DE60307109T2

DE60307109T2 - Verfahren zur herstellung von zolmitriptanverbindungen

Info

Publication number: DE60307109T2
Application number: DE60307109T
Authority: DE
Inventors: Pere Dalmases Barjoan; Montserrat Armengol Asparo
Original assignee: Inke SA
Current assignee: Inke SA
Priority date: 2002-08-07
Filing date: 2003-08-05
Publication date: 2007-02-15
Anticipated expiration: 2023-08-06
Also published as: US7563904B2; DE60307109D1; ES2270144T3; US7342035B2; ES2204302B2; AU2003250476A1; ES2204302A1; EP1534705A1; US20060025600A1; TW200404059A; ATE334126T1; EP1534705B1; IS2333B; KR20050060061A; US20080306279A1; KR100753353B1; NO20051178L; IS7703A; WO2004014901A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Zolmitriptan.
Hintergrund der Erfindung
Patent ES 2104708 offenbart eine Klasse von Verbindungen mit einem speziellen Agonismus durch die 5-HT₁-artigen Rezeptoren und einer ausgezeichneten Absorption im Anschluss an die orale Verabreichung. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen insbesondere in der Behandlung der Migräne, des Cluster-Kopfschmerzes und des Kopfschmerzes geeignet, der mit vaskulären Störungen in Verbindung steht. Eine der bevorzugten Verbindungen dieses Patents ist (S)-4-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-indol-5-ylmethyl]-1,3-oxazolidin-2-on, bekannt unter dem INN-Namen Zolmitriptan, der folgenden Formel (I):
Das vorher erwähnte Patent beschreibt die Herstellung von Zolmitriptan durch Fischer-Indol-Synthese unter Verwendung des entsprechenden Phenylhydrazins mit einem Aldehyd. Dieses Verfahren erfordert nichtsdestotrotz die Stufe einer Säulenaufreinigung des Endproduktes ebenso wie die Verwendung toxischer Reagenzien, wie beispielsweise Zinnchlorid, zur Herstellung des Hydrazins, während es eine Gesamtausbeute von nur 18% besitzt.
Später beschreibt das europäische Patent EP 843672 die optimierte Herstellung des Zwischenproduktes (S)-4-(4-Aminobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-on in einem Ein-Stufen-Verfahren (das heißt ohne Isolierung der Zwischenprodukte) und die Herstellung des Zolmitriptans auf Grundlage des Zwischenproduktes in einem zweiten Ein-Stufen-Verfahren, das die Bildung des Diazoniumsalzes des Zwischenproduktes einschließt, gefolgt von der Fischer-Reaktion (durch Zusatz von 4,4-Diethoxy-N,N-dimethylbutilamin). Jedoch erwähnt dieses Patent die Ausbeute an Zolmitriptan, die erreicht wird, nicht. Als Folge hat der Anmelder dieses Verfahren durchgeführt, um es zu reproduzieren und zu quantifizieren. Das Endprodukt wurde mit Ausbeuten in der Größenordnung von 30% und mit hohen Verunreinigungen aufgrund der Ein-Stufen-Reaktion gewonnen. Es ist deswegen ein Verfahren, das im industriellen Maßstab nicht anwendbar ist, weder hinsichtlich der Ausbeute noch der Verunreinigungen.
Beschreibung der Erfindung
Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein neues Verfahren zur Herstellung von Zolmitriptan oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon bereitzustellen, das die folgenden Stufen umfasst:

