TW200404059A - Process for preparing a pharmaceutically active compound - Google Patents

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TW200404059A TW092121366A TW92121366A TW200404059A TW 200404059 A TW200404059 A TW 200404059A TW 092121366 A TW092121366 A TW 092121366A TW 92121366 A TW92121366 A TW 92121366A TW 200404059 A TW200404059 A TW 200404059A
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Barjoan Pere Dalmases
Asparo Montserrat Armengol
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Vita Lab
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Description

200404059 玖、發明說明： [Μ明所屬之技術領域】 •本發明係關於製備醫藥活性化合物之新方法。特別 地’本發明係關於製備諾樂米催波桐之方法。 【先前技術】 專利ES 2 1〇47〇8係揭示一種經由類似5-Hti受體具 有特殊拮抗劑之化合物且在口服之後有傑出的吸收性。此 等特性使得該化合物特別適合用於治療偏頭痛、密集的頭 痛及結合血管疾病的頭痛。該專利較佳的化合物之一爲 (S)-4-[3-(2-二甲基胺乙基）-lH -吲哚-5-基甲基]-1，3 -曙口坐 D定-2-酮，係爲習知的INN諾樂米催波桐，如式（1)所示：
上述的專利係描述以對應的苯肼及醛經由費雪吲哚 呈色合成反應而製備諾樂米催波桐。在該專利所描述之方 法中依然需要終產物的管柱純化階段，及使用如氯化錫之 毒性試劑以製備肼，然而其總產率僅爲1 8%。 隨後，在歐洲專利EP 843 672係描述在一單壺方法 (即，不分離中間體）內中間體（S)-4-(4-胺基苯基）-1，3-噚 唑啶-2-酮之最佳製備反應，及在第二單壺方法中基於該 200404059 中間體之諾樂米催波桐的製備，該第二單壺方法包括中間 體之重氮鏺的形成繼而費雪吲哚呈色反應（藉由添加4,4-二乙氧基-N，N-二甲基丁基胺）。然而，該專利並未引證所 獲得之諾樂米催波桐的產率。因此，該申請案係爲再生及 定量程序之進行。所得之終產物具有3 0 %的產率且因爲 單壺反應而具有高雜質含量。所以，從產率或不純度的觀 點而言，該方法係無法應用於工業規模上。 【發明內容】 本發明的第一個觀點係提供一種製備諾樂米催波桐或 其醫藥上可接受的鹽類之新方法，其包括下列階段： a)製備式（II)氣氯化苯胺之重氮鏺，
繼而反應及酸化作用以產生式（III)肼，
(III) b)式（III)氫氯化肼與α -氧- δ-戊內酯的原位反應，以產 生式（IV)腙： 200404059
(IV) )式（IV)腙的費雪吲哚呈色反應（Fisher indol· reaction)，以產生式（V)吡喃吲哚酮：
Ο
(VI) 其中R係爲直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈， e)將式（VI)化合物之羥基轉換成二甲胺基，以產生式 (VII) 口弓丨哚羧酸酯： 200404059
(VII) 其中R係爲直鏈或支鏈CH-C4烷基鏈， f)式（VII)化合物之2-烷氧羰基的皂化反應，以產生式 (VIII)吲哚羧酸：
