KR100753353B1 - 졸미트립탄 화합물의 제조방법 - Google Patents

졸미트립탄 화합물의 제조방법 Download PDF

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KR100753353B1
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Abstract

화학식 II의 아닐린 하이드로클로라이드의 디아조늄염을 제조한 다음, 환원시키고 산성화시켜 화학식 III의 하이드라진 하이드로클로라이드를 수득하는 단계(a),
화학식 III의 하이드라진 하이드로클로라이드와 α-케토-δ-발레로락톤을 동일 반응계 내에서 반응시켜 화학식 IV의 하이드라존을 수득하는 단계(b),
화학식 IV의 하이드라존을 피셔 인돌 합성시켜 화학식 V의 피라노인돌론을 수득하는 단계(c),
화학식 V의 피라노인돌론을 에스테르 교환반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계(d),
화학식 VI의 화합물의 하이드록실 그룹을 디메틸아미노로 전환시켜 화학식 VII의 인돌카복실레이트를 수득하는 단계(e),
화학식 VII의 화합물의 2-카보알콕시 그룹을 비누화 반응시켜 화학식 VIII의 인돌카복실산을 수득하는 단계(f) 및
화학식 VIII의 인돌카복실산을 탈카복실화시켜 졸미트립탄을 수득하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 단계(g)를 포함함을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 졸미트립탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
아닐린 하이드로클로라이드, 디아조늄염, α-케토-δ-발레로락톤, 피셔 인돌 합성, 피라노인돌론, 에스테르 교환반응, 졸미트립탄, 인돌카복실산

Description

졸미트립탄 화합물의 제조방법{Process for preparing zolmitriptan compounds}
발명의 분야
본 발명은 약제학적 활성 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 졸미트립탄의 제조방법에 관한 것이다.
발명의 배경
스페인 특허공보 제2104708호에는, 5-HT1형 수용체를 통한 특별한 작용 및 경구 투여 후 탁월한 흡수능을 갖는 화합물 부류가 기재되어 있다. 이러한 특성은 이들 화합물들이 편두통, 군발성 두통 및 혈관 장애와 관련된 두통 치료에 특히 유용하게 되도록 한다. 상기 특허문헌에 기재된 바람직한 화합물들 중의 하나는 INN 졸미트립탄이라고 공지되어 있는 화학식 I의 (S)-4-[3-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인돌-5-일메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온이다:
Figure 112005006828340-pct00001
상기한 특허문헌에는, 상응하는 페닐 하이드라진과 알데히드를 사용하여 피셔 인돌 합성(Fischer indole synthesis)시켜 졸미트립탄을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이러한 공정은 하이드라진을 제조하기 위한 염화주석과 같은 독성 제제의 사용 뿐만 아니라 최종 생성물의 칼럼 정제단계를 필요로 하는 반면, 이의 전체 수율은 단지 18%이다.
그 후에, 유럽 특허공보 제843672호에는, 원 포트 공정(one pot process)으로 (즉, 중간체의 분리 없이) 중간체인 (S)-4-(4-아미노벤질)-1,3-옥사졸리딘-2-온의 최적의 제조방법과 당해 중간체의 디아조늄염의 형성 후 (4,4-디에톡시-N,N-디메틸부틸아민을 첨가하여) 피셔 반응시키는 제2 원 포트 공정으로 당해 중간체를 기본으로 하는 졸미트립탄의 제조방법이 기재되어 있다. 그러나, 당해 특허문헌에는, 수득한 졸미트립탄의 수율에 대해서는 언급하지 않았다. 그 결과, 본 출원인은 졸미트립탄을 재생하고 정량화하기 위해 당해 공정을 수행하였다. 원 포트 반응으로 인해 수율이 약 30%이고 불순물 함량이 높은 최종 생성물이 수득되었다. 따라서, 이러한 공정은 수율 또는 불순물 면에서 공업적 규모에 적절하지 않은 공정이다.
