JP2002516308A - ３−［（１’−ｎ−メチルアミノ）エチル−ｎ−ベンジル］ピロリジンモノメタンスルホネート - Google Patents

３−［（１’−ｎ−メチルアミノ）エチル−ｎ−ベンジル］ピロリジンモノメタンスルホネート

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JP2002516308A
JP2002516308A JP2000550826A JP2000550826A JP2002516308A JP 2002516308 A JP2002516308 A JP 2002516308A JP 2000550826 A JP2000550826 A JP 2000550826A JP 2000550826 A JP2000550826 A JP 2000550826A JP 2002516308 A JP2002516308 A JP 2002516308A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、キノロン系抗菌剤のためのジアミンピロリジン側鎖中間体の製造における新規でかつ有用な精製工程を提供し、それは従前に可能であったよりもかなり高収率でかつ低費用にてその抗菌剤の製造を可能とする。また、以下の式Ａ−１に開示された塩を含めたそれらを調製するための塩、手順および製法を開示する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】関連出願の相互参照 本出願は、１９９８年５月２６日に出願された米国仮出願６０／０８７,１９
４および１９９８年９月２５日に出願された米国仮出願６０／１０１,８４８の
利益を主張し、ここに出典明示してその各開示を本明細書の一部とみなす。
【０００２】発明の分野 本発明は、キノロン系抗菌剤の製造に用いられるピロリジン中間体の新規な塩
を開示する。
【０００３】情報開示 米国Occidental Chemical Corp.に帰属する、１９９２年７月１４日に発行さ
れた米国特許第５１３０４９０号のAlbright, David E., Jr.、「Purification
of ３,５−diaminobenzotrifluoride by selective formation of the hydrochl
oride salt」。 米国Texaco Inc.に帰属する、１９７５年１２月１６日に発行された米国特許
第３９２７１０２号のChiou Jackson K. S.；Jones, Ronald E.、「Separation
and recovery of secondary alkyl primary amines」。
【０００４】 Cocker, Wesley；Pratt, A. C.；Shannon, P. V. R.、「Preparation and the
configuration of some stereoisomeric caranylamines」、Tetrahedron Lett.
（１９６７）、４９号、５０１７−５０２０頁。 米国Millmaster Onyx Corp.に帰属する、１９６９年４月１日に発行された米
国特許第３４３６４２０号のDudzinski, Zdzislaw F.、「Process of Making Al
iphatic amines」。
【０００５】 米国Warner-Lambert Co.に帰属する、１９９５年１０月２４日に発行された米
国特許第５,４６１,１６５号のDomagalaら、「Individual Stereoisomers of In
termediate of ７−[３−（１−Aminoalkyl）−１−Pyrrolidinyl]−Quinolones
and Naphthyridones as Antibacterial Agents」。 日本国Daiichi Seiyaku Co.に帰属する、１９９５年５月１６日に発行された
米国特許第５,４１６,２２２号のHayakawaら、「３−Pyrrolidine Methanamines
Wherein the Alpha−Carbon is Substituted by １ or ２ Lower Alkyl Groups
which are Intermediates for Pyridone−Carboxylic Acid Derivatives」。
【０００６】 イスラエル国Chemagis Ltd.に帰属する、１９９７年６月１１日に公開された
欧州特許出願ＥＰ ０７７８２６２ A２、出願：ＥＰ ９６−３０８３４７.２のL
erman, Ori；Tennenbaum, Michael；Gal, Erez；Kaspi, Joseph、「Process for
the purification of（RR,SS）−２−dimethylamino)methyl−１−（３−metho
xyphenyl）cyclohexanol and its salts from the（RS,SR）isomer via acid de
hydration and recrystallization」。 米国Pharmacia & Upjohn、Co.に帰属する、１９９４年１１月２４日に公開さ
れたＰＣＴ／ＵＳ９４／０４５４８（ＷＯ９４／２６７０８参照）のMcWhorter,
William W.；Fleck, Thomas J.；Pearlman, Bruce, A、「Optically Active ３
−（１−（alkylamino）alkyl）pyrrolidines」。
【０００７】 Pouyet, Bernard、「Purification of aromatic amines」、 Univ. Lyon、Lyo
ns、Fr. Purif. lnorg. Org. Mater.（１９６９）、１２１−４、編集者：Zief,
Morris、出版社：Marcel Dekker、Inc.、New York、N. Y. CODEN：２１BVA５。
英語で書かれた会議録。 国会図書館カタログカード番号４９−４８５８４のLondon、New York、Sidney
のJohn Wiley & Sonsの一部門であるInterscience Publishersより１９５６年
に出版された Weissberger, Arnold編、R. Stuart Tipson、「Technique of Org
anic Chemistry、Vol. III、Part １、Separation and Purification.」の第Ｉ
Ｉ章「Crystallization and Recrystallization」、特に３９６−３９７頁。
【０００８】 ＩＳＢＮ ０−３０６−４４８６１−０のNew York、Plenum Publishing Corp.