(VIII) g)式（VIII)吲哚羧酸的去羧酸反應，·以產生諾樂米催波 桐，及 最後，製備其醫藥上可接受的鹽類。 下列將更詳細地描述一般製備諾樂米催波桐方法的每 個階段。 在階段a)中式（II)氫氯化苯胺之重氮鏺之製備，係在 低溫下藉由以亞硝酸鈉及氫氯酸處理此等化合物而進行。 其後續反應的達成係以硫化鹼金屬繼而酸化反應，而獲得 式（ΙΠ)肼。 200404059 在階段b)中式（III)氫氯化胼與α -氧-δ_戊內酯的反 應，係在l〇°C-8 0°C之溫度下、較佳爲室溫下、pH値爲0.1-4 之間、較佳爲pH=l之水性介質下進行。該產物係以習知 方法而分離。 用於製備式（V)化合物的階段c)可在室溫下在乾式氫 氣於乙酸之溶液中進行，然後該化合物以習知方法而分 離。 然後’階段d)的轉酯化反應可在醇性溶液、較佳爲 甲醇於酸（較佳爲甲磺酸）存在下進行。該產物係以習知方 法而分離。 或者，階段〇及d)可以單壺反應進行（即，不用分離 中間體）。在此情況下，式（IV)腙之費雪吲哚呈色反應繼 而轉酯化反應係在類似用於製備烷氧羰基_明丨哚之專利G B 1 1 890 64的條件下進行。其較佳爲在乾式鹽酸於C1_C4醇 鏈（如··甲醇、乙醇等）之溶液中進行。該反應可在溫度介 於0 °C - 8 0 °C之間、較佳爲6 0 °c - 8 0 °c之間下進行，以製備 式（VI)化合物’且以習知方法而分離。 在階段e)中式（VI)化合物之羥基轉換成二甲胺基之進 行，較佳爲藉由脫離基X取代該羥基且隨後用二甲基胺 取代脫離基X。X較佳爲鹵素原子、甲磺醯酯基（〇Ms)或 甲苯磺醯酯基（〇Ts)，較佳爲甲苯磺醯酯基。 藉由脫離基X取代式（VI)化合物羥基之置換反應，可 藉由將其與甲磺醯氯或甲苯磺醯氯反應、或以鹵素（使用 習知的鹵化試劑）置換該羥基而進行。其較佳爲以甲苯磺 200404059 醯氯進行反應。當X = Ots時，該反應係在如甲苯之合適 溶劑（如：二氯甲烷或甲苯）中、吡啶存在下且使用4_(二 甲基fee )啦0疋作爲觸媒下進行，且當；χ> 〇 M s時，該反應係 在如四氫呋喃之合適溶劑中、在三甲基胺作爲觸媒存在下 進行。該反應可在溫度介於0。(：-50。(：之間，較佳爲室溫下 進行。該產物係以習知方法分離。 在甲醯基酯的情況下，以二甲基胺取代脫離基X的 反應係在特別地溫和條件下發生。該反應係在醇性溶液或 水性溶液中，在溫度介於〇 -1 〇 〇 °C之間，較佳爲5 0 °C下進 行。該產物係以習知方法分離。 階段Ό中式（VII)化合物之2-烷氧羰基的皂化反應， 係在鹼性介質、較佳爲氫氧化鉀之醇性溶液中且溫度介於 2 0- 1 00 °C、較佳爲迴流溫度下進行。該產物係以習知方法 分離。 在階段g)中式（VIII)吲哚羧酸的去羧酸反應，係於高 沸點的惰性溶液且合適的觸媒中、惰性環境下且溫度介於 1 8 0 - 2 5 0 °c之間下進行。該溶液較佳爲喹啉或喹啉的混合 液及有機溶劑（如：二乙醇二甲基醚、二苯醚等）。觸媒可 選自於粉末狀銅、氧化亞銅、氯化亞銅、絡酸銅、四氟苯 銅或式（V111)化合物之銅鹽（其相對於式（v〗)化合物爲 5%-10%莫耳比率）。惰性環境可爲乾式氮氣流。該反應較 佳爲在200 °C下進行。該產物係以習知方法分離。 初產物係如下列所述而獲得。 式（Π)氫氯化苯胺可以還原其對應的氮衍生物（如歐洲 -10- 200404059 專利EP 2104708所述）而獲得，且α-氧- δ-戊內酯可藉由 於2NH2S04迴流下α-乙氧基-γ-丁內酯的去羧酸化反應而 獲得。 本發明亦關於用於製備諾樂米催波桐的中間體之合 成。 本發明的第二個觀點係合成式（IV)的中間體：
本發明的第四個觀點係合成式（VI)的中間體··
(VI) 200404059 其中R係爲直鏈或支鏈的C卜C4烷基鏈。 本發明的第五個觀點係合成式（VII)的中間體： Η
(VII) 其中R係如上述所定義者。 本發明的第六個觀點係合成式（VIII)的中間體=
