JP6520440B2 - 新規化合物 - Google Patents
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Description
MTDの抽出と単離:
琉球大学(沖縄県中頭郡西原町千原1)のキャンパスからゲットウ(Alpinia zerumbet)を採取し、ゲットウの根茎を抽出試料とした。
乾燥重量400gの根茎をカンナで削り、これにメタノール2Lを加え、2日間、室温で抽出した。
HREIMS m/z 285.1 [M+] (calcd for C18H22O3, 286.16). IR v (KBr) cm-1: 669, 1646, 2341, 2359. 1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4): 3.83 (q, 3H, OCH3, J = 5.5 Hz, 9), 5.62 (d, 1H, OCH, 2), 6.24 (d, 1H, CH, 7), 6.86 (d, 1H, CH, 6), 7.58 (s, 1H, CH, 5), 7.59 (d, 1H, CH, 4), 7.14 (q, 1H, CH, J = 5.0 Hz, 1), 7.41 (t, 1H, CH, J = 7.0 Hz, 3), 7.36 (t, 1H, CH, J = 4.0 Hz, 8). 13C-NMR (500 MHz, MeOD-d4): 57.01 (C-9), 89.42 (C-2), 102.78 (C-7), 120.05 (C-6), 128.63 (C-5), 129.14 (C-4), 129.99 (C-3), 130.55 (C-1), 136.66 (C-8)
TMOQの抽出と単離:
ゲットウの種子100gを乳鉢で粉砕して、二日間、室温でメタノール500mLに浸漬し抽出した。濾過後、その濾液からメタノールを留去させ、濃いシロップ状の抽出物21.6g得た。この抽出物を蒸留水500mLに懸濁し、ヘキサン500mLとエチルアセテート500mLで分画した。エチルアセテート抽出画分11.07gを、シリカゲルを含むガラスクロマトグラフィーカラム(Silica gel 60N, particle size 63−120μm, 70−230 mesh ASTM)に付し、1%から50%へ段階勾配的にクロロホルムにメタノールを混合し溶出させた。4画分が溶出したが、このうち画分4を、実施例1のHPLCと同じカラム及び同じ条件で更に精製した。得られたTMOQ画分を図2に示す。
HREIMS m/z 317.55 [M+] (calcd for C22H39N, 317.2). IR v (KBr) cm-1: 1024, 1121, 1456, 1507, 1541, 1558, 1646, 1698, 1748, 2360, 2927, 3448. 1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4): 0.75 (q, 3H, CH3, J = 10.5 Hz, 20), 0.85 (t, 3H, CH3, J = 1.5 Hz, 18), 0.89 (q, 3H, CH3, J = 4.0 Hz, 21), 0.94 (t, 3H, CH3, J = 2.5 Hz, 1), 1.09 (t, 2H, CH2, J = 2.5, 8), 1.17 (q, 2H, CH2, 11), 1.22 (q, 2H, CH2, J = 1.5 Hz, 14), 1.28 (s, 2H, CH2, 14), 1.39 (q, 1H, NCH, J = 2.5 Hz, 12), 1.43 (q, 2H, CH2, J = 2.2 Hz, 4), 1.58 (t, 3H, CH3, J = 2.0 Hz, 19), 1.64 (q, 2H, CH2, J = 4.5 Hz, 7), 1.75 (q, 2H, CH2, J = 2.0 Hz, 5), 2.00 (d, 2H, NCH2, 13), 2.26 (d, 2H, CH2, 6), 2.47 (t, 2H, NCH2, J = 5.5 Hz, 17), 3.27 (t, 2H, CH2, J = 8.0 Hz, 22), 6.02 (q, 1H, CH, 3) and 6.36 (d, 1H, CH, 2). 13C-NMR (500 MHz, MeOD-d4): 14.00 (C- 21), 15.48 (C-20), 20.16 (C-4), 20.39 (C-19), 22.37 (C-18), 24.53 (C-5), 31.77 (C-7), 34.02 (C-15), 34.50 (C- 1), 37.79 (C-6), 39.90 (C-16), 40.36 (C-8), 42.03 (C-11), 43.39 (C-14), 55.96 (C-9), 63.34 (C-12), 65.83 (C-17), 68.81 (C-13), 108.85 (C-22), 122.20 (C-2), 135.00 (C- 3), 150.77 (C-10)
