DE60314535T2

DE60314535T2 - Enantioselective alkylierung von trizyklischen verbindungen

Info

Publication number: DE60314535T2
Application number: DE60314535T
Authority: DE
Inventors: Frank X. Plainsboro CHEN; Yee-Shing Florham Park WONG; Jeffrey M. Hazlet ECKERT; Nanfei East Brunswick ZOU; Feng Monmouth Junction LIANG; Agnes S. Fanwood KIM-MEADE; Marc Edison POIRIER; Tiruvettipuram K. Kendall Park THIRUVENGADAM; George G. Basking Ridge WU
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2002-10-03
Filing date: 2003-10-01
Publication date: 2008-02-21
Anticipated expiration: 2023-10-02
Also published as: AU2003277194A1; ES2285252T3; EP2189447A1; WO2004031153A2; ES2374705T3; MXPA05003518A; JP4679150B2; EP1780203A2; HK1101910A1; JP2006511481A; CN101289425B; EP1780203A3; EP1780203B1; ATE461921T1; CY1107481T1; ATE533748T1; CN1717392A; US20060074241A1; CA2501292A1; CN100404510C

Description

Hintergrund der Erfindung
Diese Erfindung liefert ein enantioselektives Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die zur Herstellung der chiralen tricyclischen Verbindung mit der folgenden Formel brauchbar sind:
US 5,760,232 , US 5,874,442 , US 5,719,148 , US 5,998,620 , und US 6,372,909 offenbaren Verfahren zur Herstellung der tricyclischen Verbindung der Formel I und ihre Verwendung als Inhibitor des Farnesylproteintransferase-Inhibitors. US 6,307,048 offenbart ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung der Verbindung mit der Formel I. Es besteht ein Bedarf an einem kürzeren effizienteren Verfahren für die chirale tricyclische Verbindung der Formel I.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein enantioselektives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel VI:
wobei R₁ H oder eine Schutzgruppe ist;
bei dem eine Verbindung mit der Formel V
in einem inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens etwa einer äquivalenten Menge von jedem von:

(i) einem chiralen Aminoalkohol mit der Formel XI
worin R eine Aryl-, Alkylaryl-, Alkoxyaryl-, Arylaryl-, Heteroaryl- oder polycyclischen Arylgruppe ist, oder der Formel XII
wobei die gestrichelte Linie in Formel XII für eine optionale zweite Bindung steht und R² ausgewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkyloxy, Aryloxy, Arylalkoxy und NR^AR^B, wobei R^A und R^B unabhängig Alkyl oder Aryl sind, und R² gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituiert ist;
(ii) einer Verbindung mit der Formel X
worin LG eine Abgangsgruppe ist und R₁ H oder eine Schutzgruppe ist, und
(iii) einem organischen Ether- oder Aminadditiv oder Mischungen davon in Kontakt gebracht wird, um eine Reaktionsmischung zu bilden, wobei das Amin ein Alkylamin, Arylamin, Alkylarylamin oder Arylalkylamin ist; danach der Reaktionsmischung mindestens etwa eine äquivalente Menge einer nicht-nucleophilen starken Base in einem organischen Lösungsmittel zugegeben wird und gegebenenfalls eine wirksame Menge Wasser oder eines C₁- bis C₃-Alkohols zugegeben wird, um die durch Formel VI wiedergegebene Verbindung zu produzieren.

Bei einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch Formel V wiedergegeben wird, werden beispielsweise

(1) eine Verbindung mit der Formel IIA oder IIB oder eine Mischung von IIA und IIB
mit mindestens etwa einer äquivalenten Menge phosphoriger Säure in Gegenwart von mindestens katalytisch äquivalenten Mengen eines Alkaliiodids oder Iod und Bromwasserstoffsäure in Wasser unter Bildung einer Reaktionsmischung kontaktiert, und anschließend wird mindestens etwa eine äquivalente Menge hypophosphorige Säure zu der Reaktionsmischung gegeben, um eine Verbindung, die durch Formel IIIA oder IIIB wiedergegeben wird, oder eine Mischung der durch Formel IIIA und IIIB wiedergegebenen Verbindungen zu bilden, und
(2) die resultierenden Verbindungen, die durch Formel IIIA und IIIB wiedergegeben werden, oder ein einzelnes Isomer mit mindestens etwa einer äquivalentem Menge Brom in Gegenwart ei ner organischen Säure und einem niederen Alkanol kontaktiert, um eine durch Formel IVA oder IVB wiedergegebene Verbindung oder Mischung von Verbindungen, die durch Formel IVA und IVB wiedergegeben werden, zu bilden.