발명의 설명
본 발명의 제1 국면은
화학식 II의 아닐린 하이드로클로라이드의 디아조늄염을 제조한 다음, 환원시키고 산성화시켜 화학식 III의 하이드라진 하이드로클로라이드를 수득하는 단계(a),
화학식 III의 하이드라진 하이드로클로라이드와 α-케토-δ-발레로락톤을 동일 반응계 내에서 반응시켜 화학식 IV의 하이드라존을 수득하는 단계(b),
화학식 IV의 하이드라존을 피셔 인돌 합성시켜 화학식 V의 피라노인돌론을 수득하는 단계(c),
화학식 V의 피라노인돌론을 에스테르 교환반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계(d),
화학식 VI의 화합물의 하이드록실 그룹을 디메틸아미노로 전환시켜 화학식 VII의 인돌카복실레이트를 수득하는 단계(e),
화학식 VII의 화합물의 2-카보알콕시 그룹을 비누화 반응시켜 화학식 VIII의 인돌카복실산을 제조하는 단계(f) 및
화학식 VIII의 인돌카복실산을 탈카복실화시켜 졸미트립탄을 제조하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 단계(g)를 포함하는, 졸미트립탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112005006828340-pct00002
Figure 112005006828340-pct00003
Figure 112005006828340-pct00004
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Figure 112005006828340-pct00007
Figure 112005006828340-pct00008
위의 화학식 VI 및 화학식 VII에서,
R은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬이다.
다음에, 졸미트립탄의 일반적인 제조방법의 각각의 단계들을 보다 상세하게 설명하고자 한다.
단계(a)에서, 화학식 II의 아닐린 하이드로클로라이드의 디아조늄염의 제조방법은 당해 화합물을 아질산나트륨 및 염산으로 저온에서 처리하여 수행한다. 당해 화합물을 알칼리 금속 아황산염으로 후속적으로 환원시킨 다음, 산성화시켜 화학식 III의 하이드라진을 수득한다.
단계(b)에서, 화학식 III의 하이드라진 하이드로클로라이드와 α-케토-δ-발레로락톤과의 반응은 10 내지 80℃, 바람직하게는 실온에서, pH 0.1 내지 4, 바람직하게는 pH 1에서 수성 매질 속에서 수행한다. 당해 생성물은 통상의 방법으로 분리한다.
화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 단계(c)는 아세트산 중의 무수 수소 용액 속에서 실온에서 수행할 수 있고, 이어서 당해 화합물을 통상의 방법으로 분리한다.
이어서, 단계(d)의 에스테르 교환반응은 알콜 용액, 바람직하게는 메탄올 속에서, 산, 바람직하게는 메탄설폰산의 존재하에 수행할 수 있다. 당해 생성물은 통상의 방법으로 분리한다.
또는, 단계(c)와 단계(d)는 원 포트 반응(즉, 중간체의 분리 없이)으로서 수행할 수 있다. 이러한 경우, 화학식 IV의 하이드라존의 피셔 인돌 합성 후의 에스테르 교환반응은 카보알콕시-인돌을 제조하기 위한 영국 특허공보 제1189064호에 기재된 방법과 유사한 조건하에 수행한다. 따라서, 바람직하게는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알콜(예: 메탄올, 에탄올 등) 중의 무수 염산 용액 속에서 수행한다. 당해 반응은 0 내지 80℃, 바람직하게는 60 내지 80℃에서 수행하여 통상의 방법에 의해 분리되는 화학식 VI의 화합물을 제조할 수 있다.
단계(e)에서, 화학식 VI의 화합물의 하이드록실 그룹의 디메틸아미노 그룹으로의 전환은 하이드록실 그룹을 이탈 그룹 X로 치환시킨 다음, 이탈 그룹 X를 디메틸아민으로 치환하여 수행한다. 바람직하게는, X는 할로겐 원자, 메실레이트 그룹(OMs) 또는 토실레이트 그룹이며, 토실레이트 그룹이 가장 바람직하다.