α−グルコシダーゼ活性阻害試験:
α−グルコシダーゼ活性阻害試験は、Ahmad et al. (2011)が報告した方法を多少改変した手法により行った。まず、96穴プレートに異なる濃度サンプル15μLと酵素溶液140μL(α−グルコシダーゼ0.0073U/mL;100mM NaCl含有0.05M リン酸ナトリウム緩衝液)を加え、15分間、37℃でインキュベートした。その後、0.05M リン酸ナトリウム緩衝液(pH6.8)に0.7mM PNP−Gを含む溶液25μLをそれぞれのウェルに加えた。α-グルコシダーゼ活性は、酵素加水分解によりPNG−P(マルトース)から形成されるグルコース量を分光光度計(UV mini 1240, Shimadzu, Kyoto, Japan)を用いて、405nmで測定することにより決定した。陽性コントロールとして、ケルセチン及びカテキンを使用した。
TMOQとMTDのIC50は、それぞれ1.62および1.64μg/mLであった。これら化合物は、陽性コントロールのケルセチン(1.62μg/mL)と同程度の阻害効果を有することが分かった。結果を図3に示す。
トリプシン活性阻害試験:
トリプシン活性阻害試験は、基質としてBAPNAを用い、WATIら(2009)の方法で測定した。まず、サンプル100μL、20μg/mLのトリプシン200μLおよび蒸留水100μLを含んだ溶液を37℃で、10分間インキュベートした。これに、あらかじめ37℃でプレウォームした0.4mg/mLのBAPNA500μLを加え、反応を開始させた。10分間、37℃でインキュベーションした後、100μLの30%酢酸(v/v)を加えて反応を終了させ、遠心分離(10分、4℃、2000g)にかけた。トリプシン活性は、吸光度410nmでp−ニトロアニリン量を測定することにより決定した。陽性コントロールとして、ケルセチン及びカテキンを使用した。
TMOQとMTDのIC50は、それぞれ31.75および41.48μg/mLであった。TMOQは、陽性コントロールであるケルセチン(34.68μg/mL)よりも阻害効果が高いことが分かった。結果を図4に示す。
一酸化窒素生成阻害実験:
一酸化窒素阻害実験はGriess Illosvoy reaction(Govindarajanら、2003)を用いて行った。まず、10mM SNP200μL、リン酸緩衝生理食塩水50μL及びサンプル50μLを含んだ反応混合溶液300μLを150分間、25℃でインキュベートした。次いで、反応混合溶液50μLを0.33%スルファニル酸(20%氷酢酸中)100μLと混合し、5分間室温に置いて完全にジアゾ化させ、NEDH100μLを添加し、混合して25℃で、30分放置した。放置後の吸光度を540nmで測定した。陽性コントロールとして、カテキンとケルセチンを使用した。
TMOQのIC50は15.70μg/mLであった。また、MTDのIC50は、30μg/mLであった。TMOQは、陽性コントロールのケルセチン(18.90μg/mL)より高い効果を有することが分かった。結果を図5に示す。
キサンチンオキシダーゼ活性阻害試験:
0.1mM EDTA含有50mMリン酸ナトリウムバッファー(pH7.4)に、キサンチン100μM、馬心臓シトクロムc25μM及び異なる濃度のサンプルを添加し、反応混合液を作成した。この反応混合液に、キサンチンオキシダーゼ(0.07U/mL)を添加し、反応を開始させた。2分後、分光光度計を用いて550nmで還元されたシトクロムcを測定した。生成したスーパーオキシドの量は、ε=21,100 M−1cm−1を使用して計算した。陽性コントロールとしてL−NAME(NG-ニトロアルギニンメチルエステル)を使用した。
TMOQのIC50は14.51μMであった。また、MTDのIC50は、140μMであった。TMOQは、陽性コントコロールのL−NAME(IC50=12.88μM)とほぼ同等の効果を有することが分かった。結果を図6に示す。
LDL酸化活性阻害試験:
LDL酸化活性阻害試験は、RattanとArad(1998)の方法により行った。まず、10mM PBS(pH7.4)によりLDLを220μg/mLに調整し、一定量の異なる濃度のサンプルを添加した。LDLの酸化反応は、55μM CuSO4の添加で開始し、37℃で24時間インキュベートした。その後、1M EDTA50μLを添加して反応を停止させ、Steinbrecherら(1984)の方法によりTBARS活性のため20℃でサンプルを静置した。酸化後、LDLに0.67%TBA1.5mLと20%TCA1.5mLを混合し、100℃、30分でサンプルを静置した。反応物は30分、25℃で保管され、15分、4℃、200gで遠心分離した。上澄を532nmで吸光度を測定した。
MTDのIC50は、20μMであった。TMOQのIC50は、2.10μMであり、陽性コントロールのケルセチンよりも高い効果を示した。結果を図7に示す。
ラジカル生成阻害試験:
(1)ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の準備:
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を以下の方法で準備した。
DSファーマバイオメディカル株式会社(大阪府、日本)から、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)(Lot:121210/ 255902-1R, No.12002053)とCSC完全組み換え培地を購入した。細胞は付属因子を含んだCSC培地で維持され、37℃、5%CO2の加湿雰囲気で増殖させた。
上記回収した細胞(HUVEC)を、50mMリン酸バッファー(pH7.4)によって洗浄し、40μMフェリシトクロムc含有HEPES緩衝等張塩培地(133mM NaCl、6.5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、5.5mMグルコース、50μM L−アルギニン、20mM HEPES、pH 7.4)を用いて、6時間、37℃で1μMアンジオテンシンIIを作用させた。フェリシトクロムcの減少は、上澄みの550nmにおける吸光度によって測定された。O2 ・−放出はSOD(スーパーオキシドジスムターゼ;200U/mL)添加とSOD無添加を用意しその差から計算された(Steffenら、2008)。
MTD及びTMOQのO2 ・−生産は、サンプル未処理のコントロールに対して、95.94±0.39及び84.23±0.52%であった。結果を図8に示す。
活性酸素種(ROS)及び一酸化窒素(NO)生成阻害試験:
(1)細胞として、3T3−L1細胞(アメリカン・タイプ・カルチュア・コレクション(ATCC)から入手)を用い、これを、2%のグルタミンと、10(v/v)%のウシ胎児血清(CS)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中、コンフルエントになるまで培養した。コンフルエンシーに達した2日後に、細胞は、さらに2日間、10%FBS、0.5mM3−イソブチル−1−メトキシキサンチン(IBMX)、1μMデキサメサゾンおよび10μMインシュリンを含むDMEM培地中で培養し脂肪細胞に分化するように刺激された。細胞は、それから更に、2日間、10%FBSと10μg/mLインシュリンを含むDMEM中で維持され、更に4日間、10%FBSのみを含むDMEMで培養された。
この結果、細胞の90%以上は、脂質滴が蓄積された3T3−L1脂肪細胞に分化していた。分化した3T3−L1細胞は、異なった濃度の試験化合物で処理され、試験中を通して5%のCO2を含む加湿されたインキュベーター中で、37℃に維持した。
細胞生存率を、MTT(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)アッセイにより測定した。3T3−L1前脂肪細胞を96ウェルプレートに1×104細胞/ウェルの密度で播種し、培養培地中で培養した。次いで、細胞を100又は250μg/mLの濃度の試験化合物により処理した。72時間後、暗所にて細胞を37℃で4時間MTT溶液でインキュベートした。上清を吸引し、ジメチルスルホキシド(DMSO)を各ウェルに添加し、プレートを撹拌してホルマザン結晶生成物を溶解させた。マイクロプレート分光光度計(Bio-Rad Laboratories, Inc.)を用いて570nmにおける吸光度を測定した。未処理の場合を100%として、細胞生存率を求めた。結果を図9に示す。