In einem beispielhaften Verfahren zur Herstellung einer durch Formel I wiedergegebenen Verbindung
wird eine Verbindung mit der Formel VI, worin R₁ H ist,
mit einer äquivalenten Menge an Natriumcyanat (NaOCN) in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel kontaktiert, das eine effektive Menge an Wasser enthält, um die Verbindung mit der Formel I zu bilden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Der Begriff "Alkyl" bezeichnet hier gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkettengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "Halo" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Begriff "Alkoxy" bedeutet C₁- bis C₆-Alkoxy einschließlich Methoxy und Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-, iso- und tert.-Butoxy, n-, iso-, sec- und Neopentyl; Methoxy und Ethoxy sind bevorzugt.
Der Begriff "Aryl" bezieht sich hier auf eine carbocyclische Gruppe mit mindestens einem aromatischen Ring. Zu typischen Arylgruppen gehören Phenyl und 1- oder 2-Naphthyl.
Der Begriff "Aryloxy" bezieht sich hier auf eine Arylgruppe mit der Formel AR-O-, wobei AR Aryl ist und O zweiwertiger Sauerstoff ist. Zu typischen Aryloxygruppen gehören Phenoxy und 1- oder 2-Naphthoxy.
Der Begriff "Alkylaryl" bezieht sich hier auf eine Arylgruppe mit einer bis fünf Alkylgruppen. Zu typischen Alkyl- arylgruppen gehören 2-, 3- oder 4-Methylphenyl, 2-, 3- oder 4-Ethylphenyl, 2,3-, 3,5-, 2,6- und 3,6-Dimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl.
Der Begriff "Arylaryl" bezieht sich hier auf eine Arylgruppe mit mindestens einer Arylgruppe. Zu typischen Arylarylgruppen gehören Biphenyl und phenylsubstituiertes Naphthyl, wie 3-Phenyl [1- oder 2-Naphthyl].
Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich hier auf eine Arylgruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen in den aromatischen Ringen.
Heteroaryl steht für cyclische aromatische Gruppen mit 5 oder 6 Atomen oder bicyclische Gruppen mit 11 bis 12 Atomen mit einem oder zwei Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus 0, S oder N, wobei das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht/unterbrechen und eine ausreichende Anzahl delokalisierter n-Elektronen hat/haben, um aromatischen Charakter zu liefern, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten. Bei sechsgliedrigen Heteroarylringen können Kohlenstoffatome mit R⁹, R¹⁰ oder R¹¹-Gruppen substituiert sein. Stickstoffatome können ein N-Oxid bilden. Es kommen alle Regioisomere in Frage, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl. Typische 6-gliedrige Heteroarylgruppen sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und deren N-Oxide. Für fünfgliedrige sind dies Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und Isoxazolyl. Fünfgliedrige Heteroarylringe sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und Isoxazolyl. Fünfgliedrige Ringe mit einem Heteroatom können über die 2- oder 3-Position verbunden sein, fünfgliedrige Ringe mit zwei Heteroatomen sind vorzugsweise über die 4-Position verbunden. Bicyclische Gruppen sind in der Regel benzokondensierte Ringsysteme, die von den oben genannten Heteroarylgruppen abgeleitet sind, z. B. Chinolyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl und Indolyl.
Der Begriff "polycyclische Arylgruppe" bezieht sich hier auf eine Arylgruppe mit mehr als zwei aromatischen Ringen, wie Anthracen.
Der Begriff "ee" bedeutet hier den Prozentsatz, der erhalten wird, indem die Menge des S-Enantiomers von derjenigen des R-Enantiomers subtrahiert und durch die Summe der Menge des R-Enantiomers und des S-Enantiomers geteilt wird. ee % = 100 × (R-Enantiomer – S-Enantiomer)/(R-Enantiomer + S-Enantiomer). Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbin dung der Formel I hat ein ee > 98 %, d. h. sie enthält weniger als 1 % des S-Enantiomers.
Nicht-einschränkende Beispiele für Abgangsgruppen ("LG") sind Sulfonate (z. B. Mesylat, Tosylat, Closylat (para-Chlortosylat), und Brosylat (para-Bromtosylat)), Phosphate (z. B. Alkylphosphate, wie Diethylphosphat), Benzoate und Halogenide. Die Abgangsgruppe, LG, ist vorzugsweise ein Sulfonat, insbesondere Mesylat oder Tosylat und am meisten bevorzugt Mesylat.
Die Schutzgruppe kann jede Gruppe sein, die zum Schützen des Stickstoffatoms des Piperidinrings geeignet ist. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für Schutzgruppen gehören Sulfonate und Acylgruppen, z. B. tert.-Butoxycarbonyl (t-Boc),
Die Schutzgruppe ist vorzugsweise eine Acylgruppe und insbesondere tert.-Butoxycarbonyl (t-Boc).
Zu Beispielen für geeignete nicht-nucleophile starke Basen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, die Lithiumbasen, wie Lithiumdiisopropylamid (LDA), Lithium-N-butyl, N-phenylamid, Lithium-N-ethyl, N-phenylamid, Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin, 1-Lithium-4-methylpiperazid, 1,4-Dilithiumpiperazid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Isopropylmagnesiumchlorid, Phenyllithium, Phenylmagnesiumchlorid, Lithiumdiethylamid und Kalium-tert-butoxid. Die nicht-nucleophile starke Base ist vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid (LDA), Lithium-N-butyl, N-phenylamid, Lithium-N-ethyl, N-phenylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, und insbesondere ist die nicht-nucleophile starke Base Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-N-ethyl, N-phenylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, und am meisten bevorzugt sind die nicht-nucleophilen starken Basen Lithiumbis(trimethylsilyl)amid und Lithiumdiisopropylamid.
Der hier verwendete Begriff "organisches Amin- oder Ether-Additiv" bedeutet einen Alkylether, ein Alkylamin oder ein Arylamin sowie Mischungen derselben. Zu Beispielen für geeignete Alkylether gehören, ohne darauf begrenzt zu sein, niedere Alkylether, z. B. Diisopropylether, Isopropylmethylether, Isopropylethylether, Isobutylmethylether, Isobutylethylether, tert.-Butylmnethylether und tert.-Butylethylether. Zu Beispielen für geeignete Alkylamine gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Mono-, Di- und Trialkylamine, wie Isopropylamin, Isobutylamin, Diisopropylamin, Tetramethylethylendiamin ("TMEDA") und tert.-Butylamin. Zu Beispielen für geeignete Arylamine gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Anilin, 2,6-Dimethylanilin und 1- und 2-Naphthylamin, N-Alkylaniline, z. B. N-Ethylanilin, N-Isopropylanilin, N-Butylanilin, N-Arylaniline, z. B. N-Phenyl, N-benzylamin, N-Phenyl(1-naphthylamin) und 11-Phenyl(2-naphthylamin), N,N-Dialkylaniline, z. B. Methylisopropylanilin, N,N-Dimethylanilin, 2-Isopropylanilin. Die Verwendung von 2-Isopropylanilin oder N,N-Phenyl(1- oder 2-naphtylamin) ist bevorzugt, die Verwendung von 2-Isopropylanilin ist besonders bevorzugt.
Der Begriff "chirale organische Säuren" schließt hier N-Acetyl-L-phenylalanin, N-α-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-asparagin, Di-p-toluoyl-L-weinsäure, N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolin, (S)-(-)-2-Hydroxy-3,3-dimethylbuttersäure und (1 R)-(+)-Camphansäure ein, ohne darauf begrenzt zu sein. Die Verwendung von N-Acetyl-L-phenylalanin oder N-α-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-asparagin ist bevorzugt, die Verwendung von N-α(tert.-Butoxycarbonyl)-L-asparagin ist besonders bevorzugt.
Die chirale organische Säure wird zur Bildung eines Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel VI verwendet, wobei R₁ H ist. Die Kristallisation des so gebildeten Säureadditionssalzes in Ethanol-Wasser-Lösungsmittel (siehe Beispiel 6 von US 6,307,048 ) erhöht weiter den enantiomeren Überschuss ("ee") von VI, wobei R₁ H ist, auf mehr als 98 % ee, vorzugsweise mehr als 99 % ee, insbesondere mehr als 99,5 % ee.
Die Menge an chiraler organischer Säure, die zur Bildung eines Säureadditionssalzes der Verbindung VI verwendet wird, beträgt etwa 0,0 bis etwa 2,0 Äquivalente, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 1,4 Äquivalente, insbesondere etwa 0,5 bis etwa 1,2 Äquivalente.
Der chirale Aminoalkohol ist ein Derivat auf Norephedrinbasis mit der folgenden Formel XI.
Der chirale Aminoalkohol der Formel XI kann nach dem Verfahren des präparativen Beispiels A in US 6,307,048 hergestellt werden. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für chirale Aminoalkohole der Formel XI gehören 3-Methoxybenzylnorephedrin, 3,5-Dimethoxybenzylnorephedrin, 3,4,5-Trimethoxybenzyiriorephedrin und 2-Methoxy-1-naphthalinnorephedrin. Bevorzugt sind 3,5-Dimethoxybenzylnorephedrin, 3,4,5-Trimethoxybenzylnorephedrin. 3,4,5-trimethoxybenzyl-norephedrin, XI, ist besonders bevorzugt,
oder eine Verbindung mit der Formel XII
wobei die gestrichelte Linie hier für eine optionale zweite Bindung steht und R² ausgewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkyloxy, Aryloxy, Arylalkoxy und NR^AR^B, wobei R^A und R^B unabhängig Alkyl oder Aryl sind, und R² gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituiert ist.
Der Begriff "Alkoxy" bedeutet C₁- bis C₆-Alkoxy einschließlich Methoxy und Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-, iso- und tert-Butoxy, n-, iso-, sec- und Neopentyl; Methoxy und Ethoxy sind bevorzugt.
Der Begriff "Alkoxyalkyloxy" bedeutet C₁- bis C₆-Alkoxy-C₁- bis C₆-alkoxy einschließlich, aber nicht begrenzt auf Ethoxymethyloxy und Methoxyethyloxy; Methoxymethyloxy und Ethoxyoxyethyloxy; Methoxymethyloxy und Methoxyethyloxy sind bevorzugt.
Der Begriff "Arylalkoxy" bedeutet Aryl-C₁-C₆-alkoxy einschließlich, aber nicht begrenzt auf Phenylmethoxy, d. h. Benzyl, 1- oder 2-Naphthylmethoxy, 1- oder 2-Phenylethoxy, 2[1- oder 2-Naphthyl)ethoxy, 1-[1- oder 2-Naphthyl]ethoxy, 3-, 2- oder 1-Phenylpropoxy, 3-, 2- oder 1-[1- oder 2-Naphthyl]propoxy, 4-, 3-, 2- oder 1-Phenylbutoxy, 4-, 3-, 2-, oder 1-[1- oder 2-Naphthyl]butoxy, 5-, 4-, 3-, 2- oder 1- [1- oder 2-Naphthyl]pentyl, 5-, 4-, 3-, 2- oder 1-Phenylpentyl; Benzyl, 2-Phenylethoxy sind bevorzugt.
Nicht einschränkende Beispiele für chirale Aminoalkohole der Formel XII schließen Chinin und die Chininderivate ein:

R² in Formel XII ist vorzugsweise Alkoxy. Der chirale Aminoalkohol ist am meisten bevorzugt ausgewählt aus der Verbindung der Formel XI oder Chinin (XIIA), Hydrochinin (XIIB),
Besonders bevorzugt ist Chinin (XIIA).
Enantioselektive Alkylierungsstufe
Die enantioselektive Alkylierung der doppelt-benzylischen Position von Verbindung V mit einem Mesylat X ist ein viel effizienteres Verfahren als in US 6,307,048 offenbart. Das erfindungsgemäße Alkylierungsverfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass mindestens eine der Behandlungen mit der nicht-nucleophilen starken Base, Reaktionsmischung des chiralen Aminoalkohols, z. B. XI oder XII, dem organischen Aminoder Ether-Additiv oder Mischungen davon und der Piperidinverbindung der Formel X in einem inerten Lösungsmittel erfolgt, das vorzugsweise Wasser oder einen C₁- bis C₃-Alkohol (z. B. Methanol) enthält, am meisten bevorzugt Wasser. Die äquivalente Menge an Wasser oder C₁- bis C₃-Alkohol, falls verwendet, liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 3,0 Äquivalenten, insbesondere 0,5 bis 1,2 Äquivalenten, am meisten bevorzugt 0,5 bis 1,0 Äquivalenten. Das Wasser oder der C₁- bis C₃-Alkohol können der tricyclischen Verbindung V vor oder gleichzeitig mit der Zugabe der Base, des chiralen Aminoalkohols XI oder XII, des organischen Amin- oder Ether-Additivs und der Piperidinverbindung X zugegeben werden, oder es kann zugegeben werden, nachdem beliebige oder alle dieser Verbindungen in Kontakt mit der tricyclischen Ausgangsverbindung V gebracht worden sind.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die folgenden äquivalenten Mengen verwendet:

