ES2285252T3 - Alquilacion enantioselectiva de compuestos triciclicos. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento enantioselectivo para preparar un compuesto representado por la fórmula VI en la que R1 es H o un grupo protector; o una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula VI con un ácido orgánico quiral en la que R1 es H; que comprende poner en contacto un compuesto representado por la fórmula V en un disolvente orgánico inerte con por lo menos alrededor de una cantidad equivalente de cada uno de: (i) un aminoalcohol quiral representado por la fórmula XI en la que R es un arilo, alquilarilo, alcoxiarilo, arilarilo, heteroarilo o grupo arilo policíclico de fórmula XII en la que en la fórmula XII, la línea discontinua representa un segundo enlace opcional y en la que R2 se selecciona de alcoxi, alcoxialquiloxi, ariloxi, arilalcoxi, y NRARB, en la que RA y RB son independientemente alquilo o arilo, y R2 está opcionalmente substituido con uno o más grupos alcoxi; (ii) un compuesto representado por la fórmula X en la que LG es un grupo saliente y R1 es H o un grupo protector; y(iii) un aditivo orgánico éter o amina o sus mezclas para formar una mezcla de reacción; añadiendo a continuación a la mezcla de reacción por lo menos una cantidad equivalente de una base fuerte no nucleófila en un disolvente orgánico y añadiendo opcionalmente una cantidad equivalente de agua o un alcohol de C1-C3 para producir el compuesto representado por la fórmula VI.
Description
Alquilación enantioselectiva de compuestos
tricíclicos.
Esta invención proporciona un procedimiento
enantioselectivo para preparar intermedios útiles en la preparación
del compuesto tricíclico quiral de fórmula
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Las patentes de EE.UU. Nos. 5.760.232,
5.874.442, 5.719.148, 5.998.620, y 6.372.909 describen
procedimientos para la preparación del compuesto tricíclico de
fórmula I, y su uso como un inhibidor del inhibidor de la farnesil
proteína transferasa. La patente de EE.UU. No. 6.307.048 describe un
procedimiento multietapa para la preparación del compuesto de
fórmula I. Se necesita un procedimiento más corto, más eficiente,
para el compuesto tricíclico quiral de fórmula I.
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La presente invención proporciona también un
procedimiento enantioselectivo para preparar un compuesto
representado por la fórmula VI:
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en la que R_{1} es H o un grupo
protector;
que comprende poner en contacto un compuesto
representado por la fórmula V
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en un disolvente orgánico inerte
con por lo menos alrededor de una cantidad equivalente de cada uno
de:
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(i) un aminoalcohol quiral representado por la
fórmula XI
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en la que R es un arilo,
alquilarilo, alcoxiarilo, arilarilo, heteroarilo o grupo arilo
policíclico de fórmula
XII
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en la que en la fórmula XII, la
línea discontinua representa un segundo enlace opcional y en la que
R^{2} se selecciona de alcoxi, alcoxialquiloxi, ariloxi,
arilalcoxi, y NR^{A}R^{B}, en la que R^{A} y R^{B} es
independientemente alquilo o arilo, y R^{2} está opcionalmente
substituido con uno o más grupos
alcoxi;
(ii) un compuesto representado por la fórmula
X
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en la que LG es un grupo saliente
y R_{1} es H o un grupo
protector;
(iii) un aditivo orgánico éter o amina o sus
mezclas para formar una mezcla de reacción; en el que la amina es
una alquilamina, arilamina, alquilarilamina, o arilalquilamina,
añadiendo a continuación a la mezcla de reacción
por lo menos alrededor de una cantidad equivalente de una base
fuerte no nucleófila en un disolvente orgánico, y añadiendo
opcionalmente una cantidad efectiva de agua o un alcohol de
C_{1}-C_{3} para producir el compuesto
representado por la fórmula VI.
A modo de ejemplo, un procedimiento para la
preparación de un compuesto representado por la fórmula V
comprende (1) poner en contacto un
compuesto representado por la fórmula IIA o IIB o una mezcla de IIA
y
IIB.
con por lo menos alrededor de una
cantidad equivalente de ácido fosforoso en presencia de por lo menos
cantidades equivalentes catalíticas de un yoduro alcalino o yodo y
ácido bromhídrico en agua para formar una mezcla de reacción, y a
continuación añadir a la mezcla de reacción resultante por lo menos
alrededor de una cantidad equivalente de ácido hipofosforoso para
formar un compuesto representado por la fórmula IIIA o IIIB o una
mezcla de los compuestos representados por la fórmula IIIA y
IIIB
(2) poner en contacto los
compuestos resultantes representados por la fórmula IIIA y IIIB o un
único isómero con por lo menos alrededor de una cantidad
equivalente de bromo en presencia de un ácido orgánico y un alcanol
inferior para formar un compuesto representado por la fórmula IVA o
IVB o una mezcla de compuestos representados por la fórmula IVA e
IVB.
Un procedimiento ejemplar para la preparación de
un compuesto representado por la fórmula I
comprende poner en contacto un
compuesto de fórmula VI en la que R_{1} es
H
con una cantidad equivalente de
cianato de sodio (NaOCN) en un disolvente orgánico miscible en agua
que comprende una cantidad efectiva de agua para formar el
compuesto de fórmula
I.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo"
quiere decir grupos de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
Tal como se usa aquí, el término "halo"
quiere decir fluoro, cloro, bromo o yodo.
Tal como se usa aquí, el término "alcoxi"
quiere decir alcoxi de C_{1}-C_{6} que incluye
metoxi y etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-, iso- y
terc-butoxi, n-, iso-, sec- y
neo-pentoxi; son preferidos metoxi y etoxi.
Tal como se usa aquí, el término "arilo" se
refiere a un grupo carbocíclico que tiene por lo menos un anillo
aromático. Los grupos arilo típicos incluyen fenilo y
1-o 2-naftilo.
Tal como se usa aquí el término "ariloxi"
se refiere a un grupo arilo que tiene la fórmula
AR-O-, en la que AR es arilo y O es oxígeno
divalente. Los grupos ariloxi típicos incluyen fenoxi, y 1- o
2-naftoxi.
Tal como se usa aquí el término
"alquilarilo" se refiere a un grupo arilo que tiene de uno a
cinco grupos alquilo. Los grupos alquilarilo típicos incluyen 2-,
3- o 4-metilfenilo, 2-, 3 o
4-etilfenilo, 2,3-, 3,5-, 2,6- y
3,6-dimetilfenilo,
2,4,6-trimetilfenilo.
Tal como se usa aquí, el término
"arilarilo" se refiere a un grupo arilo que tiene por lo menos
un grupo arilo. Los grupos arilarilo típicos incluyen bifenilo, y
naftilo substituido con fenilo, tal como
3-fenil[1- o 2-naftilo].
Tal como se usa aquí, el término
"heteroarilo" se refiere a un grupo arilo que tiene uno o más
heteroátomos en los anillos aromáticos.
Heteroarilo representa grupos aromáticos
cíclicos de 5 o 6 átomos o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos que
tienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o
N, interrumpiendo dicho(s) heteroátomo(s) una
estructura de anillo carbocíclico y teniendo un número suficiente de
electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático,
con tal de que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre
adyacentes. Para los anillos de heteroarilo de 6 miembros, los
átomos de carbono pueden estar substituidos con grupos R^{9},
R^{10} o R^{11}. Los átomos de nitrógeno pueden formar un
N-óxido. Se contemplan todos los regioisómeros, por ejemplo,
2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros
típicos son piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y sus
N-óxidos. Para los de 5 miembros están furilo, tienilo, pirrolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Los
anillos heteroarilo de 5 miembros son furilo, tienilo, pirrolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Los
anillos de 5 miembros que tienen un heteroátomo pueden estar unidos
por la posición 2 o 3; los anillos de 5 miembros que tienen dos
heteroátomos están unidos preferentemente por la posición 4. Los
grupos bicíclicos típicamente son sistemas de anillo
benzocondensado derivados de los grupos heteroarilo nombrados
anteriormente, por ejemplo, quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
benzofuranilo, benzotienilo e
indolilo.
indolilo.
Tal como se usa aquí, la expresión "grupo
arilo policíclico" se refiere a un grupo arilo que tiene más de
dos anillos aromáticos tal como antraceno.
Tal como se usa aquí, el término "ee" como
se usa aquí representa el porcentaje obtenido substrayendo la
cantidad de enantiómero S de la de enantiómero R, y dividiendo
entre la suma de la cantidad de enantiómero R y
enantiómero S:
enantiómero S:
% \ de \ ee =
100 \ x \ (enantiómero \ R - enantiómero \ S) / (enantiómero \ R +
enantiómero \
S).
El compuesto de fórmula I producido según el
procedimiento de la presente invención tiene un ee de >98%, es
decir contiene menos del 1% de enantiómero S.