の一部門であるPlenum Pressにより１９９５年に出版された英国Manchester、Un
iversity of Manchester lnstitute of Science and Technology（UMIST）のTav
are, Narayan S.、「Industrial Crystallization, Process Simulation Analys
is and Design」、１−５頁。 国会図書館カタログカード番号６７−３１０７２、SBN ４７０ ６６９３１ ４
のLondon、New York、Sidney のJohn Wiley & Sonsの一部門であるInterscience
Publishersにより１９６８年に出版されたイスラエル国Jerusalem、 The Hebre
w University、Patai, Saul編、Jacob Zabicky、「The Chemistry of the Amino
Group」の第３章「Detection、determination and characterisation of amine
s」、８７−８９頁。
【０００９】発明の背景 キノロン型構造はその抗菌特性につき知られており、いくつかのキノロン系抗
菌剤（例えば、ノルフロキサシンおよびシプロフロキサシン）が市販されている
。キノロン系抗菌剤は、２つの主要な構造上の構成部分、キノロン核およびその
核に共有結合する側鎖を有すると考えられる。キノロン核に結合した側鎖の組成
物は、抗菌剤の多数の特性を制御する。抗菌剤の効力および副作用のごとき特性
は、側鎖の構造によって強く影響され得る。
【００１０】 側鎖の製造は、キノロン系抗菌剤の製造において非常に重要な構成要素である
。いくらかのキノロン系抗菌剤の側鎖は、キノロン核から独立して製造できる。
本発明は、有用な抗菌剤を製造するためのキノロン核に結合できる側鎖中間体に
処理し得る精製された中間体を製造する新しい方法を開示する。
【００１１】 精製工程は、薬剤の製造において非常に重要である。薬物の製造における各工
程は、適当な製品を得ることを保証するオペレーター、装置およびプロトコール
の形成に出費を必要とする。製造の工程および条件は、良好製造規範および多数
の規制に従わなければならない。ここに、発明者らは、キノロン系抗菌性ジアミ
ンピロロリジン側鎖中間体の製造における新規でかつ有用な精製工程を開示し、
それは従前に可能であったよりはかなり大きな収率および低費用で抗菌剤の製造
を可能とする。
【００１２】発明の概要 本発明は、（３Ｒ,１'Ｓ）−３−[（１'−Ｎ−メチルアミノ）エチル−Ｎ−ベ
ンジルピロリジンモノメタンスルホネートという名称により表される化合物およ
び以下の式：
【００１３】
【化７】
【００１４】 （式Ａ） ［式中、*は不斉炭素原子を示す］ により表される塩のいずれかのジアステレオマーから選択されるいずれかの化合
物を含むことを特徴とする。
【００１５】 また、以下に示される４種のジアステレオマーを含めた上記の式の塩の可能な
ジアステレオマーのいずれかから選択されるいずれかの特定のジアステレオマー
を含む。
【００１６】
【化８】
【００１７】 （式Ａ−１）
【００１８】
【化９】
【００１９】 また、以下に示されるプロトン（１Ｈ）ＮＭＲスペクトル値、 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１.３（ｄ、３Ｈ、Ｊ=６）、１.６５（ｍ、１Ｈ
）、２.０（ｍ、１Ｈ）、２.４−２.７（ｍ、４Ｈ）、２.６５（ｓ、３Ｈ）、２
.７（ｓ、３Ｈ）、２.８（ｍ、１Ｈ）、３.０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ=９）、３.６（
ｄ、１Ｈ、Ｊ=１３）、３.７（ｄ、１Ｈ、Ｊ=１３）、７.３（ｍ、６Ｈ）、７.
６（ｂｓ、１Ｈ）を有する塩； 以下に示される炭素１３（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトル値、 １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１３.６９、３０.８０、３９.３１（ＣＨ３）
；２６.３３、５３.４８、５６.８６、５９.８９（ＣＨ２）、４０.０１、５８.
３７、１２７.１１、１２８.２６、１２８.７３（ＣＨ）、１３８.２３（Ｃ）を
有する式Ａ−１の塩 約９１℃と約１０５℃との間の融点を有する式Ａ−１の塩；約９１℃と約９５
℃との間の融点を有する式Ａ−１の塩；および約９９℃と約１０５℃との間の融
点を有する式Ａ−１の塩を含めた式Ａ−１の特定の塩を開示する。
【００２０】 また、本発明は、以下の式：
【００２１】
【化１０】
【００２２】 （式Ａ−１） を有する塩の製法であって、 ａ）以下の式：
【００２３】
【化１１】
【００２４】 ［式中、*は不斉炭素原子を示す］ で示されるジアミンのいずれかの立体異性体にＭｅＳＯ3Ｈを添加し； ｂ）該塩が貧溶解性である十分な溶媒を添加し； ｃ）結晶性ジアミンＭｅＳＯ3Ｈ塩を収集する工程 を含むことを特徴とする該製法を開示する。
【００２５】 より詳細には、本発明は、ＭｅＳＯ3Ｈを付加する以前に、ジアミンの立体異
性体を無水有機溶媒溶液に溶解させ；塩がそれに貧溶解性である該溶媒が無水物
でもあって、その容量が元の無水有機溶媒（工程ａ）の容量を超え；蒸留温度を