(a) etwa 1,2 bis 1,4 äquivalente der nicht-nucleophilen starken Base, vorzugsweise etwa 1,3 Äquivalente werden zu einer Lösung gegeben, die
(i) ein Äquivalent der Verbindung der Formel V,
(ii) etwa 1,0 bis etwa 2,0 äquivalente, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 1,5 äquivalente, insbesondere etwa 1,1 bis etwa 1,3 Äquivalente der Verbindung der Formel X, am meisten bevorzugt etwa 1,2 Äquivalente, und
(iii) etwa 1,0 bis etwa 4,0 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1,2 bis etwa 3,5 äquivalente, insbesondere etwa 1,3 bis etwa 3,0 Äquivalente des chiralen Aminoalkohols XI oder XII, am meisten bevorzugt etwa 1,5 bis etwa 2,5 äquivalente des chiralen Aminoalkohols XI oder XII, und
(iv) mindestens etwa 1,0 Äquivalente des organischen Amins oder Ether-Additivs, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 4,0 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1,2 bis etwa 3,0 Äquivalente, insbesondere etwa 1,5 bis etwa 2,5 Äquivalente, am meisten bevorzugt etwa 1,5 bis etwa 2,0 Äquivalente oder 2,0 äquivalente des organischen Amin- oder Ether-Additivs oder Mischungen davon enthält, während die Temperatur der so gebildeten Reaktionsmischung auf etwa 5°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 10°C bis etwa 45°C, insbesondere etwa 15 bis etwa 25°C gehalten wird,
(b) die Mischung aus Stufe (a) wird auf etwa 0°C bis etwa 10°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa 5°C gekühlt, und es werden etwa 0,1 bis etwa 3,0 Äquivalente, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 1,2 Äquivalente, am meisten bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 1,0 Äquivalente Wasser zugegeben;
(c) es werden zusätzlich etwa 0,9 bis etwa 1,1 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1,0 äquivalente der nicht-nucleophilen starken Base zu der Mischung aus Stufe (b) gegeben, während die Temperatur auf etwa 0°C bis etwa 10°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa 8°C gehalten wird, und
(d) die Temperatur der Mischung aus Stufe (c) wird auf etwa 10°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 45°C, insbesondere etwa 15 bis etwa 40°C erhöht, und es werden weitere etwa 1,0 bis etwa 1,5 Äquivalente der nicht-nucleophilen starken Base, vorzugsweise etwa 1,1 bis etwa 1,4 Äquivalente, zugefügt, während die Temperatur auf etwa 10°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 45°C, insbesondere etwa 15 bis etwa 40°C gehalten wird.

