JP6467042B2 - 抗マイコバクテリア剤としての置換１，２，３−トリアゾール−１−イル−メチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールとその調製方法 - Google Patents
抗マイコバクテリア剤としての置換１，２，３−トリアゾール−１−イル−メチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールとその調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6467042B2 JP6467042B2 JP2017521997A JP2017521997A JP6467042B2 JP 6467042 B2 JP6467042 B2 JP 6467042B2 JP 2017521997 A JP2017521997 A JP 2017521997A JP 2017521997 A JP2017521997 A JP 2017521997A JP 6467042 B2 JP6467042 B2 JP 6467042B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- oxazole
- triazol
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- VUUBETQHWKNYLM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-nitro-3-(triazol-1-yl)-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical class N1(N=NC=C1)C1N2C(OC1(C)C)=NC(=C2)[N+](=O)[O-] VUUBETQHWKNYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229940034014 antimycobacterial agent Drugs 0.000 title description 2
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 144
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 8
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 7
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 claims description 5
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims description 5
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims description 5
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 5
- IDNHDQCNYPXKOH-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-methyl-2-[[4-[(4-methylphenyl)sulfanylmethyl]triazol-1-yl]methyl]-6-nitro-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C[C@@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])CN1N=NC(=C1)CSC1=CC=C(C=C1)C IDNHDQCNYPXKOH-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 4
- GJUIHAFEBGPQBQ-GOSISDBHSA-N (2R)-2-methyl-2-[[4-[2-(4-methylphenoxy)ethyl]triazol-1-yl]methyl]-6-nitro-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C[C@@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])CN1N=NC(=C1)CCOC1=CC=C(C=C1)C GJUIHAFEBGPQBQ-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 4
- FKNFQQDCVBNLJE-OAHLLOKOSA-N (2R)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-(pyridin-2-yloxymethyl)triazol-1-yl]methyl]-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C[C@@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])CN1N=NC(=C1)COC1=NC=CC=C1 FKNFQQDCVBNLJE-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 4
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 4
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 thiazoyl Chemical group 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HIFSXNXMYQQMEV-MRXNPFEDSA-N (2R)-2-[[4-[(2-fluorophenoxy)methyl]triazol-1-yl]methyl]-2-methyl-6-nitro-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound FC1=C(OCC=2N=NN(C=2)C[C@]2(CN3C(O2)=NC(=C3)[N+](=O)[O-])C)C=CC=C1 HIFSXNXMYQQMEV-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- PBUDWIMSXJGFQV-MRXNPFEDSA-N (2R)-2-[[4-[(3-chlorophenoxy)methyl]triazol-1-yl]methyl]-2-methyl-6-nitro-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C[C@]1(CN2C=C(COC3=CC=CC(Cl)=C3)N=N2)CN2C=C(N=C2O1)[N+]([O-])=O PBUDWIMSXJGFQV-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- UXPAHNLLTPCXLQ-MRXNPFEDSA-N (2R)-2-[[4-[(3-fluorophenoxy)methyl]triazol-1-yl]methyl]-2-methyl-6-nitro-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound FC=1C=C(OCC=2N=NN(C=2)C[C@]2(CN3C(O2)=NC(=C3)[N+](=O)[O-])C)C=CC=1 UXPAHNLLTPCXLQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- BMHHMLKYDGTPNU-MRXNPFEDSA-N (2R)-2-[[4-[(4-bromophenoxy)methyl]triazol-1-yl]methyl]-2-methyl-6-nitro-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C[C@]1(CN2C=C(COC3=CC=C(Br)C=C3)N=N2)CN2C=C(N=C2O1)[N+]([O-])=O BMHHMLKYDGTPNU-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- NZLWRNPLDVKAIP-GOSISDBHSA-N (2R)-2-[[4-[(4-ethylphenoxy)methyl]triazol-1-yl]methyl]-2-methyl-6-nitro-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C(C)C1=CC=C(OCC=2N=NN(C=2)C[C@]2(CN3C(O2)=NC(=C3)[N+](=O)[O-])C)C=C1 NZLWRNPLDVKAIP-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- DLVTYLAMQOCLOU-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-methyl-2-[[4-[(2-methylphenoxy)methyl]triazol-1-yl]methyl]-6-nitro-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C[C@@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])CN1N=NC(=C1)COC1=C(C=CC=C1)C DLVTYLAMQOCLOU-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- PPMBVMPZWQWUQF-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-methyl-2-[[4-[(3-methylphenoxy)methyl]triazol-1-yl]methyl]-6-nitro-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C[C@@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])CN1N=NC(=C1)COC=1C=C(C=CC=1)C PPMBVMPZWQWUQF-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- RDWZVSPVPSHXPA-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-methyl-2-[[4-[(4-methylphenoxy)methyl]triazol-1-yl]methyl]-6-nitro-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C[C@@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])CN1N=NC(=C1)COC1=CC=C(C=C1)C RDWZVSPVPSHXPA-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- QFHZSSSMFAMLBE-LJQANCHMSA-N (2R)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[(4-propan-2-ylphenoxy)methyl]triazol-1-yl]methyl]-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(OCC=2N=NN(C=2)C[C@]2(CN3C(O2)=NC(=C3)[N+](=O)[O-])C)C=C1 QFHZSSSMFAMLBE-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 claims 3
- CDENGEBGHZKCTG-MRXNPFEDSA-N (2R)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[[4-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]triazol-1-yl]methyl]-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C[C@@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])CN1N=NC(=C1)COC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F CDENGEBGHZKCTG-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- JPVWMQIMUQBBTN-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2,3-dihydroimidazo[4,5-d][1,3]oxazole Chemical group N1COC2=C1N=CN2[N+](=O)[O-] JPVWMQIMUQBBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 5