最大の約８０℃に保持しつつ、蒸留からの容量低下が２０％以上になるまで塩お
よび該溶媒の溶液を加熱蒸留し；該加熱蒸留した混合物を冷却させ、温度を約６
０℃ないし２０℃まで低下させ、予め調製された種塩を添加し、次いで約４０な
いし−２０℃未満の間まで冷却することによって、得られた塩溶液をさらに冷却
させ、該溶液を濾過し、結晶を収集する工程を記載する。冷ＴＨＦ（約５℃ない
し−１０℃）で結晶を洗浄し、再度乾燥させてもよい。
【００２６】 より詳細には、ジアミンは、ＭｅＳＯ3Ｈが付加される以前にＣＨ2Ｃｌ2溶液
に溶解でき、塩が貧溶解性である該溶媒がＴＨＦであって、ＴＨＦの容量が元の
ＣＨ2Ｃｌ2溶媒の容量よりも大きく；および該最大蒸留温度が約６５℃であり、
該加熱蒸留した混合物を冷却させ、温度を約４５℃まで低下させ；該種塩を添加
した後に、さらに、得られた塩溶液を約２０℃ないし−１０℃まで冷却させ、次
いで溶液を濾過し、次いで濾過し、次いで濾液を冷ＴＨＦ（約０℃ないし−５℃
）で洗浄し、再度濾過する。
【００２７】 さらにより詳細には、加熱した混合物を約４５℃まで約５−１０分間冷却させ
、種塩を添加した場合に、得られた塩溶液を約２８℃まで約５−１０分間冷却さ
せ、次いで約２０℃まで約５分間冷却させ、２０℃にて約１時間保持し、次いで
約−１０ないし−５℃まで約３０分間冷却させ、濾過し、次いで０℃のＴＨＦで
洗浄し、約５０℃にて乾燥させる。
【００２８】発明のさらなる記載およびその好ましい具体例の記載 定義 ＣＤＣｌ3は、ジューテリウム置換された四塩化炭素である。 Ｂｎは、ベンジルまたは−ＣＨ2−フェニルである。 「ジアミン」とは、式Ａ中にＭｅＳＯ3Ｈ塩として示される特定の化合物をい
うか、またはそれは式Ｃ−Ｇにおけるベンジル化した前駆体として示されるいず
れのジアステレオマーもいい、もしくはそれはその化合物のいずれの特定の異性
体をもいう。その好ましい異性体は式Ａに示され、それは（３Ｒ,１'Ｓ）−ジア
ステレオマーである。 ジアステレオマーとは、特定の立体配置を持つ化合物をいう。それは、エナン
チオマー、立体異性体、ジアステレオ異性体、ジアステレオマーおよびジアステ
リオマーと同義であり、これらすべての用語は、本明細書において互換的に用い
てもよい。
【００２９】 「ＮＭＲ」または「ｎｍｒ」とは、核磁気共鳴分光法である。 「プレジアミン」とは、ジアミンのベンジル誘導前駆体をいうか、またはそれ
は式Ｃ−Ｇに示されるいずれのジアステレオマーをもいい、もしくはそれはその
化合物のいずれの特定の異性体をもいう。 「ＴＨＦ」とは、テトラヒドロフランである。 「ＸＲＤ」とは、Ｘ線回折または粉末Ｘ線回折である。
【００３０】 測定量の単位 ℃とは、摂氏温度である。 ｇとは、グラムである。 Ｈｚとは、ヘルツである。 Ｋｉとは、阻害剤についての平衡定数である。 Ｌとは、リットルである。
【００３１】 Ｍとは、モーラーまたはリットル当りのモルである。 ｍｇとは、ミリグラムである。 ｍｉｎとは、分である。 ｍＨｚとは、ミリヘルツである。 ｍＬとは、ミリリットルである。 ｍＭとは、ミリモーラーまたはミリモル／リットルである。 ｍ／ｚとは、単位電荷当りの質量である。 負の数は、その数の前のハイフンまたは「−」で示してもよい。
【００３２】 ｎｍとは、ナノメートルである。 ｐｐｍとは、百万分の一である。 ｒｐｍとは、毎分回転数である。 ｓｅｃとは、秒である。 ｓｌｍとは、毎分標準リットルである。 μＬまたはｕＬとはマイクロリットルである。 μｓｅｃとは、マイクロ秒である。 用いた測定量の単位は、当業者には明らかであり、それらはいずれの大部分の
参考図書においても見出すことができる。
【００３３】発明の詳細 本発明は、以下の反応図式Ｉに示された、粗プレジアミン混合物で出発し、精
製されたジアミンを生成する反応の精製収率を改良する方法を記載する。ここに
、ジアミンは、キノロン核に結合するであろうキノロン系抗菌性ジアミンピロリ
ジン側鎖中間体である。該プレジアミンは、所望のエナンチオマーの優位を生じ
る不斉工程によって調製される。ここに、式Ａ−１に示された（３Ｒ,１'Ｓ）−
エナンチオマーが好ましいが、通常、生成される場合には、それは１００％異性
体的に純粋ではない。ピロリジン側鎖の調製方法は、１９９４年１１月２４日に
公開されたＰＣＴ／ＵＳ９４／０４５４８（ＷＯ９４／２６７０８参照）のMcWh
orter, William W.；Fleck, Thomas J.；Pearlman, Bruce, A；「Optically Act
ive ３−（１−（alkylamino）alkyl）pyrrolidines」に開示され、その出願人
は、米国Pharmacia & Upjohn Co.であり、ここに出典明示してその開示を本明細
書の一部とみなす。
【００３４】 （３Ｒ,１'Ｓ）−３−[（１'−Ｎ−メチルアミノ）エチル−Ｎ−ベンジルピロ
リジンモノメタンスルホネートと命名できる式Ａ−１またはプレジアミン−Ｍｅ
ＳＯ3Ｈは、以下に示される。
【００３５】
【化１２】
【００３６】 式Ａ−１またはプレジアミン−ＭｅＳＯ3Ｈ
【００３７】 以下の反応図式Ｉにおいて、プレジアミンは、（３Ｒ,１'Ｓ）−３−[（１'−
Ｎ−メチルアミノ）エチル−Ｎ−ベンジルピロリジンと命名でき、それは（３Ｒ
,１'Ｓ）−３−[（１'−Ｎ−メチルアミノ）エチルピロリジンと命名できるジア
ミンに変換される。 反応図式Ｉ
【００３８】
【表１】