Das erfindungsgemäße enantioselektive Alkylierungsverfahren wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Zu geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, nicht-protische organische Lösungsmittel, z. B. Toluol, Benzol, Cyclohexan, Tetrahydrofuran, Anisol, Chlorbenzol und Mischungen davon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Toluol und Ethylbenzol oder eine Mischung der beiden. Falls es die Mischung ist, liegt das Vol./Vol.-Verhältnis von Toluol zu Ethylbenzol im Bereich von 1:5 bis 1:1, vorzugsweise 1:2.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der enantioselektiven Alkylierungsstufe zur Herstellung der Verbindung der Formel VI ist der chirale Aminoalkohol Chinin, die nicht-nucleophile Lithiumbase ist Lithiumdiisopropylamid (LDA), normalerweise als LDA-Mono(tetrahydrofuran)-komplex in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, z. B. Cyclohexan oder Ethylbenzol, das organische Amin- oder Ether-Additiv ist 2-Isopropylanilin (etwa 2 Äquivalente) oder eine 3:1-Mischung von N-Phenyl,N-benzylamin und TMEDA, das Lösungsmittel ist Toluol, und Wasser wird nach der ersten LDA-Zugabe zugefügt, in zwei gleichen Portionen werden etwa 2,0 bis etwa 3,0 weitere Äquivalente LDA (als LDA·THF) zugegeben. Siehe Tabelle in Ver gleichsbeispiel 8. Wenn eine Mischung von zwei organischen Amin- oder organischen Ether-Additiven oder eine Mischung eines organischen Amin- und organischen Ether-Additivs verwendet wird, liegt das Verhältnis der Additive in der Mischung im Bereich von etwa 1:4 bis etwa 4:1 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1:3 bis etwa 3:1 Äquivalenten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der enantioselektiven Alkylierungsstufe werden zu einer Mischung aus 1,0 Aquivalent von Verbindung V, 1,2 Äquivalenten von Verbindung X, 2,1 Äquivalenten Chinin und 2,0 Äquivalenten 2-Isopropylanilin nacheinander 2,1 Äquivalente LDA·THF (1 bis 2 molar in Ethylbenzol), 0,7 Äquivalente Wasser und 0,7 Äquivalente LDA·THF gegeben. Die Temperatur der so gebildeten Reaktionsmischung wird zwischen 15°C und 40°C eingestellt, und über einen Zeitraum von 4 bis 10 Stunden wird eine dritte Portion von 1,3 Äquivalenten LDA·THF zugegeben. Die Enantioselektivität der freien Base der Verbindung der Formel VI, die nach dem bevorzugten Verfahren erhalten wurde, liegt im Bereich von 78 bis 89 % e.e. Die Enantioselektivität der freien Base VI kann ferner durch Kristallisation des Säureadditionssalzes erhöht werden, das durch Kontaktieren der freien Base VI mit mindestens einem Äquivalent einer chiralen Säure gebildet wird, wie N-α-t-Boc-L-Asparagin oder N-Acetyl-L-phenylalanin.
Gemäß einer bevorzugteren Ausführungsform der enantioselektiven Alkylierungsstufe wird 1,0 Äquivalent des LDA·TDF in Ethylbenzol mit 0,5 Äquivalenten Isopropylanilin vorgemischt. Zu einer Mischung von 1,0 Äquivalent Verbindung V, 1,1 Äquivalenten Verbindung X und 1,5 Äquivalenten Chinin werden nacheinander 2,1 Äquivalente des LDF·THF/2-Isopropylanilin-Basenkomplexes, 0,7 Äquivalente Wasser und 0,7 Äquivalente LDA·THF/2-Isopropylanilin-Basenkomplex gegeben. Die Temperatur der Mischung wird auf zwischen 15° und 40°C eingestellt, und in 3 bis 10 Stunden wird eine dritte Portion von 1,3 Äquivalenten LDA·THF/2-Isopropylanilin-Basenkomplex zugegeben. Die ee% der freien Base der Verbindung der Formel VI, die nach diesem bevorzugteren Verfahren erhalten wurde, liegt im Bereich von 88 bis 92% ee. Die Enantioselektivität der freien Base VI kann ferner durch Kristallisation des Säureadditionssalzes erhöht werden, das durch Kontaktieren der freien Base VI mit mindestens einem Äquivalent einer chiralen Säure gebildet wird, wie N-α-t-Boc-L-Asparagin oder N-Acetyl-L-phenylalanin. Dies bevorzugtere Verfahren unter Verwendung des LDA·THF/Isopropylanilin-Basenkomplexes ist ein robusteres Verfahren, liefert eine bessere Kontrolle beim Aufrechterhalten von weniger Verunreinigungen und verwendet geringere Mengen der Verbindung X und des LDA·THF/Isopropylanilin-Basenkomplexes in der dritten Zugabe.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist wirtschaftlich, weil der chirale Aminoalkohol zurückgewonnen und zur weiteren Verwendung zurückgeführt werden kann. Nachdem die Reaktion gemäß HPLC als vollständig angesehen wurde, kann die Reaktionsmischung beispielsweise gequencht werden, indem Wasser zugegeben und bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 5°C gerührt wird, um den chiralen Aminoalkohol auszufällen, der durch Filtration zurückgewonnen werden kann.
Dreifache Reduktions- und Bromierungsstufen:
Ein neues dreifaches Reduktionsverfahren kann die Umwandlung von Verbindung II (normalerweise einer Mischung der Isomere IIA und IIB) zu Verbindung III (normalerweise als Mischung der Isomere IIIA und IIIB) bewirken. Die dreifache Reduktion bezieht sich auf die Reduktion der Nitrogruppe von II zu der entsprechenden Aminogruppe, die Reduktion der Ketongruppe zu Hydroxy, und die Reduktion der Hydroxygruppe zu der Methylengruppe. Es ist noch nicht über die Verwendung von phosphoriger Säure (H₃PO₃) und hypophosphoriger Säure (H₃PO₂) oder einer Kombination der beiden Säuren und NaI zur Reduktion von der Nitro- zu der Aminogruppe berichtet worden. Diese Kombination zur Reduktion von aromatischem Keton ist dem berichteten Verfahren überlegen (Tetrahedron Letters, 2000, 41, 7817; J. Org. Chem. 1993, 55, 7149), bei dem gefährlicher elementarer Phosphor als Reagenz verwendet wurde.
Es wurden zwei alternative Verfahren zur Umwandlung von Verbindung II in Verbindung IV entwickelt. Das erste wird als Zweitopfverfahren bezeichnet, wobei das dreifache Reduktionsprodukt, Verbindung III, als Mischung der Isomere IIIA und IIIB isoliert wird und in einer separaten Stufe eine Bromierungsreaktion durchgeführt wird, um Verbindung IV zu ergeben, die als Mischung von Isomeren isoliert wird, dem 9-Aminoisomer IVA und dem 7-Aminoisomer IVB. Das zweite Verfahren kombiniert die beiden Stufen zu einer Eintopfreaktion, um Verbindung IV (als Mischung von Isomeren IVA und IVB) direkt aus II (als Mischung der Isomere IIA und IIB) zu erhalten, ohne III (als Mischung der Isomere IIIA und IIIB) zu isolieren. Die Verbindung II wurde durch Nitrierung der Verbindung XIII hergestellt, die wie in US 6,307,048 beschrieben hergestellt wurde.
In der dreifachen Reduktionsstufe lag die verwendete Äquivalenzmenge an phosphoriger Säure im Bereich von etwa 2 bis etwa 8 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 3,5 bis etwa 4,5 äquivalenten.
Die katalytische Menge an Alkaliiodid, z. B. NaI oder KI, vorzugsweise NaI, oder Iod lag im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 4 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,15 Äquivalenten. Die Verwendung von Alkaliiodid ist bevorzugt, die Verwendung von Natriumiodid (NaI) ist besonders bevorzugt.
Die äquivalente Menge an Bromwasserstoffsäure lag im Bereich von etwa 6 bis etwa 32 äquivalenten, vorzugsweise etwa 13 bis etwa 19 Äquivalenten.
Die äquivalente Menge an hypophosphoriger Säure lag im Bereich von etwa 1 bis etwa 5 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 3 äquivalenten.
Die dreifache Reduktion wird in einem Temperaturbereich von etwa 50° bis 120°C durchgeführt, vorzugsweise einem Temperaturbereich von etwa 100° bis 110°C.
Die dreifache Reduktion wird unter einer inerten Atmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoff, in einer wässrigen Lösungsmittelmischung der Reagenzien durchgeführt.
Das Lösungsmittel ist in der Bromierungsstufe eine Mischung aus einem C₁- bis C₃-Alkohol und einer C₁- bis C₆-Alkannsäure, vorzugsweise eine Mischung aus Methanol und Essigsäure oder von Ethanol und Essigsäure.
In dem Zweitopfverfahren lag die Äquivalentmenge an Brom im Bereich von etwa 1 bis etwa 5 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1,5 bis etwa 2,5 Äquivalenten, am meisten bevorzugt etwa 1,0 bis etwa 1,05 Äquivalenten.
In dem Eintopfverfahren lag die Äquivalentmenge an Brom im Bereich von etwa 1 bis etwa 5 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1,5 bis etwa 2,5 äquivalenten, am meisten bevorzugt etwa 1,8 bis etwa 2,5 Äquivalenten.
Die Bromierung wurde in einem Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa 40°C, vorzugsweise etwa 10° bis etwa 40°C durchgeführt.
Nitrierungsstufe:
Die Nitrierung von XIII liefert eine Mischung des Hauptisomers, des 9-Nitroisomers IIA, und des Nebenisomers, des 7-Nitroisomers IIB. Die Mischung von IIA und IIB wurde in der Dreifachreduktionsstufe verwendet.
Deaminierungsstufe
Die Aminogruppen in Verbindung IV (als Mischung der Isomere IVA und IVB) werden mit Salpetrigsäure, die durch die Reaktion von Natriumnitrit (NaNO₂) mit Schwefelsäure gebildet wird, um ein Diazoniumsalz zu bilden, und Behandlung des Diazoniumsalzes mit hypophosphoriger Säure (H₃PO₂) entfernt, um Verbindung V zu bilden.
Harnstoffbildungsstufe
Es wurde gefunden, dass Natriumisocyanat ein besseres Reagenz für die Harnstoffbildung der Verbindung VI als das üblicherweise verwendete Harnstoffreagenz war. Dieses Reagenz erfordert eine niedrigere Reaktionstemperatur und ergibt ein besseres Verunreinigungsprofil als Harnstoff, der in dem früheren Verfahren verwendet wurde. Die Harnstoffbildungsstufe wurde in einem Temperaturbereich von etwa 10° bis etwa 60°C in Gegenwart eines wassermischbaren organischen Lösungsmittels durchgeführt, wie Acetonitril oder Tetrahydrofuran, vorzugs weise Tetrahydrofuran, das etwa 40 bis 60 Vol.% Wasser enthält.
Die äquivalente Menge an Natriumcyanat (NaOCN) betrug etwa 1 bis etwa 6 Äquivalente, vorzugsweise etwa 2,2 bis 2,4 Äquivalente.
Die äquivalente Menge an Natriumcarbonat (Na₂CO₃) betrug etwa 0 bis etwa 1 Äquivalente, vorzugsweise etwa 0,1 bis 0,3 Äquivalente.
Rohmaterial I wurde gereinigt, indem es zu einer Mischung aus Tetrahydrofuran:Wasser (im Verhältnis von etwa 6:1, Vol:Vol) gegeben wurde, um eine Suspension zu bilden, die auf eine Temperatur im Bereich von etwa 60° bis 65°C erwärmt wurde, bis eine Lösung von Volumen A gebildet wurde. Die so gebildete Lösung wurde filtriert, und es wurde ungefähr ein gleiches Volumen Ethylacetat zugefügt. Die so gebildete Lösung wurde durch Destillation bei atmosphärischem Druck konzentriert. Es wurde ein ungefähr gleiches Volumen Ethylacetat zu der heißen organischen Lösung gegeben, und die so gebildete Lösung wurde durch Destillation unter atmosphärischem Druck auf ungefähr Volumen A konzentriert. Die resultierende Lösung wurde über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 20° bis 25°C abgekühlt, und die abgekühlte Lösung wurde eine weitere Stunde bei einer Temperatur von etwa 20° bis 25°C gerührt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet, vorzugsweise in einem Vakuumofen bei etwa 55° bis 65°C, um Verbindung I in einer im Wesentlichen chemisch reinen Form zu produzieren, d. h. die weniger als 3 Verunreinigungen enthielt, vorzugsweise weniger als 1 Verunreinigungen.
Schema 1 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens. Verbindungen II, III und IV sind nor malerweise als Mischung der 7- und 9-Isomere jeder Verbindung vorhanden.
Schema 1
Beispiel 1 Herstellung von Verbindung III (einer Mischung der Isomere IIIA und IIIB)
Ein 1 L Dreihalskolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer und Kühler ausgestattet war, wurde unter Stickstoff mit 50,0 g (0,14 Mol) Verbindung II (hergestellt gemäß den Verfahren, die in Spalte 12, Zeile 20, bis Spalte 3, Zeile 49, von US 6,307,048 offenbart sind), 2,0 g Natriumiodid (13,3 mmol), 45,0 g phosphoriger Säure, H₃PO₃ (0,55 Mol) beschickt. Der Mischung wurden 250 ml Bromwasserstoffsäure (48 %) und 50 ml Wasser zugefügt. Die resultierende Suspension wurde auf 107-111°C erwärmt und über einen Zeitraum von 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 60°C abgekühlt, und es wurden 40 ml (0,30 Mol) hypophosphorige Säure, H₃PO₂ (50 %), zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 100-110°C erwärmt und für einen Zeitraum von 6 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 20°C abgekühlt und langsam in eine Lösung von 200 ml Ammoniumhydroxid und 100 ml Methanol gegeben, während die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Der pH-Wert wurde mit Ammoniumhydroxid auf 5,0 eingestellt, und die Suspension wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Der Feststoff wurde fil triert und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Trocknen des Feststoffs in einem Vakuumofen bei 60°C für 20 Stunden ergab 46,9 g HI als Mischung eines Paares von Isomeren im Verhältnis von etwa 70:30 von IIIA:IIIB (9-Isomer:7-Isomer) mit 94 % HPLC-Reinheit und 99 % Ausbeute. 9-Aminoisomer, IIIA (Hauptprodukt): ¹H NMR (DMSO-d₆) 8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 3,05-3,02 (m, 2 H), 2,97-2,93 (m, 2 H). ¹³C-NMR (DMSO-d₆) 156,5, 146,7, 143,0, 140,1, 136,9, 136,8, 129,6, 127,6, 118,2, 116,2, 115,6, 7-Aminoisomer, IIIB: ¹H-NMR (DMSO-d₆) 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,87 (d, j = 23 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,06, (s, 2 H), 4,18 (s, 2 H), 3,15-3,12 (m, 2 H), 2,89-2,86 (m, 2 H). ¹³C NMR (DMSO-d₆) 157,8, 146,9, 142,5, 139,0, 137,1, 135,9, 126,6, 123,3, 118,9, 118,4, 116,7, 42,4, 29,4, 26,7.
Beispiel 2 Herstellung von Verbindung IV (einer Mischung der Isomere IVA und IVB)