- RYBRPXCQKINGGP-ZETCQYMHSA-N (2R)-2-(azidomethyl)-2-methyl-6-nitro-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound N(=[N+]=[N-])C[C@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])C RYBRPXCQKINGGP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- NINGUUJCUUFPFO-ZETCQYMHSA-N (2R)-1-azido-3-(2-chloro-4-nitroimidazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N(=[N+]=[N-])C[C@@](CN1C(=NC(=C1)[N+](=O)[O-])Cl)(O)C NINGUUJCUUFPFO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- WNVBBEYAHFHZEA-OAHLLOKOSA-N (2R)-2-[[4-(2,4-difluorophenyl)triazol-1-yl]methyl]-2-methyl-6-nitro-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)C=1N=NN(C=1)C[C@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])C WNVBBEYAHFHZEA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- JGFKZDYFUOIHBG-MRXNPFEDSA-N (2R)-2-[[4-(4-fluoro-3-methylphenyl)triazol-1-yl]methyl]-2-methyl-6-nitro-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C[C@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])C)C JGFKZDYFUOIHBG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- XVSNOXIUCGLUPR-OAHLLOKOSA-N (2R)-2-[[4-(4-fluorophenyl)triazol-1-yl]methyl]-2-methyl-6-nitro-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C[C@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])C XVSNOXIUCGLUPR-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- QAZCAEJVEQEFCM-CQSZACIVSA-N (2R)-2-methyl-2-[[4-(morpholin-4-ylmethyl)triazol-1-yl]methyl]-6-nitro-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C[C@@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])CN1N=NC(=C1)CN1CCOCC1 QAZCAEJVEQEFCM-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- ISZKVSLPGRODGD-CQSZACIVSA-N (2R)-2-methyl-6-nitro-2-[(4-pentyltriazol-1-yl)methyl]-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C(CCCC)C=1N=NN(C=1)C[C@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])C ISZKVSLPGRODGD-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- OVZBDVDNKPIWIH-OAQYLSRUSA-N (2R)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-(4-phenoxyphenyl)triazol-1-yl]methyl]-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C[C@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])C OVZBDVDNKPIWIH-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- CFVRTQRLZXNIKX-OAHLLOKOSA-N (2R)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]triazol-1-yl]methyl]-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound FC(OC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C[C@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])C)(F)F CFVRTQRLZXNIKX-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- DFPVYMRPEFCUOM-OAHLLOKOSA-N (2R)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]triazol-1-yl]methyl]-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound FC(C1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C[C@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])C)(F)F DFPVYMRPEFCUOM-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 208000015355 drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWLWMUXANIEQOS-MRVPVSSYSA-N (3R)-4-(2-chloro-4-nitroimidazol-1-yl)-3-hydroxy-3-methylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound C[C@@](O)(CCS(O)(=O)=O)Cn1cc(nc1Cl)[N+]([O-])=O DWLWMUXANIEQOS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHELKVVPQUFEKM-MRXNPFEDSA-N (2R)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]methyl]triazol-1-yl]methyl]-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C[C@@]1(CN2C(O1)=NC(=C2)[N+](=O)[O-])CN1N=NC(=C1)COC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F CHELKVVPQUFEKM-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FIYQVMIELFLQKA-KYTTVWBCSA-N C[C@@](CN1C23)(/C=C/[n]4nnc(-c(c(F)c5)ccc5F)c4)OC1=NC2C3[N+]([O-])=O Chemical compound C[C@@](CN1C23)(/C=C/[n]4nnc(-c(c(F)c5)ccc5F)c4)OC1=NC2C3[N+]([O-])=O FIYQVMIELFLQKA-KYTTVWBCSA-N 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-DICFDUPASA-N chloro(dideuterio)methane Chemical compound [2H]C([2H])Cl NEHMKBQYUWJMIP-DICFDUPASA-N 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical class N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- HEDOODBJFVUQMS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-n-methylpropan-2-amine Chemical group COC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C(C)C)C2=C1 HEDOODBJFVUQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 208000036347 rifampicin-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 208000036979 totally drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本願発明は置換1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル−2,3−ジヒドロ−2−メチル−6−ニトロイミダゾ[2,1−b]オキサゾールの抗マイコバクテリア剤に関する。具体的には本願発明は設計・合成された6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾール骨格（scaffold）の化合物に関し、それらの抗結核性についての生物学的評価の結果を提示する。本願発明は一般式Iの新規な化合物、それらの化合物の調製および結核治療用の医薬品としての利用に関する。
結核は依然として世界的に主要な感染性の死因であり続けており、世界人口の約３分の１に感染している。世界保健機関（WHO）は、現在の状況が変わらずに続けば２０００年から２０２０年の間にTB（結核）によって３０００万人以上の命が奪われると見積もっている。２０１２年には、推定８６０万の人々がTBを発症し、１３０万人がこの病気により死亡している（HIV陽性の人々の中の３２万人の死者数を含む）。またTBは国際保健緊急事態として宣言されているが、これはがん患者および免疫障害を持つ患者（例えばヒト免疫不全ウイルスに感染した患者など）における二次感染や重感染の増加によるものである。現在の長期に渡るTBの治療、多剤耐性TB（MDR-TB）および広範囲薬剤耐性TB（XDR-TB）の出現（BemerMelchior, P.; Bryskier, A.; Drugeon, H.B. J. Antimicrob. Chemother. 2000, 46, 571; Abubaker, J.;Schraufnagel, D. J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 54; Dye.C.; Scheele, S.; Dolin, P.; Pathania, V.; Raviglione, M. C. J. Am. Med.Assoc. 1999, 282, 677）により、新規で有効な抗結核剤の開発が余儀なくされている。
このため、我々は6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾールの母核に関して医薬化学プログラムを開始し、新規の有効な構造（２９５４／DEL／２０１３）を発見した。これに続き、本願発明として、6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾールを含む新世代のトリアゾール官能基を合成し、抗TB活性についてスクリーニングを行った。
本発明の目的
本願発明の主な目的は結核治療のための6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾールを含む新世代のトリアゾール官能基を提供することである。
本願発明の主な目的は結核治療のための6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾールを含む新世代のトリアゾール官能基を提供することである。
本願発明のもう一つの目的は、6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾールを含むトリアゾール官能基の調製方法を提供することである。
本願発明のもう一つの目的は、多剤耐性（MDR）および広範囲薬剤耐性（XDR）の結核を治療することである。
BemerMelchior, P.; Bryskier, A.;Drugeon, H. B. J. Antimicrob. Chemother. 2000, 46, 571
Abubaker, J.;Schraufnagel, D. J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 54;
Dye. C.; Scheele, S.; Dolin, P.;Pathania, V.; Raviglione, M. C. J. Am. Med. Assoc. 1999, 282, 677
本発明の概要：
本願発明は6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾールを含む新世代のトリアゾール官能基と、それらの調製方法および結核を治療するための薬剤としての利用に関する。
本願発明は6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾールを含む新世代のトリアゾール官能基と、それらの調製方法および結核を治療するための薬剤としての利用に関する。
したがって、本願発明は化学式Iの一般構造を有する化合物を提供する。
上式において、「X」が(CH2) n基または直接結合から選択され、このｎは０、１、２〜６のいずれかの数字である。「Y」がO基、S基、直接結合から選択される。RIはH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ビアリール、置換ビアリール、複素環、置換複素環からなるグループから選択され、置換複素環はピペラジニル、モルフォリニル、ピペリジル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルからなる環のいずれかから選択され、アリールとビアリールにおける置換はF, Cl, Br, I, CF3, OCF3,ORI1, NO2およびC1からC14のアルキル鎖から選択される。RI1はH、アルキル、フェニル、置換フェニルからなるグループから選択される。
上式において、「X」が(CH2) n基または直接結合から選択され、このｎは０、１、２〜６のいずれかの数字である。「Y」がO基、S基、直接結合から選択される。RIはH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ビアリール、置換ビアリール、複素環、置換複素環からなるグループから選択され、置換複素環はピペラジニル、モルフォリニル、ピペリジル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルからなる環のいずれかから選択され、アリールとビアリールにおける置換はF, Cl, Br, I, CF3, OCF3,ORI1, NO2およびC1からC14のアルキル鎖から選択される。RI1はH、アルキル、フェニル、置換フェニルからなるグループから選択される。
本発明の一実施例として、一般式Iの代表的な化合物は、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル] メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I1, 表１)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル] メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I2, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I3, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I4, 表1)、