Los ejemplos no limitantes de grupos salientes
("LG"), incluyen sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato,
closilato (para-clorotosilato), y brosilato
(para-bromotosilato)), fosfatos (por ejemplo,
fosfatos de alquilo, tales como fosfato de dietilo), benzoatos y
haluros. Preferentemente, el grupo saliente, LG es un sulfonato,
más preferentemente, mesilato o tosilato, y lo más preferentemente
mesilato.
El grupo protector puede ser cualquier grupo
apropiado para proteger el átomo de nitrógeno del anillo de
piperidina. Los ejemplos no limitantes de grupos protectores
incluyen sulfonatos, y grupos acilo, por ejemplo,
terc-butoxicarbonilo (t-Boc),
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preferentemente, el grupo protector
es un grupo acilo, y más preferentemente es
terc-butoxicarbonilo
(t-Boc).
Los ejemplos de bases fuertes no nucléofilas
apropiadas incluyen, pero no están limitados a, bases de litio, tal
como diisopropilamida de litio (LDA),
N-butil-N-fenil-amida
de litio,
N-etil-N-fenil-amida
de litio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio,
1-litio-4-metilpiperazida,
1,4-dilitio-piperazida,
bis(trimetilsilil)amida de litio,
bis(trimetilsilil)amida de sodio,
bis(trimetilsilil)amida de potasio, cloruro de
isopropilmagnesio, fenillitio, cloruro de fenilmagnesio,
dietilamida de litio, y terc-butóxido de potasio.
Preferentemente, la base fuerte no nucleófila es diisopropilamida
de litio (LDA),
N-butil-N-fenil-amida
de litio,
N-etil-N-fenil-amida
de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio y más
preferentemente la base fuerte no nucleófila es diisopropilamida de
litio o
N-etil-N-fenil-amida
de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio y lo más
preferentemente la base fuerte no nucleófila es
bis(trimetilsilil)amida de litio y diisopropilamida
de
litio.
litio.
La expresión "aditivo orgánico éter o
amina" tal como se usa aquí quiere decir un éter alquílico una
alquilamina o una arilamina, y sus mezclas. Los ejemplos de ésteres
alquílicos apropiados incluyen, pero no están limitados a, éteres
alquílicos inferiores, por ejemplo éter diisopropílico,
isopropil-metil-éter,
isopropil-etil-éter,
isobutil-metil-éter,
isobutil-etil-éter,
(terc-butil)-metil-éter y
(terc-butil)-etil-éter. Los ejemplos
de alquilaminas apropiadas incluyen, pero no están limitados a,
mono-, di- y tri-alquilaminas, tales como,
isopropilamina, isobutilamina, di-isopropilamina,
tetrametiletilendiamina ("TMEDA"), y
terc-butilamina. Los ejemplos de arilaminas
apropiadas incluyen, pero no están limitados a, anilina,
2,6-dimetilanilina, y 1- y
2-naftilamina, N-alquilanilinas,
por ejemplo, N-etilanilina,
N-isopropilanilina, N-butilanilina,
N-arilanilinas, por ejemplo,
N-fenil-N-bencil-amina,
N-fenil(1-naftilamina), y
N-fenil(2-naftilamina),
N,N-dialquilanilinas, por ejemplo,
metil-isopropilanilina,
N,N-dimetilanilina,
2-isopropilanilina. Se prefiere el uso de
2-isopropilanilina o
N,N-fenil(1- o,
2-naftil-amina); es más preferido
el uso de
2-isopropilanilina.
2-isopropilanilina.
La expresión "ácidos orgánicos quirales",
como se usa aquí incluye, pero no está limitada a,
N-acetil-L-fenilalanina,
N-\alpha-(terc-butoxicarbonil)-L-asparagina,
ácido
di-p-toluoil-L-tartárico,
N-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina,
ácido
(S)-(-)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butírico,
y ácido (1R)-(+)-canfánico. Se prefiere el uso de
N-acetil-L-fenilalanina
o
N-\alpha-(terc-butoxicarbonil)-L-asparagina;
es más preferido el uso de
N-\alpha-(terc-butoxicarbonil)-L-asparagina.
El ácido orgánico quiral se usa para formar una
sal de adición de ácido del compuesto de fórmula VI en la que
R_{1} es H. La cristalización de la sal de adición de ácido
formada de este modo en disolvente etanol-agua
(Véase el Ejemplo 6 de la patente de EE.UU. No. 6.307048) mejora
adicionalmente el exceso enantiomérico ("ee") de VI en la que
R_{1} es H a mayor de 98% de ee, preferentemente mayor de 99% de
ee, más preferentemente mayor de 99,5%
de ee.
de ee.
La cantidad de ácido orgánico quiral de ácido
usado para formar una sal de adición de ácido del compuesto VI es
de alrededor de 0,0 a alrededor de 2,0 equivalentes, preferentemente
de alrededor de 0,5 a alrededor de 1,4 equivalentes, más
preferentemente de alrededor de 0,5 a alrededor de 1,2
equivalentes.
El aminoalcohol quiral es un derivado basado en
norefedrina representado por la fórmula XI a continuación
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\newpage
El aminoalcohol quiral de fórmula XI se puede
preparar por el procedimiento del Ejemplo Preparativo A en la
patente de EE.UU. No. 6.307.048. Los ejemplos no limitantes de
aminoalcoholes quirales de fórmula XI incluyen
3-metoxibencil-norefedrina,
3,5-dimetoxibencil-norefedrina,
3,4,5-dimetoxibencil-norefedrina, y
2-metoxi-1-naftaleno-norefedrina.
Son preferidos
3,5-dimetoxibencil-norefedrina y
3,4,5-trimetoxibencil-norefedrina.
Es más preferido
3,4,5-trimetoxibencil-norefedrina,
XI.
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o un compuesto representado por la
fórmula
XII
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aquí la línea de puntos representa
un segundo enlace opcional y en la que R^{2} se selecciona de
alcoxi, alcoxialquiloxi, ariloxi, arilalcoxi o NR^{A}R^{B}, en
la que R^{A} y R^{B} es independientemente alquilo o arilo, y
R^{2} está opcionalmente substituido con uno o más grupos
alcoxi.
El término "alcoxi" quiere decir alcoxi de
C_{1}-C_{6} que incluye metoxi y etoxi, propoxi,
isopropoxi, n-, iso- y terc-butoxi, n-, iso-, sec-
y neo-pentoxi; son preferidos metoxi y etoxi.
El término "alcoxialquiloxi" quiere decir
alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi de
C_{1}-C_{6}, que incluye pero no está limitado
a, etoximetiloxi y metoxietiloxi; metoximetiloxi, y etoxietiloxi;
son preferidos metoximetiloxi y metoxietiloxi.
El término "arilalcoxi" quiere decir
aril-alcoxi de C_{1}-C_{6}, que
incluye pero no está limitado a fenilmetoxi, es decir, bencilo, 1-,
o 2-naftilmetoxi, 1- o 2-feniletoxi,
2-[1- o 2-naftil]etoxi, 1-[1-, o
2-naftil]etoxi, 3-, 2- o
1-fenilpropoxi, 3-, 2- o 1-[1- o
2-naftil]propoxi, 4-, 3-, 2-, o
1-fenilbutoxi, 4-, 3-, 2- o 1-[1- o
2-naftil]butoxi, 5-, 4-, 3-, 2-, o 1-[1- o
2-naftil]pentilo, 5-, 4-, 3-, 2- o
1-fenilpentilo; son preferidos bencilo,
2-feniletoxi.
\newpage
Los ejemplos no limitantes de aminoalcoholes
quirales de fórmula XII incluyen quinina, y los derivados de
quinina:
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Preferentemente, R^{2} en la fórmula XII es
alcoxi. El aminoalcohol quiral se selecciona lo más preferentemente
del compuesto de fórmula XI o quinina (XIIA), hidroxiquinina
(XIIB),
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es especialmente preferido quinina
(XIIA).
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La alquilación enantioselectiva de la doble
posición bencílica del compuesto V con un mesilato X es un
procedimiento mucho más eficiente que el descrito en la patente de
EE.UU. No. 6.307.048. El procedimiento de alquilación de la
presente invención se lleva a cabo preferentemente de tal modo que
por lo menos uno de los tratamientos con la base fuerte no
nucleófila, mezcla de reacción del aminoalcohol quiral, por ejemplo,
XI o XII, el aditivo orgánico éter o amina o sus mezclas, y el
compuesto de piperidina de fórmula X en un disolvente inerte que
contiene preferentemente agua o un alcohol de
C_{1}-C_{3} (por ejemplo, metanol), lo más
preferentemente, agua. La cantidad equivalente de agua o alcohol de
C_{1}-C_{3}, cuando se usan, varía
preferentemente de 0,1 a 3,0 equivalentes, más preferentemente de
0,5 a 1,2 equivalentes, lo más preferentemente de 0,5 a 1,0
equivalentes. El agua o el alcohol de
C_{1}-C_{3} se pueden añadir al compuesto
tricíclico V previamente a, o simultáneamente a, la adición de la
base, el aminoalcohol XI o XII, el aditivo orgánico éter o amina, y
el compuesto de piperidina X, o se puede añadir después de que
cualquiera o todos de estos compuestos se pongan en contacto con el
compuesto de partida tricíclico V.