Zu einer Suspension von 30,0 g Verbindung III (als Mischung von IIIA und IIIB) aus Beispiel 1 (HPLC-Reinheit: 94 %, 87,1 mmol) in 90 ml Methanol und 30 ml Essigsäure wurden 15 ml einer Lösung von Bromwasserstoffsäure (48 %) gegeben, während die Temperatur zwischen 10 und 20°C gehalten wurde. Der resultierenden Lösung wurden bei einer Temperatur zwischen 15 und 20°C portionsweise 4,5 ml Brom (87,1 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und danach bei einer Temperatur zwischen 10 und 20°C in eine Lösung von 6,0 g Natriumthiosulfatpentahydrat in 150 ml Wasser und 60 ml Ammoniumhydroxid gegossen. Die resultierende Suspension wurde auf 40°C erwärmt und eine Stunde gerührt, während die Temperatur auf 20°C zurückkehren gelassen wurde. Der Feststoff wurde filtriert, mit 30 ml Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 60°C getrocknet, um 33,3 g von Verbindung IV (als Mischung der Isomere IVA und IVB) mit einer HPLC-Reinheit von 94 und 89,0 Ausbeute zu ergeben. NMR siehe Beispiel 3.
Beispiel 3 Eintopfverfahren zur Herstellung von Verbindung IV (als Mischung der Isomere IVA und IVB)
Eine Mischung von Verbindung II (als Mischung der Isomere IIIA und IIB aus Beispiel 1) (10 g, 27,2 mmol), phosphoriger Säure, H₃PO₃ (9 g, 109,8 mmol), Natriumiodid (0,4 g, 2,7 mmol), Bromwasserstoffsäure (48 %) (50 ml) und Wasser (10 ml) wurde 6 Stunden gerührt und auf 105°C erwärmt und auf etwa 100°C abgekühlt. Hypophosphorige Säure, H₃PO₂, (50 %) (8 ml, 60,6 mmol) wurde zu der Lösung gegeben, die danach etwa 6 Stunden lang auf 110°C erwärmt wurde, bis die Reaktion gemäß HPLC als vollständig angesehen wurde. Die Lösung wurde auf etwa 90°C abgekühlt, und es wurden Essigsäure (20 ml) und Ethanol (50 ml) zugegeben und die Lösung weiter auf 15°C abgekühlt. Bei einer Temperatur zwischen 15 und 20°C wurde Brom (3,3 ml, 63,9 mmol) in die Mischung getropft, und die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt. Der Mischung wurde mit einer Geschwindigkeit, um die Temperatur unter 50°C zu halten, langsam Ammoniumhydroxid (25 %) (60 ml) zugefügt. Nachdem das Ammoniumhydroxid zugefügt worden war, wurde die Mischung eine Stunde auf 50°C gehalten. Die Mischung wurde nach dem Abkühlen auf 25°C filtriert. Der Feststoff wurde aufgefangen und als Aufschlämmung in Wasser (150 ml) bei 50°C behandelt und erneut durch Filtration aufgefangen. Die Ausbeute von IV betrug 10,3 g (93 % Ausbeute): ¹H-NMR (DMSO-d₆): Hauptprodukt (9-Aminoisomer IVA) 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 3,10-3,30 (m, 4 H). Nebenprodukt (7-Aminoisomer IVB) 8,58 (d, J = 2,1,1 H), 7,99 (d, J = 2, 1, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 5,60 (s, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 3,10-3,30 (m, 4 H).
Beispiel 4 Deaminierungsstufe Herstellung von Verbindung V
Zu einer kräftig gerührten Suspension von 100,0 g einer Mischung (93,0 % Reinheit, 0,231 Mol) von Verbindung IV als Mischung der Isomere IVA und IVB von Beispiel 3 in 200 ml Wasser wurde zwischen 5 und 10°C unter einem Stickstoffspülstrom 300 ml 98 % Schwefelsäurelösung gegeben, während die Innentemperatur auf zwischen 60 und 65°C steigen gelassen wurde. Die resultierende braune dicke Lösung wurde auf zwischen 5 und 10°C abgekühlt. Hypophosphorige Säure (400 ml, 50 % H₃PO₂ in Wasser, 3,85 Mol) wurde zugegeben, anschließend eine Lösung von Natriumnitrit (20,3 g, 0,286 Mol) in 100 ml Wasser, während die Temperatur zwischen 10 und 20°C gehalten wurde. Nach der Zugabe von Natriumnitrit wurden 1,25 ml Antifoam B Silikonemulsion (J. T. Baker) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf zwischen 20 und 25°C erwärmt, 2 Stunden gehalten, ferner über einen Zeitraum von 2 Stunden auf zwischen 40 und 45°C erwärmt und 4 Stunden gehalten. Am Ende der Reaktion wurde die resultierende Aufschlämmung auf zwischen –5 und 5°C abgekühlt, 6 Stunden gehalten und filtriert. Der Kuchen wurde mit 200 ml 30 % wässriger Schwefelsäurelösung gewaschen und zwischen 50 und 60°C in 1,5 1 einer vom Sauerstoff befreiten Methanollösung gelöst, die 1 % Wasser, 1 % Schwefelsäure und 1,3 % hypo phosphorige Säure enthielt. Der resultierenden braunen Lösung wurden 10 g Aktivkohle (Nuchar SN) zugefügt. Die Mischung wurde nach 30 Minuten zwischen 50 und 60°C durch ein Halbzollkissen Celite filtriert. Das Filtrat wurde auf zwischen 50 und 60°C erwärmt und langsam mit 300 ml einer 2:1 Lösung von Triethylamin (1,42 Mol) und Methanol neutralisiert, bis der pH-Wert der Lösung höher als 9 war (mit wasserfeuchtem pH-Papier). Die resultierende Aufschlämmung wurde in einem Zeitraum von einer Stunde auf zwischen 0 und 5°C abgekühlt, 2 Stunden gehalten und filtriert. Der Kuchen wurde mit Methanol gewaschen, bei 60 und 65°C unter Vakuum getrocknet und ergab 73 g Verbindung V, 8-Chlor-3,10-dibrom-5,6-dihydro-11H-benzo-[5,6]cyclohepta-[1,2-b]pyridin, als hellgelben Feststoff in 82 % Ausbeute; Schmelzpunkt 163-164°C. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,10-3,20 (m, 4M). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 154,1, 148,5, 143,9, 141,7, 137,2, 135,8, 133,9, 131,6, 128,7, 125,5, 119,8, 41,7, 32,9, 32,7, Analyse, berechnet für C₁₄H₁₀Br₂ClN: C, 43,37; H, 2,58; N, 3,61; Br, 41,31; Cl, 9,17; gefunden: C, 43,33; H, 2,66; N, 3,69; Br, 41,06; Cl, 9,11.
Beispiel 5 Chirale Alkylierungsstufe
Einer Mischung von Chinin (175,0 g, 539,4 mmol, 2,1 Moläquivalente), 8-Chlor-3,10-dibrom-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl (Verbindung V, 100,0 g, 258,1 mmol, 1,0 Moläquivalente, erhalten von Beispiel 4) und 1-(N-[(tert.-Butyloxy)carbonyl]piperidinyl)acetyl-4-mesyloxypiperidin (X, 125,0 g, 309,0 mmol, 1,2 Moläquivalente) aus Beispiel 4, suspendiert in einer Mischung von Ethylbenzol (600 ml) und Toluol (400 ml) wurde 2-Isopropylanilin (73,1 ml, 70,8 g, 523,9 mmol, 2,0 Moläquivalente) zugefügt. Die resultierende Suspension wurde entgast und drei Mal mit Stickstoff gespült, um jeglichen gelösten Sauerstoff zu entfernen. Während die Temperatur der Mischung zwischen 15° und 25°C gehalten wurde, wurde eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid-mono(tetrahydrofuran)-Komplex in entweder Ethylbenzol, Cyclohexan oder Toluol in einer Konzentration von 1,0 bis 2,2 molar langsam zugefügt, bis die Reaktionsmischung eine tiefrote Farbe annahm (in der Regel 539,4 mmol, 2,1 Moläquivalente). Dann wurde Wasser (3,34 ml, 3,3 g, 185,8 mmol, 0,7 Moläquivalente) zugefügt, und die Reaktionsmischung wechselte von der tiefroten Farbe zu einer gelborangen Farbe. Während die Temperatur der Mischung zwi schen 15° und 25°C gehalten wurde, wurde eine zweite Portion der Lösung von Lithiumdiisopropylamid-mono(tetrahydrofuran)-Komplex in entweder Ethylbenzol, Cyclohexan oder Toluol in einer Konzentration von 1,0 bis 2,2 molar langsam zugefügt, bis die Reaktionsmischung wieder eine tiefrote Farbe annahm (in der Regel 185,8 mmol, 0,7 Moläquivalente). Die Temperatur der Mischung wurde danach auf zwischen 15° und 40°c eingestellt, und über einen Zeitraum von 4 bis 10 Stunden wurde eine dritte Portion der Lösung von Lithiumdiisopropylamidmono(tetrahydrofuran)komplex in entweder Ethylbenzol, Cyclohexanen oder Toluol in einer Konzentration von 1,0 bis 2,5 molar zugefügt (335,5 mmol, 1,3 Moläquivalente). Nachdem eine weitere Stunde zwischen 15 und 40°C gerührt wurde, wurde die Mischung zwischen 0 und 10°C abgekühlt, durch Zugabe von Wasser (300 ml) gequencht und weitere 4 bis 6 Stunden gerührt, um das Chinin auszufällen. Die Phasen wurden nach der Filtration getrennt und die organische Phase mit Portionen von 2 N HCl gewaschen, bis der pH-Wert unter 2 lag.
Während die Temperatur zwischen 15° und 25°C gehalten wurde, wurde 6 N HCl (400 ml) zu der resultierenden organischen Phase gegeben. Nachdem eine bis zwei Stunden gerührt wurde, wurde die Mischung mit Wasser (300 ml) verdünnt und zwischen 0° und 10°C gekühlt. Die Phasen wurden getrennt, und die saure wässrige Phase, die das Produkt enthielt, wurde zwischen 0° und 10°C gehalten. Die organische Abfallphase wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und verworfen.
In einem separaten Reaktionsgefäß wurden frisches Toluol (1000 ml) und wässriges Natriumhydroxid (450 ml 25.% Gew./Vol. oder 270 ml 40 % Gew./Vol.) kombiniert. Dann wurde die saure wässrige Produktphase langsam zugegeben, während die Temperatur der Mischung zwischen 0° und 30°C gehalten wurde. Nachdem der pH-Wert der Endmischung überprüft wurde, um sicherzugehen, dass der pH-Wert über 13 lag, wurde die Mischung eine weitere Stunde zwischen 20° und 25°C gehalten. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase, die nun das Produkt enthielt, wurde mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung (500 ml 5 % Gew./Vol.) gewaschen und getrennt. Die organische Phase wurde unter Vakuum auf ungefähr 500 ml konzentriert. In einem separaten Reaktionsgefäß wurde N-α-t-Boc-L-Asparagin (56,0 g, 241,2 mmol, 0,9 Moläquivalente) in einer Mischung aus Toluol (582 ml) und Methylalkohol (48 ml) suspendiert. Die Aufschlämmung wurde auf zwischen 55 und 65°C erwärmt. Eine Portion der konzentrierten Produkt- (VI)-lösung (7 bis 20 %) wurde über 30 Minuten in die warme N-α-t-Boc-L-Asparaginaufschlämmung überführt. In einem separaten Gefäß wurde eine Aufschlämmung einer früheren Probe des Produkts (VI, N-α-t-Boc-L-Asparagin) (1,8 g, 2,17 mmol, 0,008 Moläquivalente) in Toluol (20 ml) hergestellt, danach in die warme N-α-t-Boc-L-Asparaginaufschlämmung überführt. Der Rest der konzentrierten Produkt- (VI)-lösung (80 bis 93 %) wurde über 2 Stunden zu der Kristallisationsmischung gegeben, während die Temperatur zwischen 55 und 65°C gehalten wurde, während dieser Zeit kristallisierte das Produkt aus der Mischung. Der konzentrierten Produkt- (VI)-lösung folgte eine Toluolspülung (50 ml). Die Mischung wurde weitere 30 Minuten auf 55 bis 65°C gehalten, danach eine Stunde auf zwischen 20° und 25°C abgekühlt. Das Produkt (VI, N-α-t-Boc-L-Asparagin) wurde durch Filtration isoliert und mit Toluol (600 ml) gewaschen. Typische Ausbeuten nach dem Trocknen waren 75 bis 82 % mit ee-Werten von 98,0 bis 99,5 % ee. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 9,58 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,52 (t, j = 2,8 Hz, 1 H), 7,47 (t, j = 2,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,81 (bs, 1H), 6,30 (bs, 1H), 5,92 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,86 (dd, J₁ = 5,5 Hz, J₂ = 10,3 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,80 (t, J = 13,8 Hz, 1H), 3,59 (tt, J₁ = 4,6 Hz, J₂ = 13,8 Hz, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (dt, J₁ = 4,2 Hz, J2 = 17,6 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 15,8 Hz, 1H), 2,79 (m, 5H), 2,66 (dd, J₁ = 4,1 Hz; J2 = 14,7 Hz, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,25 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,07 (bs, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,39 (m, 16H)
Beispiel 6. Herstellung von I (Rohmaterial):
Einer Mischung von VI N-t-Boc-L-Asparaginsalz (10 g, 12,1 mmol) aus Beispiel 5, NaOCN (1,8 g, 27,7 mmol), Na₂CO₃ (0,3 g, 2,4 mmol) und Tetrahydrofuran (THF) (40 ml) wurde bei 20 bis 25°C Wasser zugefügt. Die resultierende Suspension wurde 4 Stunden bei 40 bis 50°C gerührt, bis die Reaktion abgeschlossen war. Der Lösung wurden n-Butanol (n-BuOH)(50 ml) und Wasser (50 ml) zugefügt, und die Mischung wurde auf 20 bis 25°C abgekühlt. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und erneut mit n-BuOH (30 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde zwei Mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde bei 40°C mit Darco behandelt. Die organische Lösung wurde nach der Filtration unter Vakuum auf 30 ml konzentriert, und es wurde Methyl-t-butylether (70 ml) zugefügt und die Mischung zur Kristallisation auf 0 bis 5°C abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und getrocknet, um 7,3 g Rohmaterial I (95 Ausbeute) zu ergeben. Schmelzpunkt: 222-223 °C.
Beispiel 7. Kristallisation von Rohmaterial I:
In einen 2 L Kolben, der mit mechanischem Rührer und Kühler ausgestattet war, wurden 50,0 g Rohmaterial I aus Beispiel 6 und 250 ml Tetrahydrofuran eingebracht. Unter Durchmischen wurden 40 ml Wasser zugefügt. Die Suspension wurde auf 60° bis 65°C erwärmt, bis eine vollständige Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde bei 50° bis 60°C filtriert und mit 25 ml Tetrahydrofuran gespült. Es wurden 250 ml Ethylacetat zugefügt, und die Lösung wurde unter atmosphärischer Destillation auf ein Volumen von 250 ml konzentriert. Es wurden 200 ml Ethylacetat zugefügt, und die Mischung wurde unter atmosphärischer Destillation auf ein Volumen von 250 ml konzentriert. Die Mischung wurde über einen Zeitraum von einer Stunde auf 20 bis 25°C erwärmt, danach eine Stunde bei 20° bis 25°C gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit 25 ml Ethylacetat gewaschen und in einem Vakuumofen bei 55° bis 65°C getrocknet, um 48,0 g (96 % Ausbeute, > 99 % chemisch rein und > 98 % ee) Verbindung I zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,82, (dd, J = 10,3, 4,2 Hz, 1H), 4, 53, (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,90-3,70 (m, 3H), 3,55 (tt, J = 13,8, 4,3 Hz, 1H), 3,20 (dt, J = 17,6, 4,2 Hz, 1H), 2,95-2,82 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 4H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,20-2,15 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,70 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,48-1,00 (m, 6H). ¹³C-NMR (CDCl₃ zwei Rotamere) 169,5, 158,3, 155,1, 155,0, 146,8, 144,1, 144,1, 137,8, 137,7, 136,3, 136,2, 132,4, 130,4, 129,8, 129,7, 126,7, 126,7, 118,8, 58,3, 58,2, 45,4, 45,3, 43,9, 41,4, 41,2, 40,8, 39,0, 38,9, 33,1, 32,7, 32,0, 31,8, 31,4, 31,3, 30,8, 30,6. Analyse berechnet für C₂₇H₃₁Br₂ClN₄O₂: C, 50,76; H, 4,89; N, 8,77, gefunden C, 50,84; H, 4,77; N, 8,73.
Vergleichsbeispiel 8