(R)-2-{[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I5, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フェノキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I6, 表1)、
(R)-2-[(4-ペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I7, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I8, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I9, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-クロロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I10, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-ブロモフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I11, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I12, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I13, 表1)、
(R)-2-{[4-(2-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I14, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-エチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I15, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I16, 表1)、
(R)-2-{[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I17, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I18, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((ピリジン-2-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I19, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((p-トリルチオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I20, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(2-(p-トリルオキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I21, 表1)、
(R)-2-メチル-2-((4-(モルフォリノメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I22, 表1)を含む。
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル] メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I1, 表１)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル] メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I2, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I3, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I4, 表1)、
(R)-2-{[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I5, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フェノキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I6, 表1)、
(R)-2-[(4-ペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I7, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I8, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I9, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-クロロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I10, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-ブロモフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I11, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I12, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I13, 表1)、
(R)-2-{[4-(2-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I14, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-エチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I15, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I16, 表1)、
(R)-2-{[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I17, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I18, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((ピリジン-2-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I19, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((p-トリルチオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I20, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(2-(p-トリルオキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I21, 表1)、
(R)-2-メチル-2-((4-(モルフォリノメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I22, 表1)を含む。
本発明の一実施例として、一般式Iの化合物は結核の治療に利用するものである。
さらに一般式Iの本発明の一実施例として、前記の化合物はマイコバクテリアH37Rv株、（イソニアジドとリファンピシンに耐性がある）MDR-TB（多剤耐性結核）に対してインビトロで最小発育阻止濃度（MIC）の値が０．１２〜３２μｇ／ｍｌの範囲の抗結核活性を示す。
またさらに一般式Iの発明の一実施例として、前記の化合物は（イソニアジド、リファンピシン、アミカシン、モキシフロキサシンに耐性がある）XDR-TB（広範囲薬剤耐性結核）に対してインビトロでMIC値０．１２〜３２μｇ／ｍｌの範囲の抗結核活性を示す。
他の一般式Iの発明の一実施例として、前記の化合物の濃度が最大４０μｇ／ｍｌまでであれば、マクロファージJ774株中においていかなる細胞毒性も示さない。
化学式Iの化合物は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）の複製段階および非複製段階に対してインビトロでMIC値０．１２〜３２μｇ／ｍｌの範囲の抗結核活性を示す。
化学式Iの化合物は、（イソニアジド、リファンピシン、アミカシン、モキシフロキサシンに耐性がある）XDRマイコバクテリウム・ツベルクローシスと（イソニアジドおよびリファンピシンに耐性がある）MDR-TBに対してインビトロでMIC値０．１２〜３２μｇ／ｍｌの抗結核活性を示し、化合物の濃度が最大４０μｇ／ｍｌまでであれば、マクロファージJ774株中においていかなる細胞毒性も示さない。
本願発明はまた次のステップを備える化学式Iの化合物の調製のための方法を提供する。
ｉ）化学式８の化合物を、トルエン、アセトニトリル、DMF、ジクロロエタンまたはそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択される有機溶剤中において、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、テトラブチルアンモニウムブロミドから選択されるアジド源の存在下で、２５℃〜８０℃の範囲の温度で１時間〜３時間反応させて所望の化学式９の化合物を得るステップ。
ｉｉ）化学式９の化合物を、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択される塩基と、トルエン、アセトニトリル、DMF、テトラヒドロフランまたはそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択される有機溶剤中において１０℃〜２５℃の範囲の温度で１時間〜１２時間反応させ、所望の化学式１０の化合物を得るステップ。
ｉｉｉ）化学式１０の化合物を、化学式１３（ａ−ｋ）または１４（ａ−ｇ）または１５（ａ−ｄ）からなるグループから選択される化学式の化合物と、tert-BuOH/H2Oの１：１混合物中において、アスコルビン酸ナトリウムとCuSO4の存在下で１０℃〜２５℃の範囲の温度で１時間〜１２時間反応させて、所望の化学式Iの化合物を得るステップ。
ｉ）化学式８の化合物を、トルエン、アセトニトリル、DMF、ジクロロエタンまたはそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択される有機溶剤中において、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、テトラブチルアンモニウムブロミドから選択されるアジド源の存在下で、２５℃〜８０℃の範囲の温度で１時間〜３時間反応させて所望の化学式９の化合物を得るステップ。
ｉｉ）化学式９の化合物を、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択される塩基と、トルエン、アセトニトリル、DMF、テトラヒドロフランまたはそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択される有機溶剤中において１０℃〜２５℃の範囲の温度で１時間〜１２時間反応させ、所望の化学式１０の化合物を得るステップ。
ｉｉｉ）化学式１０の化合物を、化学式１３（ａ−ｋ）または１４（ａ−ｇ）または１５（ａ−ｄ）からなるグループから選択される化学式の化合物と、tert-BuOH/H2Oの１：１混合物中において、アスコルビン酸ナトリウムとCuSO4の存在下で１０℃〜２５℃の範囲の温度で１時間〜１２時間反応させて、所望の化学式Iの化合物を得るステップ。
略語の一覧表
ATCC：アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（american type culture collection）
AcOH：酢酸
CFU：コロニー形成単位
DMAP：４−ジメチルアミノピリジン
DCM：ジクロロメタン
d：二重線
dd：二重の二重線
Et：エチル
ESI：エレクトロスプレーイオン化
FCS：ウシ胎児血清
H37Rv：十分に特性評価されたマイコバクテリウム・ツベルクローシスの毒性株
h：時間
IC50：５０％阻害濃度
J：結合定数
MIC：最小発育阻止濃度
MS：質量分析法
ml：ミリリットル
MHz：メガヘルツ
m：多重線（multiplet）
MDR-TB：多剤耐性結核（菌）
Me：メチル
min：分
m/z：質量電荷比
MTB：マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）
NMP：N-メチル-2-ピロリジノン
RifR：リファンピシン抵抗性結核
RPMI：ロズウェルパーク記念研究所培地
Rf：保持係数
s：一重線
TFA：トリフルオロ酢酸
TLC：薄層クロマトグラフィー
TB：結核
TDR-TB：全薬剤耐性結核（Total drug resistant tuberculosis）
t： 三重線
tert：３級
WHO：世界保健機関
XDR-TB：広範囲薬剤耐性結核（菌）
μg：マイクログラム
1H NMR：プロトン核磁気共鳴
ATCC：アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（american type culture collection）
AcOH：酢酸
CFU：コロニー形成単位
DMAP：４−ジメチルアミノピリジン
DCM：ジクロロメタン
d：二重線
dd：二重の二重線
Et：エチル
ESI：エレクトロスプレーイオン化
FCS：ウシ胎児血清
H37Rv：十分に特性評価されたマイコバクテリウム・ツベルクローシスの毒性株
h：時間
IC50：５０％阻害濃度
J：結合定数
MIC：最小発育阻止濃度
MS：質量分析法
ml：ミリリットル
MHz：メガヘルツ
m：多重線（multiplet）
MDR-TB：多剤耐性結核（菌）
Me：メチル
min：分
m/z：質量電荷比
MTB：マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）
NMP：N-メチル-2-ピロリジノン
RifR：リファンピシン抵抗性結核
RPMI：ロズウェルパーク記念研究所培地
Rf：保持係数
s：一重線
TFA：トリフルオロ酢酸
TLC：薄層クロマトグラフィー
TB：結核
TDR-TB：全薬剤耐性結核（Total drug resistant tuberculosis）
t： 三重線
tert：３級
WHO：世界保健機関
XDR-TB：広範囲薬剤耐性結核（菌）
μg：マイクログラム
1H NMR：プロトン核磁気共鳴
本願発明は6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾール剤を含む新世代のトリアゾール官能基、およびそれらの調製方法とそれらの結核治療のための薬剤としての利用に関する。
本願発明は化学式Iの一般構造を有する化合物について説明し、
