JP2017531674A - 抗マイコバクテリア剤としての置換1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル−2,3−ジヒドロ−2−メチル−6−ニトロイミダゾ[2,1−b]オキサゾールとその調製方法 - Google Patents
抗マイコバクテリア剤としての置換1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル−2,3−ジヒドロ−2−メチル−6−ニトロイミダゾ[2,1−b]オキサゾールとその調製方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願発明の主な目的は結核治療のための6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾールを含む新世代のトリアゾール官能基を提供することである。
本願発明は6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾールを含む新世代のトリアゾール官能基と、それらの調製方法および結核を治療するための薬剤としての利用に関する。
上式において、「X」が(CH2) n基または直接結合から選択され、このnは0、1、2〜6のいずれかの数字である。「Y」がO基、S基、直接結合から選択される。RIはH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ビアリール、置換ビアリール、複素環、置換複素環からなるグループから選択され、置換複素環はピペラジニル、モルフォリニル、ピペリジル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルからなる環のいずれかから選択され、アリールとビアリールにおける置換はF, Cl, Br, I, CF3, OCF3,ORI1, NO2およびC1からC14のアルキル鎖から選択される。RI1はH、アルキル、フェニル、置換フェニルからなるグループから選択される。
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(R)-2-{[4-(3-クロロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I10, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-ブロモフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I11, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I12, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I13, 表1)、
(R)-2-{[4-(2-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I14, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-エチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I15, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I16, 表1)、
(R)-2-{[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I17, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I18, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((ピリジン-2-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I19, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((p-トリルチオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I20, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(2-(p-トリルオキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I21, 表1)、
(R)-2-メチル-2-((4-(モルフォリノメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I22, 表1)を含む。
i)化学式8の化合物を、トルエン、アセトニトリル、DMF、ジクロロエタンまたはそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択される有機溶剤中において、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、テトラブチルアンモニウムブロミドから選択されるアジド源の存在下で、25℃〜80℃の範囲の温度で1時間〜3時間反応させて所望の化学式9の化合物を得るステップ。
ii)化学式9の化合物を、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択される塩基と、トルエン、アセトニトリル、DMF、テトラヒドロフランまたはそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択される有機溶剤中において10℃〜25℃の範囲の温度で1時間〜12時間反応させ、所望の化学式10の化合物を得るステップ。
iii)化学式10の化合物を、化学式13(a−k)または14(a−g)または15(a−d)からなるグループから選択される化学式の化合物と、tert-BuOH/H2Oの1:1混合物中において、アスコルビン酸ナトリウムとCuSO4の存在下で10℃〜25℃の範囲の温度で1時間〜12時間反応させて、所望の化学式Iの化合物を得るステップ。
ATCC:アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(american type culture collection)
AcOH:酢酸
CFU:コロニー形成単位
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DCM:ジクロロメタン
d:二重線
dd:二重の二重線
Et:エチル
ESI:エレクトロスプレーイオン化
FCS:ウシ胎児血清
H37Rv:十分に特性評価されたマイコバクテリウム・ツベルクローシスの毒性株
h:時間
IC50:50%阻害濃度
J:結合定数
MIC:最小発育阻止濃度
MS:質量分析法
ml:ミリリットル
MHz:メガヘルツ
m:多重線(multiplet)
MDR-TB:多剤耐性結核(菌)
Me:メチル
min:分
m/z:質量電荷比
MTB:マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)
NMP:N-メチル-2-ピロリジノン
RifR:リファンピシン抵抗性結核
RPMI:ロズウェルパーク記念研究所培地
Rf:保持係数
s:一重線
TFA:トリフルオロ酢酸
TLC:薄層クロマトグラフィー
TB:結核
TDR-TB:全薬剤耐性結核(Total drug resistant tuberculosis)
t: 三重線
tert:3級
WHO:世界保健機関
XDR-TB:広範囲薬剤耐性結核(菌)
μg:マイクログラム
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
上式において、「X」が(CH2) n基または直接結合から選択され、このnは0、1、2〜6のいずれかの数字である。「Y」がO基、S基、直接結合から選択される。RIはH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ビアリール、置換ビアリール、複素環、置換複素環からなるグループから選択され、置換複素環はピペラジニル、モルフォリニル、ピペリジル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルからなる環のいずれかから選択され、アリールとビアリールにおける置換はF, Cl, Br, I, CF3, OCF3, ORI1, NO2およびC1からC14のアルキル鎖から選択される。RI1はH、アルキル、フェニル、置換フェニルからなるグループから選択される。
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル] メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I1, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル] メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I2, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I3, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I4, 表1)、
(R)-2-{[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I5, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フェノキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I6, 表1)、
(R)-2-[(4-ペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I7, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I8, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I9, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-クロロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I10, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-ブロモフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I11, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I12, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I13, 表1)、
(R)-2-{[4-(2-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I14, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-エチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I15, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I16, 表1)、
(R)-2-{[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I17, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I18, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((ピリジン-2-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I19, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((p-トリルチオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I20, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(2-(p-トリルオキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I21, 表1)、
(R)-2-メチル-2-((4-(モルフォリノメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I22, 表1)である。
化合物の合成:
次の例は本願発明の例示をするためのものであって、発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
(R)-1-アジド-3-(2-クロロ-4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(9):
(R)−3−(2−クロロ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルメタンスルホン酸(8)(10mmol)のDMF溶液(20ml)にアジ化ナトリウム(30mmol)とテトラブチルアンモニウムブロミド(1mmol)を加えた。その溶液を80℃で3時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで2度抽出し、結合された有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液は減圧条件下で濃縮した。残渣は5%DCM/酢酸エチル中においてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色い固体状態の化合物9を得た。化合物9も同様に上述した方法で、例えばトルエン、アセトニトリル、ジクロロエタンなどの種々の溶媒を用いて次の表に記載したように60〜80℃で2〜4時間処理して調製される。
(R)-2-(アジドメチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(10):
(R)-1-アジド-3-(2-クロロ-4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール 9)(10 mmol)のDMF溶液(20ml)に15℃以下で炭酸セシウム(30mmol)を少量ずつ加えた。その溶液を25℃で12時間攪拌した後、反応混合物を氷水に移し、酢酸エチルで2度抽出し、塩水で結合有機層を洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液は減圧条件下で濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色い固体状態の化合物10を得た。
化合物(I1〜I22)の調製のための基本手順:
tert-BuOH/H2Oの1:1混合物6mlに(R)-2-(アジドメチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (10) (1mmol)と13(a−k)または14(a−g)または15(a−d)とを懸濁させた。この混合物を攪拌しながら、アスコルビン酸ナトリウム(0.1mmol)を加え、その後に硫酸銅五水和物(0.02mmol)を加えた。25℃で12時間攪拌したままにしておいた後、それを水で希釈し、固形分をろ過して取り出した。この未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物I1〜I22を得た。
例1:
M. tuberculosis H37Rv株と2つの臨床分離株 (M. tuberculosis MDRとM. tuberculosis XDR) に対する化合物I1〜I22のインビトロでの活性
MICの決定: M. tuberculosis H37Rv(ATCC27294株;アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関, バージニア州マナッサス)と、(イソニアジドとリファンピシンに耐性がある)M. tuberculosis MDRと、(イソニアジド、リファンピシン、アミカシン、モキシフロキサシンに耐性がある)M. tuberculosis XDRに対する液体希釈法によりMICを決定した。細菌の菌株は、ミドルブルック7H9ブロス(ディフコラボラトリーズ社、ミシガン州デトロイト)に0.5%(v/v)のグリセロールと、0.25%(v/v)のTween80(Himedia社、インド、ムンバイ)と、10%ADC(アルブミン・デキストロース・カタラーゼ、ベクトン・ディッキンソン社、メリーランド州スパークス)とを付加した培地で10〜15日間、37℃で5%CO2の条件下で振とう培養し、対数期の生物の生育を促進した。通常の生理食塩水にTween80を0.5%添加した溶液にM.tuberculosisを懸濁させて細菌懸濁液を調製した。濁度はマクファーランド標準1に調整した。この値は1.5×107CFU/mlに相当する。化合物I1〜I22をミドルブロック7H9(ディフコラボラトリーズ)で2倍に段階希釈したものを調製し、M. tuberculosis用に96穴U字底マイクロタイタープレート(ターソン社、インド・ムンバイ)の1穴につき100μl入れた。上述した細菌懸濁液をさらに培養培地で希釈し、この希釈した接種菌液の100μlをプレートの各穴に加え、結果的に穴における最終接種菌が5×105 CFU/mlとなり、化合物I1〜I22の最終濃度は0.015〜32μg/mlの範囲の値(0.015,0.03,0.06,0.12,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32)となった。このプレートは5%CO2中において37℃で3週間インキュベートした。このプレートを目視で読み取り、濁りのない化合物の最小濃度をMICとして記録した。
i)一般式Iの化合物(化合物I1〜I22)についてM. tuberculosisの複製段階と非複製段階の両方に対してスクリーニングを実施した。I10、I11、I13、I14、I17、I18、I21の七化合物のMIC値は1.0μg/ml未満であった(結果は表2に記載)。I11、I17、I21の三化合物は複製段階のM. Tuberculosisに対してはMIC値が0.12、0.25、0.25μg/mlという非常に良好な値を示し、非複製段階のM. Tuberculosisに対するMIC値は0.25、0.5、0.25であった。この結果を表2に示す。
化合物I 1 〜I 22 の細胞毒性評価試験:
細胞培養:本研究はマクロファージJ774株(ATCC−USA)を用いて実施した。この細胞を、10%のウシ胎児血清(FCS)を含むロズウェルパーク記念研究所培地(RPMI)に75mg/Lのペニシリン、100mg/Lのストレプトマイシン、110mg/Lのピルビン酸ナトリウム、2.38mg/LのHEPES、0.05mMの2β‐メルカプトエタノール、2mg/LのNaHCO3を補った培地を用いて5%CO2の加湿雰囲気中で37℃で培養し、1:4の割合で週に一度継代培養した。
化合物I1〜I22は40μg/mlの濃度までは有毒ではなかった。この細胞毒性試験の結果を表2に示す。
Claims (10)
- 下記一般式Iで示される化合物であって、
上式において、「X」が(CH2)n基または直接結合から選択され、このnは0,1,2〜6のいずれかの数字であり、
「Y」がO基、S基または直接結合から選択され、
RIはH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ビアリール、置換ビアリール、複素環、置換複素環からなるグループから選択され、前記置換複素環はピペラジニル、モルフォリニル、ピペリジル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルからなる環のいずれかから選択され、アリールとビアリールにおける置換はF, Cl, Br, I, CF3, OCF3,ORI1, NO2およびC1からC14のアルキル鎖から選択され、
前記RI1はH、アルキル、フェニル、置換フェニルからなるグループから選択されることを特徴とする化合物。 - 請求項1の化学式Iの化合物であって、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I1)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I2)、
(R)-2-{[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I3)、
(R)-2-{[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I4)、
(R)-2-{[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I5)、
(R)-2-{[4-(4-フェノキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I6)、
(R)-2-[(4-ペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I7)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I8)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I9)、
(R)-2-{[4-(3-クロロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I10)、
(R)-2-{[4-(4-ブロモフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I11)、
(R)-2-{[4-(4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I12)、
(R)-2-{[4-(3-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I13)、
(R)-2-{[4-(2-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I14)、
(R)-2-{[4-(4-エチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I15)、
(R)-2-{[4-(3-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I16)、
(R)-2-{[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I17)、
(R)-2-{[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I18)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((ピリジン-2-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I19)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((p-トリルチオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I20)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(2-(p-トリルオキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I21)、
(R)-2-メチル-2-((4-(モルフォリノメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I22)
からなるグループから選択されることを特徴とする化合物。 - 請求項1の一般式Iの化合物であって、結核の治療に用いるものであることを特徴とする化合物。
- 請求項1または2の化学式Iの化合物であって、
マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)が複製段階および非複製段階にある状態に対してインビトロでMIC値0.12〜32μg/mlの範囲の抗結核活性を示すことを特徴とする化合物。 - 請求項1または2の化学式Iの化合物であって、
(イソニアジド、リファンピシン、アミカシン、モキシフロキサシンに耐性がある)XDRマイコバクテリウム・ツベルクローシスと、(イソニアジドとリファンピシンに耐性がある)MDR-TBとに対してインビトロでMIC値0.12〜32μg/mlの抗結核活性を示し、マクロファージJ774株に対してはこの化合物の濃度が最大40μg/mlまでであればいかなる細胞毒性も示さないことを特徴とする化合物。 - 請求項1の化学式Iの化合物を調整する方法であって、
i)化学式8の化合物を有機溶剤中においてアジド源の存在下で25℃〜80℃の範囲の温度で1時間〜3時間反応させて化学式9の化合物を得るステップと、
ii)化学式9の化合物を有機溶剤中において、塩基の存在下で10℃〜25℃の範囲の温度で1時間〜12時間反応させ、化学式10の化合物を得るステップと、
iii)化学式10の化合物を、化学式13(a−k)または14(a−g)または15(a−d)からなるグループから選択される化学式の化合物と、tert-BuOH/H2Oの1:1混合物中において、アスコルビン酸ナトリウムとCuSO4の存在下で10℃〜25℃の範囲の温度で1時間〜12時間反応させて、化学式Iの化合物を得るステップとを備えることを特徴とする方法。
- 請求項6のステップi)の方法であって、
有機溶剤がトルエン、アセトニトリル、DMF、ジクロロエタンまたはそれらの任意の組み合わせから選択されることを特徴とする方法。 - 請求項6のステップi)の方法であって、
アジド源がアジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、テトラブチルアンモニウムブロミドまたはそれらの任意の組み合わせから選択されることを特徴とする方法。 - 請求項6のステップii)の方法であって、
塩基が水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはそれらの任意の組み合わせから選択されることを特徴とする方法。 - 請求項6のステップii)の方法であって、
前記有機溶剤がトルエン、アセトニトリル、DMF、テトラヒドロフランまたはそれらの任意の組み合わせから選択されることを特徴とする方法。
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