Es wurde das Verfahren von Beispiel 6 von US 6,307,048 verwendet, außer dass die Base variiert und während der enantioselektiven Alkylierungsstufe ein in der folgenden Tabelle aufgeführte Amino- oder Ether-Additiv zugefügt wurde. Einer Mischung von 1,0 Äquivalenten V, 1,2 Äquivalenten X, 2,1 Äquivalenten Chinin und dem in der Tabelle für Vergleichsbeispiel 8 aufgeführten organischen Amin- oder Ether-Additiv wurden nacheinander 2,1 Äquivalente LDA·THF (1-2 molar in Ethylbenzol), 0,7 Äquivalente Wasser und 0,7 Äquivalente LDA·THF (1-2 molar in Ethylbenzol) zugefügt. Die Temperatur wurde zwischen 15° und 40°C eingestellt. Die t-Boc-Verbindung von Formel VI wurde isoliert und der % ee-Wert gemessen. Die Menge des organischen Additivs wurde von 1 bis 3 Äquivalenten variiert. Die t-Boc-Schutzgruppe konnte durch Säurehydrolyse mit beispielsweise 20 % H₂SO₄ wie in Beispiel 6 von US 6,307,048 beschrieben ist, entfernt werden, um die freie Base zu bilden, d. h. die Verbindung der Formel VI, in der R₁ Wasserstoff war. Die Enantioselektivität der freien Base VI (in der folgenden Tabelle angegeben) kann ferner durch Kristallisation des Säureadditionssalzes erhöht werden, das durch Kontaktieren der freien Base VI mit mindestens einem Äquivalent einer chiralen Säure gebildet wird, wie N-α-t-Boc-L-Asparagin oder N-Acetyl-L-phenylalanin.