上式において、「X」が(CH2) n基または直接結合から選択され、このｎは０、１、２〜６のいずれかの数字である。「Y」がO基、S基、直接結合から選択される。RIはH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ビアリール、置換ビアリール、複素環、置換複素環からなるグループから選択され、置換複素環はピペラジニル、モルフォリニル、ピペリジル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルからなる環のいずれかから選択され、アリールとビアリールにおける置換はF, Cl, Br, I, CF3, OCF3, ORI1, NO2およびC1からC14のアルキル鎖から選択される。RI1はH、アルキル、フェニル、置換フェニルからなるグループから選択される。
上式において、「X」が(CH2) n基または直接結合から選択され、このｎは０、１、２〜６のいずれかの数字である。「Y」がO基、S基、直接結合から選択される。RIはH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ビアリール、置換ビアリール、複素環、置換複素環からなるグループから選択され、置換複素環はピペラジニル、モルフォリニル、ピペリジル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルからなる環のいずれかから選択され、アリールとビアリールにおける置換はF, Cl, Br, I, CF3, OCF3, ORI1, NO2およびC1からC14のアルキル鎖から選択される。RI1はH、アルキル、フェニル、置換フェニルからなるグループから選択される。
一般式Iの最も望ましい化合物は、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル] メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I1, 表１)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル] メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I2, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I3, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I4, 表1)、
(R)-2-{[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I5, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フェノキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I6, 表1)、
(R)-2-[(4-ペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I7, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I8, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I9, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-クロロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I10, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-ブロモフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I11, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I12, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I13, 表1)、
(R)-2-{[4-(2-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I14, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-エチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I15, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I16, 表1)、
(R)-2-{[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I17, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I18, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((ピリジン-2-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I19, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((p-トリルチオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I20, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(2-(p-トリルオキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I21, 表1)、
(R)-2-メチル-2-((4-(モルフォリノメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I22, 表1)である。
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル] メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I1, 表１)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル] メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I2, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I3, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I4, 表1)、
(R)-2-{[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I5, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フェノキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I6, 表1)、
(R)-2-[(4-ペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I7, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I8, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I9, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-クロロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I10, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-ブロモフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I11, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I12, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I13, 表1)、
(R)-2-{[4-(2-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I14, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-エチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I15, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I16, 表1)、
(R)-2-{[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I17, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I18, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((ピリジン-2-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I19, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((p-トリルチオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I20, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(2-(p-トリルオキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I21, 表1)、
(R)-2-メチル-2-((4-(モルフォリノメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I22, 表1)である。
一般式Iの化合物は結核の治療に有用である。一般式Iの化合物はマイコバクテリウム・ツベルクローシスH37Rv株、（イソニアジドとリファンピシンに耐性がある）MDR-TBに対してインビトロでMIC値０．１２〜３２μｇ／ｍｌの範囲の抗結核活性を示す。
一般式Iの化合物は、（イソニアジド、リファンピシン、アミカシン、モキシフロキサシンに耐性がある）XDR-TBに対してインビトロでMIC値０．１２〜３２（μｇ／ｍｌ）の範囲の抗結核活性を示す。
一般式Iの化合物は濃度が４０μｇ／ｍｌまでであれば、マクロファージJ774株中においていかなる細胞毒性も示さない。
本発明は一実施例として化学式９の化合物の調製のための方法を提供し、この方法のステップは、化学式８の化合物をトルエン、アセトニトリル、DMF、ジクロロエタンまたはそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択される有機溶剤中において、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、テトラブチルアンモニウムブロミドまたはそれらの任意の組み合わせから選択されるアジド源の存在下で、２５℃〜８０℃の範囲の温度で１時間〜３時間反応させて所望の化学式９の化合物を得るステップを含む。
本発明の他の実施例として、化学式１０の化合物の調製のための方法は、化学式９の化合物をトルエン、アセトニトリル、DMF、テトラヒドロフランまたはそれらの任意の組み合わせから選択される有機溶剤中において、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはそれらの任意の組み合わせから選択される塩基の存在下で、１０℃〜２５℃の範囲の温度で１時間〜１２時間反応させ、所望の化学式１０の化合物を得るステップを含む。
本発明の他の実施例として、一般式Iの化合物の調製のための方法は、化学式１０の化合物を、化学式１３または化学式１４または化学式１５からなるグループから選択される化学式の化合物と、tert-BuOH/H2Oの１：１混合物中において、アスコルビン酸ナトリウムとCuSO4の存在下で１０℃〜２５℃の範囲の温度で１時間〜１２時間反応させて、所望の一般式Iの化合物を得るステップを含む。
本願発明は断片（fragment）AおよびBの合成のための方法を開示しており、これらの断片は一般式Iの化合物の合成に用いることができる。以下の通り、化合物Iの合成全体を反応スキーム１〜４として図示する。
スキーム１：断片Aの合成（化学式１０の化合物）
スキーム２：断片Bの合成｛化学式１３（ａ−ｋ）の化合物｝
スキーム３：断片A（化学式１０の化合物）と断片C（化学式１４の化合物）とのカップリングによる一般式Iの代表的な化合物（I1〜I7）の合成
スキーム４：断片A（化学式１０の化合物）と断片B｛化学式１３（ａ−ｋ）の化合物｝とのカップリングによる一般式Iの代表的な化合物（I8〜I18）の合成
スキーム５：断片A（化学式１０の化合物）と化学式１５（ａ−ｄ）とのカップリングによる一般式Iの代表的な化合物（I9〜I22）の合成
例
化合物の合成：
次の例は本願発明の例示をするためのものであって、発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
化合物の合成：
次の例は本願発明の例示をするためのものであって、発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
Ｒ）−３−(２−クロロ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルメタンスルホン酸（８）：化合物８の合成は、次の手順で示すように、スキーム１に示した出発物質である４−ニトロイミダゾール１から合成することに成功した（Sasaki, H.; Haraguchi, Y.; Itotani, M.;Kuroda, H.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Matsumoto, M.; Komatsu,M.; Tsubouchi, H. J. Med. Chem. 2006, 49, 7854.）。
例１：
(R)-１-アジド-3-(2-クロロ-4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(9)：
（Ｒ）−３−(２−クロロ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルメタンスルホン酸（８）（１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）にアジ化ナトリウム（３０ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を８０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで２度抽出し、結合された有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液は減圧条件下で濃縮した。残渣は５％DCM／酢酸エチル中においてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色い固体状態の化合物９を得た。化合物９も同様に上述した方法で、例えばトルエン、アセトニトリル、ジクロロエタンなどの種々の溶媒を用いて次の表に記載したように６０〜８０℃で２〜４時間処理して調製される。
(R)-１-アジド-3-(2-クロロ-4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(9)：
