220.4 (M+ACN+2H⁺), 398.4 (62%, M+H⁺)]

실시예 54: 생성물 222 - 225 , 276 및 277 의 제조

생성물 125 - 128 , 234 또는 235 각각을 메탄올에 용해하고, 10 당량의 2-아미노-티아졸, 5 당량의 아세트산 및 MgSO₄를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반한 다음, 1.5 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 RT에서 첨가하였다. RT에서 7시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 Na₂CO₃로 염기성화하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 222 - 225 , 276 또는 277 을 건조물로 수득하였다. 생성물 224 를 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 224 : RTT = 9.5 [ms: 200.9 (M+2H⁺), 221.4 (70%, M+ACN+2H⁺), 400.3 (40%, M+H⁺)]; 277 : RTT = 9.7 [ms: 207.9 (M+2H+), 228.4 (55%, M+ACN+2H+), 414.3 (31%, M+H+)]

실시예 55: 생성물 226 및 227 의 제조

생성물 157 또는 158 각각을 메탄올에 용해하고, 2 당량의 사이클로펜틸아민 및 2 당량의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반한 다음, 4 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 Na₂CO₃로 염기성화하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 226 또는 227 을 건조물로 수득하였다. 생성물 227 을 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 227 : RTT = 8.1 [ms: 193.4 (M+2H⁺), 213.9 (99%, M+ACN+2H⁺), 385.4 (47%, M+H⁺)]

실시예 56: 생성물 228 - 231 , 274 및 275 의 제조

생성물 125 - 128 , 234 또는 235 각각을 메탄올에 용해하고, 5 당량의 2-아미노-피리미딘, 5 당량의 아세트산 및 MgSO₄를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반한 다음, 1.5 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 RT에서 첨가하였다. RT에서 7시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 Na₂CO₃로 염기성화하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 228 - 231 , 274 또는 275 를 건조물로 수득하였다. 생성물 230 을 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 230 : RTT = 11.0 [ms: 198.3 (51%, M+2H⁺), 218.9 (M+ACN+2H⁺), 395.3 (51%, M+H⁺)]; 275 : RTT = 11.3 [ms: 205.4 (46%, M+2H+), 225.9 (M+ACN+2H+), 409.4 (59%, M+H+)]

실시예 57: 생성물 232 및 233 의 제조

생성물 155 또는 156 각각을 건조 DMF에 용해하고, 4 당량의 NaH를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 교반하였다. 10 당량의 MeI를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발시켜, 232 또는 233 을 각각 건조물로 수득하였다. 생성물 233 은 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 233 : RTT = 12.6 [ms: 388.4 (M+H⁺)]

실시예 58: 생성물 234 및 235 의 제조

생성물 232 또는 233 각각의 5% HCl 수용액에 용해하고, 90 ℃에서 4시간 교반하였다. RT로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 Na₂CO₃(pH11)로 염기성화하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 234 또는 235 를 건조물로 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 235 : RTT = 11.2 [ms: 330.3 (M+H⁺), 348.3 (40%, M+H₃O⁺)]

실시예 59: 생성물 238 및 239 의 제조

건조 THF 중의 1.5 당량의 건조 에틸 아세테이트 교반 용액에, 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 -77 ℃에서 1.5 당량의 LDA 용액을 점적하였다. 1시간 동안 -77 ℃에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 건조 THF 중의 생성물 149 또는 150 의 냉각 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 -77 ℃에서 교반하고, 포화된 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, RT로 승온시켰다. 이 혼합물을 Et₂O로 추출하고, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 210 - 213 각각을 건조물로 수득하였다. 생성물 239 를 CC 방법 G로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 239 : RTT = 11.4 [ms: 346.3 (M+H⁺)]

실시예 60: 생성물 240 및 241 의 제조

건조 THF 중의 5 당량의 건조 아세토니트릴 교반 용액에, 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 -77 ℃에서 5 당량의 LDA 용액을 점적하였다. 1시간 동안 -77 ℃에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 건조 THF 중의 생성물 149 또는 150 의 냉각 용액에 -77 ℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 -77 ℃에서 교반하고, 포화된 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, RT로 승온시켰다. 이 혼합물을 Et₂O로 추출하고, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 240 - 241 각각을 건조물로 수득하였다. 생성물 241 을 CC 방법 G로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 241 : RTT = 9.8 [ms: 299.3 (M+H⁺)]