화학식 VI의 화합물의 하이드록실 그룹의 이탈 그룹 X로의 치환은 통상의 할로겐화 제제를 사용하여 화학식 VI의 화합물을 메시틸 클로라이드 또는 토실 클로라이드와 반응시키거나 당해 하이드록실을 할로겐으로 대체하여 수행할 수 있다. 이는 바람직하게는 토실 클로라이드와 반응시켜 수행한다. 따라서, X가 OTs인 경우, 당해 반응은 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 톨루엔 속에서, 촉매로서 피리딘 및 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재하에 수행하며, X가 OMs인 경우, 당해 반응은 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 속에서, 촉매로서 트리에틸아민의 존재하에 수행한다. 반응은 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행할 수 있다. 당해 생성물은 통상의 방법으로 분리한다.
토실레이트의 경우, 이탈 그룹 X의 디메틸아민으로의 치환반응은 특히 온화한 조건하에 수행한다. 당해 반응은 알콜 용액 또는 수용액 속에서 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 50℃에서 수행한다. 당해 생성물은 통상의 방법으로 분리한다.
단계(f)에서, 화학식 VII의 화합물의 2-카보알콕시 그룹의 비누화 반응은 알칼리성 매질, 바람직하게는 수산화칼륨의 알콜 용액 속에서 20 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 수행한다. 당해 생성물은 통상의 방법으로 분리한다.
단계(g)에서, 화학식 VIII의 인돌카복실산의 탈카복실화 반응은 고비점 불활성 용매 및 적합한 촉매의 존재하에 불활성 대기 속에서 180 내지 250℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 당해 용매는 퀴놀린이거나 퀴놀린과 유기 용매, 예를 들면, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디페닐 에테르 등과의 혼합물이다. 촉매는 분말 구리, 산화제1구리, 염화제1구리, 구리 아크롬산염, 구리 펜타플루오로페닐 또는 화학식 VIII의 화합물과 관련하여 5 내지 10%의 몰 비로 사용되는 화학식 VIII의 화합물의 구리염으로부터 선택할 수 있다. 불활성 대기는 무수 질소 기류에 의해 생성될 수 있다. 당해 반응은 바람직하게는 200℃에서 수행된다. 생성물은 통상의 방법으로 분리한다.
위에서 언급한 공정을 수행하기 위한 초기 생성물은 하기에 언급한 바대로 수득할 수 있다.
화학식 II의 아닐린 하이드로클로라이드는 스페인 특허공보 제2104708호에 기재된 바와 같이 상응하는 니트로 유도체를 환원시켜 수득할 수 있으며, α-케토-δ-발레로락톤은 환류하에 2N H2SO4 속에서 α-에톡시알릴-γ-부티로락톤을 탈카복실화시켜 수득할 수 있다.
본 발명은 또한 졸미트립탄을 제조하기에 유용한 합성 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 제2 국면은 화학식 IV의 합성 중간체이다.
화학식 IV
Figure 112005006828340-pct00009
본 발명의 제3 국면은 화학식 V의 합성 중간체이다.
화학식 V
Figure 112005006828340-pct00010
본 발명의 제4 국면은 화학식 VI의 합성 중간체이다.
화학식 VI
Figure 112005006828340-pct00011
위의 화학식 VI에서,
R은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 제5 국면은 화학식 VIII의 합성 중간체이다.
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화학식 VIII
Figure 112005006828340-pct00013
위에서 언급한 화학식 IV의 합성 중간체, 화학식 V의 합성 중간체, 화학식 VI의 합성 중간체, 화학식 VII의 합성 중간체 및 화학식 VIII의 합성 중간체는 졸미트립탄의 합성에 유용하고 기타 생성물을 합성하기 위한 이의 용도 역시 본 발명의 보호 범위의 일부를 형성한다.