a) Herstellung des Diazoniumsalzes des Anilinhydrochlorids nach Formel (II)
gefolgt von Reduktion und Azidifizierung, sodass sich das Hydrazin der Formel (III) ergibt:
b) In situ Reaktion des Hydrazinhydrochlorids nach Formel (III) mit α-Keto-δ-valerolacton, sodass sich das Hydrazon der Formel (IV) ergibt:
c) Fischer-Indol-Synthese des Hydrazons nach Formel (IV), sodass sich das Pyranoindolon nach Formel (V) ergibt:
d) Umesterung des Pyranoindolons nach Formel (V), sodass sich die Verbindung nach Formel (VI) ergibt:
bei der R eine gerad- oder verzweigtkettige C1-C4-Alkylkette repräsentiert;
e) Umwandlung der Hydroxylgruppe der Verbindung nach Formel (VI) in ein Dimethylamino, sodass sich das Indolcarboxylat nach Formel (VII) ergibt:
wobei R eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C4-Alkylkette repräsentiert;
f) Verseifung der 2-Carboalkoxygruppe der Verbindung nach Formel (VII), sodass sich die Indolcarbonsäure nach Formel (VIII) ergibt:
g) Decarboxylierung der Indolcarbonsäure nach Formel (VIII), sodass sich Zolmitriptan ergibt und eventuell, um ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon herzustellen.