【００３９】 典型的には、ジアミンの製造において、プレジアミンの純度は、精製されたジ
アミンを生成する脱ベンジル化および精製条件に対して大きな影響を有する。 通常、典型的な製造工程において、プレジアミンは、プレジアミンと共に副生
成物および汚染物質も含む溶液中で得られる。これらの副生成物には、種々のオ
レフィン副生成物が含まれる。一つのオレフィン副生成物は、以下の式Ｂによっ
て記載される。かかる副生成物は、構造上かなり異なり、従ってそれらは蒸留ま
たはｐＨ制御された液−液抽出のような精製方法によって比較的容易に減少し、
または除去される。
【００４０】
【化１３】
【００４１】 式Ｂ
【００４２】 また、典型的な製造工程は、プレジアミンの所望されない異性体形態の少量を
生じさせ、それを除去するのは非常に困難である。これらは、以下の式Ｃ−Ｇの
ごとく示される、（３Ｓ,１'Ｒ）−エナンチオマー、（３Ｒ,１'Ｒ）−および（
３Ｓ,１'Ｓ）−ジアステレオマー、ならびに３−（２'−Ｎ−メチルアミノ）−
レジオ異性体を含む。これらの異性体形態は、所望の（３Ｒ,１'Ｓ）−エナンチ
オマーに対して構造および反応性において極めて類似する。それらが工程から除
去できなければ、このタイプの副生成物ならびに式Ｂのような副生成物は、生成
したジアミンの純度、および最終的に、最終のキノロン系抗菌剤の純度をかなり
低下させかねない。従って、精製工程は、精製したジアミンを効率的に生成する
ことが必要である。
【００４３】
【化１４】
【００４４】 式Ｃ−Ｇ 結晶化による精製は、主成分に構造上類似する少数の汚染物質を除去するのに
好ましい方法であることがよく知られている。蒸留またはクロマトグラフィーの
ような他の精製方法は、それらが非常に類似する沸点および保持特性を有するた
めに効率的に異性体を取り出すことができない。結晶化は、成分の質量に基づき
かかる混合物をまず分離する。主成分の過飽和溶液は、ほとんど常に混合物の微
量成分に飽和しない。かくして、形成した結晶は主成分が富化され、微量成分は
溶液中に保持される。
【００４５】 ジアミンを結晶化することの障害は、プレジアミンおよびジアミンがその遊離
塩形態で結晶化しないことである。この領域における従前の研究者は、これらの
化合物および類似するアナログを報告し、彼らは油としての化合物の単離に続い
て、非能率なクロマトグラフィーでの精製を通常示唆する。例えば、Domagalaら
、米国特許第５,４６１,１６５号およびHayakawaら、米国特許第５,４１６,２２
２号を参照されたし。結晶化による精製は、大きな改善となるであろうが、プレ
ジアミンが結晶形態で存在しないならば、結晶化によってジアミンは精製できな
い。プレジアミンを結晶化させる条件および物質を見出すことが純粋なジアミン
を生成する方法を見出すことの鍵であった。結晶化を介するプレジアミンの精製
は、化学量のメタンスルホン酸（ＭｅＳＯ3Ｈ）で中間塩を調製した後にだけ可
能であった。
【００４６】 この精製方法は、（３Ｒ,１'Ｒ）−ジアステレオマーのような異性体汚染物質
のレベルを低下させることが示された唯一のものであった。これは、精製したジ
アミンならびにキノロン系抗菌剤の収量の増加に対応した。 （３Ｒ,１'Ｓ）−ジアステレオマーにつきここに記載されたものと同様の手順
を用いて、ＭｅＳＯ3Ｈ塩はいずれのジアミン異性体（以下の式Ａ参照）につい
ても得ることができ、異なるジアミン異性体に有利である工程を得、従ってその
異性体についてもそのＭｅＳＯ3Ｈ塩を調製できる。以下の式Ａは、プレジアミ
ン中の２つの不斉炭素原子を示し、共有結合が実線で示される式を供する。式Ａ
−１のごとき他の式は、その相対的な共有結合の方向を示し、破線は結合が紙の
中に示され、くさび型の線は結合が紙の外の上方であることを示す。さらに以下
の式Ａ−１を参照されたし。
【００４７】
【化１５】
【００４８】 上記の式Ａ、［式中、「*」は、不斉炭素原子を示す］
【００４９】結晶形態および純度 精製したジアミンが異なる結晶形態で存在することは可能である。結晶形態は
、製造における非常にわずかな差に依存して変更できる。加熱または冷却の速度
、不純物の存在、用いた溶媒、温度、圧力、湿度、重力ならびに多数の他因子は
すべて結晶形成に影響し得る。また、これらの因子は、結晶の融点に影響し得る
。結晶中の不純物および／または結晶の正確な形態は、結晶が溶融する温度また
は温度範囲にてすべて影響し得る。
【００５０】 ここに、発明者らは、所望の結晶のいくつかの結晶形態を得、データを供して
、プロトン配置（ＮＭＲデータ）および結晶形態構造（ＸＲＤデータ）の双方を
示した。これらの実施例は、多少の可能な結晶形態および可能な組成物を例示す
ることを意図する。
【００５１】 以下の実施例は、ｐＨ制御された抽出によって既に取り出された（式Ｂのよう
な）オレフィン汚染物質を有するプレジアミンを用いて、プレジアミン−ＭｅＳ
Ｏ3Ｈ塩のあるジアステリオマーを作成する一つの方法を示す。しかしながら、
その製法は、典型的な粗プレジアミンを用いた場合に有効でもあることが示され
た。この実施例は、例示することを意図し、上記の発明に限定されるものではな
い。当業者ならば、以下に提供された特定の条件からの明確な変形および実質的
でない変化を作成することが期待されるであろう。
【００５２】ＭｅＳＯ3Ｈ塩を介するプレジアミンの精製の実験 ０−２℃のＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍｌ）中のｐＨ８およびｐＨ１２の抽出を介して