前述式（IV)、（V)、（VI)、（VII)及（VIII)中間體之合成 係有益於合成諾樂米催波桐，雖然其具有合成其他產物之 用途，但是同樣地形成本發明保護範圍之一部分。 上述用於一般提供諾樂米催波桐方法之階段中，可因 此認爲是單獨的方法而用於製備中間體合成產物、若需要 的話分離中間體產物。 下列一般方法的階段描述係爲用於製備該合成中間體 的單獨程序。 -12- 200404059 一第1個方法係關於製備式（ιν)中間體，其係藉由將 — 式（I Π )氫氯化肼與α -氧-δ -戊內酯反應，以配合本發明第 一 ' 1觀點之階段b)。 一第2個方法係關於製備式（V)中間體，其係藉由式 (IV) 腙的費雪吲哚呈色合成反應，以配合本發明第1觀點 之階段〇。 ‘ 一弟3個方法係關於製備式（VI)中間體，其係藉由式 (V) 哌喃吲哚酮之轉酯化反應，以配合本發明第1觀點之 階段d) 。 φ 一第4個方法係關於製備式（V 11)中間體，其係藉由 將式（VI)中間體之羥基轉換成二甲基胺，以配合本發明第 1觀點之階段e)。 -第5個方法係關於製備式（VIII)中間體，其係藉由 式（VII)中間體之2-烷氧羰基的皂化反應，以配合本發明 第1觀點之階段f)。 【實施方式】 爲更瞭解本發明，係以下列所敘述之解釋爲不限制本 ^明之實例，及本發明具體實施例之案例。 實jjL 1: (S)-4_{4 -丨N，-(2-氧基四氣茆哌喃·3 -基）胡:某1 噚唑啶-2-酮 將溶於1 2毫升水中2.8克的亞硝酸鈉（4 〇 · 6毫莫耳） 溶液，緩慢地加入至溶於1 7毫升水及29毫升濃縮的HC1 中9.1克的（s)-4-(4-胺基苯基）-1，3-噚唑啶-2-酮氫氯化物 -13- 200404059 (3 9 · 8毫莫耳）之溶液中，且保持溫度在〇 t以下。在室溫 下攪拌混合液1 5分鐘。然後在氮氣環境下，迅速地將重 氮鐵溶液添加至預冷至0 °C、溶於1 0 6毫升水中的3 〇克 亞硫酸鈉（2 3 9毫莫耳）之溶液中。在〇°C下攪拌該紅色溶 液1 〇分鐘，然後靜置1小時至溫度爲6 5 °C。在6 5 °C下攪 拌30分鐘’然後添加18.2笔升濃縮的HC1。在氮氣環境 相同溫度下攪拌混合液3小時，然後靜置冷卻至室溫。將 63.7毫莫耳α-氧·δ-戊內酯（其係由15.2毫升2NH2S04* 含11.8克的〇-乙氧基1-丁內酯（63.7毫莫耳）所製備）添加 至溶液中，且在室溫下靜置攪拌1 2小時。將混合液冷卻 至〇 °C且攪拌1小時。過濾所形成之沈澱，以冷水沖洗且 在40 °C熱空氣爐中乾燥，以產生10.5克白色固體的標的 肼（87%)。
M.p. 223.3-224.7 °C IR (KBr) ： 1 127 cm·1，1 250 cm·1，1 400 cm·1，1 42 2 cm· 15 1 5 44 cm·1，1 694 cm·1，1 75 5 cm·1 〇 iH-NMRpOO MHz, DMSO-d6): 1.99(m，2H，γ-內酯）; 2.59(m，4H，β-內酯及 CH2-benz·); 3.98(m，2H，OCH2); 4.27(m，3H，δ-內酯及 NHCH_); 7.14(d，2H，J = 8.4Hz，ar); 7.24(d，2H，J = 8.4Hz，ar); 7.77(s，1H，CONH); 10.03(s5 1H， NH-肼） 13C-NMR(200 MHz, DMSO-d6)： 21.3; 24.5; 52.8; 67.5; 68.2; 114.3; 129.5; 130.2; 130.4; 143.0; 158.8; 162.3 -14- 200404059 眘例 2: (S)-6-(2-氧基-1，3-噚唑啶-4_某甲某 氤- 3H-哌嘀，丨3,4-b卜吲哚-1-酮
將3.8克的（S)-4-{4-[N’-(2 -氧基四氫亞哌喃-3·基）胼] 苯基卜1，3-噚唑啶-2-酮（12·5毫莫耳）懸浮至32毫升由鹽 酸於乙酸中所構成之溶液中。該混合液係在室溫下攪拌1 6 小時、添加1 〇毫升的水/冰至反應混合液且在〇 °C下攪拌 2 0分鐘。過濾沈澱物、用冰水沖洗且在4 0 °C熱空氣爐下 乾燥。將殘渣用甲醇再結晶’以產生3 · 3克黃色晶型固體 的標的吲哚（92%)。