Im Folgenden, wird jeder der Schritte des allgemeinen Verfahrens zur Herstellung von Zolmitriptan ausführlicher beschrieben werden.
Die Herstellung des Diazoniumsalzes des Anilinhydrochlorids von Formel (II) in einer Stufe a) wird durch Behandlung dieser Verbindung mit Natriumnitrit und Salzsäure bei einer niedrigen Temperatur durchgeführt. Die anschließende Reduktion hiervon wird mit einem Alkalimetallsulfit bewirkt, gefolgt von einer Azidifizierung bzw. Ansäuerung, sodass sich das Hydrazin nach Formel (III) ergibt.
Die Reaktion des Hydrazinhydrochlorids nach Formel (III) mit α-Keto-δ-valerolacton in Stufe b) wird in einem wässrigen Medium bei einer Temperatur zwischen 10°C und 80°C durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei einem pH zwischen 0,1 und 4, vorzugsweise bei pH 1. Das Produkt wird durch herkömmliche Verfahren isoliert.
Stufe c) besteht darin, die Verbindung nach Formel (V) herzustellen und kann bei Raumtemperatur in einer Lösung von wasserfreiem Wasserstoff in Essigsäure durchgeführt werden, und die Verbindung kann danach durch herkömmliche Verfahren isoliert werden.
Die Umesterungsreaktion von Stufe d) kann dann in einer alkoholischen Lösung durchgeführt werden, beispielsweise in Methanol, und in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise von Methansulfonsäure. Das Produkt wird durch herkömmliche Verfahren isoliert.
Alternativ kann die Stufe c) und die Stufe d) als eine Ein-Stufen-Reaktion durchgeführt werden (das heißt ohne Isolierung der Zwischenprodukte). In diesem Fall wird die Fischer-Indol-Synthese des Hydrazons nach Formel (IV), gefolgt von der Umesterung unter Bedingungen durchgeführt, die denen ähnlich sind, die im Patent GB 1189064 zur Herstellung von Carboalkoxyindolen beschrieben wurden. Es wird somit vorzugsweise in einer Lösung aus wasserfreier Salzsäure bzw. Hydrogenchlorid in einem gerad- oder verzweigtkettigen C1-C4-Alkohol (wie beispielsweise Methanol, Ethanol, etc.) durchgeführt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 0°C und 80°C durchgeführt werden, vorzugsweise zwischen 60°C und 80°C, um die Verbindung nach Formel (VI) herzustellen, die durch herkömmliche Verfahren isoliert wird.
Die Umwandlung der Hydroxylgruppe der Verbindung nach Formel (VI) in eine Dimethylaminogruppe in Stufe e) wird vorzugsweise durch Substituieren der Hydroxylgruppe durch eine Austrittsgruppe X und anschließende Substitutionsreaktion der Austrittsgruppe X mit Dimethylamin durchgeführt. Vorzugsweise ist X ein Halogenatom, eine Mesylatgruppe (OMs) oder eine Tosylatgruppe, wobei die Tosylatgruppe am meisten bevorzugt wird.
Der Ersatz der Hydroxylgruppe der Verbindung nach Formel (VI) durch eine Austrittsgruppe X kann durch deren Umsetzung mit Mesylchlorid oder Tosylchlorid oder durch Ersetzen des Hydroxyls durch ein Halogen unter Verwendung herkömmlicher Halogenierungsreagenzien umgesetzt werden. Es wird dies vorzugsweise durch Reaktion mit Tosylchlorid durchgeführt. Danach wird die Reaktion, wenn X = OTs, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan oder Toluol, in Gegenwart von Pyridin und 4-(Dimethylamino)pyridin als Katalysator durchgeführt, und wenn X = OMs wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triethylamin als Katalysator durchgeführt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 0°C und 50°C durchgeführt werden, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Produkt wird durch herkömmliche Verfahren isoliert.
Im Falle der Tosylate findet die Substitutionsreaktion der Austrittsgruppe X mit Dimethylamin unter milden Bedingungen statt. Diese Reaktion wird in einer alkoholischen Lösung oder in einer wässrigen Lösung bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise bei 50°C, durchgeführt. Das Produkt wird durch herkömmliche Verfahren isoliert.
Die Verseifung der 2-Carboalkoxygruppe der Verbindung nach Formel (VII) aus Stufe f) wird in alkalischem Medium durchgeführt, vorzugsweise in einer alkoholischen Lösung von Kaliumhydroxid und bei einer Temperatur zwischen 20°C und 100°C, vorzugsweise bei Rückflusskühlung-Temperatur. Das Produkt wird dann durch herkömmliche Verfahren isoliert.
Die Decarboxylierung der Indolcarbonsäure nach Formel (VIII) aus Stufe g) wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einem hohen Siedepunkt und eines geeigneten Katalysators in einer inerten Atmosphäre und bei einer Temperatur zwischen 180°C und 250°C durchgeführt. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Chinolin oder ein Gemisch aus Chinolin und einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Triethylenglycol, Dimethylether, Diphenylether, etc. Die Katalysatoren können aus pulverförmigem Kupfer, Kupfer(I)-oxid, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chromit, Kupferpentafluorphenyl oder dem Kupfer(II)-salz der Verbindung nach Formel (VIII) ausgewählt werden, verwendet in einem molaren Anteil zwischen 5% und 10% bezüglich der Verbindung nach Formel (VIII). Die inerte Atmosphäre kann durch Dampf oder wasserfreien Stickstoff erzeugt werden. Die Reaktion wird bei 200°C durchgeführt. Das Produkt wird dann durch herkömmliche Verfahren isoliert.
Die anfänglichen Produkte zur Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens können wie unten angegeben gewonnen werden.
Das Anilinhydrochlorid nach Formel (II) kann durch Reduktion des entsprechenden Nitro-Derivates, wie im Patent ES 2104708 beschrieben, gewonnen werden, und das α-Keto-δ-valerolacton kann durch Decarboxylierung von α-Ethoxyalyl-γ-butyrolacton in 2N H₂SO₄ unter Rückflusskühlung gewonnen werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Synthesezwischenprodukte, die zur Herstellung von Zolmitriptan von Nutzen sind.
Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Synthese eines Zwischenproduktes nach Formel (IV):
Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das Synthesezwischenprodukt nach Formel (V):
Ein vierter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Synthesezwischenprodukt von Formel (VI):
wobei R eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C4-Alkylkette repräsentiert.
Ein fünfter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das Synthesezwischenprodukt nach Formel (VIII):
Die vorher erwähnten Synthesezwischenprodukte der Formeln (IV), (V), (VI), (VII) und (VIII) sind zur Synthese von Zolmitriptan von Nutzen, obwohl ihre Verwendung zur Synthese anderer Produkte desgleichen einen Teil des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung bildet.
Die oben im allgemeinen Verfahren zur Bereitstellung von Zolmitriptan beschriebenen Stufen bzw. Stadien können deswegen als unabhängige Verfahren zur Herstellung der Zwischensyntheseprodukte angesehen werden, wobei die Zwischenprodukte, wo notwendig, isoliert werden.
Es folgt eine Beschreibung dieser Stufen als unabhängige Verfahren zur Herstellung jeweils einer der Synthesezwischenprodukte.