En una realización particularmente preferida, se
usan las siguientes cantidades equivalentes:
(a) de alrededor de 1,2 a 1,4 equivalentes de la
base fuerte no nucleófila, preferentemente alrededor de 1,3
equivalentes, se añaden a una disolución que contiene:
- (i)
- un equivalente del compuesto de fórmula V
- (ii)
- de alrededor de 1,0 a alrededor de 2,0 equivalentes, preferentemente de alrededor de 1,0 a alrededor de 1,5 equivalentes, más preferentemente de alrededor de 1,1 a alrededor de 1,3 equivalentes del compuesto de fórmula X, lo más preferentemente alrededor de 1,2 equivalentes, y
- (iii)
- de alrededor de 1,0 a alrededor de 4,0 equivalentes, preferentemente de alrededor de 1,2 a alrededor de 3,5 equivalentes, más preferentemente de alrededor de 1,3 a alrededor de 3,0 equivalentes del aminoalcohol quiral XI o XII, lo más preferentemente de alrededor de 1,5 a alrededor de 2,5 equivalentes del aminoalcohol quiral XI o XII, y
- (iv)
- por lo menos de alrededor de 1,0 equivalentes del aditivo orgánico éter o amina, preferentemente de alrededor de 1,0 a alrededor de 4,0 equivalentes, preferentemente de alrededor de 1,2 a alrededor de 3,0 equivalentes, más preferentemente de alrededor de 1,5 a alrededor de 2,5 equivalentes, lo más preferentemente de alrededor de 1,5 a alrededor de 2,0 equivalentes del aditivo orgánico éter o amina o sus mezclas,
manteniendo la temperatura de la mezcla de
reacción formada de este modo a de alrededor de 5ºC a alrededor de
50ºC, preferentemente de alrededor de 10ºC a alrededor de 45ºC, más
preferentemente de alrededor de 15 a alrededor de 25ºC.
(b) la mezcla de la etapa (a) se enfría a de
alrededor de 0ºC a alrededor de 10ºC, preferentemente de alrededor
de 0ºC a alrededor de 5ºC, y se añaden de alrededor de 0,1 a
alrededor de 3,0 equivalentes de agua, preferentemente de alrededor
de 0,5 a alrededor de 1,2 equivalentes, lo más preferentemente de
alrededor de 0,5 a alrededor de 1,0 equivalentes;
(c) de alrededor de 0,9 a alrededor de 1,1
equivalentes adicionales de la base fuerte no nucleófila,
preferentemente alrededor de 1,0 equivalentes se añaden a la mezcla
de la etapa (b) mientras se mantiene la temperatura a de alrededor
de 0ºC a alrededor de 10ºC, preferentemente de alrededor de 0ºC a
alrededor de 8ºC; y
(d) la temperatura de la mezcla de la etapa (c)
se eleva a de alrededor de 10ºC a alrededor de 50ºC, preferentemente
de alrededor de 15 a alrededor de 45ºC, más preferentemente de
alrededor de 15 a alrededor de 40ºC y se añade una cantidad
adicional de alrededor de 1,0 a alrededor de 1,5 equivalentes de la
base fuerte o nucleófila, preferentemente de alrededor de 1,1 a
alrededor de 1,4 equivalentes manteniendo la temperatura a de
alrededor de 10ºC a alrededor de 50ºC, preferentemente de alrededor
de 15 a alrededor de 45ºC, más preferentemente de alrededor de 15 a
alrededor de 40ºC.
El procedimiento de alquilación enantioselectiva
de esta invención se lleva a cabo preferentemente en un disolvente
orgánico inerte. Los disolventes orgánicos inertes apropiados,
incluyen, pero no están limitados a disolventes orgánicos no
próticos, por ejemplo, tolueno, benceno, ciclohexano,
tetrahidrofurano, anisol, clorobenceno, y sus mezclas. El tolueno y
el etilbenceno o una mezcla de los dos son el disolvente preferido.
En el caso de mezcla, la relación de v/v de tolueno a etilbenceno
varía de 1:5 a 1:1, preferentemente 1:2.
En una realización preferida de la etapa de
alquilación enantioselectiva para la preparación del compuesto de
fórmula VI, el aminoalcohol quiral es quinina, la base de litio no
nucleófila es di-isopropilamida de litio (LDA),
normalmente en forma de complejo de
LDA-mono(tetrahidrofurano) en un disolvente
hidrocarbonado, por ejemplo, ciclohexano o etilbenceno, el aditivo
orgánico éter o amina es 2-isopropilanilina
(alrededor de 2 equivalentes) o una mezcla 3:1 de
N-fenil-N-bencil-amina
y TMEDA, el disolvente es tolueno, y se añade agua después de la
primera adición de LDA; se añaden de alrededor de 2,0 a alrededor de
3,0 equivalentes adicionales de LDA (en forma de
LDA-THF) en dos porciones iguales. Véase Tabla en el
Ejemplo Comparativo 8. Cuando se usa una mezcla de dos aditivos
orgánicos éter o amina, o una mezcla de un aditivo orgánico éter o
amina, la relación de los aditivos en la mezcla está en el
intervalo de alrededor de 1:4 a alrededor de 4:1 equivalentes,
preferentemente de alrededor de 1:3 a alrededor de 3:1
equivalentes.
En una realización preferida de la etapa de
alquilación enantioselectiva, a una mezcla de 1,0 equivalentes de
compuesto V, 1,2 equivalentes de compuesto X, 2,1 equivalentes de
quinina, y 2,0 equivalentes de 2-isopropilanilina,
se añaden secuencialmente 2,1 equivalentes de
LDA-THF (de 1 a 2 molar en etilbenceno), 0,7
equivalentes de agua, y 0,7 equivalentes de
LDA-THF. La temperatura de la mezcla de reacción
formada de este modo se ajusta a entre 15ºC y 40ºC, y se añade una
tercera porción de 1,3 equivalentes de LDA-THF
durante un periodo de 4 a 10 horas. La enantioselectividad de la
base libre del compuesto de fórmula VI obtenido del método preferido
varía de 78 a 98% de ee. La enantioselectividad de la base libre VI
se puede mejorar adicionalmente por cristalización de la sal de
adición de ácido poniendo en contacto la base libre VI con por lo
menos un equivalente de un ácido quiral, tal como
N-\alpha-t-Boc-L-asparagina
o
N-acetil-L-fenilalanina.
En una realización más preferida de la etapa de
alquilación enantioselectiva, 1,0 equivalentes del
LDA-TDF en etilbenceno se premezclan con 0,5
equivalentes de isopropilanilina. A una mezcla de 1,0 equivalentes
de compuesto V, 1,1 equivalentes de compuesto X, y 1,5 equivalentes
de quinina, se añade secuencialmente 2,1 equivalentes del complejo
básico LDA-THF/2-isopropilanilina.
La temperatura de la mezcla se ajusta a entre 5ºC y 40ºC, y se
añade una tercera porción de 1,3 equivalentes del complejo básico
LDA-THF/2-isopropilanilina de 3 a
10 horas. El % de ee de la base libre del compuesto de fórmula VI
obtenido de este método más preferido varía de 88 a 92% de ee. La
enantioselectividad de la base libre VI, se puede mejorar
adicionalmente por cristalización de la sal de adición de ácido
formada poniendo en contacto la base libre VI con por lo menos un
equivalente de un ácido quiral tal como
N-\alpha-t-Boc-L-asparagina
o
N-acetil-L-fenilalanina.
Este método más preferido que usa el complejo básico
LDA-THF/isopropilalanina es un procedimiento más
robusto, proporciona un mejor control para mantener más bajas
impurezas, y emplea cantidades más bajas del compuesto X y del
complejo básico LDA-THF/isopropilanilina en la
tercera adición.
El procedimiento de nuestra invención es
económico, porque al aminoalcohol quiral se puede recuperar y
reciclar para uso adicional. Por ejemplo, después de que se juzga
que la reacción es completa por HPLC, la mezcla de reacción se
puede enfriar rápidamente añadiendo agua, y agitar a una temperatura
de alrededor de 0ºC a alrededor de 5ºC para precipitar el
aminoalcohol quiral, que se puede recuperar por filtración.
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Un nuevo procedimiento de reducción triple puede
dar la conversión del compuesto II (normalmente en forma de mezcla
de isómeros IIA y IIB) al compuesto III (normalmente en forma de una
mezcla de isómeros IIIA y IIIB). La reducción triple se refiere a
la reducción del grupo nitro de II al correspondiente grupo amino,
la reducción del grupo cetona a un hidroxi, y la reducción del
hidroxi al grupo metileno. No se ha publicado el uso de ácido
fosforoso (H_{3}PO_{3}), o ácido hipofosforoso (H_{3}PO_{2})
o una combinación de los dos ácidos, y NaI para la reducción del
grupo nitro a amino. Esta combinación para la reducción de cetona
aromática es superior al método publicado (Tetrahedron Letters,
2000, 41, 7817; J. Org. Chem. 1993, 58, 7149) en el que el
peligroso fósforo elemental se usa como
reactivo.
reactivo.