Tabelle für Vergleichsbeispiel 8

Versuch	_Base	organisches Amin- oder Ether-Additiv	Menge des Additivs (Äq.)	ee%³	Aus- beute
1	LDA¹	keines	0	60-83	90%
2	LDA	t-BuOMe	1	90	95%
3	Li N-Butyl,N-phenylamid	TMEDA²	1	90	88%
4	LDA	Isopropylamin	3	89	98%
5	LDA	2-Isopropylanilin	2	88	97%
6	LDA	N-Ethylanilin	1	88	98%
7	LDA	N-Phenyl, N-benzylamin /TMEDA	3:1	91	93%
8	Li N-Ethyl-phenylamid	N-Phenyl,N-naphthylamin	1	96	86%

Anmerkung:

1. LDA = Lithiumdiisopropylamid
2. TMEDA = Tetramethylethylendiamin
3. ee%, gemessen mit der freien Base von Formel VI, worin R₁ H ist.

Beispiel 9 Enantioselektive Alkylierung mit dem LDA-Mono(tetrahydrofuran)-2-Isopropylanilin-Basenkomplex
Herstellung des LDA-MonoTHF/2-Isopropylanilin-Basenkomplexes:
Einer Lösung von LDA (Lithiumdiisopropylamidmono(tetrahydrofuran)komplex in Toluol oder Cyclohexanen oder Ethylbenzol in einer Konzentration von 1,0 bis 2,2 Mol) (169 ml in 2 M Konzentration) wurde bei 0° bis 10°C tropfenweise 2-Isopropylanilin (23,4 ml, 180 mmol) zugefügt. Die Temperatur wurde während der Zugabe auf 20 bis 25°C kontrolliert. Nachdem die Mischung 10 Minuten lang bewegt worden war, war sie bereit für die folgende Alkylierungsreaktion.
Alkylierungsreaktion:
Zu einer Mischung von Chinin (42,0 g, 129,5 mmol, 2,1 Moläquivalenten), 8-Chlor-3,10-dibrom-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl (V, 24,0 g, 61,9 mmol, 1,0 Moläquivalenten) (Verbindung V) und 1-{N-[(tert.-Butyloxy)carbonyl]-4-piperidinyl)acetyl-4-mesyloxy-piperidin (X, 30,0 g, 74,2 mmol, 1,2 Moläquivalenten) wurden Ethylbenzol (144 ml) und Toluol (96 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde entgast und drei Mal mit Stickstoff gespült, um jeglichen gelösten Sauerstoff zu entfernen. Während die Temperatur der Mischung zwischen 15° und 25°C gehalten wurde, wurde eine oben hergestellte LDA-Lösung langsam zugegeben, bis die Reaktionsmischung eine tiefrote Farbe (74 ml, 2,1 Moläquivalente) annahm. Dann wurde Wasser (0,8 ml, 44,4 mmol, 0,7 Moläquivalente) zugefügt, und die Reaktionsmischung wechselte von der tiefroten Farbe zu einer gelborangen Farbe. Während die Temperatur der Reaktionsmischung wiederum zwischen 15°C und 25°C gehalten wurde, wurde eine zweite Portion der oben hergestellten LDA-Lösung langsam zugefügt, bis die Reaktionsmischung wieder eine tiefrote Farbe annahm (24 ml, 0,7 Moläquivalente). Die Temperatur der Mischung wurde danach zwischen 15° und 40°C eingestellt, und über einen Zeitraum von 2 bis 10 Stunden wurde eine dritte Portion der oben hergestellten LDA-Lösung zugefügt (46 ml, 1,3 Moläquivalente). Nachdem eine weitere Stunde zwischen 15 und 40°C gerührt wurde, wurde die Mischung zwischen 0 und 10°C abgekühlt, durch Zugabe von Wasser (75 ml) gequencht und weitere 4 bis 6 Stunden gerührt, um das Chinin auszufällen. Die Phasen wurden nach der Filtration getrennt und die organische Phase mit Portionen von 2 N HCl gewaschen, bis der pH-Wert unter 2 lag.
Während die Temperatur zwischen 15° und 25°C gehalten wurde, wurde 6 N HCl (96 ml) zu der resultierenden organischen Phase gegeben. Nachdem eine bis zwei Stunden gerührt wurde, wurde die Mischung mit Wasser (72 ml) verdünnt und zwischen 0° und 10°C gekühlt. Die Phasen wurden getrennt, und die saure wässrige Phase, die das Produkt enthielt, wurde zwischen 0° und 10°C gehalten. Die organische Abfallphase wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und verworfen.
In einem separaten Reaktionsgefäß wurden frisches Toluol (240 ml) und wässriges Natriumhydroxid (108 ml 25 Gew./Vol. oder 65 ml 40 Gew./Vol.) kombiniert. Dann wurde die saure wässrige Produktphase langsam zugegeben, während die Temperatur der Mischung zwischen 0° und 30°C gehalten wurde. Nachdem der pH-Wert der Endmischung überprüft wurde, um sicherzugehen, dass der pH-Wert über 13 lag, wurde die Mischung eine weitere Stunde zwischen 20° und 25°C gehalten. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase, die nun das Produkt enthielt, wurde mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung (120 ml 5 % Gew./Vol.) gewaschen und getrennt. Die organische Phase wurde im Vakuum auf ungefähr 120 ml einer konzentrierten Produkt- (VI)-Lösung konzentriert. Eine Probe der freien Base (VI) wurde aus der konzentrierten Produktlösung isoliert und getrocknet. Die Selektivität der freien Base (VI) vor der Salzbildung liegt im Bereich von 84 bis 87 % ee. In einem separaten Reaktionsgefäß wurde N-α-t-Boc-L-Asparagin (13,2 g, 57,9 mmol, 0,9 Moläquivalente) in einer Mischung aus Toluol (155 ml) und Methylalkohol (8,7 ml) suspendiert. Die Lösung wurde zwischen 55 und 65°C erwärmt. Eine Portion der konzentrierten Produkt- (VI)-lösung (7 bis 20 %) wurde über 30 Minuten in die warme N-α-t-Boc-L-Asparaginaufschlämmung überführt. In einem separaten Gefäß wurde eine Aufschlämmung einer früheren Probe des Produkts (VI, N-α-t-Boc-L-Asparagin) (0,4 g, 0,5 mmol, 0,008 Moläquivalente) in Toluol (5 ml) hergestellt, danach in die warme N-α-t-Boc-L-Asparaginaufschlämmung überführt. Der Rest der konzentrierten Produkt- (VI)-lösung (80 bis 93 %) wurde über 2 Stunden zu der Kristallisationsmischung gegeben, während die Temperatur zwischen 55 und 65°C gehalten wurde, während dieser Zeit kristallisierte das Produkt aus der Mischung. Der konzentrierte Produkt- (VI)-lösung folgte eine Toluolspülung (50 ml). Die Mischung wurde weitere 30 Minuten auf 55 bis 65°C gehalten, danach eine Stunde auf zwischen 20° und 25°C abgekühlt. Das Produkt (VI, N-α-t-Boc-L-Asparagin) wurde durch Filtration isoliert und mit Toluol (144 ml) gewaschen. Typische Ausbeuten nach dem Trocknen waren 75 bis 82 %, und die Selektivitäten lagen im Bereich von 98,0 bis 99,5 % ee, ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 9,58 (1 H, bs); 8,41 (1 H, s); 7,52 (1 H, t, J = 2,8 Hz); 7,47 (1 H, t, J = 2;0 Hz); 7,11 (1 H, t, J = 2,6 Hz); 6,81 (1 H, bs); 6,30 (1 H, bs); 5,92 (1 H, d, J = 6,4 Hz); 4,86 (1, dd, J₁ = 5,5 Hz, J2 = 10,3 Hz); 4,-53 (1 H, m); 4,18 (1 H, m); 3,80 (1 H, t, J = 13,8 Hz); 3,59 (1 H, tt, J₁ = 4,6 Hz, J₂ = 13,8 Hz); 3,37 (2 H, m); 3,24 (1 H, dt, J₁ = 4,2 Hz, J₂ = 17,6 Hz); 2,95 (1 H, t, J = 15,8 Hz); 2,79 (5 H, m); 2,66 (1 H, dd, J₁ = 4 1 Hz; J₂ = 14,7 Hz); 2,36 (2 H, m); 2,25 (2 H, t, J = 6,2 Hz); 2,07 (1 H, bs); 1,85 (2 H, m); 1,39 (16 H, m).