– Ein erstes Verfahren betrifft die Herstellung des Zwischenproduktes nach Formel (IV) durch Reaktion des Hydrazinhydrochlorids nach Formel (III) mit α-Keto-δ-valerolacton gemäß Stufe b) des ersten Aspekts der Erfindung.
– Ein zweites Verfahren betrifft die Herstellung des Zwischenproduktes nach Formel (V) durch Fischer-Indol-Synthese des Hydrazons nach Formel (IV) gemäß Stufe c) des ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung.
– Ein drittes Verfahren betrifft die Herstellung des Zwischenprodukts nach Formel (VI) durch Umesterung des Pyranoindolons nach Formel (V) gemäß Stufe d) des ersten Aspekts der Erfindung.
– Ein viertes Verfahren betrifft die Herstellung des Zwischenprodukts nach Formel (VII) durch Umwandlung der Hydroxylgruppe der Verbindung nach Formel (VI) zu Dimethylamino gemäß Stufe e) des ersten Aspekts der Erfindung.
– Ein fünftes Verfahren betrifft die Herstellung des Zwischenprodukts nach Formel (VIII) durch Verseifung der 2-Carboalkoxygruppe des Zwischenprodukts nach Formel (VII) gemäß Stufe f) des ersten Aspekts der Erfindung.

Für ein besseres Verständnis sind einige Beispiele beigefügt, die in einer nicht einschränkenden Weise praktische Fälle der Ausführungsformen der Erfindung zeigen.
SYNTHESEBEISPIELE
Beispiel 1
(S)-4-{4-(N'-(2-Oxotetrahydropyran-3-yliden)hydrazino]benzyl}-1,3-oxazolidin-2-on
Einer Lösung von 2,8 g (40,6 nmol) Natriumnitrit in 12 ml Wasser wurden langsam eine Lösung aus 9,1 g (39,8 mmol) (S)-4-(4-Aminobenzyl)-1,3-oxazolidyn-2-onhydrochlorid in 17 ml Wasser und 29 ml konzentrierte HCl zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter 0°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 15 Minuten gerührt. Wenn die Zeit verstrichen war, wurde die Diazoniumsalzlösung rasch einer Suspension von 30 g (239 mmol) Natriumsulfit in 106 ml Wasser zugesetzt, das unter Stickstoffatmosphäre auf 0°C vorgekühlt war. Die rote Lösung wurde bei 0°C für 10 Minuten gerührt und danach stehengelassen, sodass sie in 1 Stunde 65°C erreichte. Sie wurde für 30 Minuten bei 65°C gerührt und 18,2 ml konzentrierte HCl wurden dann zugesetzt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur unter Stickstoffatmosphäre für 3 Stunden gerührt und danach bei Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 63,7 mmol α-Keto-δ-valerolacton (hergestellt durch Decarboxylierung von 11,8 g (63,7 mmol) α-Ethoxyalyl-γ-butyrolacton in 15,2 ml 2N H₂SO₄ unter Rückflusskühlung) zugesetzt und unter Rühren bei Raumtemperatur für 12 Stunden stehengelassen. Wenn diese Zeit verstrichen war, wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und für 1 Stunde gerührt. Das gebildete Präzipitat wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Heißluftofen bei 40°C getrocknet, wodurch sich ein weißer Feststoff ergab, der aus Ethanol/Wasser kristallisierte, sodass sich 10,5 g (87%) des Titel-Hydrazons als weißer Feststoff ergaben.
Schmelzpunkt 223,3–224,7°C

IR (KBr): 1127 cm^–1, 1250 cm^–1, 1400 cm^–1, 1422 cm^–1, 1544 cm^–1, 1694 cm^–1, 1755 cm^–1. ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 1.99 (m, 2H, γ-lactone); 2.59 (m, 4H, β-lactone and CH₂-benz.); 3.98 (m, 2H, OCH₂); 4.27 (m, 3H, δ-lactone and NHCH); 7.14 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ar); 7.24 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ar); 7.77 (s, 1H, CONH); 10.03 (s, 1H, NH-hydrazone). ¹³C-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 21.3; 24.5; 52.8; 67.5; 68.2 114.3; 129.5; 130.2; 130.4; 143.0; 158,8; 162.3.

Beispiel 2:
(S)-6-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-4,9-dihydro-3H-pyrano-[3,4-b]indol-1-on
3,8 g (12,5 mmol) von (S)-4-{4-[N'-(2-Oxotetrahydropyran-3-iliden)hydrazin]benzyl}-1,3-oxazolidin-2-on wurden in 32 ml einer gesättigten Lösung von Salzsäure in Essigsäure suspendiert. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, 10 ml Wasser/Eis wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt und dieses wurde bei 0°C für 20 Minuten gerührt. Das Präzipitat wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Heißluftofen bei 40°C getrocknet. Der Rückstand wurde mit Methanol kristallisiert, sodass sich 3,3 g (92%) des Titelindols als gelber kristalliner Feststoff ergaben.
Schmelzpunkt 215–217°C

IR (KBr): 1400, 1705, 1733, 3355 cm^–1. ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 2.85 (t, J = 4,8 Hz, 2H, CH₂-benz.); 3.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H, δ-lactone); 4.04 (m, 2H, OCH₂); 4.26 (m, 1H, NHCH); 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H, γ-lactone); 7.21 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ar); 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ar); 7.55 (s, ar), 7.81 (s, 1H, CONH); 11.88 (s, 1H, NH-indole). ¹³C-NMR (200 MHz, DMSO): 21.0; 53.0; 68.2; 69.2; 112.9; 121.3; 122.2; 122.6; 124.4; 127.9; 128.3; 137.3; 158.8; 160.5.

Beispiel 3:
(S)-3-(2-Hydroxyethyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-2-carbonsäuremethylester
Einer Suspension von 500 mg (1,74 mmol) des (S)-6-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-4,9-dihydro-3H-pyrano-[3,4-b]indol-1-ons in 10 ml Methanol wurden 0,12 ml (1,9 mmol) Methansulfonsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren bei Rückflusstemperatur für 3 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet und bis zur Trockne abgedampft und der abgedampfte Feststoff aus Ethanol umkristallisiert, sodass sich 517 mg (93%) des Titelesters als gelber kristalliner Feststoff ergab.
Schmelzpunkt 178–180°C

IR (KBr): 1427, 1555, 1695, 1738, 3354 cm^–1. ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) 2,85 (m, 2H, CH₂-benz.); 3.21 (m, 2H, CH ₂CH₂OH); 3.60 (m, 2H, CH₂CH ₂OH); 3.87 (s, 3H, CH₃); 4.03 (m, 2H, OCH₂); 4.26 (m, 1H, NHCH); 4.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H, OH); 7.13 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ar); 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ar); 7.54 (s, 1H, ar); 7.82 (s, 1H, CONH); 11.47 (s, 1H, NH-indole).

Beispiel 4:
(S)-3-(2-Hydroxyethyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-2-carbonsäureethylester
9,5 g (31,3 mmol) (S)-4-{4-[N'-(2-Oxotetrahydropyran-3-ilyden)hydrazin]benzyl}-1,3-oxazolidin-2-on wurden in 76 ml einer 2N Lösung von Salzsäure in absolutem Ethanol suspendiert. Das Gemisch wurde bei 75°C für 30 Minuten unter Rühren stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockne abgedampft, 50 ml einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung wurden zugesetzt, und danach wurde dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol/Heptan umkristallisiert, sodass sich 9,25 g (89%) des Titelindols ergaben. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, sodass sich ein gelber kristalliner Feststoff ergab.
Schmelzpunkt 154–156°C

IR (KBr): 1244 cm^–1, 1688 cm^–1, 1744 cm^–1, 3300 cm^–1. ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H, OCH₂CH ₃); 2.84 (m, 2H, CH₂-benz.); 3.20 (m, 2H, CH ₂CH₂OH); 3.58 (m, 2H, CH₂CH ₂OH); 4,02 (m, 2H, OCH₂); 4.31 (m, 3H, OCH ₂CH₃ and NHCH); 4,65 (t, J = 5.4 Hz, 1H, OH); 7.12 (dd, J = 0.8 and 8.4 Hz. 1H, ar); 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ar); 7.52 (s, 1H, ar) 7.81 (s, 1H, CONH); 11.41 (s, 1H, NH-indole). ¹³C-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 15.0; 29.2; 41.2; 53.7; 60.8; 62.4; 68.8; 113.1; 120.6; 121.5; 124.3; 127.4; 128.1; 128.5; 136.0; 159.4; 162.4.

Beispiel 5:
(S)-5-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-3-[(2-toluol-4-sulfonyloxy)ethyl]-1H-indol-2-carbonsäureethylester
Einer gerührten Suspension von 4,6 g (13,8 mmol) des (S)-3-(2-Hydroxyethyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-2-carbonsäureethylesters in 42 ml Dichlormethan wurden 4,2 ml Pyridin, 3,9 g (20,7 mmol) Tosylchlorid und 170 mg (1,38 mmol) Dimethylaminopyridin zugesetzt und das Rühren bei Raumtemperatur für 20 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über 20 ml 3N HCl gegossen, vorgekühlt auf 0°C und zweimal mit 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Der eingedampfte Feststoff wurde mit Isopropylalkohol kristallisiert, sodass sich 6,4 g (95%) der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff ergaben.
Schmelzpunkt: 166,4–168,2°C

IR (KBr): 1154 cm^–1, 1238 cm^–1, 1312 cm^–1, 1705 cm^–1, 1722 cm^–1, 1766 cm^–1. ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 1.28 (t, J = 72 Hz, 3H, OCH₂CH ₃); 2.37 (s, 3H, CH₃); 2.82 (m, 2H, CH ₂CH₂OTs); 332 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH₂-benz.); 400 (m, 3H, CH₂CH ₂OTs and NHCH); 4.25 (4H, m, OCH ₂CH₃ and OCH₂); 7.13 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ar); 7.38 (m, 6H, ar); 7.82 (s, 1H, CONH); 11.56 (s, 1H, NH-indole). ¹³C-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 14.3; 21.2; 24.3; 40.6; 53.11; 60.4; 68.2; 70.4; 112.6; 116.5; 120.4; 126.9; 127.3; 127.6; 127.8; 129.9; 132.2; 135.2; 144.7; 158.8; 161.4.

Beispiel 6:
(S)-3-(2-Dimethylaminoethyl)-5-[2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl]-1H-indol-2-carbonsäureethylester
Eine gerührte Suspension von 5 g (10,3 mmol) (S)-5-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-3-[(2-toluen-4-sulfonyloxy)ethyl]-1H-indol-2-carbonsäureethylester in 30 ml einer 2N Lösung von Dimethylamin in Ethanol wurde bei 50°C für 20 Stunden in einem geschlossenen Reaktor gerührt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 20 ml 2N HCl gelöst und dreimal mit 15 ml Dichlormethan gewaschen. Die gewaschene wässrige Phase wurde abgekühlt und auf einen pH von 12 mit 40% Natriumhydroxidlösung eingestellt und dreimal mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert, sodass sich 3,4 g (91%) des Titel-Dimethylamins als gelber Feststoff ergaben.
Schmelzpunkt: 67–70°C