Se desarrollaron dos procedimientos alternativos
para la conversión del compuesto II al compuesto IV. El primero se
denomina procedimiento de dos recipientes en el que el producto de
reducción triple, compuesto III, se aísla como mezcla de isómeros
IIIA y IIIB, y se lleva a cabo una reacción de bromación en una
etapa separada para dar el compuesto IV que se aísla como mezcla de
isómeros, el isómero 9-amino IVA y el isómero
7-amino IVB. El segundo procedimiento combinaba las
dos etapas en una reacción de un recipiente para producir el
compuesto IV (en forma de una mezcla de isómeros IVA y IVB)
directamente de II (en forma de una mezcla de isómeros IIA y IIB),
sin aislar III (en forma de una mezcal de isómeros IIIA y IIIB). El
compuesto II se preparó por nitración del compuesto XIII preparado
como se describe en la patente de EE.UU. No. 6.307.048.
En la etapa de reducción triple, la cantidad
equivalente de ácido fosforoso variaba de alrededor de 2 a alrededor
de 8 equivalentes, preferentemente, de alrededor de 3,5 a alrededor
de 4,5 equivalentes.
La cantidad catalítica de yoduro alcalino, por
ejemplo, NaI o KI, preferentemente NaI, o yodo variaba de alrededor
de 0,01 a alrededor de 4 equivalentes, preferentemente, de alrededor
de 0,05 a alrededor de 0,15 equivalentes. El uso de un yoduro
alcalino es preferido; el uso de yoduro de sodio (NaI) es más
preferido.
La cantidad equivalente de ácido bromhídrico
variaba de alrededor de 6 a alrededor de 32 equivalentes,
preferentemente, de alrededor de 13 a alrededor de 19
equivalentes.
La cantidad equivalente de ácido hipofosforoso
variaba de alrededor de 1 a alrededor de 5 equivalentes,
preferentemente, de alrededor de 2 a alrededor de 3
equivalentes.
La reducción triple se lleva a cabo a un
intervalo de temperatura de alrededor de 50ºC a 120ºC;
preferentemente a un intervalo de temperatura de alrededor de 100ºC
a 110ºC.
La reducción triple se realiza en atmósfera
inerte, preferentemente en nitrógeno en una mezcla en disolvente
acuoso de los reactivos.
En la etapa de bromación, el disolvente es una
mezcla de un alcohol de C_{1}-C_{3} y un ácido
alcanoico de C_{1}-C_{6}; preferentemente una
mezcla de metanol y ácido acético, o de etanol y ácido acético.
En el procedimiento de dos recipientes, la
cantidad equivalente de bromo variaba de alrededor de 1 a alrededor
de 5 equivalentes, preferentemente de alrededor de 1,5 a alrededor
de 2,5 equivalentes, lo más preferentemente de alrededor de 1,0 a
alrededor de 1,05 equivalentes.
En el procedimiento de un recipiente, la
cantidad equivalente de bromo variaba de alrededor de 1 a alrededor
de 5 equivalentes, preferentemente de alrededor de 1,5 a alrededor
de 2,0 equivalentes, lo más preferentemente de alrededor de 1,8 a
alrededor de 2,5 equivalentes.
La bromación se realizó a un intervalo de
temperatura de alrededor de 0ºC a alrededor de 40ºC, preferentemente
de alrededor de 10ºC a alrededor de 40ºC.
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La nitración de XIII proporciona una mezcla del
principal isómero, el isómero 9-nitro IIA y el
secundario, el isómero 7-nitro IIB. La mezcla de
IIA y IIB se usó en la etapa de reducción triple.
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Los grupos amino en el compuesto IV (en forma de
una mezcla de isómeros IVA y IVB) se retiran con ácido nitroso
formado por la reacción del nitrito de sodio (NaNO_{2}), con ácido
sulfúrico, para formar una sal de diazonio, y tratamiento de la sal
de diazonio con ácido hipofosforoso (H_{3}PO_{2}) para formar el
compuesto V.
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Se encontró que el isocianato de sodio era un
reactivo mejor para la ureación del compuesto VI que el reactivo de
urea comúnmente usado. Este reactivo requiere una temperatura de
reacción más baja y da mejor perfil de impurezas que la urea usada
en el procedimiento previo. La etapa de formación de urea se realizó
a un intervalo de temperatura de alrededor de 10ºC a alrededor de
60ºC en presencia de un disolvente orgánico miscible con agua tal
como acetonitrilo o tetrahidrofurano, preferentemente
tetrahidrofurano que contiene de alrededor de 40 a 60% en volumen
de
agua.
agua.
La cantidad equivalente de cianato de sodio
(NaOCN) era de alrededor 1 a alrededor de 6 equivalentes,
preferentemente de alrededor de 2,2 a alrededor de 2,4
equivalentes.
La cantidad equivalente de carbonato de sodio
(Na_{2}CO_{3}) era de alrededor de 0 a alrededor de 1
equivalente, preferentemente de alrededor de 0,1 a alrededor de 0,3
equivalentes.
El producto en bruto I se purificó añadiéndolo a
una mezcla de tetrahidrofurano:agua (en una relación de alrededor
de 6:1, v/v) para formar una suspensión que se calentó hasta una
temperatura en el intervalo de alrededor de 60ºC a 65ºC hasta que
se formó una disolución de volumen A. La disolución formada de este
modo se filtró, y se añadió un volumen aproximadamente igual de
acetato de etilo. La disolución formada de este modo se concentró
por destilación a presión atmosférica. Se añadió aproximadamente
igual volumen de acetato de etilo a la disolución orgánica
caliente, y la disolución formada de este modo se concentró hasta
aproximadamente volumen A por destilación a presión atmosférica. La
disolución resultante se enfrió a una temperatura de alrededor de
20ºC a 25ºC durante un periodo de alrededor de 1 hora, y la
disolución fría se agitó a una temperatura de alrededor de 20ºC a
25ºC durante 1 hora adicional. El sólido resultante se recuperó por
filtración, y se secó, preferentemente en un horno a vacío a de
alrededor de 55ºC a 65ºC para producir el compuesto I en forma
sustancialmente pura, es decir, que contiene menos de 3% de
impurezas, preferentemente menos de 1% de impurezas.
El esquema 1 muestra una realización preferida
del procedimiento de la invención. Los compuestos II, III y IV
están normalmente presentes en forma de mezcla de los isómeros 7 y 9
de cada compuesto.
\newpage
Esquema
1
\newpage
Ejemplo
1
A un matraz de 3 bocas de 1l con un agitador
mecánico, un termómetro y un condensador, se cargaron, en nitrógeno,
50,0 g (0,14 mol) de compuesto II (preparado según el procedimiento
descrito en la columna 12, línea 20 hasta la columna 3, línea 49 de
la patente de EE.UU. No. 6.307.048), 2,0 g de yoduro de sodio (13,3
mmol), 45,0 g de ácido fosforoso, H_{3}PO_{3} (0,55 mol). A la
mezcla se añadieron 250 ml de ácido bromhídrico (48%) y 50 ml de
agua. La suspensión resultante se calentó a
107-111ºC y se agitó a esta temperatura durante un
periodo de 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a
60ºC y se añadieron 40 ml (0,30 mol) de ácido hipofosforoso,
H_{3}PO_{2} (50%). La mezcla de reacción se calentó a
100-110ºC y se agitó a esta temperatura durante un
periodo de 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC y se
transfirió lentamente a una disolución de 200 ml de hidróxido de
amonio y 100 ml de metanol manteniendo la temperatura por debajo de
30ºC. El pH se ajustó a 5,0 con hidróxido de amonio y la suspensión
se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El sólido se filtró y
lavó con 50 ml de agua. El secado del sólido en un horno a vacío a
60ºC durante 20 horas dio 46,9 g de III en forma de mezcla de un
par de isómeros con una relación de alrededor de 70:30 de
IIIA:IIIB, (isómero 9: isómero 7) con una pureza por HPLC del 94% y
un rendimiento del 99%. Isómero 9-amino, IIIA,
(principal): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 8,34 (d,
J=2,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,66 (s, 1H),
5,14 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,05-3,02 (m, 2H),
2,97-2,93 (m, 2H). ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6}) 156,5, 146,7, 143,0, 140,1, 136,9,
136,8, 129,6, 127,6, 118,2, 116,2, 115,7. Isómero
7-amino, IIIB: ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 8,35 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,87 (d,
J=2,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,49 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,06
(s, 2H0, 4,18 9s, 2H), 3,15-3,12 (m, 2H),
2,89-2,86 (m, 2H). ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6}) 157,8, 146,9, 142,5, 139,0, 137,1,
135,9, 126,6, 123,3, 118,9, 118,4, 116,7, 42,4, 29,4, 26,7.