精製された、部分精製したプレジアミンの溶液（１５.０ｇ、約６７.８ミリモル
、ＧＣ ９８.７面積％、１.０％（３Ｒ、１'Ｒ）−ジアステレオマー）に、Ｍｅ
ＳＯ3Ｈ（６.６７ｇ、４.５０ｍｌ、６９.４ミリモル、約１.０２当量）をゆっ
くり添加して、（７分間にわたり）１−８℃を維持する。０−１０℃のＴＨＦ（
無水および安定化された、１５０ｍｌ）を（２５分間）添加する。雰囲気的に９
０ｍｌの合計容量まで蒸留する（１３５分間、最大ポット温度６５℃）。４５℃
まで（１０分間）冷却させ、事前に作成された塩を種晶として添加する。４０℃
にて２分後に結晶が形成する。冷Ｈ2Ｏ浴を適用する前に２８℃まで（８分間）
冷却する。２０℃まで（５分間）冷却させ、１時間保持する。−１０ないし０℃
まで氷塩浴で冷却させ（３０分間、−８℃）、濾過する。冷ＴＨＦ（０℃、２×
２２ｍｌ）で洗浄する。５０℃にて真空オーブン中で一晩乾燥させて、結晶（１
８.９５ｇ、０.５％（３Ｒ,１'Ｒ）−ジアステレオマーを有するＧＣ ９９％、
理論の約８９％）を得る。
【００５３】 その塩の一部（１８.０ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍｌ）に溶解させ、５０％Ｎ
ａＯＨ水溶液をｐＨ１１.８−１２まで滴下（ｐＨ７.８から１１.９まで２.３ｍ
ｌ）させつつ、Ｈ2Ｏ（９０ｍｌ）と撹拌させる。相を分離させ、下部のＣＨ2Ｃ
ｌ2相を取り出し、ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍｌ、ｐＨは依然として１２）で水相を抽
出する。２つのＣＨ2Ｃｌ2相を合わせ、rotovapおよび高真空ポンプにより溶媒
を除去して、油（１２.３ｇ、約９８％回収率）を得る。この試料をＭｅＯＨに
溶解させ、ジアミン（６.８９ｇ、０.５面積％の（３Ｒ,１'Ｒ）−ジアステレオ
マーを有するＧＣ ９８面積％、９９％化学収率）に水素化した。
【００５４】 得られた塩は、以下に示される式Ａ−１またはプレジアミン−ＭｅＳＯ3Ｈの
式を有する。
【００５５】
【化１６】
【００５６】 式Ａ−１またはプレジアミン−ＭｅＳＯ3Ｈ （３Ｒ,１'Ｓ）−３−[（１'−Ｎ−メチルアミノ）エチル−Ｎ−ベンジルピロリ
ジンモノメタンスルホネート プレジアミン−ＭｅＳＯ3Ｈ塩の形成は、多量の相対的に純粋なジアミンの容
易な製法を提供できる。
【００５７】ＮＭＲ分光法による式Ａ−１の構造の確認 核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を用いて、式Ａの構造を確認した。プロトンおよ
び１３ＣのＮＭＲの双方を行った。装置パラメーターおよびスペクトルもしくは
解釈をここに提供する。 ＮＭＲデータは、１Ｈの観察では３００.１３ＭＨｚにて、１３Ｃの観察では
７５.４０ＭＨｚにて操作するBruker AMX３００で記録した。試料をＣＤＣｌ３
（１Ｈ、ｄ=７.２６；１３Ｃ、ｄ=７７.０）に溶解し、ＣＤＣｌ３を内部標準と
した。一次元ＮＭＲデータは、プロトンでは１０,６００Ｈｚ掃引幅、また炭素
では２０,８００Ｈｚ掃引幅を用いて、３２ｋの複合点データ表（complex point
data table）として記録した。過渡電流数および種々のパルス幅を適当な図に
リストした。フーリエ変換に先立ち、１Ｈ実験は、ガウス乗算（gaussian multi
plication）で処理し、１３Ｃは、２Ｈｚ指数乗算（exponential multiplicatio
n）で処理した。提供されたスペクトルデータおよび解釈は、以下の標準的な略
語に従った−ｄは二重項であり、ｍは多重項であり、ｓは一重項であり、ｔは三
重項であり、Ｈは水素であり、Ｊはヘルツで表されるカップリング定数である。
提供された数値は、ｐｐｍで表される参照ピークからの化学シフトである。
【００５８】 プロトンＮＭＲ データパラメーター：EXPNOは１１であり、PROCNOは１である。 取得パラメーター：溶媒はＣＤＣｌ３であり、AQは１.３２７１２４０秒であ
り、FIDRESは０.３７６７６０Ｈｚであり、DWは８１.０マイクロ秒であり、RGは
４０９６であり、核は１Ｈであり、HL１は１ｄＢであり、Ｄ１は３.０秒であり
、Ｐ１は１０.３マイクロ秒であり、DEは１０１.３マイクロ秒であり、SFO１は
３００.１３５１６２０ＭＨｚであり、SWHは６１７２.８４Ｈｚであり、TDは１
６３８４であり、NSは１６であり、DSは２である。
【００５９】 処理パラーター：SＩは１６３８４であり、SFは３００.１３３３５８１ＭＨｚ
であり、WDWはGMであり、SSBは０であり、LBは−０.３０Ｈｚであり、GBは０.１
５であり、PCは３.００である。 プロトンＮＭＲスペクトルおよび解釈： １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１.３（ｄ、３Ｈ、Ｊ=６）、１.６５（ｍ、１Ｈ
）、２.０（ｍ、１Ｈ）、２.４−２.７（ｍ、４Ｈ）、２.６５（ｓ、３Ｈ）、２
.７（ｓ、３Ｈ）、２.８（ｍ、１Ｈ）、３.０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ=９）、３.６（
ｄ、１Ｈ、Ｊ=１３）、３.７（ｄ、１Ｈ、Ｊ=１３）、７.３（ｍ、６Ｈ）、７.
