JP2002516328A - Ｇ−ｃｓｆ模倣物 - Google Patents

Ｇ−ｃｓｆ模倣物

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JP2002516328A
JP2002516328A JP2000550850A JP2000550850A JP2002516328A JP 2002516328 A JP2002516328 A JP 2002516328A JP 2000550850 A JP2000550850 A JP 2000550850A JP 2000550850 A JP2000550850 A JP 2000550850A JP 2002516328 A JP2002516328 A JP 2002516328A
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alkyl
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ケビン・ジェイ・ダフィー
フアン・イ・ルエンゴ
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SmithKline Beecham Corp
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    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

(57)【要約】 Ｇ−ＣＳＦ模倣物が見出された。また、特定の８環式化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物およびＧ−ＣＳＦ模倣物としてのこれらの化合物の使用法が見出された。また、これらの化合物の調製に用いられる新規な製法も見出された。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）は、マクロファージ、繊維芽細胞およ
び内皮細胞により分泌される糖タンパク質であり、骨髄前駆体由来の好中性顆粒
球のイン・ビトロでの生存、増殖および分化を優勢的に刺激するその能力によっ
て初めて同定された。Nicola, N. A., Annu. Rev. Biochem. (1989) 58:45。Ｇ
−ＣＳＦのイン・ビボで顆粒球生成を調節する能力は、動物実験および臨床研究
によって支持されており、それは、投与された組換えＧ−ＣＳＦに応答して循環
性好中球レベルにおいて可逆的な上昇を示した。Gabrilove, J. L. et al., N.
Engl. J. Med. (1988) 318:1414。Ｇ−ＣＳＦは、成熟好中球に対して、それら
の生存を増加し、好中球アルカリホスファターゼ（Sato. N. et al., J. Cell.
Physiol. (1988) 37:272）および高アフィニティーＩｇＡ Ｆｃ受容体（Weisbar
t, R. H., et al., Nature (Lond.) (1988) 332:647）の誘導を包含する機能的
活性化を刺激する多面的効果を有し、呼吸性バースト（Nathan, C. F. Blood (1
989) 73:301）および化学走性の増加（Wang, J.M., Blood (1988) 72:1456）を
引き起こす。Ｇ−ＣＳＦ効果は、また、顆粒球系統に委ねられない造血細胞にお
いて、例えば、いくつかの骨髄性白血球のイン・ビトロでの単球分化における増
殖（Geissler, K., J. Immunol. (1989) 143:140）およびいくつかの多能性造血
前駆細胞のイン・ビトロでの増殖（Ferrero, D., Blood (1989) 73:402）の刺激
が観察された。
【０００２】 種々の原因によって好中球減少症に罹患している患者への組換えＧ−ＣＳＦの
投与は、Ｇ−ＣＳＦが化学療法および骨髄移植におけるアジュバンドとして有益
であることを示した（Morstyn, G., et al., Trends Pharmacol. Sci. 10, (198
9) 154-159）。Ｇ−ＣＳＦ活性は、また、造血幹細胞の骨髄から末梢血への移動
に関連する（review article, Good Review article Haylock et al., Blood 89
:2233-2258, 1997参照）。
【０００３】 好中球減少症の治療のために、Ｇ−ＣＳＦ模倣物として作用することによって
白血球生産を増加させる化合物を提供することが望まれる。 本明細書に開示するように、予期せずに、ある特定の８環式化合物がＧ−ＣＳ
Ｆ模倣物として効果的であることが見出された。
【０００４】 発明の概要 本発明は、式（１）：
【化３】
【０００５】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は独立してアリールであり、 ここに、アリールは、１以上のヘテロ原子を含有していてもよい環式または多
環式芳香族Ｃ3−Ｃ12であり、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｒ12、アリールオキ
シ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、ア
ルコキシ、アシルオキシ、置換Ｃ6−Ｃ12アリール、トリフルオロメチル、メト
キシカルボニル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＲ13、保護−
ＯＨ、ならびにアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ6−Ｃ12アリール、置換Ｃ6−Ｃ12 アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）n Ｒ13、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨよりなる群
から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルよりなる群から選択される
１以上の置換基で置換されていてもよい；但し、Ｃが３である場合、芳香環は少
なくとも２個のヘテロ原子を含有し、Ｃが４である場合、芳香環は少なくとも１
個のヘテロ原子を含有し、
【０００６】 Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、
置換シクロアルキル、置換Ｃ6−Ｃ12アリール、アルキル、またはアルコキシ、
アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキ
シ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｓ（Ｏ）nＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13）2、Ｓ（Ｏ）2Ｎ
（Ｒ13）2、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン
、Ｃ6−Ｃ12アリール、置換Ｃ6−Ｃ12アリールおよび保護−ＯＨよりなる群から
選択される１以上の置換基で置換されたアルキルであり、 ｎは０−２であり、 Ｒ13は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、置換アルキル
、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ6−Ｃ12アリールであり；
【０００７】 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｒ12、アリールオキシ、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、アルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、アルコキシ、アシルオキシ、置換Ｃ6−Ｃ 12 アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＲ13、保護−ＯＨ
、ならびにアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ6−Ｃ12アリール、置換Ｃ6−Ｃ12アリ
ール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＲ13 、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨよりなる群から
選択される１以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ11、ｎ、Ｒ12およ
びＲ13は上記のとおりである）であり、 ＸはＯ、ＳまたはＮＲ11（Ｒ11は上記のとおりである）であり、 ＹはＯまたはＳである］ で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエ
ステルに関する。
【０００８】 本発明は、また、式（１）の化合物がＧ−ＣＳＦ模倣物として活性であるとい
う知見に関する。 本発明は、また、治療の必要な対象に有効量の本発明のＧ−ＣＳＦ模倣化合物
を投与することを含む、ヒトを包含する哺乳動物における、化学療法によって誘
発される好中球減少症および骨髄移植を包含する好中球減少症の治療、および末
梢血幹細胞の動員および白血球生産が低下した他の状態の治療法である。
【０００９】 本発明は、また、治療の必要な対象に有効量の本発明のＧ−ＣＳＦ模倣化合物
を投与することを含む、ヒトを包含する哺乳動物における細菌および真菌感染の
治療法である。 本発明のさらなる態様において、本発明のＧ−ＣＳＦ模倣化合物の調製に有用
な新規な製法が提供される。
【００１０】 医薬担体および本発明の方法に有用な化合物を含む医薬組成物が本発明に包含
される。 また、本発明のＧ−ＣＳＦ模倣化合物とさらなる活性成分との共同投与の方法
も本発明に包含される。
【００１１】 発明の詳細な記載 Ｇ−ＣＳＦ模倣物として作用する本発明の化合物は、式（１）：
【化４】
【００１２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は独立してアリールであり、 ここに、アリールは、１以上のヘテロ原子を含有していてもよい環式または多
環式芳香族Ｃ3−Ｃ12であり、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｒ12、アリールオキ
シ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、ア
ルコキシ、アシルオキシ、置換Ｃ6−Ｃ12アリール、トリフルオロメチル、メト
キシカルボニル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＲ13、保護−
ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ6−Ｃ12アリール、置換Ｃ6−Ｃ12ア
リール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＲ 13 、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨよりなる群か
ら選択される１以上の置換基で置換されたアルキルよりなる群から選択される１
以上の置換基で置換されていてもよい；但し、Ｃが３である場合、芳香環は少な
くとも２個のヘテロ原子を含有し、Ｃが４である場合、芳香環は少なくとも１個
のヘテロ原子を含有し、
【００１３】 Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、
置換シクロアルキル、置換Ｃ6−Ｃ12アリール、アルキル、またはアルコキシ、
アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキ
シ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｓ（Ｏ）nＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13）2、Ｓ（Ｏ）2Ｎ
（Ｒ13）2、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン
、Ｃ6−Ｃ12アリール、置換Ｃ6−Ｃ12アリールおよび保護−ＯＨよりなる群から
選択される１以上の置換基で置換されたアルキルであり、 ｎは０−２であり、 Ｒ13は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、置換アルキル
、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ6−Ｃ12アリールであり；
【００１４】 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｒ12、アリールオキシ、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、アルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、アルコキシ、アシルオキシ、置換Ｃ6−Ｃ 12 アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＲ13、保護−ＯＨ
、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ6−Ｃ12アリール、置換Ｃ6−Ｃ12アリー
ル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シ
クロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＲ13、
アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨよりなる群から選
択される１以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ11、ｎ、Ｒ12および
Ｒ13は上記のとおりである）であり、 ＸはＯ、ＳまたはＮＲ11（Ｒ11は上記のとおりである）であり、 ＹはＯまたはＳである］ で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエ
ステルである。
【００１５】 本発明の式１の化合物の中でも好ましくは、アリールが、１または２個のヘテ
ロ原子を含有していてもよく、−ＯＣ6−Ｃ12アリール、−（ＣＨ2）mＯＨ、Ｃ6 −Ｃ12アリール、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、アミノ、ニトロ、
シアノ、メトキシカルボニル、Ｎ−アシルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ3-7
シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）nＲ13および保
護−ＯＨ（ここに、ｍは０−４であり、ｐは０−３であり、ｎは０−２であり、
Ｒ13は水素またはＣ1-4アルキルである）よりなる群から選択される１以上の置
換基で置換されていてもよいＣ5−Ｃ12アリールである化合物およびその医薬上
許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルである。
【００１６】 本発明の化合物の中でも特に好ましくは、Ｒ1およびＲ2が独立して、フェニル
、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、インドリルまたはキノリルであり、
その全てが非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ1-5アルキル、トリフルオロメ
チル、−ＣＯＯＨ、メトキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ1 -4 アルキルよりなる群から選択される置換基で置換されており； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が、独立して、水素、−ＯＣ6 −Ｃ12アリール、Ｃ6−Ｃ12アリール、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキ
ル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｎ−アシルアミノ、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロ
ゲン、−Ｓ（Ｏ）nＲ13または保護−ＯＨ（ここに、ｍは０−４であり、ｐは０
−３であり、ｎは０−２であり、Ｒ13は水素またはＣ1-4アルキルである）であ
る化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルで
ある。
【００１７】 本発明の化合物の中で特に好ましくは、Ｒ1およびＲ2が独立して、フェニル、
フリル、チエニルまたはピリジルであり、その全てが非置換であるか、またはハ
ロゲン、Ｃ1-5アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、メトキシカルボニ
ル、Ｃ3-6シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ1-3アルキルよりなる群から選択される
置換基で置換されており； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が、独立して、水素、ハロゲ
ン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-4アルキルである化
合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルである
。
【００１８】 本発明の最も好ましい化合物は、Ｒ1およびＲ2が独立して、フェニル、フリル
またはピリジルであり、その全てが非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ1-5ア
ルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、メトキシカルボニルおよび−Ｏ−Ｃ 1-3 アルキルよりなる群から選択される置換基で置換されており； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が、独立して、水素、トリフ
ルオロメチル、メトキシカルボニル、ハロゲンまたはＣ1-3アルキルである化合
物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルである。
【００１９】 本発明の化合物の中で、好ましくは： 化合物Ａ；７ａ，１７ａ−ビス（２−ピリジル）−６，１６−ジオキソ−６，７
ａ，１０，１６，１７ａ，２０−ヘキサヒドロ−ベンゾイミダゾ［２’，１’：
４，５］［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾ［２”，１”
：４’，５’］［１，３，５］トリアジノ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４
，５−ｄ］イミダゾール； 化合物Ｂ；６，１６−ジオキソ−７ａ，１７ａ−ジフェニル−６，７ａ，１０
，１６，１７ａ，２０−ヘキサヒドロ−ベンゾイミダゾ［２’，１’：４，５］
［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾ［２”，１”：４’，
５’］［１，３，５］トリアジノ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｄ
］イミダゾール； 化合物Ｅ；７ａ，１７ａ−ビス（４−フルオロフェニル）−６，１６−ジオキ
ソ−６，７ａ，１０，１６，１７ａ，２０−ヘキサヒドロ−ベンゾイミダゾ［２
’，１’：４，５］［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾ［
２”，１”：４’，５’］［１，３，５］トリアジノ［２’，１’：２，３］イ
ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール； 化合物Ｇ；７ａ，１７ａ−ビス（４−ブロモフェニル）−６，１６−ジオキソ
−６，７ａ，１０，１６，１７ａ，２０−ヘキサヒドロ−ベンゾイミダゾ［２’
，１’：４，５］［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾ［２
”，１”：４’，５’］［１，３，５］トリアジノ［２’，１’：２，３］イミ
ダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール； 化合物Ｈ；７ａ，１７ａ−ビス（２−ピリジル）−６，１６−ジチオノ−６，
７ａ，１０，１６，１７ａ，２０−ヘキサヒドロ−ベンゾイミダゾ［２’，１’
：４，５］［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾ［２”，１
”：４’，５’］［１，３，５］トリアジノ［２’，１’：２，３］イミダゾ［
４，５−ｄ］イミダゾールならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物
およびエステルである。
【００２０】 本明細書で使用される場合、「保護ヒドロキシ」または「保護−ＯＨ」なる語
は、"Protective Groups In Organic Synthesis" by Theodora W. Greene, Wile
y-Interscience, 1981, New Yorkに記載のような当該分野における慣用的な保護
基によって保護されることのできるアルコール性またはカルボキシル−ＯＨ基を
意味する。
【００２１】 本明細書で使用される場合、「Ｃ5−Ｃ12アリール」なる語は、別記しないか
ぎり、１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい環式または多環式芳香族
Ｃ5−Ｃ12を意味する。 本明細書で使用される場合、「Ｃ6−Ｃ12アリール」なる語は、別記しないか
ぎり、フェニル、ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまた
はビフェニルを意味する。
【００２２】 本明細書で使用される場合、「置換された」なる語は、別記しないかぎり、対
象の化学部分が、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキル、
アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ2）gＣ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＲ12、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロ
メチルおよび保護−ＯＨ（ここに、ｇは０−６であり、Ｒ11は水素またはアルキ
ルであり、ｎは０−２であり、Ｒ12は水素またはアルキルである）よりなる群か
ら選択される１以上の置換基を有することを意味する。
【００２３】 本明細書で使用される場合、「アルコキシ」なる語は、−Ｏアルキル（ここに
、アルキルは本明細書に記載のとおりである）を意味し、−ＯＣＨ3および−Ｏ
Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ3を包含する。 本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」なる語は、別記しないかぎり
、非芳香族性の非置換または置換された環式または多環式Ｃ3−Ｃ12を意味する
。
【００２４】 本明細書で使用される場合、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基
の例は、シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロ
ヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル
、４−カルボキシシクロヘキシルおよびシクロペンチルを包含する。 本明細書で使用される場合、「アシルオキシ」なる語は、−ＯＣ（Ｏ）アルキ
ル（ここに、アルキルは本明細書に記載のとおりである）を意味する。本明細書
で使用される場合、アシルオキシ置換基の例は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ
）ＣＨ（ＣＨ3）2および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）3ＣＨ3を包含する。
【００２５】 本明細書で使用される場合、「Ｎ−アシルアミノ」なる語は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（
Ｏ）アルキル（ここに、アルキルは本明細書に記載のとおりである）を意味する
。本明細書で使用される場合、Ｎ−アシルアミノ置換基の例は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（
Ｏ）ＣＨ3、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ2）3ＣＨ3を包含する。
【００２６】 本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」なる語は、−ＯＣ6−Ｃ12ア
リールを意味し、ここに、Ｃ6−Ｃ12アリールは、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミ
ノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ2）gＣ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）nＲ12、ニトロ、シ
アノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨ（ここに、ｇは０−６であり、Ｒ11は水素また
はアルキルであり、ｎは０−２であり、Ｒ12は水素またはアルキルである）より
なる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチ
ル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニルを意味する
。本明細書で使用される場合、アリールオキシ置換基の例は、フェノキシ、４−
フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシを包含する。
【００２７】 本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」なる語は、酸素、窒素または硫黄
を意味する。 本明細書で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、臭化物、ヨー化物、塩化
物およびフッ化物から選択される置換基を意味する。
【００２８】 本明細書で使用される場合、「アルキル」なる語およびその派生語は、全炭素
鎖において、Ｃ1−Ｃ12炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和
炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される場合、アルキル置換基の例は、−
ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｃ
Ｈ3）3、−（ＣＨ2）3−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2および−ＣＨ（ＣＨ3
）−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ2を包含する。
【００２９】 本明細書で使用される場合、「治療する」なる語は、予防的または治療的療法
を意味する。 本明細書で使用される場合、「末梢血幹細胞の動員」なる句は、造血幹細胞の
骨髄から末梢血への移動を意味する。
【００３０】 限定するものでないが、本明細書に引用した特許および特許出願を包含する全
ての出版物は、あたかも個々の出版物が特定して個々に、十分に示されるように
出典明示により本明細書の一部とされることを意図されるかのように、出典明示
により本明細書の一部とされる。
【００３１】 式（１）の化合物は、本発明の医薬組成物に包含され、本発明の方法に使用さ
れる。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステルを
使用でき、例えば、−ＣＯＯＨの場合、メチル、エチル、ピバロイルオキシメチ
ルなど、−ＯＨの場合、酢酸エステル、マレイン酸エステルなど、および徐放性
またはプロドラッグ処方としての使用のための溶解または加水分解特性を修飾す
るための当該分野で既知のエステルを使用できる。
【００３２】 本明細書で使用される場合、「共同投与」なる語およびその派生語は、本明細
書に記載のＧ−ＣＳＦ模倣化合物とさらなる活性成分または成分、例えば、抗細
菌剤、抗真菌剤ならびに化学療法によって誘発される好中球減少症および骨髄移
植を包含する好中球減少症の治療、および末梢血幹細胞の動員および白血球生産
が低下した他の状態の治療をすることが知られている薬剤の同時投与または別々
に連続的に投与するいずれかの方法を意味する。好ましくは、投与が同時ではな
い場合、化合物は互いに非常に近接した時間で投与される。さらに、化合物が同
じ投与形態で投与されるかは問題ではなく、例えば、１の化合物が局所的に投与
され、もう１つ別の化合物が経口的に投与されてもよい。
【００３３】 式（１）の新規な化合物は、下記のスキームＩに示されるように調製され、但
し、’Ｒ’、ＸおよびＹ置換基は、スキームＩ工程を無効にさせるようないずれ
かの置換基を包含しない。式（２）の化合物は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７
／０８８６４（１９９７年１１月２７日にＷＯ ９７／４４０３３として公開さ
れた）において式（Ｉ）化合物を調製するために用いられたスキームおよび実施
例と類似の方法によって調製される。本明細書で使用される試薬は、商業的に入
手可能であるか、または当業者により、商業的に入手可能な物質から容易に製造
される。
【００３４】 スキーム（Ｉ） 式（１）の化合物の調製
【化５】
【００３５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＸは、
上記式（１）に記載のとおりである］ で示される式（２）の化合物をホスゲンまたはチオホスゲンあるいは適当なホス
ゲンまたはチオホスゲン等価物、例えば、炭酸ビストリクロロメチル、炭酸ジス
クシニジモイル、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾー
ルと適当な溶媒、好ましくはピリジンまたは１，２−ジクロロメタンの存在下で
反応させて、式（１）
【００３６】
【化６】
【００３７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ＹおよびＸは
、上記式（１）に記載のとおりである］ で示される８環式化合物を得るか、または式（１）の化合物および式（３）
【００３８】
【化７】
【００３９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ＹおよびＸは
、上記式（１）に記載のとおりである］ で示される化合物を含む混合物を得る。式（１）および（３）の化合物の混合物
は、クロマトグラフィーによって容易に分離される。
【００４０】 医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物は、当業者によく知られた方法に
よって、適宜、形成される。 本発明の医薬上活性な化合物は、Ｇ−ＣＳＦ模倣物として活性であるので、そ
れらは、細菌感染、真菌感染、化学療法によって誘発される好中球減少症および
骨髄移植を包含する好中球減少症の治療、および末梢血幹細胞の動員および白血
球生産が低下した他の状態の治療における治療的有用性を示す。 Ｇ−ＣＳＦ模倣物としての効力の決定において、下記のアッセイを用いる。
【００４１】 ＣＦＵ−ｇアッセイ 本発明の化合物は、Ｇ−ＣＳＦ模倣物としての効力についてＣＦＵ−ｇアッセ
イ（例えば、King AG, Talmadge J., Badger AM, Pelus LM，「造血調節ペプチ
ド、HP-5による骨髄ストロマ細胞由来のコロニー刺激活性生産の調節（Regulati
on of colony stimulating activity production from bone marrow stromal ce
lls by the hematoregulatory peptide, HP-5）」. Exp. Hematol. 20:223-228,
1992において記載される）において試験される。
【００４２】 本発明の範囲内の医薬上活性な化合物は、Ｇ−ＣＳＦ模倣物を必要とするヒト
を包含する哺乳動物においてＧ−ＣＳＦ模倣物として有用である。
【００４３】 したがって、本発明は、細菌感染、真菌感染、化学療法によって誘発される好
中球減少症および骨髄移植を包含する好中球減少症の治療、および末梢血幹細胞
の動員および白血球生産が低下した他の状態の治療法であって、式（１）：
【００４４】
【化８】
【００４５】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は独立してアリールであり、 ここに、アリールは、１以上のヘテロ原子を含有していてもよい環式または多
環式芳香族Ｃ3−Ｃ12であり、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｒ12、アリールオキ
シ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、ア
ルコキシ、アシルオキシ、置換Ｃ6−Ｃ12アリール、トリフルオロメチル、メト
キシカルボニル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＲ13、保護−
ＯＨ、ならびにアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ6−Ｃ12アリール、置換Ｃ6−Ｃ12 アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）n Ｒ13、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨよりなる群
から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルよりなる群から選択される
１以上の置換基で置換されていてもよい；但し、Ｃが３である場合、芳香環は少
なくとも２個のヘテロ原子を含有し、Ｃが４である場合、芳香環は少なくとも１
個のヘテロ原子を含有し、
【００４６】 Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、
置換シクロアルキル、置換Ｃ6−Ｃ12アリール、アルキル、またはアルコキシ、
アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキ
シ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｓ（Ｏ）nＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13）2、Ｓ（Ｏ）2Ｎ
（Ｒ13）2、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン
、Ｃ6−Ｃ12アリール、置換Ｃ6−Ｃ12アリールおよび保護−ＯＨよりなる群から
選択される１以上の置換基で置換されたアルキルであり、 ｎは０−２であり、 Ｒ13は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、置換アルキル
、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ6−Ｃ12アリールであり；
【００４７】 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｒ12、アリールオキシ、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、アルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、アルコキシ、アシルオキシ、置換Ｃ6−Ｃ 12 アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＲ13、保護−ＯＨ
、ならびにアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ6−Ｃ12アリール、置換Ｃ6−Ｃ12アリ
ール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＲ13 、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨよりなる群から
選択される１以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ11、ｎ、Ｒ12およ
びＲ13は上記のとおりである）であり、 ＸはＯ、ＳまたはＮＲ11（Ｒ11は上記のとおりである）であり、 ＹはＯまたはＳである］ で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエ
ステルを、白血球生産を増加させるための有効量で投与することを含む方法を提
供する。式（１）の化合物は、また、Ｇ−ＣＳＦ模倣物として作用できることが
明らかになったので、上記の病態を治療する方法を提供する。薬物は、治療を必
要とする患者に、限定するものではないが静脈内、筋内、経口、皮下、経皮およ
び非経口を包含するいずれかの慣用的な投与経路によって投与してもよい。
【００４８】 本発明の医薬上活性な化合物は、カプセル、錠剤または注射可能な調製物のよ
うな慣用的な投与形態に組み込まれる。固体または液体医薬担体を使用する。固
体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロ
ース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネ
シウムおよびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、落花生油、オリ
ーブ油、セーラインおよび水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、いずれ
かの徐放性物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グ
リセリルを単独かまたはワックスと一緒に含んでもよい。固体担体の量は幅広く
変化するが、好ましくは、投与単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体
を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチン
カプセル、アンプルのような滅菌注射液、または水性もしくは非水性液体懸濁液
の形態である。
【００４９】 医薬調製物は、錠剤形態の場合、必要時に、混合、造粒および圧縮する、また
は適宜、成分を混合、充填および溶解することを含む薬品化学者の慣用的な技術
にしたがって製造して、所望の経口または非経口品を得る。 上記のような医薬投与単位における本発明の医薬上活性な化合物の投与量は、
０．００１−１００ｍｇ／ｋｇ範囲の活性化合物、好ましくは０．００１−５０
ｍｇ／ｋｇから選択される効力がある非毒性量である。Ｇ−ＣＳＦ模倣物を必要
とするヒト患者を治療する場合、選択された投与量を好ましくは１日に１−６回
、経口または非経口的に投与する。非経口投与の好ましい形態は、局所的、直腸
的、経皮的、注射によるおよび点滴による連続的な形態を包含する。ヒト投与の
ための経口投与単位は、好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇ、好ましくは０．
１〜３５０ｍｇの活性化合物を含有する。より低投与量を用いる経口投与が好ま
しい。しかしながら、高投与量での非経口投与もまた、患者の安全および都合に
応じて使用できる。
【００５０】 投与されるべき最適な投与量は、当業者によって容易に決定され、使用する特
定のＧ−ＣＳＦ模倣物、調製物の強度、投与様式および病態の進行に応じて変化
するであろう。患者の年齢、体重、食事および投与回数を包含する治療している
特定の患者に依存する付加的な因子は、投与量を調整するために必要である。
【００５１】 ヒトを包含する哺乳動物においてＧ−ＣＳＦ模倣物活性を誘導する本発明の方
法は、かかる活性を必要とする対象に、有効量の本発明のＧ−ＣＳＦ模倣化合物
を投与することを含む。 本発明は、また、Ｇ−ＣＳＦ模倣物として使用するための薬剤の製造における
式（１）の化合物の使用を提供する。
【００５２】 本発明は、また、治療に使用するための薬剤の製造における式（１）の化合物
の使用を提供する。 本発明は、また、白血球生産を増加させるために使用するための薬剤の製造に
おける式（１）の化合物の使用を提供する。 本発明は、また、細菌および真菌感染の治療に使用するための薬剤の製造にお
ける式（１）の化合物の使用を提供する。
【００５３】 本発明は、また、式（１）の化合物および医薬上許容される担体を含むＧ−Ｃ
ＳＦ模倣物として使用するための医薬組成物を提供する。 本発明は、また、式（１）の化合物および医薬上許容される担体を含む好中球
減少症の治療に使用するための医薬組成物を提供する。 本発明は、また、式（１）の化合物および医薬上許容される担体を含む白血球
生産を増加させるために使用するための医薬組成物を提供する。
【００５４】 本発明は、また、式（１）の化合物および医薬上許容される担体を含む細菌感
染の治療に使用するための医薬組成物を提供する。 本発明は、また、式（１）の化合物および医薬上許容される担体を含む真菌感
染の治療に使用するための医薬組成物を提供する。
【００５５】 本発明は、また、式（１）の化合物を医薬上許容される担体または希釈剤と結
合させることを含む、医薬上許容される担体または希釈剤および式（１）の化合
物を含有する医薬組成物の製法を提供する。 本発明の化合物を本発明にしたがって投与する場合、許容できない毒物学的効
果は予想されない。
【００５６】 さらに、本発明の医薬上活性な化合物は、さらなる活性成分、例えば、細菌感
染、真菌感染、化学療法によって誘発される好中球減少症および骨髄移植を包含
する好中球減少症の治療、および末梢血幹細胞の動員および白血球生産が低下し
た他の状態の治療をすることが知られている他の化合物、またはＧ−ＣＳＦ模倣
物と組み合わせて使用する場合に有用であることが知られている化合物、または
かかるＧ−ＣＳＦ模倣物と組み合わせて使用した場合に有用であることが知られ
ている薬剤と共同投与できる。
【００５７】 さらに工夫することなく、上記の記載を用いて、当業者が本発明をその完全な
範囲まで利用できると確信する。したがって、下記の実施例は、単に例示を意図
するものであって、いかなる方法においても、本発明の範囲を制限しようとする
ものではない。
【００５８】 実験の詳細 実施例１ ７ａ，１７ａ−ビス（２−ピリジル）−６，１６−ジオキソ−６，７ａ，１０
，１６，１７ａ，２０−ヘキサヒドロ−ベンゾイミダゾ［２’，１’：４，５］
［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾ［２”，１”：４’，
５’］［１，３，５］トリアジノ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｄ
］イミダゾールの調製
【００５９】
【化９】 化合物Ａ
【００６０】 国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／０８８６４（１９９７年１１月２７日にＷＯ
９７／４４０３３として公開）の実施例１に記載のように調製した２，５−ビ
ス（２−ベンゾイミダゾリルイミノ）−３ａ，６ａ−ビス（２−ピリジル）−１
，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミ
ダゾール（２．１０ｇ；４．０ミリモル）および炭酸ビストリクロロメチル（４
．６５ｇ；１６．０ミリモル）の無水１，２−ジクロロエタン（２５．０ｍＬ）
中溶液を攪拌し、２４時間熱還流した。混合物を冷却し、ろ過し、得られた固体
（２．８３ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。該固
体を６Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、１０％水性ＮａＯＨ溶液（
５０．０ｍＬ）を加えた。ろ過により、標題化合物Ａを黄色固体として得た（０
．８５ｇ；３７％）。1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO)δ11.8 (s, 2H), 8.39 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.91
(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70-7-60 (m, 4H)および7.44-7.19 (m, 10H); MS (ESI)
: 579 [M+H]+; HPLC tR 6.05 分 (ODS-シリカ, 4.6 X 250 mm, 2 mL/分, 勾配,
A: アセトニトリル B: 水-0.1% トリフルオロ酢酸, 20-60% A ２０分間, 254 n
Mにて UV 検出)
【００６１】 さらに１０％水性ＮａＯＨ溶液をｐＨ＝１４になるまで加え、第二沈殿物を得
（１．２３ｇ）、それをクロマトグラフィー（ＯＤＳ−シリカ，段階勾配，２０
−４０％ アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、トリア
ジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール位置異性体、
化合物Ｃを無色粉末として得た（２９０ｍｇ；１２％）。1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.0-10.0 (brs, 2H), 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1
H), 8.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.67 (td, J = 7.
9 および 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50-7.27 (m, 8H) および
7.21 (m, 1H); MS (ESI): 579 [M+H]+; HPLC tR 8.20 分 (ODS-シリカ, 4.6 X
250 mm, 2 mL/分, 勾配, A: アセトニトリル B: 水-0.1% トリフルオロ酢酸, 2
0-60% A ２０分間, 254 nMにてUV検出); 分析 (C30H18N12・2CF3CO2H) 計算値:
C, 50.6; H, 2.5; N, 20.8. 実測値: C, 50.4; H, 2.6; N, 20.8
【００６２】
【化１０】 化合物Ｃ
【００６３】 実施例２ ６，１６−ジオキソ−７ａ，１７ａ−ジフェニル−６，７ａ，１０，１６，１
７ａ，２０−ヘキサヒドロ−ベンゾイミダゾ［２’，１’：４，５］［１，３，
５］トリアジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾ［２”，１”：４’，５’］［１
，３，５］トリアジノ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾ
ールの調製
【００６４】
【化１１】 化合物Ｂ
【００６５】 国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／０８８６４（１９９７年１１月２７日にＷＯ
９７／４４０３３として公開）の実施例２に記載のように調製された２，５−
ビス（２−ベンゾイミダゾリルイミノ）−３ａ，６ａ−ジフェニル−１，２，３
，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール
（２６２ｍｇ；０．５ミリモル）の無水ピリジン（１０．０ｍＬ）中溶液をホス
ゲン（トルエン中における２０％溶液）（２．０ｍＬ；２．０ミリモル）で処理
し、混合物を室温で２日間攪拌した。混合物を水（５．０ｍＬ）で処理し、蒸発
させて、標題化合物Ｂおよびトリアジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，
５−ｄ］イミダゾール位置異性体、化合物Ｄを混合物として得た。 化合物Ｂ（７６．５ｍｇ；２７％）：MS (ESI): 577 [M+H]+; HPLC tR 11.95
分 (ODS-シリカ, 4.6 X 250 mm, 2 mL/分, 勾配, A: アセトニトリル B: 水-0.1
% トリフルオロ酢酸, 20-60% A ２０分間, 254 nMにてUV検出); 化合物Ｄ（８４
．４ｍｇ；２９％）：MS (ESI): 577 [M+H]+; HPLC tR 10.48分 (ODS-シリカ,
4.6 X 250 mm, 2 mL/分, 勾配, A: アセトニトリル B: 水-0.1% トリフルオロ酢
酸, 20-60% A ２０分間, 254 nMにてUV検出)
【００６６】
【化１２】 化合物Ｄ
【００６７】 実施例３ ７ａ，１７ａ−ビス（４−フルオロフェニル）−６，１６−ジオキソ−６，７
ａ，１０，１６，１７ａ，２０−ヘキサヒドロ−ベンゾイミダゾ［２’，１’：
４，５］［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾ［２”，１”
：４’，５’］［１，３，５］トリアジノ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４
，５−ｄ］イミダゾールの調製
【００６８】
【化１３】 化合物Ｅ
【００６９】 国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／０８８６４（１９９７年１１月２７日にＷＯ
９７／４４０３３として公開）の実施例６の記載のように調製した２，５−ビ
ス（２−ベンゾイミダゾリルイミノ）−３ａ，６ａ−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−
ｄ］イミダゾールを２，５−ビス（２−ベンゾイミダゾリルイミノ）−３ａ，６
ａ−ジフェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ
［４，５−ｄ］イミダゾールの代わりに用いる以外は実施例２の手順にしたがっ
て、標題化合物Ｅ（３０％）をトリアジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４
，５−ｄ］イミダゾール位置異性体、化合物Ｆ（１０％）と一緒に調製し、それ
をクロマトグラフィー（シリカゲル，段階勾配，２−７．５％ メタノール／ジ
クロロメタン）によって分離した。 標題化合物 E: MS (ESI): 613 [M+H]+; TLC Rf = 0.51 (シリカゲル, 10% メタ
ノール/ジクロロメタン); 化合物 F: MS (ESI): 613 [M+H]+; TLC Rf = 0.35 (
シリカゲル, 10% メタノール/ジクロロメタン)
【００７０】
【化１４】 化合物Ｆ
【００７１】 実施例４ ７ａ，１７ａ−ビス（４−ブロモフェニル）−６，１６−ジオキソ−６，７ａ
，１０，１６，１７ａ，２０−ヘキサヒドロ−ベンゾイミダゾ［２’，１’：４
，５］［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾ［２”，１”：
４’，５’］［１，３，５］トリアジノ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，
５−ｄ］イミダゾールの調製
【００７２】
【化１５】 化合物Ｇ
【００７３】 国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／０８８６４（１９９７年１１月２７日にＷＯ
９７／４４０３３として公開）の実施例３３に記載のように調製した２，５−
ビス（２−ベンゾイミダゾリルイミノ）−３ａ，６ａ−ビス（４−ブロモフェニ
ル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−
ｄ］イミダゾールを２，５−ビス（２−ベンゾイミダゾリルイミノ）−３ａ，６
ａ−ジフェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ
［４，５−ｄ］イミダゾールの代わりに用いる以外は実施例２の手順にしたがっ
て、標題化合物Ｇを調製した（３０％）。 MS (ESI): 763 [M+H]+
【００７４】 実施例５ ７ａ，１７ａ−ビス（２−ピリジル）−６，１６−ジチオノ−６，７ａ，１０
，１６，１７ａ，２０−ヘキサヒドロ−ベンゾイミダゾ［２’，１’：４，５］
［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾ［２”，１”：４’，
５’］［１，３，５］トリアジノ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｄ
］イミダゾールの調製
【００７５】
【化１６】 化合物Ｈ
【００７６】 国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／０８８６４（１９９７年１１月２７日にＷＯ
９７／４４０３３として公開）の実施例１に記載のように調製した２，５−ビ
ス（２−ベンゾイミダゾリルイミノ）−３ａ，６ａ−ビス（２−ピリジル）−１
，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミ
ダゾール（０．１２ｇ；０．２３ミリモル）およびチオカルボニルジイミダゾー
ル（０．１８ｇ；１．０ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）
中溶液を室温で２４時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ろ過し、
得られた固体を真空乾燥して、標題化合物Ｈを黄色固体として得た（０．０８９
ｇ；６４％）。 MS (ESI): 641 [M+H]+
【００７７】 実施例６−カプセル組成物 本発明のＧ−ＣＳＦ受容体のアゴニストを投与するための経口投与形態は、標
準的な２片のハードゼラチンカプセルを下記の表Ｉに示される割合の成分で充填
することによって製造する。
【００７８】 表Ｉ 成分 量 化合物Ａ 25 mg ラクトース 55 mg タルク 16 mg ステアリン酸マグネシウム 4 mg
【００７９】 実施例７−注射可能な非経口組成物 本発明のＧ−ＣＳＦ受容体のアゴニストを投与するための注射可能形態は、１
．５重量％の化合物Ｂを１０容量％の水中のプロピレングリコール中で攪拌する
ことによって製造する。
【００８０】 実施例８−錠剤組成物 シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および本発明のＧ−ＣＳＦ受容体の
アゴニストを下記の表ＩＩに示すように、示される割合で１０％ゼラチン溶液と
混合および造粒する。含水顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクお
よびステアリン酸と混合し、スクリーンし、打錠する。
【００８１】 表ＩＩ 成分 量 化合物Ａ 20 mg 硫酸カルシウム二水和物 30 mg シュークロース 4 mg デンプン 2 mg タルク 1 mg ステアリン酸 0.5 mg
【００８２】 本発明の好ましい具体例を上記に例示するが、本明細書に開示される正確な教
示に限定されるものではなく、上記の特許請求の範囲の範囲内にある全ての修飾
に対する権利が保有されることが理解されるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 498/22 Ｃ０７Ｄ 498/22 513/22 513/22 (72)発明者 フアン・イ・ルエンゴ アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州オ ーデュボン、ポンドビュー・ドライブ701 番 Ｆターム(参考） 4C050 PA20 4C072 AA01 AA06 BB04 BB07 CC06 CC12 CC17 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB09 CB22 CB26 MA01 NA14 ZB22 ZB35 ZC54 ZC80

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１）： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は独立してアリールであり、 ここに、アリールは、１以上のヘテロ原子を含有していてもよい環式または多
    環式芳香族Ｃ3−Ｃ12であり、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｒ12、アリールオキ
    シ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、ア
    ルコキシ、アシルオキシ、置換Ｃ6−Ｃ12アリール、トリフルオロメチル、メト
    キシカルボニル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒド
    ロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＲ13、保護−
    ＯＨ、ならびにアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ6−Ｃ12アリール、置換Ｃ6−Ｃ12 アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、
    置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）n Ｒ13、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨよりなる群
    から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルよりなる群から選択される
    １以上の置換基で置換されていてもよい；但し、Ｃが３である場合、芳香環は少
    なくとも２個のヘテロ原子を含有し、Ｃが４である場合、芳香環は少なくとも１
    個のヘテロ原子を含有し、 Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、
    置換シクロアルキル、置換Ｃ6−Ｃ12アリール、アルキルまたはアルコキシ、ア
    シルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ
    、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｓ（Ｏ）nＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13）2、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（
    Ｒ13）2、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、
    Ｃ6−Ｃ12アリール、置換Ｃ6−Ｃ12アリールおよび保護−ＯＨよりなる群から選
    択される１以上の置換基で置換されたアルキルであり、 ｎは０−２であり、 Ｒ13は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、置換アルキル
    、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ6−Ｃ12アリールであり； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ（Ｏ
    ）ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｒ12、アリールオキシ、シクロアルキル、置換シクロアル
    キル、アルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、アルコキシ、アシルオキシ、置換Ｃ6−Ｃ 12 アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキ
    シ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＲ13、保護−ＯＨ
    、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ6−Ｃ12アリール、置換Ｃ6−Ｃ12アリー
    ル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シ
    クロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＲ13、
    アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨよりなる群から選
    択される１以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ11、ｎ、Ｒ12および
    Ｒ13は上記のとおりである）であり、 ＸはＯ、ＳまたはＮＲ11（Ｒ11は上記のとおりである）であり、 ＹはＯまたはＳである］ で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエ
    ステル。
  2. 【請求項２】 アリールが、１または２個のヘテロ原子を含有していてもよ
    く、−ＯＣ6−Ｃ12アリール、−（ＣＨ2）mＯＨ、Ｃ6−Ｃ12アリール、Ｃ1−Ｃ4 アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、メトキシカルボニ
    ル、Ｎ−アシルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン
    、−（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）nＲ12および保護−ＯＨ（ここに、ｍは０
    −４であり、ｐは０−３であり、ｎは０−２であり、Ｒ12は水素またはＣ1-4ア
    ルキルである）よりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよ
    いＣ5−Ｃ12アリールである請求項１記載の化合物ならびにその医薬上許容され
    る塩、水和物、溶媒和物およびエステル。
  3. 【請求項３】 化合物Ａ；７ａ，１７ａ−ビス（２−ピリジル）−６，１６
    −ジオキソ−６，７ａ，１０，１６，１７ａ，２０−ヘキサヒドロ−ベンゾイミ
    ダゾ［２’，１’：４，５］［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］ベンゾイ
    ミダゾ［２”，１”：４’，５’］［１，３，５］トリアジノ［２’，１’：２
    ，３］イミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール； 化合物Ｂ；６，１６−ジオキソ−７ａ，１７ａ−ジフェニル−６，７ａ，１０
    ，１６，１７ａ，２０−ヘキサヒドロ−ベンゾイミダゾ［２’，１’：４，５］
    ［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾ［２”，１”：４’，
    ５’］［１，３，５］トリアジノ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｄ
    ］イミダゾール； 化合物Ｅ；７ａ，１７ａ−ビス（４−フルオロフェニル）−６，１６−ジオキ
    ソ−６，７ａ，１０，１６，１７ａ，２０−ヘキサヒドロ−ベンゾイミダゾ［２
    ’，１’：４，５］［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾ［
    ２”，１”：４’，５’］［１，３，５］トリアジノ［２’，１’：２，３］イ
    ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール； 化合物Ｇ；７ａ，１７ａ−ビス（４−ブロモフェニル）−６，１６−ジオキソ
    −６，７ａ，１０，１６，１７ａ，２０−ヘキサヒドロ−ベンゾイミダゾ［２’
    ，１’：４，５］［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾ［２
    ”，１”：４’，５’］［１，３，５］トリアジノ［２’，１’：２，３］イミ
    ダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール； 化合物Ｈ；７ａ，１７ａ−ビス（２−ピリジル）−６，１６−ジチオノ−６，
    ７ａ，１０，１６，１７ａ，２０−ヘキサヒドロ−ベンゾイミダゾ［２’，１’
    ：４，５］［１，３，５］トリアジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾ［２”，１
    ”：４’，５’］［１，３，５］トリアジノ［２’，１’：２，３］イミダゾ［
    ４，５−ｄ］イミダゾールから選択される請求項１記載の化合物ならびにその医
    薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステル。
  4. 【請求項４】 医薬上許容される担体および請求項１記載の化合物を含む医
    薬組成物。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、
    白血球生産を増加させるために使用するための医薬組成物。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、
    細菌感染の治療に使用するための医薬組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、
    真菌感染の治療に使用するための医薬組成物。
  8. 【請求項８】 対象に治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与すること
    を含む、対象において白血球生産を増加させる方法。
  9. 【請求項９】 対象に治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与すること
    を含む、対象において好中球減少症を治療する方法。
  10. 【請求項１０】 式２： 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＸは請求
    項１記載のとおりである］ で示される化合物をホスゲンまたはチオホスゲンあるいは適当なホスゲンまたは
    チオホスゲン等価物、例えば、炭酸ビストリクロロメチル、炭酸ジスクシニジモ
    イル、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾールと溶媒の
    存在下で反応させ、次いで、単離することを特徴とし；その後、その医薬上許容
    される塩、水和物または溶媒和物を形成させてもよい請求項１記載の式（１）の
    化合物の製法。
  11. 【請求項１１】 活性治療物質として使用するための式（１）の化合物。
  12. 【請求項１２】 治療に使用する薬剤の製造における式（１）の化合物の使
    用。
  13. 【請求項１３】 医薬上許容される担体または希釈剤ならびに有効量の請求
    項１記載の式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物
    およびエステルを含有する医薬組成物の製法であって、式（１）の化合物を医薬
    上許容される担体または希釈剤と結合させることを含む方法。
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