M.p. 215-217 °C IR (KBr) ： 1 400，1 705，1 73 3，3 3 5 5 cm·1 1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6) : 2.85(t，J = 4.8Hz，2H5 CH2-benz·); 3.09(t，J = 6.4Hz，2H，δ-內酯）；4.04(m，2H, OCH2); 4.26(m，1H，NHCH); 4.62(t，J = 6.4Hz，2H，γ-內酯）； 7.21(d，J = 8.6Hz，1H，ar); 7.36(d，J = 8.6Hz，1H，ar); 7.55(s， ar); 7.81(s，1H，CONH)，11.88(s，1H，NH-fl弓[哚）
13C-NMR(200 MHz5 DMSO) ： 21.0； 53.0; 68.2; 69.2; 112.9; 121.3; 122.2; 122.6; 124.4; 127.9; 128.3; 137.3; 158.8; 160.5 實例3 : (S)-3-(2-羥乙基）-5-(2-氧甚-1,3-瞟唑啶 甲基）-1 Η -吲哚-2 -羧酸甲基酯 將0.12毫升的甲磺酸（0.19毫莫耳），添加至500毫 克（S)-6-(2-氧基-1，3-噚唑啶-4-基甲基）·4,9-二氫- 3Η-哌喃 -[3，4 _b ]吲哚-1 -酮溶於1 〇毫升甲醇之懸浮液中。在迴流 -15- 200404059 溫度下攪拌混合液3小時。在減壓下蒸發溶劑、將殘渣用 1 0毫升飽和重碳酸鹽溶液溶解且以二氯甲烷萃取3次將 接合的有機相乾燥及蒸發固體、用乙醇再結晶，以產生517 毫升黃色晶型固體的標的酯（9 3 % )。
M.p. 178-180 〇C IR (KBr) ： 1 427, 1 5 5 5, 1 6 9 5, 1 7 3 8, 3 3 5 4 cm'1 】H-NMR(200 MHz，DMSO-d6): 2.85(m，2H，CH2-benz·); 3.2l(m5 2H, CR2CH2〇H); 3.60(m? 2H? CH2CIL2OH); 3.87(s, 3H，CH3); 4.03(m，2H，〇CH2); 4.26(m，1H，NHCK); 4.67(t， J = 5.2Hz， 1H，OH); 7.13(d，J = 8.4Hz， 1H，ar); 7.33(d， J = 8.4Hz5 1H，ar); 7.54(s，1H，ar); 7.82(s，1H ，CONH); 1 1 · 4 7 ( s，1 Η，N H - D弓f 哚） 實例4 ·· (S)-3-(2-羥乙某）-5-(2•氫某_1，3-噚唑啶-4-某 甲某）-1Η-吲哚-2-羧酸乙基酯 將9.5克的（S)-4-[4-[N’-(2-氧基四氫亞哌喃-3-基）肼] 苯基]-1，3-噚唑啶-2-酮（31.3毫莫耳），懸浮至76毫升由 鹽酸於無水乙醇所構成之2N溶液中。在7 5 t下持續攪拌 3 〇分鐘。將溶劑在減壓下蒸發、添加5 0毫升的碳酸鉀飽 和溶液，然後用5 0毫升的二氯甲烷萃取3次。將接合的 有機相在無水硫酸鈉中乾燥且蒸發。將殘渣用異丙醇/庚 烷再結晶，以產生9.25克的標的吲哚（89%)。將產物用甲 醇再結晶以產生黃色晶型固體。
M.p. 154-156 °C IR (KBr) ： 1 244 cm·1，1 6 8 8 cm'1, 1 744 cnT1，3 3 0 0 cm1 200404059 ]Η-ΝΜΚ(200 ΜΗζ，DMSO-d6) ： 1 · 3 4 (t，j = 7 · 0 Η ζ，3 Η， Ο C Η 2 C Η 3); 2.84(m， 2Η， CH2_benz·); 3.20(m， 2Η5 CHL2CH2OH); 3·58(Μ，2Η，CH2CH_2〇H); 4.02(m，2Η，OCH2)， 4.31(m，3H，OCH_2CH3 及 NHCH_); 4·65(Τ，J = 5.4Hz, 1H, OH); 