Claims

Enantioselektives Verfahren zur Herstellung einer durch die Formel VI
wiedergegebenen Verbindung, wobei R₁ H oder eine Schutzgruppe ist, oder eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel VI mit einer chiralen organischen Säure, wobei R₁ H ist, bei dem eine durch die Formel V
wiedergegebene Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens etwa einer äquivalenten Menge von jedem von (i) einem chiralen Aminoalkohol, der durch die Formel XI
wobei R eine Aryl-, Alkylaryl-, Alkoxyaryl-, Arylaryl-, Heteroaryl- oder polycyclische Arylgruppe ist, oder die Formel XII wiedergegeben ist
wobei in Formel XII die gestrichelte Linie eine optionale zweite Bindung darstellt und R² ausgewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkyloxy, Aryloxy, Arylalkoxy und NR^AR^B, wobei R^A und R^B unabhängig Alkyl oder Aryl sind, und R² gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituiert ist, (ii) einer durch die Formel X
wiedergegebenen Verbindung, wobei LG eine Abgangsgruppe ist und R₁ H oder eine Schutzgruppe ist, und (iii) einem organischen Ether- oder Aminadditiv oder Mischungen davon in Kontakt gebracht wird, um eine Reaktionsmischung zu bilden, danach zu der Reaktionsmischung mindestens eine äquivalente Menge einer nicht-nucleophilen starken Base in einem organischen Lösungsmittel gegeben wird und gegebenenfalls eine äquivalente Menge Wasser oder eines C₁-C₃-Alkohols zugegeben wird, um die durch Formel VI wiedergegebene Verbindung herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die nicht-nucleophile starke Base eine Lithiumbase ausgewählt aus Lithiumdiisopropylamid, Lithium-N-butyl-N-phenylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid und Lithium-N-ethyl-N-phenylamid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das organische Ether- oder Aminadditiv ein Alkylether, ein Alkylamin, ein Arylamin oder Mischungen davon ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das organische Ether- oder Aminadditiv 2-Isopropylanilin, Tetramethylethylendiamin ("TMEDA") oder N-Ethylanilin, N-Phenyl-N- benzylamin oder N-Phenyl-1- oder -2-naphthylamin oder Mischungen davon ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Reaktion unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben wird, die Verbindung V, den chiralen Aminoalkohol, Verbindung X, das organische Additiv und die nicht-nucleophile starke Base enthält.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem ferner etwa 0,5 bis etwa 1,2 Äquivalente Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben werden, die etwa 0,7 bis etwa 1,2 Äquivalente Verbindung V, etwa 1,0 bis etwa 2,5 Äquivalente des chiralen Aminoalkohols, Verbindung X, etwa 1,0 bis etwa 3,0 Äquivalente des organischen Additivs und etwa 0,9 bis etwa 1,1 Äquivalente der nicht-nucleophilen starken Base enthält.
Verfahren nach Anspruch 7, bei dem ferner etwa 1,8 bis etwa 2,4 zusätzliche Äquivalente der nicht-nucleophilen starken Base in zwei annähernd gleichen Portionen zu der resultierenden Reaktionsmischung gegeben werden, die durch Zugabe von Wasser gebildet worden ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der chirale Aminoalkohol Chinin oder ein Chininderivat der Formel XII ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Verbindung der Formel VI, wobei R₁ eine Schutzgruppe ist, ferner mit ausreichend wässriger Säure behandelt wird, um eine Reaktionsmischung herzustellen, die die Verbindung der Formel VI enthält, wobei R₁ H ist, und zu der Reaktionsmischung mindestens etwa ein Äquivalent einer chiralen organischen Säure gegeben wird, um ein Säureadditionssalz zu bilden, und anschließend das Säureadditionssalz isoliert wird und danach das resultierende isolierte Säureadditionssalz mit ausreichend Base in einem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, um die Verbindung der Formel VI zu bilden, wobei R₁ H ist.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die chirale organische Säure N-α-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-asparagin, Di-p-toluoyl-L-Weinsäure, N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolin, (S)-(-)-2-Hydroxy-3,3-dimethylbuttersäure, N-Acetyl-L-phenylalanin oder (1R)-(+)-Camphansäure ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der chirale Aminoalkohol Chinin ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem in Verbindung X LG Mesylat ist und R₁ t-Butoxycarbonyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem (a) etwa 1,2 bis 1,4 Äquivalente der nicht-nucleophilen starken Base zu einer Lösung, die (i) ein Äquivalent der Verbindung der Formel V, (ii) etwa 1,0 bis etwa 2,0 Äquivalente der Verbindung der Formel X und (iii) etwa 1,0 bis etwa 4,0 Äquivalente des chiralen Aminoalkohols XI oder XII und (iv) mindestens etwa 1,0 Äquivalente des organischen Amin- oder Etheradditivs enthält, gegeben werden, während die Temperatur der so gebildeten Reaktionsmischung bei etwa 5 °C bis etwa 50 °C gehalten wird, (b) die Mischung aus Stufe (a) auf etwa 0 °C bis etwa 10 °C gekühlt wird und etwa 0,1 bis etwa 3,0 Äquivalente Wasser zugegeben werden, (c) etwa 0,9 bis etwa 1,1 zusätzliche Äquivalente der nicht-nucleophilen starken Base zu der Mischung aus Stufe (b) gegeben werden, während die Temperatur bei etwa 0 °C bis etwa 10 °C gehalten wird, und (d) die Temperatur der Mischung aus Stufe (c) auf etwa 10 °C bis etwa 50 °C erhöht wird und etwa 1,0 bis etwa 1,5 zusätzliche Äquivalente der nicht-nucleophilen starken Base zugegeben werden, während die Temperatur bei etwa 10 °C bis etwa 50 °C gehalten wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem (a) etwa 1,3 Äquivalente der nicht-nucleophilen starken Base zu einer Lösung, die (i) ein Äquivalent der Verbindung der Formel V, (ii) etwa 1,0 bis etwa 1,5 Äquivalente der Verbindung der Formel X und (iii) etwa 1,2 bis etwa 3,5 Äquivalente des chiralen Aminoalkohols XI oder XII und (iv) etwa 1,0 bis etwa 4,0 Äquivalente des organischen Amin- oder Etheradditivs enthält, gegeben werden, während die Temperatur der so gebildeten Reaktionsmischung bei etwa 10 °C bis etwa 45 °C gehalten wird, (b) die Mischung aus Stufe (a) auf etwa 0 °C bis etwa 5 °C gekühlt wird und etwa 0,5 bis etwa 1,2 Äquivalente Wasser zugegeben werden, (c) etwa 1,0 zusätzliche Äquivalente der nicht-nucleophilen starken Base zu der Mischung aus Stufe (b) gegeben werden, während die Temperatur bei etwa 0 °C bis etwa 8 °C gehalten wird, und (d) die Temperatur der Mischung aus Stufe (c) auf etwa 15 °C bis etwa 45 °C erhöht wird und etwa 1,1 bis etwa 1,4 zusätzliche Äquivalente der nicht-nucleophilen starken Base zugegeben werden, während die Temperatur bei etwa 15 °C bis etwa 45 °C gehalten wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem (a) etwa 1,3 äquivalente der nicht-nucleophilen starken Base zu einer Lösung, die (i) ein Äquivalent der Verbindung der Formel V, (ii) etwa 1,1 bis etwa 1,3 Äquivalente der Verbindung der Formel X, und (iii) etwa 1,3 bis etwa 3,0 Äquivalente des chiralen Aminoalkohols XI oder XII und (iv) etwa 1,2 bis etwa 3,0 äquivalente des organischen Amin- oder Etheradditivs enthält, gegeben werden, während die Temperatur der so gebildeten Reaktionsmischung bei etwa 15 °C bis etwa 25 °C gehalten wird, (b) die Mischung aus Stufe (a) auf etwa 0 °C bis etwa 5 °C gekühlt wird und etwa 0,5 bis etwa 1,0 Äquivalente Wasser zugegeben werden, (c) etwa 1,0 zusätzliche Äquivalente der nicht-nucleophilen starken Base zu der Mischung aus Stufe (b) gegeben werden, während die Temperatur bei etwa 0 °C bis etwa 8 °C gehalten wird, und (d) die Temperatur der Mischung aus Stufe (c) auf etwa 15 °C bis etwa 40 °C erhöht wird und etwa 1,1 bis etwa 1,4 zusätzliche Äquivalente der nicht-nucleophilen starken Base zugegeben werden, während die Temperatur bei etwa 15 °C bis etwa 40 °C gehalten wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das inerte organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Benzol, Cyclohexan, Tetrahydrofuran, Anisol, Chlorbenzol und Mischungen davon.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das inerte organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Ethylbenzol und einer Mischung davon.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das inerte organische Lösungsmittel eine Mischung von Toluol und Ethylbenzol ist, wobei das Volumen/Volumen-Verhältnis von Toluol zu Ethylbenzol im Bereich von 1:5 bis 1:1 liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der chirale Aminoalkohol Chinin ist, die nicht-nucleophile Lithiumbase Lithiumdiisopropylamid ist, das organische Amin- oder Etheradditiv 2-Isopropylanilin oder eine 3:1-Mischung von N-Phenyl-N-benzylamin und TMEDA ist, das Lösungsmittel Toluol ist und nach der ersten Zugabe von Lithiumdiisopropylamid Wasser zugegeben wird; und etwa 2,0 bis etwa 3,0 zusätzliche Äquivalente Lithiumdiisopropylamid als Lithi umdiisopropylamid-THF in zwei gleichen Portionen zugegeben werden.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem zu einer Mischung aus 1,0 Äquivalent von Verbindung V, 1,2 Äquivalenten von Verbindung X, 2,1 Äquivalenten Chinin und 2,0 Äquivalenten 2-Isopropylanilin nacheinander 2,1 Äquivalente Lithiumdiisopropylamid-THF (1 bis 2 molar in Ethylbenzol), 0,7 Äquivalente Wasser und 0,7 Äquivalente Lithiumdiisopropylamid-THF gegeben werden, wobei die Temperatur der so gebildeten Reaktionsmischung auf zwischen 15 °C und 40 °C eingestellt wird und über einen Zeitraum von 4 bis 10 Stunden eine dritte Portion von 1,3 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid-THF zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem 1,0 Äquivalent Lithiumdiisopropylamid-THF in Ethylbenzol mit 0,5 Äquivalenten Isopropylanilin vorgemischt wird und dann zu einer Mischung von 1,0 Äquivalent der Verbindung V, 1,1 Äquivalenten der Verbindung X und 1,5 Äquivalenten Chinin nacheinander 2,1 Äquivalente des Lithiumdiisopropylamid-THF/2-Isopropylanilin-Basenkomplexes, 0,7 Äquivalente Wasser und 0,7 Äquivalente des Lithiumdiisopropylamid-THF/2-Isopropylanilin-Basenkomplexes zugegeben werden und die Temperatur der Mischung auf zwischen 15 °C und 40 °C eingestellt wird und über 3 bis 10 Stunden eine dritte Portion von 1,3 Äquivalenten des Lithiumdiisopropylamid-THF/2-Isopropylanilin-Basenkomplexes zugegeben wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 21 und 22, das ferner die Kristallisation des Säureadditionssalzes beinhaltet, das durch Kontaktieren der freien Base VI mit mindestens einem Äquivalent einer chiralen Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-α-t-Boc-L-asparagin und N-Acetyl-L-phenylalanin gebildet worden ist.