실시예 61: 생성물 244 - 247 의 제조

생성물 210 - 213 각각을 메탄올에 용해하고, 7 당량의 5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-3-아민과 7 당량의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반한 다음, 8 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하였다. RT에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO₃에 넣고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 244 - 247 을 건조물로 수득하였다. 생성물 246 을 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 246 : RTT = 12.3 [ms: 408.3 (M+H⁺)]

실시예 62: 생성물 250 - 253 의 제조

생성물 125 - 128 각각을 메탄올에 용해하고, 10 당량의 2-아미노옥사졸, 5 당량의 아세트산 및 MgSO₄를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반한 다음, 1.5 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 RT에서 첨가하였다. RT에서 7시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 Na₂CO₃로 염기성화하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 250 - 253 을 건조물로 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 252 : RTT = 9.4 [ms: 192.9 (M+2H⁺), 213.4 (89%, M+ACN+2H⁺), 384.3 (75%, M+H⁺)]

실시예 63: 생성물 254 - 257 의 제조

생성물 125 - 128 각각을 메탄올에 용해하고, 10 당량의 2-아미노벤지이미다졸, 5 당량의 아세트산 및 MgSO₄를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반한 다음, 1.5 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 RT에서 첨가하였다. RT에서 7시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 Na₂CO₃로 염기성화하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 254 - 257 을 건조물로 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 256 : RTT = 10.6 [ms: 217.2 (M+2H⁺), 237.9 (35%, M+ACN+2H⁺), 433.4 (55%, M+H⁺)]

실시예 64: 생성물 258 - 261 의 제조

생성물 125 - 128 각각을 1,2-디클로로에탄에 용해하고, 5 당량의 2,5-디메틸피롤, 5 당량의 아세트산 및 MgSO₄를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 70 ℃에서 교반한 다음, 1.5 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 RT에서 첨가하였다. RT에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 Na₂CO₃로 염기성화하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 258 - 261 을 건조물로 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 260 : RTT = 15.4 [ms: 395.3 (M+H⁺)]

실시예 65: 생성물 262 - 265 의 제조

생성물 214 - 217 각각을 건조 DMF에 용해하고, 2 당량의 TEA를 첨가하였다. RT에서 5분간 교반한 후, 1.3 당량의 1-피롤리딘카르보닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, Na₂CO₃로 염기성화하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 262 - 265 를 각각 건조물로 수득하였다. 생성물 264 를 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 264 : RTT = 11.3 [ms: 370.4 (M+H⁺), 392.3 (5%, M+Na⁺)]

실시예 66: 생성물 266 및 267 의 제조

생성물 242 또는 243 각각을 건조 DMF에 용해하고, 10 당량의 NaH를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 교반하였다. 5 당량의 MeI를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발시켜, 266 또는 267 을 각각 건조물로 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 267 : RTT = 12.2 [ms: 346.3 (M+H⁺)]

실시예 67: 생성물 278 및 279 의 제조

생성물 242 또는 243 각각을 건조 DMF에 용해하고, 2.5 당량의 NaH를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 교반하였다. 1 당량의 MeI를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발시켜, 278 또는 279 를 각각 건조물로 수득하였다. 생성물 279 를 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 279 : RTT = 10.6 [ms: 332.3 (M+H⁺)]

실시예 68: 생성물 280 및 281 의 제조

건조 THF 중에 3 당량의 LAH의 냉각(0 ℃) 현탁액에, 건식 무활성 대기 하에, THF 중의 1.5 당량의 H₂SO₄를 첨가하고, 0 ℃에서 1시간 교반하였다. 건조 TFH에 용해된 생성물 238 또는 239 각각을 0 ℃에서 첨가하였다. 밤새 RT에서 교반한 후, 3 당량의 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과한 다음, 여과물을 진공 증발시켜, 280 또는 281 각각을 건조물로 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 281 : RTT = 9.1 [ms: 304.2 (M+H⁺)]

실시예 69: 생성물 282 및 283 의 제조

생성물 238 또는 239 각각을 THF에 용해하고, 메탄올/물에 용해시킨 포타슘 하이드록사이드를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 2일간 RT에서 교반하였다. 유기층을 진공 제거하였다. 수층을 6N HCl 용액으로 중화한 다음, 용매를 동결 건조에 의해 제거하여, 282 또는 283 각각의 하이드로클로라이드로서 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 283 : RTT = 9.1 [ms: 318.2 (M+H⁺)]