細胞を96ウェルプレートに2×106細胞/mLの密度で播種し、上記と同様にしてコンフルエントまで培養し、分化させた。ROS生成は、ニトロブルーテトラゾリウム(NBT)アッセイによって検出した(Oliveira, H.R.; Verlengia, R.; Carvalho, C.R.; Britto L.R.; Curi, R.; Carpinelli, A.R. Pancreatic β-cells express phagocyte-like NAD(P)H oxidase. J. Diabetes. 2003, 52, 1457-1463.)。NBTは、ROSにより還元され、ホルマザンと呼ばれる暗青色で不溶性形態になる。分化後、細胞を10又は20μg/mLの濃度の試験化合物とともに24時間インキュベートした。次いで、細胞を0.2%NBT含有PBS100μL中で90分間インキュベートした。暗青色のホルマザンを50%酢酸に溶解し、570nmにおける吸光度を測定した。結果を図10に示す。
上記と同様にして、細胞を96ウェルプレートに播種し、分化させた。亜硝酸塩生成(NO2)アッセイを用いて測定した( Fang, X.K.; Gao, J.; Zhu, D.N. Kaempferol and quercetin isolated from Euonymus alatus improve glucose uptake of 3T3-L1 cells without adipogenesis activity. J. Life Sci. 2008, 82, 615-622.)。細胞を10又は20μg/mLの濃度の試験化合物とともに24時間インキュベートした。上清(100μL)及びグリース試薬(100μL、1%スルファニルアミドと0.1%ナフチルエチレンジアミン二塩酸塩含有5%リン酸の1:1混合物(v/v))を、96ウェルプレート中で混合し、室温で10分間インキュベートした。マイクロプレート分光光度計を用いて540nmにおける吸光度を測定し、亜硝酸ナトリウムで作成した標準曲線により亜硝酸塩濃度を推定した。結果を図11に示す。
MTD及びTMOQは、脂肪細胞におけるROS生成を強く阻害した。濃度20μg/mLにおける阻害率は、MTDが59.5±1.90%,TMOQは52.5±1.10%であった。またNO生成も有意に抑制し、NO生成量は、MTDにより71.1±0.81%、TMOQにより57.7±0.58%に減少した。一方、MTD及びTMOQは、100μg/mLの濃度で3T3−L1細胞生存性に対してほとんど影響を示さず、250μg/mLでもわずかな生存率の低下しか認められなかった(MTD:6.9±2.49%、TMOQ:6.9±1.28%)。
メラニン生成抑制作用:
(1)マウスB16F10メラノーマ細胞(ATCCより入手)を、37℃にて、10%熱不活化ウシ胎児血清(FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(10.000U/100μg/mL)を加えたDMEM中で5%CO2の加湿雰囲気下で培養した。
細胞生存率はMTTアッセイを用いて測定した(Campos, P.M.; da Silva Horinouchi, C.D.; da Silveira Prudente, A.; Cechinel-Filho, V.; de Almeida Cabrini, D.; Otuki, M.F. Effect of a Garcinia gardneriana (Planchon and Triana) Zappi hydroalcoholic extract on melanogenesis in B16F10 melanoma cells. J. Ethnopharmacol. 2013, 148, 199-204.)。B16F10細胞を96ウェルプレートに7×103細胞/ウェルの密度で播種した。48時間培養後、細胞を100又は200μg/mLの濃度の試験化合物、又は500μMコウジ酸溶液で処理し、37℃でさらに48時間インキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝液で2回洗浄し、37℃、3時間MTT溶液(0.5mg/mL)でインキュベートした。培地を捨てて、エタノール200μLを添加した。マイクロプレート分光光度計(Bio-Rad Laboratories, Inc.)を用いて570nmにおける吸光度を測定した。結果を図12に示す。