６（ｂｓ、１Ｈ）；
【００６０】 １３Ｃ ＮＭＲ データパラメーター：EXPNOは１４であり、PROCNOは１である。 取得パラメーター：溶媒はＣＤＣｌ３であり、AQは０.３２７７００秒であり
、FIDRESは１.５２５８７９Ｈｚであり、DWは２０.０マイクロ秒であり、RGは４
０９６であり、核は１３Ｃであり、HL１は１ｄＢであり、Ｄ１は１.０秒であり
、S１は１ｄＢであり、P３は９.０マイクロ秒であり、SFO２は３００.１３４６
６７０ＭＨｚであり、Ｄ２は０.００３５７１４秒であり、P４は１８.０マイク
ロ秒であり、P１は７.０マイクロ秒であり、P２は１４.０マイクロ秒であり、S
２は２２ｄＢであり、DEは２５.０マイクロ秒であり、SFO１は７５.４７５３０
２０ＭＨｚであり、SWHは２５０００.００Ｈｚであり、TDは１６３８４であり、
P３１は１００.０マイクロ秒であり、NSは２５６であり、DSは４である。
【００６１】 処理パラーター：SＩは１６３８４であり、SFは７５.４６８５９７７ＭＨｚで
あり、WDWはEMであり、SSBは０であり、LBは２.００Ｈｚであり、GBは０であり
、PCは１.４０である。 １３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよび解釈： １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１３.６９、３０.８０、３９.３１（ＣＨ３）
；２６.３３、５３.４８、５６.８６、５９.８９（ＣＨ２）、４０.０１、５８.
３７、１２７.１１、１２８.２６、１２８.７３（ＣＨ）、１３８.２３（Ｃ）
【００６２】ＸＲＤ分光法による式Ａ−１の構造の確認 Rigaku DMAX−A Ｘ線回折計を粉末ＸＲＤパターンの獲得のために使用する。
機器は、１.５４０６Åにての銅Ｋ−Ｌ3照射で操作する。主要機器パラメーター
を以下の通り設定する：４０ＫＶボルト、３０ｍＡ電流、１°のビーム開口およ
び０.３０°の検出器開口（受取用スリット）。パターンは、１.５°２シータ／
分間の走査速度（０.０５°の工程サイズおよび２秒／工程にての計測時間）で
の３−４０°２シータ角度の範囲を走査する。試料を細かい粉末とし、アルミニ
ウムトレイに充填する。以下に用いたパラメータおよび略語の完全な記載は、Ri
gaku DMAX−A Ｘ線回折計用の操作マニュアルに見出され得るか、あるいは大部
分のＸＲＤマニュアルに見出され得る。 ３つの異なる結晶についてのピークレポートは、ここに供される。以下の第一
のレポートは、約９９と１０５℃との間の融点を有する結晶についてのスペクト
ルを示す。
【００６３】 番号１ 合計面積：8308.309 STD センターX 高さ 幅 面積 Qty 名称 0 5.834918 1092.0131 .8751047 224.19034 0 5.83 0 9.9110054 383.73329 .8273052 104.87254 0 9.91 0 11.13072 451.63211 .585815 94.732384 0 11.13 0 11.69375 528.70474 .666675 114.14881 0 11.69 0 14.795333 1797.9825 1.455302 479.67671 0 14.79 0 15.921212 1476.2741 .951913 363.07695 0 15.92 0 17.471698 1855.8032 1.323417 677.98383 0 17.47 0 18.475686 410.45285 .503866 75.167063 0 18.47 0 19.023329 3268.1195 1.237003 971.86381 0 19.02 0 19.219853 873.31139 .261395 152.85561 0 19.22 0 19.605024 2792.0912 .424057 540.56151 0 19.6 0 19.975194 357.01175 .541624 −51.32979 0 19.97 0 21.241494 2645.4923 1.175444 1083.6633 0 21.24 0 22.891667 1559.2777 1.301086 606.35257 0 22.89 0 23.521112 913.09385 .494843 222.95287 0 23.52 0 24.133978 1019.5988 .554393 345.74773 0 24.13 0 24.508086 1264.6217 .392158 336.29395 0 24.51 0 25.017281 1913.1805 1.519106 632.57096 0 25.02 0 25.401105 215.86944 .817443 248.49867 0 25.4 0 25.918957 −87.41223 1.569454 −370.6186 0 25.92 0 26.815625 132.78142 .462531 31.495602 0 26.81 0 27.092949 123.79176 .690996 42.244557 0 27.09 0 28.224462 600.42504 .859375 193.27808 0 28.22 0 28.830992 610.87875 .608551 167.68869 0 28.83 0 29.488636 324.3707 .623618 97.977263 0 29.49 0 30.005232 222.75713 .582108 70.931509 0 30 0 31.122761 255.15629 .854026 79.714945 0 31.12 0 32.5 92.051473 .582163 29.329946 0 32.5 0 33.162097 266.93974 .52954 61.269216 0 33.16 0 33.745714 71.357752 .569382 20.886694 0 33.74 0 34.668382 146.45223 .992 65.5167 0 34.67 0 35.547222 255.87001 .609394 68.453135 0 35.55 0 35.984862 156.83937 .577744 36.357722 0 35.98 0 37.268038 242.6646 .917453 94.268565 0 37.27 0 37.880357 75.850116 .463806 16.364475 0 37.88 0 38.438983 1012.3131 1.606297 350.42475 0 38.44 0 39.473034 119.39596 .555893 28.845653 0 39.47
【００６４】 以下の第２レポートは、約９９と１０５℃との間の融点を有する結晶について