실시예 70: 생성물 284 및 285 의 제조

생성물 282 또는 283 을 건식 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 DMF에 용해하고, 5 당량의 TEA, 10 당량의 3-아미노-1,2,4-트리아졸 및 10 당량의 TBTU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반한 후, 0 ℃에서 포화된 NaHCO₃ 용액으로 퀀칭하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 284 또는 285 각각을 건조물로 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 285 : RTT = 10.1 [ms: 384.2 (M+H⁺)]

실시예 71: 생성물 286 및 287 의 제조

생성물 236 또는 237 각각을 건조 DCM에 용해하고, 16 당량의 보론 트리브로마이드 용액을 -78　℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1.5시간 교반한 후, 이를 15% Na₂CO₃ 교반 용액에 점적하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 건조하였다. 조 생성물을 메탄올에 용해하고, 10% Pd/C를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 밤새 교반하였다. 촉매의 여과 후, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 을 건조물로 수득하였다. 생성물 287 을 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 287 : RTT = 9.3 [ms: 184.9 (74%, M+2H⁺), 205.4 (M+ACN+2H⁺), 368.3 (71%, M+H⁺)]

실시예 72: 생성물 288 , 289 , 292 및 293 의 제조

생성물 296 , 297 , 294 또는 295 각각을 메탄올에 용해하고, 10 당량의 모르폴린과 10 당량의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 교반한 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1주일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Na₂CO₃로 염기성화한 다음 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 288 , 289 , 292 또는 293 을 건조물로 수득하였다. 생성물 289 를 CC 방법 E로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 289 : RTT = Isomer I: 7.5 [ms: 186.3 (M+2H⁺), 206.8 (81%, M+ACN+2H⁺), 371.3 (87%, M+H⁺)]; Isomer II: 8.0 [ms: 186.3 (M+2H⁺), 206.9 (88%, M+ACN+2H⁺), 371.3 (78%, M+H⁺)]; 293 : RTT = 5.6 [ms: 194.3 (M+2H⁺), 214.8 (26%, M+ACN+2H⁺), 387.3 (92%, M+H⁺)]

실시예 73: 생성물 290 및 310 또는 291 및 311 의 제조

생성물 294 또는 295 각각을 메탄올에 용해하고, 10 당량의 3-아미노-1,2,4-트리아졸 및 10 당량의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50　℃에서 교반한 다음, 4 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2주간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Na₂CO₃로 염기성화한 다음 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 290 및 310 또는 291 및 311 을 각각 건조물로 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 291 : RTT = 6.4 [ms: 192.8 (25%, M+2H⁺), 213.2 (34%, M+ACN+2H⁺), 384.3 (M+H⁺)]; 311 : RTT = 9.7 [ms: 318.2 (M+H⁺)]

실시예 74: 생성물 294 및 296 또는 295 및 297 의 제조

생성물 240 또는 241 각각을 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 DEE에 용해하고, 7 당량의 메틸 마그네슘 브로마이드 용액을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 1% 포름산 수용액을 첨가하여 산성화한 다음, 20분간 교반하였다. 이 혼합물에 NaHCO₃를 첨가하여 염기성화하고, Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜 건조하였다. 조생성물을 메탄올에 용해하고, 10% Pd/C를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 밤새 교반하였다. 촉매의 여과 후, 여과물을 진공 증발시켜, 각각 294 및 296 또는 295 및 297 을 건조물로서 수득하였다. 생성물 295 를 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 295 : RTT = 10.2 [ms: 316.3 (M+H⁺)], 297 : RTT = 11.3 [ms: 300.3 (M+H⁺)]

실시예 75: 생성물 298 - 301 의 제조

생성물 238 - 241 각각을 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 DMF에 용해하고, 30 당량의 마그네슘 플레이크와 50 당량의 트리메틸실릴 클로라이드를 첨가한 다음 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1% TEA가 함유된 물을 첨가하여 퀀칭시키고, Et₂O로 추출하였다. 유기층을 염수 및 물ㄹ로 헹군 다음, MgSO₄상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 298 - 301 각각을 건조물로 수득하였다. 생성물 299 및 301 을 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 299 : RTT = 15.9 [ms: 418.3 (M+H⁺)], 301 : RTT = 15.1 [ms: 371.3 (M+H⁺)]