따라서, 졸미트립탄의 일반적인 제조방법에서 위에 기재된 단계는, 중간체 합성 생성물을 제조하는 공정과, 필요에 따라, 중간체 생성물을 분리하는 공정이 독립적으로 고려될 수 있다.
합성 중간체들 중의 하나를 각각 제조하기 위한 독립 과정으로서 상기한 단계가 하기에 기재되어 있다.
- 제1 공정은 본 발명의 제1 측면의 단계(b)에 따라, 화학식 III의 하이드라진 하이드로클로라이드와 α-케토-δ-발레로락톤과의 반응에 의한 화학식 IV의 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
- 제2 공정은 본 발명의 제1 측면의 단계(c)에 따라, 화학식 IV의 하이드라존의 피셔 인돌 합성에 의한 화학식 V의 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
- 제3 공정은 본 발명의 제1 측면의 단계(d)에 따라, 화학식 V의 피라노인돌론의 에스테르 교환반응에 의한 화학식 VI의 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
- 제4 공정은 본 발명의 제1 측면의 단계(e)에 따라, 화학식 VI의 화합물의 하이드록실 그룹의 디메틸아미노로의 전환반응에 의한 화학식 VII의 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
- 제5 공정은 본 발명의 제1 측면의 단계(f)에 따라, 화학식 VII의 중간체의 2-카보알콕시 그룹의 비누화반응에 의한 화학식 VIII의 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
개략된 몇몇 실시예에 포함되어 있는 본 발명에 대한 더 나은 이해를 위해, 비제한적인 방식으로 본 발명의 양태의 실례를 나타내고자 한다.
합성 실시예
실시예 1: (S)-4-{4-[N'-(2-옥소테트라하이드로피란-3-일리덴)히드라지노]벤질}-1,3-옥사졸리딘-2-온
물 12ml 중의 아질산나트륨 2.8g(40.6nmol)의 용액을 반응 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서 물 17ml 및 진한 HCl 29ml 중의 (S)-4-(4-아미노벤질)-1,3-옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드 9.1g(39.8mmol)의 용액에 서서히 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반한다. 이 시간이 지난 후, 디아조늄염 용액을 질소 대기하에 0℃로 예비냉각시킨 물 106ml 중의 아황산나트륨 30g(239mmol)의 현탁액에 신속하게 가한다. 적색 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 정치시켜 1시간내에 65℃로 되도록 한다. 이를 65℃에서 30분 동안 교반하고, 진한 HCl 18.2ml를 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 질소 대기하에 교반하고, 정치시켜 실온으로 냉각시킨다. 이러한 용액에 α-케토-δ-발레로락톤[환류하에 2N H2SO4 15.2ml 중의 α-에톡시알릴-γ-부티로락톤 11.8(63.7mmol)을 탈카복실화시켜 제조] 63.7mmol 용액을 가하고, 동일한 온도에서 12시간 동안 정치시킨다. 이 시간이 지날 때, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 여과하고, 냉수로 세척한 다음, 40℃의 고온 오븐 속에서 건조시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 에탄올/물로부터 결정화하여 표제 하이드라존을 백색 고체로서 10.5g(87%) 수득한다.
융점: 223.3-224.7℃.
IR (KBr) : 1127cm-1, 1250cm-1, 1400cm-1, 1422cm-1, 1544cm -1, 1694cm-1, 1755cm-1.
1H-NMR (200MHz, DMSO-D6): 1.99 (m, 2H, γ-락톤); 2.59 (m, 4H, β-락톤 및 CH2-벤즈); 3.98 (m, 2H, OCH2); 4.27 (m, 3H, δ-락톤 및 NHCH); 7.14 (d, 2H, J=8.4Hz, ar); 7.24 (d, 2H, J=8.4Hz, ar); 7.77 (s, 1H, CONH); 10.03 (s, 1H, NH-하이드라존).