のスペクトルを示す。 番号２ 合計面積：13396.29 STD センターX 高さ 幅 面積 Qty 名称 0 5.9715556 7027.6799 1.3933285 1240.5507 0 5.97 0 9.8595943 802.23455 .95033977 157.99408 0 9.86 0 11.128762 962.72309 .83826671 185.32174 0 11.13 0 11.933489 5107.8936 1.1434835 843.2251 0 11.93 0 12.979861 248.5398 .59978733 41.478462 0 12.98 0 14.770327 797.52601 .99394451 164.05737 0 14.77 0 15.223529 158.05241 .49794698 29.780324 0 15.22 0 16.608459 1287.2919 1.0963857 267.2659 0 16.61 0 17.657398 4447.2803 .72198886 1065.9162 0 17.66 0 17.927192 4573.0339 .54387841 819.07926 0 17.93 0 18.884714 4399.7459 .62235323 916.47831 0 18.88 0 19.085128 6096.8224 .50971719 1123.0525 0 19.08 0 19.810571 470.83092 .4129033 60.143712 0 19.81 0 20.200498 4813.3296 .95528902 1137.7599 0 20.2 0 20.964015 186.93076 .40539918 28.206431 0 20.96 0 21.827907 1762.838 .77977651 420.34597 0 21.83 0 22.271059 1275.6447 .58514569 314.27325 0 22.27 0 22.990567 1508.8252 .73054087 315.12441 0 22.99 0 24.015809 5758.6184 1.3634189 1336.4861 0 24.01 0 24.444188 599.2165 .84461837 425.62015 0 24.44 0 25.029239 927.12006 .66213916 207.90402 0 25.03 0 25.818684 1492.6358 .89375199 428.21817 0 25.82 0 26.035822 177.30743 .28641852 26.096782 0 26.03 0 26.413524 4.2728519 .38634407 1.1535085 0 26.41 0 27.394792 926.09227 .76494323 209.49965 0 27.39 0 28.655916 1440.6638 .87687014 406.14477 0 28.65 0 30.127184 703.33693 1.1222087 231.53941 0 30.13 0 30.818846 142.60067 .52772255 25.706841 0 30.82 0 31.613529 783.3234 .80394348 186.49975 0 31.61 0 32.213596 374.77607 .80186508 108.73435 0 32.21 0 33.170833 391 .94545542 125.11446 0 33.17 0 35.032308 76.362971 .40026442 15.120593 0 35.03 0 35.577371 451.05412 1.2308229 187.78989 0 35.58 0 36.349167 360.65748 .6245618 75.278669 0 36.35 0 38.433815 895.70864 .89174144 216.18376 0 38.43 0 39.676202 179.07396 .65 53.15 0 39.68
【００６５】 以下の第３レポートは、約９１と９５℃との間の融点を有する結晶についての
スペクトルを示す。 番号３ 合計面積：9154.595 STD センターX 高さ 幅 面積 Qty 名称 0 5.9153846 944.01017 1.0937917 271.89777 0 5.91 0 9.8864754 424.13142 .73957126 82.445475 0 9.89 0 11.137689 458.44108 .72857206 90.561068 0 11.14 0 11.736436 295.01043 .42062792 57.883083 0 11.74 0 11.912097 270.45386 .35773856 45.651294 0 11.91 0 14.799397 1473.0095 1.0211427 288.99874 0 14.8 0 15.929309 908.03285 .76254095 197.24495 0 15.93 0 16.631835 775.74021 .71458333 184.31585 0 16.63 0 17.518764 1458.3208 .69189122 377.16544 0 17.52 0 17.681298 1401.3277 .17642639 223.97892 0 17.68 0 17.928364 1766.818 .42884906 384.66641 0 17.93 0 18.493333 198.697 .40320057 32.965388 0 18.49 0 19.06505 3318.8726 1.1921022 1589.6955 0 19.06 0 19.617385 2315.4976 .48113491 671.13181 0 19.62 0 20.19373 2687.976 .8195737 842.38561 0 20.19 0 20.571512 164.77539 .25451639 23.855266 0 20.57 0 21.266521 1431.421 .82361901 613.48087 0 21.27 0 21.845448 1036.8835 .52982799 258.09355 0 21.84 0 22.2898 786.16844 .46039375 203.43032 0 22.29 0 22.922488 979.30254 .74892663 360.64567 0 22.92 0 23.529706 438.59226 .41670751 110.79993 0 23.53 0 24.121519 948.97611 .60244684 379.03961 0 24.12 0 24.48561 1424.7514 .43338209 349.13472 0 24.48 0 25.039211 1521.3687 .86442201 432.59769 0 25.04 0 25.418595 201.42547 .28827287 28.952083 0 25.42 0 27.412277 463 .69236495 