Ejemplo
2
A una suspensión de 30,0 g de compuesto III (en
forma de una mezcla de IIIA y IIIB del Ejemplo 1 (pureza por HPLC:
94%, 87,1 mmol) en 90 ml de metanol y 30 ml de ácido acético se
añadieron 15 ml de una disolución de ácido bromhídrico (48%)
manteniendo la temperatura entre 10 y 20ºC. A la disolución
resultante se añadió 4,5 ml de bromo (87,1 mmol) porción a porción
a una temperatura entre 15 y 20ºC. la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió a continuación en
una disolución de 6,0 g de tiosulfato de sodio pentahidrato en 150
ml de agua y 60 ml de hidróxido de amonio a una temperatura entre 10
y 20ºC. La suspensión resultante se calentó a 40ºC y se agitó
durante 1 h mientras se dejó que la temperatura volviera a 20ºC. El
sólido se filtró, se lavó con 30 ml de agua y se secó en un horno de
vacío a 60ºC para dar 33,3 g de compuesto IV (en forma de una
mezcla de isómeros IVA y IVB) con una pureza por HPLC de 94% y un
rendimiento de 89,0%). Para RMN véase el ejemplo 3.
Ejemplo
3
Una mezcla de compuesto II (en forma de una
mezcla de isómeros IIA y IIB del Ejemplo 1) (10 g, 27,2 mmol),
ácido fosforoso, H_{3}PO_{3} (9 g, 109,8 mmol), yoduro de sodio
(0,4 g, 2,7 mmol), ácido bromhídrico (48%) (50 ml) y agua (10 ml)
se agitó y calentó a 105ºC durante 6 horas y se enfrió hasta
alrededor de 100ºC. Se añadió ácido hipofosforoso, H_{3}PO_{2}
(50%) (8 ml, 60,6 mmol) a la disolución, que se calentó a
continuación a 110ºC durante alrededor de 6 horas hasta que se
juzgó que la reacción era completa por HPLC. La disolución se
enfrió hasta alrededor de 90ºC y se añadieron ácido acético (20 ml)
y etanol (50 ml) y la disolución continuó enfriándose hasta 15ºC.
Se goteó bromo (3,3 ml, 63,9 mmol) en la mezcla a una temperatura
entre 15 y 20ºC y la mezcla se agitó durante otra hora. Se añadió
lentamente hidróxido de amonio (25%) (60 ml) a la mezcla a una
velocidad para mantener la temperatura por debajo de 50ºC. Después
de que se añadió el hidróxido de amonio, la mezcla se mantuvo a
50ºC durante una hora. Después de enfriar a 25ºC, se filtró la
mezcla. El sólido se recogió y trato en forma de suspensión en agua
(150 ml) a 50ºC y se recogió de nuevo por filtración. El
rendimiento de IV es 10,3 g (93% de rendimiento). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): producto principal (isómero
7-amino IVA) 8,55 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J=2,3
Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,70 (s, 2H),
3,10-3,30 (m, 4H). Producto secundario (isómero
7-amino, IVB) 8,85 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J=2,1
Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,69 (s, 2H),
3,10-3,30 (m, 4H).
Ejemplo
4
A una suspensión vigorosamente agitada de 100,0
g de mezcla (93,0% de pureza, 0,231 mol) de compuesto IV en forma
de una mezcla de isómeros IVA y IVB del Ejemplo 3 en 200 ml de agua
a entre 5 y 10ºC con barrido de nitrógeno se añadieron 300 ml de
disolución de ácido sulfúrico al 98% permitiendo que la temperatura
interna se elevara hasta entre 60 y 65ºC. La disolución marrón
espesa que dio como resultado se enfrió a entre 5 y 10ºC. Se añadió
ácido hipofosforoso (400 ml, H_{3}PO_{2} al 50% en agua, 3,85
mol) seguido de una disolución de nitrito de sodio (20,3 g, 0,286
mol) en 100 ml de agua manteniendo la temperatura entre 10 y 20ºC.
Después de la adición de nitrito de sodio, se añadieron 1,25 ml de
emulsión de silicona Antifoam B (J.T. Baker). La mezcla de reacción
se calentó a entre 20 y 25ºC, se mantuvo durante 2 horas, se calentó
adicionalmente a entre 40 y 45ºC durante un periodo de 2 horas y se
mantuvo durante 4 horas. Al completar la reacción, la suspensión
resultante se enfrió hasta entre -5 y 5ºC, se mantuvo durante 6
horas y se filtró. La torta se lavó con 200 ml de disolución acuosa
de ácido sulfúrico al 30% y se disolvió en 1,5 l de una disolución
de metanol desoxigenado que contiene 1% de agua, ácido sulfúrico al
1% y ácido hipofosforoso al 1,3% entre 50 y 60ºC. A la disolución
marrón resultante se añadieron 10 g de carbón activado (Nuchar SN).
Después de 30 minutos, la mezcla se filtró a través de un filtro de
1,27 cm de Celite entre 50 y 60ºC. El filtrado se calentó a entre 50
y 60ºC y se neutralizó lentamente con 300 ml de una disolución 2:1
de trietilamina (1,42 mol) y metanol hasta un valor del pH de la
disolución más alto de 9 (en un papel de pH humedecido con agua). La
suspensión resultante se enfrió hasta entre 0 y 5ºC en un periodo
de 1 hora, se mantuvo durante 2 horas y se filtró. La torta se lavó
con metanol, se secó a de 60 a 65ºC a vacío y dio 73 g de compuesto
V,
8-cloro-3,10-dibromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohetptal[1,2-b]piridina,
en forma de sólido amarillo claro con 82% de rendimiento; p.f.
163-164ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,38
(d, J=2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J=2,0 Hz, 1H),
7,14 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,10-3,20 (m,
4H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 154,1, 148,5, 143,9, 141,7,
137,2, 135,8, 133,9, 131,6, 128,7, 125,5, 119,8, 41,7, 32,9, 32,7.
Análisis calculado para C_{14}H_{10}Br_{2}ClN: C, 43,37; H,
2,58; N, 3,61; Br, 41,31; Cl, 9,17; Encontrado: C, 43,33; H, 2,66;
N, 3,69; Br, 41,06; Cl, 9,11.
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Ejemplo
5
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A una mezcla de quinina (175,0 g, 539,4 mmol,
2,1 equivalentes molares),
8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ilo
(compuesto V, 100,0 g, 258,1 mmol, 1,0 equivalentes molares
obtenido del Ejemplo 4), y
1-(N-[(terc-butiloxi)carbonil]-4-piperidinil)acetil-4-mesiloxi-piperidina
(X, 125,0 g, 309,0 mmol, 1,2 equivalentes molares) del Ejemplo 4
suspendida en una mezcla de etilbenceno (600 ml) y tolueno (400 ml)
se añade 2-isopropilanilina (73,1 ml, 70,8 g, 523,9
mmol, 2,0 equivalentes molares). La suspensión resultante se
desgasificó y purgó con nitrógeno tres veces para retirar cualquier
oxígeno disuelto. Manteniendo la temperatura de la mezcla entre
15ºC y 25ºC, se añade lentamente una disolución de complejo de
diisopropilamida de
litio-mono(tetrahidrofurano) en etilbenceno,
ciclohexano, o tolueno a una concentración de 1,0 a 2,2 molar hasta
que la mezcla de reacción se vuelve de un color rojo profundo
(típicamente 539,4 mmol, 2,1 equivalentes molares). Se añade a
continuación agua (3,43 ml, 3,3 g, 185,8 mmol, 0,7 equivalentes
molares), y la mezcla de reacción cambia de color rojo profundo a un
color amarillo anaranjado. De nuevo manteniendo la temperatura de
la mezcla de reacción entre 15ºC y 25ºC, se añade lentamente una
segunda porción de la disolución del complejo de diisopropilamida
de litio-mono(tetrahidrofurano) en
etilbenceno, ciclohexano o tolueno a una concentración de 1,0 a 2,2
molar hasta que la mezcla de reacción se vuelve de color rojo
profundo (típicamente 185,8 mmol, 0,7 equivalentes molares). La
temperatura de la mezcla se ajusta a continuación a entre 15ºC y
40ºC, y durante un periodo de 4 a 10 horas, se añade una tercera
porción de la disolución de complejo de diisopropilamida de
litio-mono(tetrahidrofurano) en etilbenceno,
ciclohexano, o tolueno a una concentración de 1,0 a 2,5 molar
(335,5 mmol, 1,3 equivalentes molares). Después de agitar durante
una hora adicional a entre 15 y 40ºC, la mezcla se enfría a entre 0
y 10ºC, se enfría rápidamente por adición de agua (300 ml), y se
agita durante unas 4 a 6 horas adicionales para precipitar la
quinina. Después de la filtración, se separan las capas, y la capa
orgánica se lava con porciones de HCl 2N hasta que el pH está por
debajo
de 2.
de 2.