（Ｒ）−３−(２−クロロ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルメタンスルホン酸（８）（１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）にアジ化ナトリウム（３０ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を８０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで２度抽出し、結合された有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液は減圧条件下で濃縮した。残渣は５％DCM／酢酸エチル中においてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色い固体状態の化合物９を得た。化合物９も同様に上述した方法で、例えばトルエン、アセトニトリル、ジクロロエタンなどの種々の溶媒を用いて次の表に記載したように６０〜８０℃で２〜４時間処理して調製される。
例２：
(R)-２-(アジドメチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(10)：
(R)-1-アジド-3-(2-クロロ-4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール 9)（１０ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に１５℃以下で炭酸セシウム（３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その溶液を２５℃で１２時間攪拌した後、反応混合物を氷水に移し、酢酸エチルで２度抽出し、塩水で結合有機層を洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液は減圧条件下で濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色い固体状態の化合物１０を得た。
(R)-２-(アジドメチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(10)：
(R)-1-アジド-3-(2-クロロ-4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール 9)（１０ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に１５℃以下で炭酸セシウム（３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その溶液を２５℃で１２時間攪拌した後、反応混合物を氷水に移し、酢酸エチルで２度抽出し、塩水で結合有機層を洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液は減圧条件下で濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色い固体状態の化合物１０を得た。
この反応も同様にトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの種々の溶媒を用いて２５℃で６〜１２時間行い、化合物１０を製造した。
例３：
化合物（I1〜I22）の調製のための基本手順：
tert-BuOH/H2Oの１：１混合物６ｍｌに(R)-2-(アジドメチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (10) （１ｍｍｏｌ)と１３（ａ−ｋ）または１４（ａ−ｇ）または１５（ａ−ｄ）とを懸濁させた。この混合物を攪拌しながら、アスコルビン酸ナトリウム（０．１ｍｍｏｌ）を加え、その後に硫酸銅五水和物（０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１２時間攪拌したままにしておいた後、それを水で希釈し、固形分をろ過して取り出した。この未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物I１〜I２２を得た。
化合物（I1〜I22）の調製のための基本手順：
tert-BuOH/H2Oの１：１混合物６ｍｌに(R)-2-(アジドメチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (10) （１ｍｍｏｌ)と１３（ａ−ｋ）または１４（ａ−ｇ）または１５（ａ−ｄ）とを懸濁させた。この混合物を攪拌しながら、アスコルビン酸ナトリウム（０．１ｍｍｏｌ）を加え、その後に硫酸銅五水和物（０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１２時間攪拌したままにしておいた後、それを水で希釈し、固形分をろ過して取り出した。この未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物I１〜I２２を得た。
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I1, 表1, スキーム3):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf = 0.3; 1H NMR(400 MHz, アセトン) δ 8.50 (s, 2H), 8.01 (t, J =4.5 Hz, 7H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 5H), 5.10 (q, J = 14.9 Hz, 6H),4.66 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 4.42 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 1.79 (s,7H); MS (ESI+): m＼z 410.0950.
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I2,表１, スキーム 3):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.45;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (s, 1H), 8.07 (t, J =4.0 Hz, 3H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H),4.98 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H); MS (ESI+): m＼z 394.1001.
(R)-2-((4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I3,表１, スキーム3):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.35; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87(dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.01 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.3 Hz,1H), 4.24 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H); MS (ESI+): m＼z 344.1033.
(R)-2-((4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I4,表１, スキーム3):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.19 (t, J = 9.1 Hz, 1H),5.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.63 (s, 3H);MS (ESI+): m＼z 358.1190.
(R)-2-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I5,表１, スキーム3):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.25; 1H NMR (500 MHz, Acetone) δ 8.35 (d, J = 3.6 Hz, 2H),8.21 (dd, J = 15.5, 8.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 4H), 5.15(q, J = 14.9 Hz, 6H), 4.68 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 4.43 (d, J= 11.1 Hz, 3H), 1.79 (s, 8H); MS (ESI+): m＼z 362.0939.
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(4-フェノキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I6,表１, スキーム3):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.25; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.1, 6.0 Hz, 4H), 5.00 (d, J = 14.8Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H),4.24 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H);MS (ESI+): m＼z 418.1390.
(R)-2-[(4-ペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I7,表１, スキーム3):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.5; 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.62(d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.25 (t, 2H),1.75 (s, 3H), 1.21 (m, 4H), 1.15(m,2H), 0.91(m, 3H); MS (ESI+): m＼z 320.1579.
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I8, 表１, スキーム4):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.45; 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.18 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.28(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.08(q, J = 14.9 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H); MS (ESI+): m＼z 440.1056.
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I9, 表１, スキーム4):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.97(q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H); MS (ESI+): m＼z 424.1107.
(R)-2-((4-((3-クロロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I10, 表１, スキーム4):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.25; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.30(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J= 10.4, 8.2, 1.6 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.96 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.39(d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H); MS(ESI+): m＼z 390.0843.
(R)-2-((4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I11, 表１, スキーム4):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.35; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.96(q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H); MS (ESI+): m＼z 434.0338.
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((p-トリルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I12,表１, スキーム4):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.08 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.02 -4.88 (m, 2H), 4.38 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.3 Hz,1H), 2.23 (s, 3H), 1.59 (s, 3H);MS (ESI+): m＼z 370.1390.
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((m-トリルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I13, 表１, スキーム4):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.15 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 3H), 5.07 (s, 2H),4.95 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.58 (s, 3H); MS (ESI+): m＼z 370.1390.