122.18741 0 27.41 0 28.263393 320.80197 .491224 89.646156 0 28.26 0 28.690079 403.3547 .72602709 151.88305 0 28.69 0 29.518939 176.73902 .50940204 50.783171 0 29.52 0 29.990476 199.61121 .68674462 83.839193 0 29.99 0 31.163587 92.31139 .50992405 19.136831 0 31.16 0 32.219697 107.07185 .61296813 26.201445 0 32.22 0 33.177174 302.24777 1.2885351 86.682518 0 33.18 0 33.7375 59.417303 .56476314 20.061035 0 33.74 0 35.530078 231.34934 .705873 58.259443 0 35.53 0 37.27931 108.05567 .78690464 30.966579 0 37.28 0 38.444396 1006.0711 1.0134273 280.65145 0 38.44 0 39.670588 88.837647 .9375 33.279688 0 39.67
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （３Ｒ,１'Ｓ）−３−[（１'−Ｎ−メチルアミノ）エチル−
    Ｎ−ベンジルピロリジンモノメタンスルホネートという名称により表される化合
    物を含む組成物。
  2. 【請求項２】 式： 【化１】 （式Ａ） ［式中、*は不斉炭素原子を示す］ により表される塩のいずれかのジアステレオマーから選択された化合物を含む組
    成物。
  3. 【請求項３】 当該４種の可能なジアステレオマーが、 【化２】 （式Ａ−１） 【化３】 で示される請求項２記載の塩の４種の可能なジアステレオマーのいずれかから選
    択された特定のジアステレオマーを含む組成物。
  4. 【請求項４】 請求項３記載の塩から選択される特定のジアステレオマーを
    含む組成物であって、該ジアステレオマーが、式： 【化４】 （式Ａ−１） を有する該組成物。
  5. 【請求項５】 請求項４記載の塩を含む組成物であって、該塩が、 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１.３（ｄ、３Ｈ、Ｊ=６）、１.６５（ｍ、１
    Ｈ）、２.０（ｍ、１Ｈ）、２.４−２.７（ｍ、４Ｈ）、２.６５（ｓ、３Ｈ）、
    ２.７（ｓ、３Ｈ）、２.８（ｍ、１Ｈ）、３.０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ=９）、３.６
    （ｄ、１Ｈ、Ｊ=１３）、３.７（ｄ、１Ｈ、Ｊ=１３）、７.３（ｍ、６Ｈ）、７
    .６（ｂｓ、１Ｈ）で示されるプロトン（１Ｈ）ＮＭＲスペクトル値を有する該
    組成物。
  6. 【請求項６】 請求項４記載の塩を含む組成物であって、該塩が、 １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１３.６９、３０.８０、３９.３１（ＣＨ３
    ）；２６.３３、５３.４８、５６.８６、５９.８９（ＣＨ２）、４０.０１、５
    ８.３７、１２７.１１、１２８.２６、１２８.７３（ＣＨ）、１３８.２３（Ｃ
    ）で示される炭素１３（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトル値を有する該組成物。
  7. 【請求項７】 請求項４記載の塩を含む組成物であって、該塩が、約９１℃
    と約１０５℃との間の融点を有する該組成物。
  8. 【請求項８】 請求項６記載の塩を含む組成物であって、該塩が、約９１℃
    と約９５℃との間の融点を有する該組成物。
  9. 【請求項９】 請求項６記載の塩を含む組成物であって、該塩が、約９９℃
    と約１０５℃との間の融点を有する該組成物。
  10. 【請求項１０】 式： 【化５】 （式Ａ−１） を有する塩の製法であって、 ａ） 【化６】 ［式中、*は不斉炭素原子を示す］ で示されるジアミンのいずれかの立体異性体にＭｅＳＯ3Ｈを付加し； ｂ）該塩が貧溶解性である十分な溶媒を添加し； ｃ）結晶性ジアミンＭｅＳＯ3Ｈ塩を収集する工程を含むことを特徴とする該
    製法。
  11. 【請求項１１】 請求項１０記載の製法であって、 ａ）請求項１０の工程ａにおいて、 ＭｅＳＯ3Ｈを付加する以前に、ジア ミンの立体異性体を無水有機溶媒溶液 に溶解させ； ｂ）請求項１０の工程ｂにおいて、 塩がそれに貧溶解性である該溶媒が無水 物であって、その容量が元の無水有機 溶媒（本請求項の工程ａ）の容量を超え ； ｃ）請求項１０の工程ｂの後に、 蒸留温度を最大の約８０℃に保持しつつ 、蒸留からの容量低下が２０％以上に なるまで塩および該溶媒の溶液を加熱蒸 留し； ｄ）本請求項の工程ｃの後に、 該加熱蒸留した混合物を冷却させ、温度 を約６０℃ないし２０℃まで低下させ； 次いで ｅ）本請求項の工程ｄの後に、 予め調製された種塩を添加し、次いで 約４０ないし−２０℃未満の間まで冷 却することによって、得られた塩溶液を さらに冷却させ、該溶液を濾過し、結晶 を収集する 工程を含むことを特徴とする該製法。
  12. 【請求項１２】 請求項１１の工程（ｅ）の後に、結晶を濾過した後に、冷
    ＴＨＦ（約５℃ないし−１０℃）で結晶を洗浄し、次いで洗浄した結晶を乾燥す
    る工程を特徴とする製法。
  13. 【請求項１３】 ＭｅＳＯ3Ｈが添加される以前にジアミンを溶解する該溶
    媒がＣＨ2Ｃｌ2であり； 塩が貧溶解性である該溶媒がＴＨＦであって、ＴＨＦの容量が元のＣＨ2Ｃｌ2 溶媒の容量よりも大きく；および 該最大蒸留温度が約６５℃である請求項１２記載の製法であって、 該加熱蒸留した混合物を約４５℃の温度まで冷却させ； 該種塩を添加した後に、さらに、得られた塩溶液を約２０℃ないし−１０℃の
    間まで冷却させ、次いで溶液を濾過し；次いで 結晶を濾過した後に、冷ＴＨＦ（約０℃ないし−５℃）で結晶を洗浄し、次い
    で結晶を再度濾過する工程を含むことを特徴する該製法。
  14. 【請求項１４】 該加熱した混合物を約４５℃まで約５ないし１０分間冷却
    させ；該種塩を添加し、得られた塩溶液を約２８℃まで約５ないし１０分間冷却
    させ、次いで溶液を約２０℃まで約５分間冷却させ、溶液を２０℃に約１時間保
    持し、次いで溶液を約−１０ないし−５℃まで約３０分間冷却させ；次いで、結
    晶を濾過し、次いで０℃のＴＨＦで結晶を洗浄し、約５０℃にて結晶を乾燥させ
    る工程を含むことを特徴とする請求項１３記載の製法。
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