13C-NMR (200MHz, DMSO-d6) : 21.3; 24.5; 52.8; 67.5; 68.2; 114.3; 129.5; 130.2; 130.4; 143.0; 158.8; 162.3.
실시예 2: (S)-6-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-4,9-디하이드로-3H-피라노-[3,4-b]인돌-l-온
(S)-4-{4-[N'-(2-옥소테트라하이드로피란-3-일리덴)하이드라진]벤질}-1,3-옥사졸리딘-2-온 3.8g(12.5mmol)을 아세트산 중의 포화 염산 용액 32ml에 현탁시킨다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물/얼음 10ml를 반응 혼합물에 가하고, 0℃에서 20분 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척한 다음, 40℃의 고온 오븐 속에서 건조시킨다. 잔사를 메탄올로 결정화하여 표제 인돌을 황색 결정성 고체로서 3.3g(92%) 수득한다.
융점: 215-217℃.
IR (KBr): 1400, 1705, 1733, 3355cm-1.
1H-NMR (200MHz, DMSO-D6) : 2.85 (t, J=4.8Hz, 2H, CH2-벤즈); 3.09 (T, J=6.4Hz, 2H, δ-락톤); 4.04 (m, 2H, OCH2); 4.26 (m, 1H, NHCH); 4.62 (t, J=6.4Hz, 2H, γ-락톤); 7.21 (d, J=8.6Hz, 1H, ar); 7.36 (d, J=8.6Hz, 1H, ar); 7.55 (s, ar), 7.81 (s, 1H, CONH); 11.88 (s, 1H, NH-인돌).
13C-NMR (200MHz, DMSO): 21.0; 53.0; 68.2; 69.2; 112.9; 121.3; 122.2; 122.6; 124.4; 127.9; 128.3; 137.3; 158.8; 160.5.
실시예 3: (S)-3-(2-하이드록시에틸)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
메탄올 10ml 중의 (S)-6-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-4,9-디하이드로-3H-피라노-[3,4-b]인돌-l-온 500mg(1.74mmol)의 현탁액에 메탄설폰산 0.12ml(1.9 mmol)를 가한다. 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반하면서 정치시킨다. 용매를 증발시켜 감압하여 건조시키고, 잔사를 포화 중탄산염 용액 10ml로 용해시킨 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고, 증발시켜 건조시킨 다음, 증발된 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 에스테르를 황색 결정성 고체로서 517mg(93%) 수득한다.
융점: 178-180℃.
IR (KBr): 1427, 1555, 1695, 1738, 3354cm-1.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) : 2.85 (m, 2H, CH2-벤즈); 3.21 (m, 2H, CH2CH2OH); 3.60 (m, 2H, CH2CH2OH); 3.87 (s, 3H, CH3); 4.03 (m, 2H, OCH2); 4.26 (m, 1H, NHCH) ; 4.67 (t, J=5.2Hz, 1H, OH); 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H, ar); 7. 33 (d, J=8.4Hz, 1H, ar); 7.54 (s, 1H, ar); 7.82 (s, 1H, CONH); 11.47 (s, 1H, NH-인돌).
실시예 4: (S)-3-(2-하이드록시에틸)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
(S)-4-{4-[N'-(2-옥소테트라하이드로피란-3-일리덴)하이드라진]벤질}-1,3-옥사졸리딘-2-온 9.5g(31.3mmol)을 무수 에탄올 중의 염산 2N 용액 76ml에 현탁시킨다. 혼합물을 75℃에서 30분 동안 교반하에 정치시킨다. 용매를 증발시켜 감압하에 건조시키고, 포화 탄산칼륨 용액 50ml를 가하고, 이어서 디클로로메탄 50ml로 3회 추출한다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 이소프로필 알콜/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 인돌 9.25g(89%)을 수득한다. 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 황색 결정성 고체를 수득한다.
융점: 154-156℃.