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((o-トリルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I14, 表１, スキーム4):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.35;1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.14 (s, 7H), 7.78 (s, 6H), 7.12(dt, J = 22.2, 7.9 Hz, 26H), 6.85 (t, J = 6.9 Hz, 8H), 5.17 (s,21H), 5.07 (q, J = 14.9 Hz, 27H), 4.62 (d, J = 11.2 Hz, 12H),4.40 (d, J = 11.2 Hz, 12H), 2.13 (s, 20H), 1.77 (s, 36H); MS (ESI+): m＼z 370.1390.
(R)-2-((4-((4-エチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I15,表１, スキーム4):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.5; 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.11 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.19 - 4.98 (m, 6H),4.63 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.58 (dd, J= 15.1, 7.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 14H); MS (ESI+):m＼z 384.1546.
(R)-2-((4-((3-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I16, 表１, スキーム4):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.30(dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.72 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.96 (q, J= 14.7 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.2 Hz,1H), 1.59 (s, 3H); MS (ESI+): m＼z 374.1139.
(R)-2-((4-((2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I17, 表１, スキーム4):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.3;1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29(td, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.96 (ddd, J =7.8, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 3H), 5.07 (q, J = 14.9 Hz, 4H), 4.62 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 5H); MS(ESI+): m＼z 374.1139.
(R)-2-((4-((4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I18, 表１, スキーム4):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.35; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.14(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.96(q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.17 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ESI+): m＼z 398.1703.
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((ピリジン-2-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I19,表１, スキーム5):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (m,1H), 7.25-7.38 (m, 3H),5.10 (s, 2H), 4.95 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.38 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H); MS(ESI+): m＼z 357.1186.
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((p-トリルチオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I20,表１, スキーム5):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.08 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.02 -4.88 (m, 2H), 4.38 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.3 Hz,1H), 2.23 (s, 3H), 1.59 (s, 3H);MS (ESI+): m＼z 386.1161.
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(2-(p-トリルオキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I21, 表１, スキーム5):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.35; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.08(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.02 - 4.88 (m,2H), 4.38 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.12(d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.59(s, 3H);MS (ESI+): m＼z 384.1546.
(R)-2-メチル-2-((4-(モルフォリノメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I22, 表１, スキーム5):
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf = 0.25; 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.02 - 4.88 (m,2H), 4.38 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.3 Hz,1H),4.09-4.18 (d, 4H), 3.36-3.48 (m, 4H), 1.58 (s, 3H); MS (ESI+): m＼z 349.1499.
生物学的評価
例１：
M. tuberculosis H37Rv株と２つの臨床分離株 (M. tuberculosis MDRとM. tuberculosis XDR) に対する化合物I１〜I２２のインビトロでの活性
MICの決定： M. tuberculosis H37Rv(ATCC27294株;アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関, バージニア州マナッサス)と、（イソニアジドとリファンピシンに耐性がある）M. tuberculosis MDRと、（イソニアジド、リファンピシン、アミカシン、モキシフロキサシンに耐性がある）M. tuberculosis XDRに対する液体希釈法によりMICを決定した。細菌の菌株は、ミドルブルック７H９ブロス（ディフコラボラトリーズ社、ミシガン州デトロイト）に０．５％（ｖ／ｖ）のグリセロールと、０．２５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０（Himedia社、インド、ムンバイ）と、１０％ＡＤＣ（アルブミン・デキストロース・カタラーゼ、ベクトン・ディッキンソン社、メリーランド州スパークス）とを付加した培地で１０〜１５日間、３７℃で５％ＣＯ２の条件下で振とう培養し、対数期の生物の生育を促進した。通常の生理食塩水にＴｗｅｅｎ８０を０．５％添加した溶液にM.tuberculosisを懸濁させて細菌懸濁液を調製した。濁度はマクファーランド標準１に調整した。この値は1.5×107CFU/mlに相当する。化合物I１〜I２２をミドルブロック７H９（ディフコラボラトリーズ）で２倍に段階希釈したものを調製し、M. tuberculosis用に９６穴U字底マイクロタイタープレート（ターソン社、インド・ムンバイ）の１穴につき１００μｌ入れた。上述した細菌懸濁液をさらに培養培地で希釈し、この希釈した接種菌液の１００μｌをプレートの各穴に加え、結果的に穴における最終接種菌が5×105 CFU/mlとなり、化合物I１〜I２２の最終濃度は０．０１５〜３２μｇ／ｍｌの範囲の値（０．０１５，０．０３，０．０６，０．１２，０．２５，０．５，１，２，４，８，１６，３２）となった。このプレートは５％ＣＯ２中において３７℃で３週間インキュベートした。このプレートを目視で読み取り、濁りのない化合物の最小濃度をMICとして記録した。
例１：
M. tuberculosis H37Rv株と２つの臨床分離株 (M. tuberculosis MDRとM. tuberculosis XDR) に対する化合物I１〜I２２のインビトロでの活性
MICの決定： M. tuberculosis H37Rv(ATCC27294株;アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関, バージニア州マナッサス)と、（イソニアジドとリファンピシンに耐性がある）M. tuberculosis MDRと、（イソニアジド、リファンピシン、アミカシン、モキシフロキサシンに耐性がある）M. tuberculosis XDRに対する液体希釈法によりMICを決定した。細菌の菌株は、ミドルブルック７H９ブロス（ディフコラボラトリーズ社、ミシガン州デトロイト）に０．５％（ｖ／ｖ）のグリセロールと、０．２５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０（Himedia社、インド、ムンバイ）と、１０％ＡＤＣ（アルブミン・デキストロース・カタラーゼ、ベクトン・ディッキンソン社、メリーランド州スパークス）とを付加した培地で１０〜１５日間、３７℃で５％ＣＯ２の条件下で振とう培養し、対数期の生物の生育を促進した。通常の生理食塩水にＴｗｅｅｎ８０を０．５％添加した溶液にM.tuberculosisを懸濁させて細菌懸濁液を調製した。濁度はマクファーランド標準１に調整した。この値は1.5×107CFU/mlに相当する。化合物I１〜I２２をミドルブロック７H９（ディフコラボラトリーズ）で２倍に段階希釈したものを調製し、M. tuberculosis用に９６穴U字底マイクロタイタープレート（ターソン社、インド・ムンバイ）の１穴につき１００μｌ入れた。上述した細菌懸濁液をさらに培養培地で希釈し、この希釈した接種菌液の１００μｌをプレートの各穴に加え、結果的に穴における最終接種菌が5×105 CFU/mlとなり、化合物I１〜I２２の最終濃度は０．０１５〜３２μｇ／ｍｌの範囲の値（０．０１５，０．０３，０．０６，０．１２，０．２５，０．５，１，２，４，８，１６，３２）となった。このプレートは５％ＣＯ２中において３７℃で３週間インキュベートした。このプレートを目視で読み取り、濁りのない化合物の最小濃度をMICとして記録した。