IR (KBr): 1333 cm^–1, 1711 cm^–1, 1745 cm^–1. ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 1.35 (t, J = 7,0 Hz, 3H, OCH₂CH ₃); 2.23 (S, 6H, N(CH₃)₂); 2.45 (m, 2H, CH ₂CH₂N); 2.86 (m, 2H, CH₂CH ₂N); 3.18 (m, 2H, CH₂-benz.); 4.05 (m, 2H, OCH₂); 4.34 (m, 3H, OCH ₂CH₃ and NHCH); 7.14 (dd, J = 1,2 and 8.4 Hz, 1H, ar); 7.35 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ar); 7.52 (s, 1H, ar); 7.82 (s, 1H, CONH); 11.47 (s, 1H, NH-indole). ¹³C-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 14.5; 22.5; 40.9; 45.2; 53.1; 60.2; 60.3; 68.1; 112.5; 120.7; 121.1; 123.5; 126.9; 127.5; 127.6; 135.5; 158.8; 161.9.

Beispiel 7:
(S)-3-(2-Dimethylaminoethyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-2-carbonsäure
Einer Lösung aus 1,4 g (24,9 mmol) KOH in 30 ml Ethanol wurden 2,8 g (7,8 mmol) (S)-3-(2-Dimethylaminoethyl)-5-[2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl]-1H-indol-2-carbonsäureethylester zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde bei Rückflusstemperatur für 1 Stunde erhitzt. Sie wurde abgekühlt und das Lösungsmittel bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 6 ml Wasser gelöst und dreimal mit 10 ml Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Lösung wurde auf 5°C abgekühlt, auf einen pH von 6 mit Eisessig eingestellt, für 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und dass Wasser bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Wasser erneut gelöst und 5 g Ionenaustauscherharz ((Dowex 50WX8-400) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen. Das Harz wurde filtriert und es wurde mit Wasser gewaschen. Zur Desorption des Harzes wurde dieses mit 20 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Ammoniak suspendiert und bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Wenn diese Zeit einmal verstrichen war, wurde es filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Wasser wurde bis zur Trockne unter reduziertem Druck abgedampft, sodass sich 7,75 g (94%) der Titelsäure als gelber kristalliner Feststoff ergaben.
Schmelzpunkt: 230°C

IR (KBr): 1342 cm^–1, 1403 cm^–1, 1587 cm^–1, 1739 cm^–1, 3430 cm^–1. ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 2.47 (s, 6H. N(CH₃)₂), 2.87 (m, 4H, CH ₂CH ₂N), 3,27 (m, 2H, CH₂-benz.); 4.03 (m, 2H, OCH₂); 4.27 (m, 1H, NHCH), 6.98 (d, J = 8,0 Hz, 1H, ar), 7.27 (d, J = 8,0 Hz, 1H, ar), 7.41 (s, 1H, ar); 7.83 (s, 1H, CONH), 10.95 (s, 1H, NH-indole). ¹³C-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 21.15; 43.7; 53.3; 59.7; 68.2; 112.1; 113.2; 119.7; 124.4; 126.4; 128.1; 132.2; 134.0; 158.9; 166.2.