실시예 76: 생성물 304 및 305 의 제조

생성물 238 또는 239 각각을 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 DEE에 용해하고, 4 당량의 메틸 마그네슘 브로마이드 용액을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 교반한 후, NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 각각 304 또는 305 를 건조물로서 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 305 : RTT = 10.5 [ms: 332.3 (M+H⁺)]

실시예 77: 생성물 306 - 309 의 제조

생성물 179 - 182 각각을 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 DEE에 용해하고, 5 당량의 메틸 마그네슘 브로마이드 용액을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 0.1 M HCl 용액에 점적하고 10분 교반하였다. 이 혼합물에 Na₂CO₃를 첨가하여 염기성화한 다음 Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 건조하였다. 조생성물을 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 DEE에 용해하고, 5 당량의 메틸 마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 306 - 309 각각을 건조물로 수득하였다. 생성물 308 을 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 308 : RTT = 10.6 [ms: 302.3 (M+H⁺)]

실시예 78: 생성물 314 - 317 의 제조

생성물 179 - 182 각각을 37% HCl에 용해하고, 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 동결 건조하여 하이드로클로라이드로서 314 - 317 을 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 316 : RTT = 10.2 [ms: 288.3 (M+H⁺)]

실시예 79: 생성물 318 - 321 의 제조

생성물 109 - 112 각각을 톨루엔에 용해하고, 4% 농축 H₂SO₄를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 50　℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 넣고, Na₂CO₃로 염기성화한 다음 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 318 및 319 또는 320 및 321 을 각각 건조물로 수득하였다. 생성물 320 및 321 을 CC 방법 D로 정제하였다.

HPLC/MS 방법 B: 318 : RTT = 11.0 [ms: 286.2 (M+H⁺)]; 319 : RTT = 10.1 [ms: 286.3 (M+H⁺)]; 320 : RTT = 11.6 [ms: 286.2 (M+H⁺)]; 321 : RTT = 11.0 [ms: 286.2 (M+H⁺)]

실시예 80: 생성물 322 및 323 의 제조

생성물 248 또는 249 각각을 10% KOH가 함유된 메탄올에 용해하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반하여, 322 또는 323 각각을 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 323 : RTT = 9.8 [ms: 332.3 (M+H⁺)]

실시예 81: 생성물 324 및 325 의 제조

생성물 242 또는 243 각각을 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 THF에 용해하고, 1.5 당량의 트리페닐포스핀과 1.5 당량의 DEAD를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 교반하여, 324 또는 325 각각을 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 325 : RTT = 12.3 [ms: 300.3 (M+H⁺)]

실시예 82: 생성물 326 및 327 의 제조

생성물 165 또는 166 각각을 건식 및 무활성 대기(아르곤) 하에 건조 DMF에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 파라포름알데하이드(240 당량)의 열분해에 의해 발생되는 포름알데하이드 기체의 부드러운 흐름을 테플론 튜브를 통해 교반 중인 혼합물에 버블링하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 38 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 용액에 넣고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 증발시켜, 326 또는 327 을 각각 건조물로 수득하였다.

HPLC/MS 방법 B: 327 : RTT = 9.0 [ms: 199.8 (M+2H⁺), 220.4 (75%, M+ACN+2H⁺), 398.3 (72%, M+H⁺)]

생물학적 방법

후술되어 있으며 표 2에 기재되어 있는 모든 동물 실험(도 30-33)은 오스트리아법과 양호한 실험 동물 케어 원칙에 따라 수행하였다. 표 2에 나타낸 데이타는, 예컨대 오스트리아의 비엔나 의학대학 사육소 또는 찰스 리버 랩(미국)으로부터 구입한 상업적으로 이용가능한 수컷 마우스를 이용하여 수득하였다. 수컷 마우스는 7-30주령인 것을 이용하였고, 실험하기 전에 정해진 금식 기간을 제외하고는 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 동물은 실온에서 12시간/12시간 주야 사이클로 유지시켰다. 마우스는 경구 내당 테스트하기 전 8-12시간 금식시켰다.