IR (KBr): 1244cm-1, 1688cm-1, 1744cm-1, 3300cm-1.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) : 1.34 (t, J=7.0Hz, 3H, OCH2CH3); 2.84 (m, 2H, CH2-벤즈); 3.20 (m, 2H, CH2CH2OH); 3.58 (m, 2H, CH2CH20H); 4.02 (m, 2H, OCH2); 4.31 (m, 3H, OCH2CH3 및 NHCH); 4,65 (t, J=5.4Hz, 1H, OH); 7.12 (dd, J=0.8 및 8.4Hz. 1H, ar); 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H, ar); 7.52 (s, 1H, ar); 7.81 (s, 1H, CONH); 11.41 (s, 1H, NH-인돌).
13C-NMR (200MHz, DMSO-D6) : 15.0; 29.2; 41.2; 53.7; 60.8; 62.4; 68.8; 113.1; 120.6; 121.5; 124.3; 127.4; 128.1; 128.5; 136.0; 159.4; 162.4.
실시예 5: (S)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-3-[(2-톨루엔-4-설포닐옥시)에틸]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
디클로로메탄 42ml 중의 (S)-3-(2-하이드록시에틸)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 4.6g(13.8mmol)의 교반된 현탁액에 피리딘 4.2ml, 토실 클로라이드 3.9g(20.7mmol) 및 디메틸아미노피리딘 179mg(1.38mmol)을 가하고, 실온에서 20시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 예비냉각된 3N HCl 20ml에 부어 넣고, 디클로로메탄 40ml로 2회 추출한다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 건조시킨다. 증발된 고체를 이소프로필 알콜로 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 6.4g(95%) 수득한다.
융점: 166.4-168.2℃.
IR (KBr) : 1154cm-1, 1238cm-1, 1312cm-1, 1705cm-1, 1722cm-1, 1766cm-1.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): 1.28 (t, J=72Hz, 3H, OCH2CH3); 2.37 (s, 3H, CH3); 2.82 (m, 2H, CH2CH20Ts); 332 (t, J=6.4Hz, 2H, CH2-벤즈); 400 (m, 3H, CH2CH2OTs 및 NHCH); 4.25 (4H, m, OCH2CH3 및 OCH2); 7.13 (d, J=8.4Hz, 1H, ar); 7.38 (m, 6H, ar); 7.82 (s, 1H, CONH); 11.56 (s, 1H, NH-인돌).
13C-NMR (200MHz, DMSO-d6) : 14.3; 21.2; 24.3; 40.6; 53.11; 60.4; 68.2; 70.4; 112.6; 116.5; 120.4; 126.9; 127.3; 127.6; 127.8; 129.9; 132.2; 135.2; 144.7; 158.8; 161.4.
실시예 6: (S)-3-(2-디메틸아미노에틸)-5-[2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
에탄올 중의 디메틸아민 2N 용액 30ml 중의 (S)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-3-[(2-톨루엔-4-설포닐옥시)에틸]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 5g(10.3mmol)의 교반된 현탁액을 50℃에서 20시간 동안 밀폐된 반응기 속에서 교반한다. 용매를 증발 건조시키고, 잔사를 2N HCl 20ml에 용해시키고, 디클로로메탄 15ml로 3회 세척한다. 세척한 수성상을 냉각시키고, 40% 수산화나트륨 용액으로 pH 12로 되도록 조절한 다음, 디클로로메탄 20ml로 3회 추출한다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 디메틸아민을 황색 고체로서 3.4g(91%) 수득한다.
융점: 67-70℃.
IR (KBr) : 1333cm-1, 1711cm-1, 1745cm-1.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) : 1.35 (t, J=7.0Hz, 3H, OCH2CH3); 2.23 (S, 6H, N(CH3)2); 2.45 (m, 2H, CH2CH2N); 2.86 (m, 2H, CH2CH2N); 3.18 (m, 2H, CH2-벤즈); 4.05 (m, 2H, OCH2) ; 4.34 (m, 3H, OCH2CH3 및 NHCH) ; 7.14 (dd, J=1, 2 및 8.4Hz, 1H, ar); 7.35 (d, J=8.4Hz, 1H, ar); 7.52 (s, 1H, ar); 7.82 (s, 1H, CONH); 11.47 (s, 1H, NH-인돌).