7.12(dd，J = 0.8 及 8.4Hz，1H，ar)，7.33(d，J = 8.4Hz，1H，ar), 7.52(s，1H，ar)，7.81(s，1H，CONH)，11.4l(s，ih，NH -卩弓[ 哚） 13C-NMR(200 MHz, DMSO-d6)： 15.0; 29.2; 41.2; 53.7; 60.8; 62.4; 68.8; 113.1; 120.6; 121.5; 124.3； 127.4; 128.1; 128.5; 136.0; 159.4; 162.4 實例 5 : (S)-5-(2-氧基-1，3-噂唑啶-4-某申某）·3-Κ2- 甲苯-4-磺某某氧基）乙基1-1 H-吲哚·2-羧酶_乙某醋 將4·2毫升壯卩定、3·9克的氯化甲苯磺酿（20.7毫莫耳） 及170毫升的二甲基胺基吡啶（1·38毫莫耳），添加至4.6 克的（S)-3-(2-羥乙基）-5-(2 -氧基-1，3-噚唑啶-4-基甲基）-1Η_吲哚-2-羧酸乙基酯（13.8毫莫耳）於42毫升的二氯甲 烷之攪拌懸浮液中，且在室溫下持續攪拌2 0小時。將預 冷至20毫升3NHC1倒入反應混合液且用40毫升二氯 甲烷萃取2次。將接合的有機相用鹽水沖洗、經無水硫酸 鈉乾燥且蒸發溶劑。經蒸發之固體用異丙醇進行再結晶， 以產生6.4克白色晶型固體的標的化合物（95%)。 M.p. 1 66.4- 1 68.2 IR (KBr) : 1154 cm·1，1 2 3 8 cm-1，1 3 1 2 cm·1，1 7 0 5 cm· 、1 722 cm·1，1 766 cm·1 200404059 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6) ： 1.28(t? J = 72Hz? 3H5 OCH2CH3); 2.37(s, 3H，CH3); 2.82(m，2H，CR2CH2OTs); 3 3 2 (t，J = 6.4Hz，2H，C H 2 - b e n z .); 4 0 0 (m，3 H，C H 2 C ϋ2 〇 t s 及 NHCIL); 4·25(4Η，m，OCIL2CH3 及 O C H 2); 7 . 1 3 (d，J = 8 · 4， 1H，ar); 7·38(Μ，6H，ar)，7.82(s，1H，CONH)，11.56(s，1H， NH-卩弓丨哚） 13C-NMR(200 MHz5 DMSO-d6)：21.2; 24.3; 40.6; 53.11; 60.4; 68.2; 70.4; 112.6; 116.5; 120.4; 126.9; 127.3; 127.6; 127.8; 129.9; 132.2; 135.2; 144.7; 158.8; 161.4 實例 6 : 二甲基胺乙某）-5-丨2-氣某-1,3-噂唑 啶-4-基甲某丨哚-2-羧酸乙某酯 在5(TC下封閉反應器中，將5克的（S)-5-(2-氧基-1，3-噚唑啶-4-基甲基）-3-[(2-甲苯-4-磺醯氧基）乙基]-1H-阿哚-2-羧酸乙基酯在30毫升2N溶液由二甲基胺於乙醇所構成 之攪拌懸浮液中攪拌20小時。蒸發溶劑，用20毫升2NHC1 溶解殘渣且以1 5毫升二氯甲烷沖洗3次。冷卻經沖洗的 水相且用40%氫氧化鈉溶液調整至PH12及用20毫升二 氯甲烷萃取3次。用鹽水沖洗結合的有機相且經無水硫酸 鈉乾燥。將溶劑乾燥且用乙酸乙酯將殘渣進行再結晶，以 產生3.4克黃色固體的標的二甲基胺（91%)。
M.p. 6 7-70〇C IR (KB r) ： 1 3 3 3 cm-1, 1711 cm'1, 1 745 cm'1 ]Η-ΝΜΚ(200 MHz, DMSO-d6) ： 1 · 3 5 (t，J = 7 · 0 H z，3 H 5 OCH2CH_3)，2.23(S，6H，N(CH3)2); 2.45(m，2H，CH2CBL2N)， 200404059 2.86(m，2H，CH2CH2N); 3 · 1 8 (m，2 H，C H 2 - b e n z ·); 4 · 0 5 (m， 2H，OCH2); 4.34(m，3H，OCH2CH3 及 NHCIi); 7.14(dd5 J=1.2 及 8·4Ηζ，1H，ar); 7.35(d，J = 8.4Hz，1H，ar); 7.52(s，1H，ar)， 7.82(s，1H，CONH)，11.47(s，1H，NH-吲哚） 13C-NMR(200 MHz, DMSO-d6)： 14.5; 22.5; 40.9; 45.2; 53.1; 60.2; 60.3; 68.1; 112.5; 120.7; 121.1； 123.5; 126.9; 127.5; 127.6; 135.5; 158.8; 161.9
實例 7 : (S)-3-(2-二甲基胺乙某）-5-(2-氬某-1,3-曙唑 啶-4-某甲某）-1 Η-吲哚-2-羧酸
將2·8克的（S)-3-(2-二甲基胺乙基）-5·[2-氧基-1，3-噚 唑啶-4-基甲基]-1Η-卩弓丨哚-2-羧酸乙基酯（7.8毫莫耳），添 加至1.4克的ΚΟΗ於30毫升乙醇之溶液（24.9毫莫耳）中。 在迴流溫度下加熱所得溶液1小時。然後將其冷卻且蒸發 溶劑。將殘渣溶解於6毫升水中且用1 0毫升的二氯甲烷 沖洗3次。把水溶液冷卻至5 °C、用冰醋酸調整ρ Η爲6、 在該溫度下攪拌3 0分鐘且蒸發水。再將殘渣溶於3 0毫升 水中且添加5克的離子交換樹脂（Dowex 50WX8-400)。在 室溫下將混合液攪拌24小時。過濾樹脂且用水沖洗。將 樹脂的脫附溶液懸浮於2 0毫升銨的1 0 %水溶液中且在室 溫下攪拌5小時。攪拌完畢後進行過濾且用水沖洗。在減 壓下蒸發，以產生7.75克黃色晶型固體的標的酸（94%)。
M.p. 2 3 0〇C IR (KBr) ： 1 3 42 c m ·1，1 4 0 3 c m 15 1 5 8 7 c πΓ 1，1 7 3 9 c ηΓ ，343 0 cm· -19- 200404059 1H-NMR(2 0 0 MHz, D M S O - d 6) : 2 · 4 7 (s，6 Η，N ( C H 3) 2)， 2.87(m，4H5 CH_2CR2N); 3.27(m，2H，CH2-benz·); 4.03(m， 2H，OCH2); 4.27(m，1H，NHCIL); 6.98(d，J = 8.0Hz，1H, a〇; 7.27(d，J = 8.0，1H，ar); 7.4 1 (s? 1 H，a r)，7 · 8 3 ( s，1H，CONH)， 1 0 · 9 5 ( s，1 Η 5 N H - D弓[哚） 13C-NMR(200 MHz, DMSO-d6)： 21.15; 43.7; 53.3; 59.7; 68.2; 112.1; 113.2; 119.7; 124.4; 126.4; 128.1; 132.2; 134.0; 158.9; 166.2
實例 8 : (S)-4-丨3-(2-二甲基胺乙某）·1Η-吲哚-5-基甲 某卜1,3-瞟唑啶-2-酮 將1克的（S)-3-(2-二甲基胺乙基）-5-(2-氧基-1，3-噂唑 啶-4-基甲基）-lH-D弓丨哚-2-羧酸（3.02毫莫耳）在10毫升的 乾喹啉中懸浮。添加2 0毫升的氧化亞銅且在乾氮氣流下 將攪拌的懸浮液加熱至20 0°C。將反應混合液保持該溫度， 直至沒有更多的二氧化碳被釋放出來（15-20分鐘）。冷卻 至室溫且經由公斗過濾反應混合液。藉由真空蒸餾溶劑而 濃縮過濾液，以提供一殘渣，將其用丁二酸溶液溶解且用 1 5毫升的二氯甲烷沖洗3次。冷卻經沖洗的水相、用40 %氫氧化鈉溶液調整pH爲12且用20毫升的二氯甲烷萃 取3次。用無水硫酸鈉乾燥結合的有機相且蒸發。以異丙 醇將殘渣進行再結晶，以產生7 8 0毫克白色固體的諾樂米 催波桐。
M.p. 138-140 °C IR (KBr) ： 1 23 7 cm'1, 1443 cm'1, 1 74 3 cm'1, -20- 200404059 1H-NMR(20 0 MHz, CDC13) ： 2.34(s, 6H，N(CH3)2)， 2.67(m，2H，CIL2CH_2N); 2.93(t，4H，（^2011^及 CH2benz.); 4.14(m，2H，OCH2); 4·43(Μ，1H5 NHCH_); 5.60(ba，1H, NH-吲哚），6.94(dd，J=1.2 及 8·6Ηζ，1H，ar)，7.01(d，J=1.0Hz， 1H，ar)，7.28(d5 J = 8.6Hz，1H，ar)，7.37(s，1H，ar)，8.49(s5 1H, CONH)
13C-NMR(200 MHz，CDC13) ： 23.5; 41.6; 45.3; 54.3; 60.1; 67.7; 111.6; 113.8; 118.8; 122.4; 122.7; 126.4; 127.8; 135.4; 159.3 【圖式簡單說明】：無 -21-

Claims (1)

  1. 200404059 拾、申請專利範圍： 1 · 一種製備醫藥活性化合物之方法，該化合物係爲諾樂米 催波桐（zolmitriptan)、或其醫藥上可接受之鹽類，其特 徵係包括下列階段： a)製備式（II)氫氯化苯胺之重氮鐵，
    繼而反應及酸化作用以產生式（III)肼，
    b)式（III)氫氯化肼與α -氧-δ-戊內酯的原位反應，以產 生式（IV)腙：
    (IV) c)式（IV)踪的費雪D弓丨陕呈色反應（Fisher indole -22- 200404059 reaction)，以產生式（V)吡喃吲哚酮：
    d)式（V)吡喃吲哚酮之轉酯化反應，以產生式（VI)化合 物·· Η
    OH (VI) 其中R係爲直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈， e)將式（VI)化合物之羥基轉換成二甲胺基，以產生式 (VII)D弓丨哚羧酸酯：
    (VII) 其中R係爲直鏈或支鏈C 1 - C 4烷基鏈， f)式（VII)化合物之2-烷氧羰基的皂化反應，以產.生式 -23- 200404059 (VIII)吲哚羧酸：
    / (VIII)
    g)式（VIII)吲哚羧酸的去羧酸反應，以產生諾樂米催波 桐，及 最後，製備其醫藥上可接受的鹽類。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中階段（C )係在乾式 鹽酸於乙酸之溶液中進行。 3 .如申請專利範圍第1項之方法，其中階段幻及d)係以 單壺反應進行。 % 4·如申請專利範圍第i及3項之方法，其中階段〇)及d) 係在乾式鹽酸於直鏈或支鏈C 1 - C 4醇鏈之溶液中進行。 5 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中階段e)係以2階 段進行： e-i)以脫離基X取代式（vi)化合物之經基，及 e-ii)隨後以二甲基胺取代該脫離基χ，以產生式（νπ) 化合物。 6 ·如申請專利範圍第5項之方法，其中脫離基χ係選自 於齒素原子、甲磺醯酯基或甲苯磺醯酯基之原子。 7· —種合成之式（IV)中間體， -24- 200404059
    (IV) 8 . —種合成之式（V)中間體，
    9. 一種合成之式（VI)中間體， Η
    (VI) 其中R係爲直鏈或支鏈的Cl-CM烷基鏈。 10.—種合成之式（VII)中間體， -25- 200404059 Η
    (VII)
    其中R係爲直鏈或支鏈的Cl-C4烷基鏈。 1 1 . 一種合成之式（VIII)中間體，
    (VIII)
    -26- 200404059 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 〇
    -ί-
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