식 I 또는 식 II의 산물의 항당뇨병 활성을, 일반의에게 공지되어 있는 방법과 유사한 방법으로 마우스에서 경구 내당 테스트로 평가하였다. 마우스 각각에 위관을 통해 OS로 또는 복막내 주사로, 표 2에 명시된 식 I 또는 II의 산물을 처리하였다. 식 I 또는 II의 산물이 함유되어 있지 않은 비히클을 처리한 대조군도 각 테스트에 함께 사용하여 테스트하였다. T=0 분에 글루코스 용액(1-3 g/kg로 명시)을 위관 투여에 의해 경구 투여하였다. 경우에 따라, 식 I 또는 II의 산물을 투여하기 바로 전, 글루코스를 투여하기 바로 전, 그리고 T = 30분 및/또는 T = 90 및/또는 T = 150 분에, 꼬리 말단의 천차를 통해 혈액을 채혈하였다. 인간 당뇨병에서 통상적으로 사용되는 간편한 당 측정기로 혈당을 측정하였다.

T=0 분에 측정한 수치 대비 T=분의 혈당 수치의 증가를 각 동물들에서 계산하였다. 처리군과 비히클군에서의 평균 증가 수치를 비교하였다(통상적인 군 크기 n=6-10마리의 마우스). 식 I 또는 II의 산물 대 비히클에 의해 유도되는 감소율은 혈당 강하 활성에 대한 리드아웃 파라미터였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 효과 1은 비히클 군 대비 주어진 시간대 T=분에서의 혈당 증가가 15-30% 감소되었음을 의미하며, 효과 2는 비히클 대비 주어진 시간대 T=분에서의 혈당 증가가 50% 이상 감소되었음을 의미한다. 오차에 대한 통계학적 유의성은 표준 방법, 예컨대 2-tailed unpaired student's T 검정으로 분석하였고, p<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.

생물학적 테스트를 위해, 식 I 또는 II의 산물을 1 - 2% 아세트산이 함유된 0.5% 카르복시메틸셀룰로시스에 용해 또는 현탁하였다. 비히클 군에는 1 - 2% 아세트산이 함유된 0.5% 카르복시메틸셀룰로시스 용액을 동량 제공하였다.

마우스에게는, 지정된 바와 같이 지속적으로 표준 실험 식이(kg/kg: <10% 미정제 지방) 또는 고지방 식이 1(HFD1; 에너지량: 72 % fat, <1 % 탄수화물)을 제공하였다. 고지방 식이의 마우스를 이용한 실험은 5-6주간 HFD1을 섭취하는 전-식이 공급 기간을 거친 후 수행하였다.

산물의 항당뇨병 효과는 마우스에서의 내당능 결과와 같이 표 2에 나타낸다.

Claims

식 I의 화합물:

식 I에서,
R¹ = C₁-C₆ 알킬, 페닐, 치환된 페닐
R² = H, C₁-C₆ 알킬, 알킬-사이클로알킬
R³ = (R³¹)_k, k = 0,1,2,3
R³¹ = H, F, Cl, Br, CF₃, C₁-C₆ 알킬
(R³²)_k, k = 4,5
R³² = H, F
X = 카르보닐, R⁹, CR⁴CN, CHR⁵, CH(COH(CH₃)₂), CR⁴ (OR⁶), CR⁶ (OR⁴),
CR⁶벤질옥시, CR⁶ (2-메톡시에톡시),
CR⁶[(2-메톡시에톡시)메톡시], CR⁶[(2-메톡시에톡시)에톡시],
CR⁴(CO)OR⁴, CR⁴ (CO)N(R⁴)₂, CR⁴(CO)R⁵, CR⁴(CO)R⁴,
CR⁴(CH₂)_k(Y)_m (CH₂)_nZ , C(OR⁴)(CH₂)_k(Y)_m (CH₂)_nZ,
C(O트리메틸실릴)(CH₂)_k(Y)_m (CH₂)_n Z,
k = 1, 2, 3, 4; m = 0, 1; n = 0, 1, 2, 3
Y= C R⁴ R⁶, 1,1-사이클로펜틸, 1,1-사이클로헥실,
Z= R⁵, R⁶,R⁷, R⁸, CN, (CO)OR⁶, (CO)R⁴, OR⁶, OR⁷, O(CO)R⁵, (CO)R⁵, (CO)R⁸, O(CH₂)_{2 또는 3}R⁵, O(CH₂)_{2 또는 3}R⁶, O(CH₂)_{2 또는 3}R⁷, O(CH₂)_{2 또는 3}R⁸, O(CH₂)_{2 또는 3}OR⁶, O(CH₂)_{2 또는 3}OR⁷,NR⁴ (CO) OR⁶,NR⁴ (CO)R⁵, NR⁴ (CH₂)_{2 또는 3}R, NR⁴ (CH₂)_{2 또는 3}R⁶, NR⁴ (CH₂)_{2 또는 3}R⁷, NR⁴ (CH₂)_{2 또는 3}R⁸, NR⁴ (CH₂)_{2 또는 3}OR⁶, NR⁴ (CH₂)_{2 또는 3}OR⁷
R⁴= H, C₁-C₆ 알킬
R⁵=