13C-NMR (200 MHz, DMSO-D6) : 14.5; 22.5; 40.9; 45.2; 53.1; 60.2; 60.3; 68.1; 112.5; 120.7; 121.1; 123.5; 126.9; 127.5; 127.6; 135.5; 158.8; 161.9.
실시예 7: (S)-3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카복실산
에탄올 30ml 중의 KOH 1.4g(24.9mmol)의 용액에 (S)-3-(2-디메틸아미노에틸)-5-[2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 2.8g(7.8mmol)을 가한다. 생성된 용액을 환류 온도에서 1시간 동안 가열한다. 이를 냉각시키고, 용매를 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 물 6ml에 용해시키고, 디클로로메탄 10ml로 3회 세척한다. 수용액을 5℃로 냉각시키고, 빙초산으로 pH가 6으로 되도록 조절한 다음, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 물을 증발 건조시킨다. 잔사를 물 30ml에 재용해시키고, 이온 교환 수지[도웩스(Dowex) 50WX8-400] 5g을 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하에 정치시킨다. 수지를 여과하고, 이를 물로 세척한다. 수지를 탈착시키기 위해, 10% 암모니아 수용액 20ml로 현탁시키고, 동일한 온도에서 5시간 동안 교반한다. 이 시간이 지난 후, 이를 여과하고, 물로 세척한다. 물을 감압하에 증발 건조시켜 표제 산을 황색 결정성 고체로서 7.75g(94%) 수득한다.
융점: 230℃.
IR (KBr): 1342cm-1, 1403cm-1, 1587cm-1, 1739cm-1, 3430cm -1.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) : 2.47 (s, 6H, N(CH3)2), 2.87 (m, 4H, CH2CH2N), 3.27 (m, 2H, CH2-벤즈); 4.03 (m, 2H, OCH2); 4.27 (m, 1H, NHCH), 6.98 (d, J=8.0Hz, 1H, ar), 7.27 (d, J=8.0Hz, 1H, ar), 7.41 (s, 1H, ar) ; 7.83 (s, 1H, CONH), 10.95 (s, 1H, NH-인돌).
13C-NMR (200MHz, DMSO-d6) : 21.15; 43.7; 53.3; 59.7; 68.2; 112.1; 113.2; 119.7; 124.4; 126.4; 128.1; 132.2; 134.0; 158.9; 166.2.
실시예 8: (S)-4-[3-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인돌-5-일메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(S)-3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카복실산 1g(3.02mmol)을 무수 퀴놀린 10ml에 현탁시킨다. 산화제1구리 20mg을 가하고, 교반된 현탁액을 무수 질소 기류하에 200℃로 가열한다. 반응 혼합물을 더 이상 CO2가 방출되지 않을 때까지(15 내지 20분) 동일한 온도에서 유지시킨다. 이를 정치시켜 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 데칼라이트로 통과시켜 여과한다. 여액을 용매를 진공 증류시켜 농축시킴으로써 잔사를 수득하고, 이를 석신산 용액으로 용해시킨 다음, 디클로로메탄 15ml로 3회 세척한다. 세척한 수성상을 냉각시키고, 40% 수산화나트륨 용액으로 pH가 12로 되도록 조절한 다음, 디클로로메탄 20ml로 3회 추출한다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 이소프로필 알콜로 재결정화하여 졸미트립탄을 백색 고체로서 780mg(90%) 수득한다.
융점: 138-140℃.
IR (KBr): 1237cm-1, 1443cm-1, 1743cm-1.