\newpage
Manteniendo la temperatura entre 15ºC y 25ºC, se
añade HCl 6N (400 ml) a la capa orgánica resultante. Después de
agitar durante una a dos horas, la mezcla se diluye con agua (300
ml) y se enfría a entre 0ºC y 10ºC. Las capas se separan y la capa
acuosa ácida que contiene el producto se mantiene entre 0ºC y 10ºC.
La capa orgánica de desecho se neutraliza con bicarbonato de sodio
acuoso y se desecha.
En un recipiente de reacción separado, se
combinan tolueno de nueva aportación (1000 ml) e hidróxido de sodio
acuoso (450 ml de 25% peso/v, o 270 ml de 40% peso/v). La capa de
producto acuoso ácido se añade lentamente a continuación
manteniendo la temperatura de la mezcla entre 0º y 30ºC. Después de
comprobar el pH de la mezcla final para asegurar que el pH está por
encima de 13, la mezcla se mantiene entre 20º y 25ºC durante una
hora adicional. Las capas se separan, y la fase orgánica que ahora
contiene el producto se lava con una disolución diluida de
carbonato de potasio (500 ml de 5% peso/v) y se separan. La fase
orgánica se concentra a vacío hasta aproximadamente 500 ml. En un
recipiente de reacción separado se suspende
N-\alpha-t-Boc-L-asparagina
(56,0 g, 241,2 mmol, 0,9 equivalentes molares) en una mezcla de
tolueno (582 ml) y alcohol metílico (48 ml). La suspensión se
calienta a entre 55 y 65ºC. Se transfiere una porción de la
disolución de producto concentrado (VI) (de 7 a 20%) durante 30
minutos a la suspensión caliente de
N-\alpha-t-Boc-asparagina.
En un recipiente separado, se prepara una suspensión de un ejemplo
previo del producto (VI,
N-\alpha-t-Boc-asparagina)
(1,8 g, 2,17 mmol, 0,008 equivalentes molares en tolueno (20 ml), a
continuación se transfiere a la suspensión caliente de
N-\alpha-t-Boc-asparagina.
El resto de la disolución del producto concentrado (VI) (de 80 a
93%) se añade durante 2 horas a la mezcla de cristalización,
manteniendo la temperatura entre 55 y 65ºC, tiempo durante el cual
el producto cristaliza en la disolución. Un lavado de tolueno (50
ml) sigue a la disolución de producto concentrado (VI). La mezcla
se mantiene a de 55 a 65ºC durante unos 30 minutos adicionales, a
continuación se enfría a entre 20ºC y 25ºC durante una hora. El
producto (VI,
N-\alpha-t-Boc-asparagina)
se aísla por filtración y se lava con tolueno (600 ml). Después de
secar, los rendimientos típicos son de 75 a 82% con valores de ee
de 98,0 a 99,5%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm)
9,58 (s ancho, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,52 (t, J=2,8 Hz, 1H), 7,47 (t,
J=2,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J=2,6 Hz, 1H), 6,81 (s ancho, 1H), 6,30 (s
ancho, 1H), 5,92 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,86 (dd, J_{1}=5,5 Hz,
J_{2}=10,3 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,18 (m 1H), 3,80 (t, J=13,8
Hz, 1H), 3,59 (tt, J_{1}=4,6 Hz, J_{2}=13,8 Hz, 1H), 3,37 (m,
2H), 3,24 (dt, J_{1}=4,2 Hz, J_{2}=17,6 Hz, 1H), 2,95 (t,
J=15,8 Hz, 1H), 2,79 (m, 5H), 2,66 (dd, J_{1}=4,1 Hz,
J_{2}=14,7 Hz, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,25 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,07 (s
ancho, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,39 (m, 16 H).
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Ejemplo
6
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A una mezcla de VI, sal de
N-t-Boc-L-asparagina
(10 g, 12,1 mmol) del Ejemplo 5, se añadió NaOCN (1,8 g, 27,7
mmol), Na_{2}CO_{3} (0,3 g, 2,4 mmol), y tetrahidrofurano (THF)
(40 ml) se añadió agua (20 ml) a de 20 a 25ºC. La suspensión
resultante se agitó durante 4 h a de 40 a 45ºC hasta que la reacción
es completa. Se añadieron n-butanol
(n-BuOH) (50 ml) y agua (50 ml) a la disolución y la
mezcla se enfrió a de 20 a 25ºC. La mezcla se agitó durante 10
minutos. La capa acuosa se separó y re-extrajo con
n-BuOH (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua dos veces. La capa orgánica se trató con Darco a
40ºC. Después de la filtración, la disolución orgánica se concentró
a vacío hasta 30 ml y se añadió
metil-(terc-butil)-éter (70 ml) y la mezcla se
enfrió a de 0 a 5ºC para cristalización. El sólido se recogió por
filtración y se secó para dar 7,3 g de I en bruto (rendimiento del
95%). P.f. 222-223ºC.
\newpage
Ejemplo
7
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A un matraz de 2 l equipado con agitador
mecánico y un condensador se cargaron 50,0 g de I en bruto del
Ejemplo 6 y 250 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron 40 ml de agua
con agitación. La suspensión se calentó a de 60 a 65ºC hasta que se
obtuvo una disolución completa. La disolución se filtró a de 50º a
60ºC y se lavó con 25 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron 250 ml
de acetato de etilo y la disolución se concentró hasta un volumen
de 250 ml por destilación atmosférica. Se añadieron 200 ml de
acetato de etilo y la mezcla se concentró hasta un volumen de 250
ml a presión atmosférica. La mezcla se enfrió a de 20 a 25ºC durante
un periodo de 1 h, a continuación se agitó a de 20º a 25ºC durante
1 h. El sólido resultante se filtró, se lavó con 25 ml de acetato
de etilo y se secó en un horno a vacío a de 55ºC a 65ºC para dar
48,0 g (rendimiento del 96%, >99% químicamente puro y >98% de
ee) de compuesto I. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,38 (d,
J=2,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J=2,0 Hz,
1H), 7,08 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,82 (dd, J=10,3 4,2 Hz, 1H), 4,53 (t,
J= 7,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,90-3,70 (m, 3H),
3,55 (tt, J=13,8, 4,3 Hz, 1H), 3,20 (dt, J=17,6, 4,2 Hz, 1H),
2,95-2,82 (m, 1H), 2,80-2,70 (m,
4H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,20-2,15
(m, 2H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,70 (d, J=12,8 Hz,
2H), 1,48-1,00 (m, 6H). ^{13}H RMN (CDCl_{3},
dos rotámeros) 169,5, 158,3, 155,1, 155,0, 146,8, 144,1, 144,1,
137,8, 137,7, 136,3, 136,2, 132,4, 130,4, 129,8, 129,7, 126,7,
126,7, 118,8, 58,3, 58,2, 45,4, 45,3, 43,9, 41,4, 41,2, 40,8, 39,0,
38,9, 33,1, 32,7, 32,0, 31,8, 31,4, 31,3, 30,8, 30,6. Análisis
Calculado para C_{27}H_{31}Br_{2}ClN_{4}O_{2}: C, 50,76;
H, 4,89; N, 8,77. Encontrado C, 50,84; H, 4,77; N, 8,73.
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Ejemplo Comparativo
8
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 6 de la
patente de EE.UU. No. 6.307.048 excepto que se varió la base y se
añadió un aditivo orgánico éter o amina listado en la tabla a
continuación durante la etapa de alquilación enantioselectiva. A
una mezcla de 1,0 equivalentes de V, 1,2 equivalentes de X, 2,1
equivalentes de quinina y el aditivo orgánico éter o amina listado
en la Tabla para el Ejemplo Comparativo 8, se añadió
secuencialmente, 2,1 equivalentes del LDA-THF
(1-2 molar en etilbenceno), 0,7 equivalentes de
agua, y 0,7 equivalentes de LDA-THF
(1-2 molar en etilbenceno). Se ajustó la temperatura
a entre 15º y 40ºC. El compuesto de t-Boc de fórmula
VI se aisló y se midió el valor del % de ee. Se varió la cantidad
de aditivo orgánico de 1 a 3 equivalentes. El grupo protector
t-Boc se podría retirar por hidrólisis ácida, por
ejemplo, con H_{2}SO_{4} al 20% como se describe en el Ejemplo
6 de la patente de EE.UU. No. 6.307.048 para formar la base libre,
es decir, el compuesto de fórmula VI en la que R_{1} es
hidrógeno. La enantioselectividad de la base libre (dada en la
Tabla a continuación) se puede mejorar adicionalmente por
cristalización de la sal de adición de ácido formada poniendo en
contacto la base libre del compuesto de fórmula VI con por lo menos
un equivalente de un ácido orgánico quiral tal como
N-\alpha-t-Boc-asparagina
o
N-acetil-L-fenilalanina.
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Ejemplo
9
A una disolución de LDA (complejo de
diisopropilamida de
litio-mono(tetrahidrofurano) en tolueno o
ciclohexano o etilbenceno a una concentración de 1,0 a 2,2 mol)
(169 ml a concentración 2 M) a 0º-10ºC se añadió gota a gota
2-isopropilanilina (23,4 ml, 180 mmol). La
temperatura se controló a de 20 a 25ºC durante la adición. Después
de que se agita la mezcla durante 10 minutos, está lista para la
siguiente reacción de alquilación.
A una mezcla de quinina (42,0 g, 129,5 mmol, 2,1
equivalentes molares),
8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ilo
(V, 24,0 g, 61,9 mmol, 1,0 equivalentes molares) (compuesto V), y
1-(N-terc-butiloxi)carbonil]-4-piperidinil)acetil-4-mesiloxi-piperidina
(X, 30,0 g, 74,2 mmol, 1,2 equivalentes molares) se añaden
etilbenceno (144 ml) y tolueno (96 ml). La suspensión resultante se
desgasifica y purga con nitrógeno tres veces para retirar cualquier
oxígeno disuelto. Manteniendo la temperatura de la mezcla a entre
15º y 25ºC, se añade lentamente una disolución de LDA preparada
anteriormente hasta que la mezcla de reacción se vuelve de un color
rojo profundo (74 ml, 2,1 equivalentes molares). Se añade a
continuación agua (0,8 ml, 44,4 mmol, 0,7 equivalentes molares), y
la mezcla de reacción cambia del color rojo profundo a un color
amarillo anaranjado. Manteniendo de nuevo la temperatura de la
mezcla de reacción a entre 15ºC y 25ºC, se añade lentamente otra
porción de la disolución de LDA preparada anteriormente hasta que
la reacción se vuelve de color rojo profundo (24 ml, 0,7
equivalentes molares). La temperatura de la mezcla se ajusta a
continuación a entre 15ºC y 40ºC, y en un periodo de 2 a 10 horas,
se añade una tercera porción de la disolución de LDA preparada
anteriormente (46 ml, 1,3 equivalentes molares). Después de agitar
una hora adicional a entre 15 y 40ºC, la mezcla se enfría a entre 0
y 10ºC, se enfría rápidamente por la adición de agua (75 ml), y se
agita durante unas 4 a 6 horas adicionales para precipitar la
quinina. Después de la filtración, se separan las capas, y la capa
orgánica se lava con porciones de HCl 2 N hasta que el pH está por
debajo de 2.
Manteniendo la temperatura entre 15º y 25ºC, se
añade HCl 6 N (96 ml) a la capa orgánica resultante. Después de
agitar durante una a dos horas, la mezcla se diluye con agua (72 ml)
y se enfría a entre 0º y 10ºC. Las capas se separan y la capa ácida
que contiene el producto se mantiene a entre 0º y 10ºC. La capa
orgánica de desecho se neutraliza con bicarbonato de sodio acuoso y
se desecha.
En un recipiente separado, se combinan tolueno
de nueva aportación (240 ml) e hidróxido de sodio acuoso (108 ml,
de 25% peso/v, o 65 ml de 40% peso/v). La capa de producto acuoso
ácido se añade a continuación lentamente manteniendo la temperatura
de la mezcla entre 0º y 30ºC. Después de comprobar el pH de la
mezcla final para asegurar que el pH está por encima de 13, la
mezcla se mantiene entre 20º y 25ºC durante una hora adicional. Las
capas de separan, y la fase orgánica que ahora contiene el producto
se lava con una disolución diluida de carbonato de potasio (120 ml
de 5% peso/v) y se separa. La fase orgánica se concentra a vacío
hasta aproximadamente 120 ml de una disolución de producto
concentrado (VI). Se aísla una muestra de la base libre (VI) de la
disolución de producto concentrado, y se seca. La selectividad de
la base libre (VI) antes de la formación de la sal varía de 84 a
87% de ee. En un recipiente de reacción separado, se suspende
N-\alpha-t-Boc-L-asparagina
(13,2 g, 57,9 mmol, 0,9 equivalentes molares) en una mezcla de
tolueno (155 ml) y alcohol metílico (8,7 ml). La suspensión se
calienta a continuación a entre 55 y 65ºC. Una porción de la
disolución concentrada de producto (VI) (de 7 a 20%) se transfiere
en 30 minutos a la suspensión caliente de
N-\alpha-t-Boc-L-asparagina.
En un recipiente separado, se prepara una suspensión de una muestra
previa del producto (VI
N-\alpha-t-Boc-L-asparagina)
(0,4 g, 0,5 mmol, 0,008 equivalentes molares) en tolueno (5 ml), a
continuación se transfiere a la suspensión de
N-\alpha-t-Boc-L-asparagina
caliente. El resto de la disolución concentrada de producto (VI) (de
80 a 93%) se añade en 2 horas a la mezcla de cristalización,
manteniendo la temperatura entre 55 y 65ºC, tiempo durante el que
el producto cristaliza en la mezcla. Sigue un lavado con tolueno (12
ml) de la disolución concentrada de producto (VI). La mezcla se
mantiene a de 55 a 65ºC durante unos 30 minutos adicionales, a
continuación se enfría a entre 20ºC y 25ºC durante una hora. El
producto (VI
N-\alpha-t-Boc-L-asparagina)
se aísla por filtración y se lava con tolueno (144 ml). Después de
secar, los rendimientos típicos son de 75 a 82%, y las
selectividades varían de 98,0 a 99,5% de ee. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,58 (1H, s ancho); 8,41 (1H, s); 7,52
(1H, t, J=2,8 Hz); 7,47 (1H, t, J=2,0 Hz); 7,11 (1H, t, J=2,6 Hz);
6,81 (1H, s ancho); 6,30 (1H, s ancho); 5,92 (1H, d, J=6,4 Hz);
4,86 (1H, dd, J_{1}=5,5 Hz, J_{2}=10,3 Hz); 4,53 (1H, m); 4,18
(1H, m); 3,80 (1H, t, J=13,8 Hz); 3,59 (1H, tt, J_{1}=4,6 Hz,
J_{2}=13,8 Hz); 3,37 (2H, m); 3,24 (1H, dt, J_{1}=4,2 Hz,
J_{2}=17,6 Hz); 2,95 (1H, t, J=15,8 Hz); 2,79 (5H, m); 2,66 (1H,
dd, J_{1}=4,1 Hz, J_{2}=14,7 Hz); 2,36 (2H, m); 2,25 (2H, t,
J=6,2 Hz); 2,07 (1H, s ancho); 1,85 (2H, m); 1,39 (16H, m).
Claims (23)
1. Un procedimiento enantioselectivo para
preparar un compuesto representado por la fórmula VI
en la que R_{1} es H o un grupo
protector;
o una sal de adición de ácido de un compuesto de
fórmula VI con un ácido orgánico quiral en la que R_{1} es H;
que comprende poner en contacto un compuesto
representado por la fórmula V
en un disolvente orgánico inerte
con por lo menos alrededor de una cantidad equivalente de cada uno
de:
(i) un aminoalcohol quiral representado por la
fórmula XI
en la que R es un arilo,
alquilarilo, alcoxiarilo, arilarilo, heteroarilo o grupo arilo
policíclico de fórmula
XII
en la que en la fórmula XII, la
línea discontinua representa un segundo enlace opcional y en la que
R^{2} se selecciona de alcoxi, alcoxialquiloxi, ariloxi,
arilalcoxi, y NR^{A}R^{B}, en la que R^{A} y R^{B} son
independientemente alquilo o arilo, y R^{2} está opcionalmente
substituido con uno o más grupos
alcoxi;
(ii) un compuesto representado por la fórmula
X
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que LG es un grupo saliente y
R_{1} es H o un grupo protector;
y
(iii) un aditivo orgánico éter o amina o sus
mezclas para formar una mezcla de reacción;
añadiendo a continuación a la mezcla de reacción
por lo menos una cantidad equivalente de una base fuerte no
nucleófila en un disolvente orgánico y añadiendo opcionalmente una
cantidad equivalente de agua o un alcohol de
C_{1}-C_{3} para producir el compuesto
representado por la fórmula VI.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la base fuerte no nucleófila es una base de litio
seleccionada de diisopropilamida de litio,
N-butil-N-fenil-amida
de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, y
N-etil-N-fenil-amida
de litio.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el aditivo orgánico éter o amina es un éter alquílico, una
alquilamina, una arilamina o una de sus mezclas.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el aditivo orgánico éter o amina es
2-isopropilanilina, tetrametiletilendiamina
("TMEDA") o N-etilanilina,
N-fenil-N-bencilamina
o N-fenil-1 o
2-naftil-amina o sus mezclas.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la reacción se realiza en atmósfera inerte.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que se añade agua a la mezcla de reacción que comprende el
compuesto V, el aminoalcohol quiral, el compuesto X, el aditivo
orgánico, y la base fuerte no nucleófila.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente añadir de alrededor de 0,5 a alrededor de
1,2 equivalentes de agua a la mezcla de reacción que comprende de
alrededor de 0,7 a alrededor de 1,2 equivalentes de compuesto V, de
alrededor de 1,0 a alrededor de 0,5 equivalentes del aminoalcohol
quiral, el compuesto X, de alrededor de 1,0 a alrededor de 3,0
equivalentes del aditivo orgánico, y de alrededor de 0,9 a alrededor
de 1,1 equivalentes de la base fuerte no nucleófila.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, que
comprende adicionalmente añadir de alrededor de 1,8 a alrededor de
2,4 equivalentes adicionales de la base fuerte no nucleófila, en dos
porciones aproximadamente iguales, a la mezcla de reacción
resultante formada añadiendo agua.
9. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el aminoalcohol quiral es quinina o un derivado de quinina
de fórmula XII.
10. El procedimiento de la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente tratar el compuesto de fórmula VI en la
que R_{1} es un grupo protector con suficiente ácido acuoso para
producir una mezcla de reacción que comprende el compuesto de
fórmula VI en la que R_{1} es H, y añadiendo a la mezcla de
reacción por lo menos alrededor de un equivalente de un ácido
orgánico quiral para formar una sal de adición de ácido, y aislando
a continuación la sal de adición de ácido y poniendo en contacto a
continuación la sal de adición de ácido aislada resultante con
suficiente base en un disolvente para formar el compuesto de fórmula
VI en la que R_{1} es H.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que el ácido orgánico quiral es
N-\alpha-(terc-butoxicarbonil)-L-asparagina,
ácido
di-p-toluoil-L-tartárico,
N-(terc-butoxi-carbonil)-L-prolina,
ácido
(S)-(-)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutírico,
N-acetil-L-fenilalanina
o ácido (1R)-(+)-canfánico.
12. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el aminoalcohol quiral es quinina.
13. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que en el compuesto X, LG es mesilato, y R_{1} es
t-butoxicarbonilo.
14. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que:
(a) se añaden de alrededor de 1,2 a 1,4
equivalentes de la base fuerte no nucleófila a una disolución que
contiene:
- (i)
- un equivalente del compuesto de fórmula V,
- (ii)
- de alrededor de 1,0 a alrededor de 2,0 equivalentes del compuesto de fórmula X, y
- (iii)
- de alrededor de 1,0 a alrededor de 4,0 equivalentes del aminoalcohol quiral XI o XII, y
- (iv)
- por lo menos alrededor de 1,0 equivalentes del aditivo orgánico éter o amina,
manteniendo la temperatura de la mezcla de
reacción formada de este modo a de alrededor de 5ºC a alrededor de
50ºC;
(b) la mezcla de la etapa (a) se enfría hasta de
alrededor de 0ºC a alrededor de 10ºC, y se añaden de alrededor de
0,1 a alrededor de 3,0 equivalentes de agua;
(c) se añaden de alrededor de 0,9 a alrededor de
1,1 equivalentes adicionales de la base fuerte no nucleófila a la
mezcla de la etapa (b) manteniendo la temperatura a de alrededor de
0ºC a alrededor de 10ºC; y
(d) la temperatura de la mezcla de la etapa (c)
se eleva a de alrededor de 10ºC a alrededor de 50ºC y se añaden de
alrededor de 1,0 a alrededor de 1,5 equivalentes adicionales de la
base fuerte no nucleófila manteniendo la temperatura a de alrededor
de 10ºC a alrededor de 50ºC.
15. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que:
(a) se añaden alrededor de 1,3 equivalentes de
la base fuerte no nucleófila a una disolución que contiene:
- (i)
- un equivalente del compuesto de fórmula V,
- (ii)
- de alrededor de 1,0 a alrededor de 1,5 equivalentes del compuesto de fórmula X, y
- (iii)
- de alrededor de 1,2 a alrededor de 3,5 equivalentes del aminoalcohol quiral XI o XII, y
- (iv)
- de alrededor de 1,0 a alrededor de 4,0 equivalentes del aditivo orgánico éter o amina,
manteniendo la temperatura de la mezcla de
reacción formada de este modo a de alrededor de 10ºC a alrededor de
45ºC;
(b) la mezcla de la etapa (a) se enfría hasta de
alrededor de 0ºC a alrededor de 5ºC, y se añaden de alrededor de
0,5 a alrededor de 1,2 equivalentes de agua;
(c) se añaden alrededor de 1,0 equivalentes
adicionales de la base fuerte no nucleófila a la mezcla de la etapa
(b) manteniendo la temperatura a de alrededor de 0ºC a alrededor de
8ºC; y
(d) la temperatura de la mezcla de la etapa (c)
se eleva a de alrededor de 15ºC a alrededor de 45ºC y se añaden de
alrededor de 1,1 a alrededor de 1,4 equivalentes adicionales de la
base fuerte no nucleófila manteniendo la temperatura a de alrededor
de 15ºC a alrededor de 45ºC.
16. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que:
(a) se añaden alrededor de 1,3 equivalentes de
la base fuerte no nucleófila a una disolución que contiene:
- (i)
- un equivalente del compuesto de fórmula V,
- (ii)
- de alrededor de 1,1 a alrededor de 1,3 equivalentes del compuesto de fórmula X, y
- (iii)
- de alrededor de 1,3 a alrededor de 3,0 equivalentes del aminoalcohol quiral XI o XII, y
- (iv)
- de alrededor de 1,2 a alrededor de 3,0 equivalentes del aditivo orgánico éter o amina,
manteniendo la temperatura de la mezcla de
reacción formada de este modo a de alrededor de 15ºC a alrededor de
25ºC;
(b) la mezcla de la etapa (a) se enfría hasta de
alrededor de 0ºC a alrededor de 5ºC, y se añaden de alrededor de
0,5 a alrededor de 1,0 equivalentes de agua;
(c) se añaden alrededor de 1,0 equivalentes
adicionales de la base fuerte no nucleófila a la mezcla de la etapa
(b) manteniendo la temperatura a de alrededor de 0ºC a alrededor de
8ºC; y
(d) la temperatura de la mezcla de la etapa (c)
se eleva a de alrededor de 15ºC a alrededor de 40ºC y se añaden de
alrededor de 1,1 a alrededor de 1,4 equivalentes adicionales de la
base fuerte no nucleófila manteniendo la temperatura a de alrededor
de 15ºC a alrededor de 40ºC.
17. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el disolvente orgánico inerte se selecciona del grupo que
consiste en: tolueno, benceno, ciclohexano, tetrahidrofurano,
anisol, clorobenceno, y sus mezclas.
18. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el disolvente inerte orgánico se selecciona del grupo que
consiste en: tolueno, etilbenceno y una de sus mezclas.
19. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el disolvente inerte orgánico es una mezcla de tolueno y
etilbenceno en la que la relación v/v de tolueno a etilbenceno varía
de 1:5 a 1:1.
20. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el aminoalcohol quiral es quinina, la base no nucleófila de
litio es diisopropilamida de litio, el aditivo orgánico éter o amina
es 2-isopropilanilina o una mezcla 3:1 de
N-fenil-N-bencil-amina
y TMEDA, el disolvente es tolueno, y se añade agua después de la
primera adición de diisopropilamida de litio; y se añaden en dos
porciones iguales de alrededor de 2,0 a alrededor de 3,0
equivalentes adicionales de diisopropilamida de litio, en forma de
diisopropilamida de litio-THF.
21. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que a una mezcla de 1,0 equivalentes del compuesto V, 1,2
equivalentes del compuesto X, 2,1 equivalentes de quinina, y 2,0
equivalentes de 2-isopropilanilina, se añaden
secuencialmente 2,1 equivalentes de diisopropilamida de
litio-THF (de 1 a 2 molar en etilbenceno), 0,7
equivalentes de agua, y 0,7 equivalentes de diisopropilamida de
litio-THF, en el que la temperatura de la mezcla de
reacción formada de este modo se ajusta a entre 15º y 40ºC, y se
añade una tercera porción de 1,3 equivalentes de diisopropilamida
de litio-THF durante un periodo de 4 a 10 horas.
22. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que se premezclan 1,0 equivalentes del diisopropilamida de
litio-THF en etilbenceno con 0,5 equivalentes de
isopropilanilina, y a continuación a una mezcla de 1,0 equivalentes
de compuesto V, 1,1 equivalentes de compuesto X, y 1,5 equivalentes
de quinina se añaden secuencialmente 2,1 equivalentes del complejo
básico de diisopropilamida de
litio-THF/2-isopropilanilina, 0,7
equivalentes de agua, y 0,7 equivalentes de complejo básico de
diisopropilamida de
litio-THF/2-isopropilanilina, y la
temperatura de la mezcla se ajusta a entre 15º y 40ºC, y se añade
una tercera porción de 1,3 equivalentes de complejo básico de
diisopropilamida de
litio-THF/2-isopropilanilina durante
3 a 10 horas.
23. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 21 y 22, que comprende adicionalmente la
cristalización de la sal de adición de ácido formada poniendo en
contacto la base libre VI con por lo menos un equivalente de un
ácido quiral seleccionado del grupo que consiste en:
N-\alpha-t-Boc-L-asparagina
y
N-acetil-L-fenilalanina.
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