R⁶= H, C₁-C₆ 알킬, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜틸메틸렌, 사이클로헥실메틸렌
R⁷= 페닐, 모노플루오로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 모노플루오로-모노클로로페닐, 디플루오로-모노클로로페닐, 모노플루오로-모노메틸페닐, 메틸-페닐, 디메틸페닐
R⁸=

R⁸¹= 각각 독립적으로, (F, Cl, CF₃, C₁-C₆ 알킬)_{0,1 또는 2}
R⁹=
제1항에 있어서, 식 II의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

R¹ = 메틸, 페닐
R² = H, 메틸
R³ = H, F, Cl, CF₃, 디플루오로, 트리플루오로, 디클로로, 모노플루오로-모노클로로, 메틸, 디메틸, 모노플루오로-모노메틸
X = 카르보닐, R⁹, CR⁴CN, CHR⁵, CH(COH(CH₃)₂), CR⁴ (OR⁶), CR⁶ (OR⁴),
CR⁶벤질옥시, CR⁶(2-메톡시에톡시),
CR⁶[(2-메톡시에톡시)메톡시], CR⁶[(2-메톡시에톡시)에톡시]
CR⁴(CO)OR⁴, CR⁴ (CO)N(R⁴)₂, CR⁴(CO)R⁵, CR⁴(CO)R⁴
CR⁴(CH₂)_k(Y)_m (CH₂)_n Z , C(OR⁴)(CH₂)_k(Y)_m (CH₂)_n Z ,
C(O트리메틸실릴)(CH₂)_k(Y)_m (CH₂)_n Z
k=1, 2, 3; m=0, 1; n=0, 1, 2,
Y= C R⁴ R⁶, 1,1-사이클로펜틸, 1,1-사이클로헥실,
Z= R⁵, R⁶,R⁷, R⁸, CN, (CO) OR⁶, (CO)R⁴ , OR⁶, (CO)R⁵ ,
(CO)R⁸, NR⁴ (CO)R⁵
R⁴= H, C₁-C₆ 알킬
R⁵=

R⁶= H, C₁-C₆ 알킬, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
R⁷= 페닐, 모노플루오로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 모노플루오로-모노클로로페닐, 디플루오로-모노클로로페닐, 모노플루오로-모노메틸페닐, 메틸-페닐, 디메틸페닐
R⁸=

R⁹=
표 1(도 1 내지 29)에 나열된 별(*) 표시된 화합물로서, 생성물 번호(PN)가 29 , 79 , 83 , 111 , 131 , 135 , 139 , 143 , 147 , 156 , 158 , 160 , 162 , 166 , 168 , 190 , 194 , 224 , 230 , 249 , 287 , 또는 320 인 것을 특징으로 하는 화합물:
약물 물질로서 식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
당뇨병의 치료 또는 예방용 약학 조성물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 따른 식 I 또는 II의 화합물의 용도.
고지혈증의 치료 또는 예방용 약학 조성물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 따른 식 I 또는 II의 화합물의 용도.
당뇨성 이상지질혈증의 치료 또는 예방용 약학 조성물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 따른 식 I 또는 II의 화합물의 용도.
대사성 증후군의 치료 또는 예방용 약학 조성물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 따른 식 I 또는 II의 화합물의 용도.
비만의 치료 또는 예방용 약학 조성물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 따른 식 I 또는 II의 화합물의 용도.
대사 기능 부전과 관련있는 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 따른 식 I 또는 II의 화합물의 용도.