1H-NMR (200MHz, CDC13) : 2.34 (s, 6H, N(CH3)2), 2.67 (m, 2H, CH2CH2N), 2.93 (t, 4H, CH2CH2N 및 CH2-벤즈), 4.14 (m, 2H, OCH2), 4.43 (m, 1H, NHCH) ; 5.60 (ba, 1H, NH-인돌) ; 6.94 (dd, J=1, 2 및 8.6Hz, 1H, ar); 7.01 (d, J=1.2Hz, 1H, ar) ; 7.28 (d, J=8.6Hz, 1H, ar), 7.37 (s, 1H, ar), 8.49 (s, 1H, CONH).
13C-NMR (200MHz, CDCl3) : 23.5; 41.6; 45.3; 54.3; 60.1; 67.7; 111.6; 113.8; 118.8; 122.4; 122.7; 126.4; 127.8 ; 135.4; 159.3.

Claims (11)

  1. 화학식 II의 아닐린 하이드로클로라이드의 디아조늄염을 제조한 다음, 환원시키고 산성화시켜 화학식 III의 하이드라진 하이드로클로라이드를 수득하는 단계(a),
    화학식 III의 하이드라진 하이드로클로라이드와 α-케토-δ-발레로락톤을 동일 반응계 내에서 반응시켜 화학식 IV의 하이드라존을 수득하는 단계(b),
    화학식 IV의 하이드라존을 피셔 인돌 합성시켜 화학식 V의 피라노인돌론을 수득하는 단계(c),
    화학식 V의 피라노인돌론을 에스테르 교환반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계(d),
    화학식 VI의 화합물의 하이드록실 그룹을 디메틸아미노로 전환시켜 화학식 VII의 인돌카복실레이트를 수득하는 단계(e),
    화학식 VII의 화합물의 2-카보알콕시 그룹을 비누화 반응시켜 화학식 VIII의 인돌카복실산을 수득하는 단계(f) 및
    화학식 VIII의 인돌카복실산을 탈카복실화시켜 졸미트립탄을 수득하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 단계(g)를 포함함을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 졸미트립탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 II
    Figure 112007011153912-pct00026
    화학식 III
    Figure 112007011153912-pct00027
    화학식 IV
    Figure 112007011153912-pct00028
    화학식 V
    Figure 112007011153912-pct00029
    화학식 VI
    Figure 112007011153912-pct00030
    화학식 VII
    Figure 112007011153912-pct00031
    화학식 VIII
    Figure 112007011153912-pct00032
    위의 화학식 VI 및 화학식 VII에서,
    R은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계(c)를 아세트산 중의 무수 염산 용액 속에서 수행함을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 졸미트립탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계(c)와 단계(d)를 원 포트 반응(one pot reaction)으로 수행함을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 졸미트립탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 단계(c)와 단계(d)를 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알콜 중의 무수 염산 용액 속에서 수행함을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 졸미트립탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계(e)에서 화학식 VI의 화합물의 하이드록실 그룹의 디메틸아미노 그룹으로의 전환이,
    화학식 VI의 화합물의 하이드록실 그룹을 할로겐 원자, 메실레이트 그룹 및 토실레이트로부터 선택된 이탈 그룹 X로 대체하는 단계(e-i) 및
    할로겐 원자, 메실레이트 그룹 및 토실레이트로부터 선택된 이탈 그룹 X와 디메틸아민을 후속적으로 치환반응시켜 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계(e-ii)의 2단계로 수행됨을 특징으로 하는, 약제학적 활성 화합물인 졸미트립탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  6. 삭제
  7. 화학식 IV의 합성 중간체.
    화학식 IV
    Figure 112005006828496-pct00033
  8. 화학식 V의 합성 중간체.
    화학식 V
    Figure 112005006828496-pct00034
  9. 화학식 VI의 합성 중간체.
    화학식 VI
    Figure 112007011153912-pct00035
    위의 화학식 VI에서,
    R은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬이다.
  10. 화학식 VIII의 합성 중간체.
    화학식 VIII
    Figure 112005006828496-pct00036
  11. 삭제
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