Beispiel 8:
(S)-4-(3-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-indol-5-ylmethyl]-1,3-oxazolidin-2-on
1 g (3,02 mmol) der (S)-3-(2-Dimethylaminoethyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-2-carbonsäure wurde in 10 ml wasserfreiem Chinolin suspendiert. 20 mg Kupfer(I)-oxid wurden zugesetzt, und die gerührte Suspension wurde auf 200°C unter wasserfreiem Stickstoffdampf erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur gehalten, bis kein weiteres CO₂ freigesetzt wurde (15–20 Minuten). Sie wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Reaktionsgemisch wurde durch Decalit filtriert. Das Filtrat wurde durch Vakuumdestillation des Lösungsmittels konzentriert, wodurch sich ein Rückstand ergab, der mit Brensteinsäurelösung gelöst und dreimal mit 15 ml Dichlormethan gewaschen wurde. Die gewaschene wässrige Phase wurde abgekühlt, der pH auf 12 mit einer 40%igen Natriumhydroxidlösung eingestellt und dreimal mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Isopropylalkohol umkristallisiert, sodass sich 780 mg (90%) Zolmitriptan als weißer Feststoff ergaben.
Schmelzpunkt: 138–140°C

IR (KBr): 1237 cm^–1, 1443 cm^–1, 1743 cm^–1. ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): 2.34 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2.67 (m, 2H, CH ₂CH₂N), 2.93 (t, 4H, CH₂CH ₂N and CH₂-benz.), 4.14 (m, 2H, OCH₂), 4.43 (m, 1H, NHCH); 5.60 (ba, 1H, NH-indole); 6.94 (dd, J = 1,2 and 8.6 Hz, 1H, ar); 7.01 (d, J = 1,2 Hz, 1H, ar); 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ar), 7.37 (s, 1H, ar), 8.49 (s, 1H, CONH). ¹³C-NMR (200 MHz, CDCl₃): 23,5; 41,6; 45,3; 54,3; 60,1; 67,7; 111,6; 113,8; 118,8; 122,4; 122,7; 126,4; 127,8; 135,4; 159,3.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch aktiven Verbindung, Zolmitriptan, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst: a) Herstellung des Diazononiumsalzes aus dem Anilinhydrochlorid der Formel (II)
gefolgt von der Reduktion und dem Ansäuern, um das Hydrazin der Formel (III) zu ergeben:
b) in situ Umsetzung des Hyradzinhydrochlorids der Formel (III) mit α-Keto-δ-valerolacton, um das Hydrazon der Formel (IV) zu ergeben:
c) Fischer-Indolsynthese des Hydrazons der Formel (V), um das Pyranoindolon der Formel (V) zu ergeben:
d) Umesterung des Pyranoindolon der Formel (V), um die Verbindung der Formel (VI) bereitzustellen:
in welcher R eine geradkettige oder verzweigte C1–C4 Alkylkette darstellt; e) Umwandlung der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (VI) in ein Dimethylamin, um das Indolcarboxylat der Formel (VII) zu ergeben:
in welcher R eine geradkettige oder verzweigte C1–C4 Alkylkette darstellt; f) Verseifung der 2-Carboalkoxygruppe der Verbindung der Formel (VII), um die Indolcarbonsäure der Formel (VIII) zu ergeben:
g) Decarboxylierung der Indolcarbonsäure der Formel (VIIII), um Zolmitriptan zu ergeben, und, wahlweise, die Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes daraus.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt c) in einer Lösung trockener Salzsäure in Essigsäure durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Schritte c) und d) in einer Ein-Topf-Reaktion durchgeführt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Schritte c) und d) in einer Lösung trockener Salzsäure in einem geradkettigen oder verzweigten C1–C4 Alkohol durchgeführt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt e) in zwei Schritten durchgeführt wird: e-i) Ersetzen der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (VI) durch eine Abgangsgruppe X; und e-ii) nachfolgende Substitutionsreaktion der Abgangsgruppe X durch Dimethylamin, um die Verbindung der Formel (VII) bereitzustellen.
Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Abgangsgruppe X ausgewählt ist aus einem Halogenatom, einer Mesylatgruppe oder einer Tosylatgruppe.
Syntheseintermediat der Formel (IV):
Syntheseintermediat der Formel (V):
Syntheseintermediat der Formel (VI):
wobei R eine geradkettige oder verzweigte C1–C4 Alkylgruppe darstellt.
Syntheseintermediat der Formel (VIII):