結果：
ｉ）一般式Iの化合物（化合物I１〜I２２）についてM. tuberculosisの複製段階と非複製段階の両方に対してスクリーニングを実施した。I１0、I１1、I１3、I１4、I１7、I１8、I2１の七化合物のMIC値は１．０μｇ／ｍｌ未満であった（結果は表２に記載）。I11、I17、I21の三化合物は複製段階のM. Tuberculosisに対してはMIC値が０．１２、０．２５、０．２５μｇ／ｍｌという非常に良好な値を示し、非複製段階のM. Tuberculosisに対するMIC値は０．２５、０．５、０．２５であった。この結果を表２に示す。
ｉ）一般式Iの化合物（化合物I１〜I２２）についてM. tuberculosisの複製段階と非複製段階の両方に対してスクリーニングを実施した。I１0、I１1、I１3、I１4、I１7、I１8、I2１の七化合物のMIC値は１．０μｇ／ｍｌ未満であった（結果は表２に記載）。I11、I17、I21の三化合物は複製段階のM. Tuberculosisに対してはMIC値が０．１２、０．２５、０．２５μｇ／ｍｌという非常に良好な値を示し、非複製段階のM. Tuberculosisに対するMIC値は０．２５、０．５、０．２５であった。この結果を表２に示す。
ｉｉ）一般式Iの化合物（化合物I１〜I２２）についてM. tuberculosisの多剤耐性株および広範囲薬剤耐性株の両方に対してスクリーニングを実施した。I11、I17、I19、I20、I21の五化合物のMIC値は１．０μｇ／ｍｌ未満であった。I11、I17、I21の三化合物はM. tuberculosisの多剤耐性株および広範囲薬剤耐性株に対してMIC値が０．１２、０．５、０．２５μｇ／ｍｌという非常に良好な値を示した。この結果を表２に示す。
例２
化合物I １ 〜I ２２ の細胞毒性評価試験：
細胞培養：本研究はマクロファージJ774株（ＡＴＣＣ−ＵＳＡ）を用いて実施した。この細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含むロズウェルパーク記念研究所培地（ＲＰＭＩ）に７５ｍｇ／Ｌのペニシリン、１００ｍｇ／Ｌのストレプトマイシン、１１０ｍｇ／Ｌのピルビン酸ナトリウム、２．３８ｍｇ／ＬのＨＥＰＥＳ、０．０５ｍＭの２β‐メルカプトエタノール、２ｍｇ／ＬのＮａＨＣＯ3を補った培地を用いて５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃で培養し、１：４の割合で週に一度継代培養した。
化合物I １ 〜I ２２ の細胞毒性評価試験：
細胞培養：本研究はマクロファージJ774株（ＡＴＣＣ−ＵＳＡ）を用いて実施した。この細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含むロズウェルパーク記念研究所培地（ＲＰＭＩ）に７５ｍｇ／Ｌのペニシリン、１００ｍｇ／Ｌのストレプトマイシン、１１０ｍｇ／Ｌのピルビン酸ナトリウム、２．３８ｍｇ／ＬのＨＥＰＥＳ、０．０５ｍＭの２β‐メルカプトエタノール、２ｍｇ／ＬのＮａＨＣＯ3を補った培地を用いて５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃で培養し、１：４の割合で週に一度継代培養した。
細胞の処理：細胞は３×１０４個／ｃｍ２の濃度となるようにプレートにまき、１２時間培養培地中に保持した。細胞は９６穴の平底プレートにまき、ＦＣＳは実験用に５％に減らした。化合物９と３７の保存溶液は酸化を避けるために新鮮なものを調製した。細胞は各化合物（４０μｇ／ｍｌ）を用いて２４時間インキュベートした。
細胞毒性試験：インキュベーションの終了後、培地を除去し、細胞の生存能力を評価した。この評価は機能的ミトコンドリアがその脱水素酵素により3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の還元を触媒してホルマザン塩を生成する能力を検査することにより行い、ＥＬＩＳＡリーダー（Multiskan Spectrum：サーモエレクトロンコーポレーション社、米国）を用いて４５０ｎｍで細胞の生存能力を測定した。未処理の細胞に対する細胞毒性の割合を計算した。
結果：
化合物I１〜I２２は４０μｇ／ｍｌの濃度までは有毒ではなかった。この細胞毒性試験の結果を表２に示す。
化合物I１〜I２２は４０μｇ／ｍｌの濃度までは有毒ではなかった。この細胞毒性試験の結果を表２に示す。
表１：一般式Iの代表的な化合物I１〜I２２の構造
表２：一般式Iの代表的な化合物（I１〜I２２）の抗結核活性および細胞毒性
Claims (10)
- 下記一般式Iで示される化合物であって、
上式において、「X」が(CH2)n基から選択され、このｎは１，２〜６のいずれかの数字であり、
「Y」がOまたはSから選択され、
RIはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ビアリール、置換ビアリール、複素環、置換複素環からなるグループから選択され、前記置換複素環はピペラジニル、モルフォリニル、ピペリジル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルからなる環のいずれかから選択され、アリール、ビアリールおよび複素環における置換はF, Cl, Br, I, CF3, OCF3,ORI1, NO2およびC1からC14のアルキル鎖から選択され、
前記RI1はH、アルキル、フェニル、置換フェニルからなるグループから選択されることを特徴とする化合物。 - 請求項１の一般式Iの化合物であって、
(R)-2-{[4-((4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I8)、
(R)-2-{[4-((4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I9)、
(R)-2-{[4-((3-クロロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I10)、
(R)-2-{[4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I11)、
(R)-2-{[4-((4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I12)、
(R)-2-{[4-((3-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I13)、
(R)-2-{[4-((2-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I14)、
(R)-2-{[4-((4-エチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I15)、
(R)-2-{[4-((3-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I16)、
(R)-2-{[4-((2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I17)、
(R)-2-{[4-((4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I18)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((ピリジン-2-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I19)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((p-トリルチオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I20)及び
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(2-(p-トリルオキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I21 )
からなるグループから選択されることを特徴とする化合物。 - 請求項１の一般式Iの化合物であって、結核の治療に用いるものであることを特徴とする化合物。
- 請求項１または２の一般式Iの化合物であって、
マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）が複製段階および非複製段階にある状態に対してインビトロでMIC値０．１２〜３２μｇ／ｍｌの範囲の抗結核活性を示すことを特徴とする化合物。 - 請求項１または２の一般式Iの化合物であって、
（イソニアジド、リファンピシン、アミカシン、モキシフロキサシンに耐性がある）XDRマイコバクテリウム・ツベルクローシスと、（イソニアジドとリファンピシンに耐性がある）MDR-TBとに対してインビトロでMIC値０．１２〜３２μｇ／ｍｌの抗結核活性を示し、マクロファージJ774株に対してはこの化合物の濃度が最大４０μｇ／ｍｌまでであればいかなる細胞毒性も示さないことを特徴とする化合物。 - 請求項１の一般式Iの化合物を調製する方法であって、
ｉ）化学式８の化合物を有機溶剤中においてアジド源の存在下で２５℃〜８０℃の範囲の温度で１時間〜３時間反応させて化学式９の化合物を得るステップと、
ｉｉ）化学式９の化合物を有機溶剤中において、塩基の存在下で１０℃〜２５℃の範囲の温度で１時間〜１２時間反応させ、化学式１０の化合物を得るステップと、
ｉｉｉ）化学式１０の化合物を、化学式１３（ａ−ｋ）または１５（ｂ−ｃ）からなるグループから選択される化学式の化合物と、tert-BuOH/H2Oの１：１混合物中において、アスコルビン酸ナトリウムとCuSO4の存在下で１０℃〜２５℃の範囲の温度で１時間〜１２時間反応させて、一般式Iの化合物を得るステップとを備えることを特徴とする方法。
- 請求項６に記載の方法であって、
ステップｉ）の有機溶剤がトルエン、アセトニトリル、DMF、ジクロロエタンまたはそれらの任意の組み合わせから選択されることを特徴とする方法。 - 請求項６に記載の方法であって、
ステップｉ）のアジド源がアジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジドまたはそれらの任意の組み合わせから選択されることを特徴とする方法。 - 請求項６に記載の方法であって、
ステップｉｉ）の塩基が水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはそれらの任意の組み合わせから選択されることを特徴とする方法。 - 請求項６に記載の方法であって、
ステップｉｉ）の前記有機溶剤がトルエン、アセトニトリル、DMF、テトラヒドロフランまたはそれらの任意の組み合わせから選択されることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN3009DE2014 | 2014-10-21 | ||
| IN3009/DEL/2014 | 2014-10-21 | ||