メラニン含有量はYoonらの方法に従って測定した(Yoon, N.Y.; Eom, T-K.; Kim, M-M.; Kim, S-K. Inhibitory effect of Phlorotannins isolated from Ecklonia cava on mushroom tyrosianse activity and melanin formation in mouse B16F10 melanoma cells. J. Agri. Food. Chem. 2009, 57, 4124-4129.)。すなわち、B16F10細胞を7×103細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種した。48時間培養後、細胞を20又は50μg/mLの試験化合物、又は500μMコウジ酸で処理した。1時間後、100μMイソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)を加え、さらに37℃で48時間インキュベートした。細胞をリン酸緩衝液で2回洗浄し、次いで10%DMSOを含むNaOH(1N)100μLに溶解させた。サンプルを80℃で1時間インキュベートし、メラニンを可溶化するために混合した。混合ホモジネートの490nmにおける光学濃度を測定した。対照群において実験期間中に生成するメラニンの総量を100%とし、処置群における阻害率を計算した。結果を図13に示す。
Liらの方法を若干修正してチロシナーゼ活性を測定した(Li, X.; Guo, L.; Sun, Y.; Zhou, J.; Gu, Y.; Li Y. Baicalein inhibits melanogenesis through activation of the ERK signaling pathway. Inter. J. Mol. Med. 2010, 25, 923-927.)。B16F10細胞を96ウェルプレートに7×103細胞/ウェルの密度で播種した。48時間培養後、細胞を20又は50μg/mLの試験化合物、又は500μMコウジ酸で処理した。1時間後、100μM イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)を加え、さらに37℃で48時間インキュベートした。次いで、細胞を氷冷リン酸緩衝液で洗浄し、1%トリトン−X(90μL/ウェル)含有リン酸緩衝液(pH6.8)で溶解した。プレートを−80℃で30分間凍結した。解凍、混合した後、1%L−DOPA 10μLを各ウェルに加えた。37℃、2時間インキュベーションした後、490nmにおける吸光度を測定した。結果を図14に示す。
3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)は、チロシナーゼを活性化する強力なメラニン生成刺激因子である。チロシナーゼはメラニン生成における重要かつ律速段階に関与する酵素であり、チロシンの水酸化により3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン(L−DOPA)を生成し、次にL−DOPAの酸化によりドーパキノンとなる。メラニン産生刺激因子であるIBMXの存在下、MTD及びTMOQのメラニン生成抑制作用を評価した。
B16F10メラノーマ細胞を、48時間IBMXの存在下MTD及びTMOQ(20又は50μg/mL)で処理したところ、図13に示されるように、いずれも有意にメラニン含有量を減少させた。50μg/mLでは、MTD、TMOQのメラニン生成抑制率はそれぞれ78.9±0.82%、58.7±8.89%であり、陽性対照であるコウジ酸(500μM、50.5±4.94%)よりも優れたメラニン生成抑制作用を示した。
以 上
Claims (15)
- 請求項1記載の化合物を有効成分として含有するα‐グルコシダーゼ、トリプシン、キサンチンオキシダーゼ及びチロシナーゼからなる群より選ばれる酵素活性阻害剤。
- 請求項1記載の化合物を有効成分として含有する一酸化窒素生成阻害剤。
- 請求項1記載の化合物を有効成分として含有するラジカル生成阻害剤。
- 請求項1記載の化合物を有効成分として含有するLDL酸化阻害剤。
- 請求項1記載の化合物を有効成分として含有する抗肥満剤。
- 請求項1記載の化合物を有効成分として含有するメラニン生成抑制剤。
- 請求項1記載の化合物を有効成分として含有する美白剤。
- 請求項1記載の化合物を有効成分として含有する糖尿病治療を目的として使用されることを特徴とする食品。
- 請求項1記載の化合物を有効成分として含有する糖尿病治療を目的として使用されることを特徴とする医薬品又は医薬部外品。
- 請求項1記載の化合物を有効成分として含有する動脈硬化治療を目的として使用されることを特徴とする食品。
- 請求項1記載の化合物を有効成分として含有する動脈硬化治療を目的として使用されることを特徴とする医薬品又は医薬部外品。
- 請求項1記載の化合物を有効成分として含有する肥満治療を目的として使用されることを特徴とする食品。
- 請求項1記載の化合物を有効成分として含有する肥満治療を目的として使用されることを特徴とする医薬品又は医薬部外品。
- 請求項1記載の化合物を含有する化粧料。
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