| PCT/IN2015/050111 WO2016063298A1 (en) | 2014-10-21 | 2015-09-16 | Substituted 1,2,3-triazol-1-yl-methyl-2,3-dihydro-2-methyl-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazoles as anti-mycobacterial agents and a process for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2017531674A JP2017531674A (ja) | 2017-10-26 |
| JP6467042B2 true JP6467042B2 (ja) | 2019-02-06 |
Family
ID=54361129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017521997A Active JP6467042B2 (ja) | 2014-10-21 | 2015-09-16 | 抗マイコバクテリア剤としての置換１，２，３−トリアゾール−１−イル−メチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールとその調製方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9822126B1 (ja) |
| EP (1) | EP3209669B1 (ja) |
| JP (1) | JP6467042B2 (ja) |
| CN (1) | CN107108650B (ja) |
| WO (1) | WO2016063298A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019169158A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-09-06 | Crestone, Inc. | Novel antimycobacterial heterocyclic amides |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR041198A1 (es) * | 2002-10-11 | 2005-05-04 | Otsuka Pharma Co Ltd | Compuesto 2,3-dihidro-6-nitroimidazo[2,1-b] oxaxol, y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
| WO2005042542A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 2,3-dihydro-6-nitroimidazo (2,1-b) oxazole compounds for the treatment of tuberculosis |
| JP4761756B2 (ja) * | 2003-10-31 | 2011-08-31 | 大塚製薬株式会社 | ２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾ−ル化合物 |
| JP4787529B2 (ja) * | 2004-04-09 | 2011-10-05 | 大塚製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| JP4789966B2 (ja) * | 2004-04-09 | 2011-10-12 | 大塚製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| TW201434467A (zh) * | 2005-10-05 | 2014-09-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | 抗結核治療藥物及含彼之套組 |
| CN102260277B (zh) * | 2010-05-24 | 2013-07-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 新型苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 |
| GB201012209D0 (en) * | 2010-05-31 | 2010-09-08 | Ge Healthcare Ltd | In vivo imaging agent |
| JP6532457B2 (ja) | 2013-10-04 | 2019-06-19 | カウンシル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ | ６−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール及びこれらの調製方法 |
-
2015
- 2015-09-16 WO PCT/IN2015/050111 patent/WO2016063298A1/en active Application Filing
- 2015-09-16 US US15/520,799 patent/US9822126B1/en active Active
- 2015-09-16 JP JP2017521997A patent/JP6467042B2/ja active Active
- 2015-09-16 EP EP15787313.4A patent/EP3209669B1/en active Active
- 2015-09-16 CN CN201580069141.1A patent/CN107108650B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2017531674A (ja) | 2017-10-26 |
| EP3209669A1 (en) | 2017-08-30 |
| US9822126B1 (en) | 2017-11-21 |
| US20170313721A1 (en) | 2017-11-02 |
| CN107108650B (zh) | 2019-10-18 |
| CN107108650A (zh) | 2017-08-29 |
| EP3209669B1 (en) | 2018-11-07 |
| WO2016063298A1 (en) | 2016-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2270194C2 (ru) | Бензофеноны как ингибиторы il-1бета и tnf-альфа, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| TW201825487A (zh) | 作為吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色胺酸2,3-二加氧酶選擇性抑制劑的新穎的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶 | |
| CN107074807A (zh) | 用于抑制组蛋白脱甲基酶的组合物和方法 | |
| EP4180429A1 (en) | Pyrimidinone derivative, and preparation method therefor and use thereof against mycobacterium tuberculosis infection | |
| JP6467042B2 (ja) | 抗マイコバクテリア剤としての置換１，２，３−トリアゾール−１−イル−メチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールとその調製方法 | |
| CA3022102A1 (en) | Benzoylglycine derivatives and methods of making and using same | |
| EP3668856B1 (en) | Novel tetrazole compounds and their use in the treatment of tuberculosis | |
| US11000512B2 (en) | Use of DDX3 inhibitors as antiproliferative agents | |
| EP4081304B1 (en) | Antibacterial quinolines | |
| CN108699047B (zh) | 作为抗分枝杆菌药剂的取代的橙酮生物碱 | |
| WO2021263171A1 (en) | Selective histone deacetylase 6 inhibitors | |
| CZ2013262A3 (cs) | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| EP3052503B1 (en) | 6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]oxazoles and a process for the preparation thereof | |
| Sun et al. | Identification of the novel N-phenylbenzenesulfonamide derivatives as potent HIV inhibitors | |
| RU2800930C2 (ru) | Новые производные тетразола и их применение в лечении туберкулеза | |
| JP7071969B2 (ja) | マイコバクテリア感染症の処置のためのヘテロアリールトリフルオロボレート化合物 | |
| JP2011509994A (ja) | キナーゼ阻害剤としてのテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体およびその生物学的適用 | |
| Sheikh et al. | Antituberculosis Propensity of Synthetic Biscoumarin Derivatives: An In Silico and In Vitro Approach | |
| WO2011006536A1 (en) | Pyridyl-substituted isoquinoline derivatives with activity againstmycobacteriaand especially myobacterium tuberculosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170619 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180410 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180704 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180910 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181009 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181211 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181218 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190110 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6467042 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |